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BP_17_36AL.10001-8

10.1016/BP_17_36AL.10001-8

P_17_36AL

A) Einteilung des HUS im Kindesalter (adaptiert nach [22]). B) Schematische Darstellung der möglichen Überlappung zwischen einzelnen HUS-Formen, so kann beispielsweise ein STEC-HUS auch mit einer Dysregulation in der Komplementaktivierung einhergehen.

Charakteristische Altersverteilung der HUS-Formen sowie der wichtigsten Differenzialdiagnose TTP. Jedoch ist ein Auftreten der einzelnen Erkrankungen auch jenseits der typischen Alterskategorie möglich.

Die Diagnose eines HUS lässt sich meist rasch stellen. Die Diagnostik insbesondere bei einem komplementvermittelten HUS dauert in der Regel wesentlich länger und darf die Therapie keinesfalls verzögern. Eine TTP muss unmittelbar ausgeschlossen werden.

Differenzialdiagnose thrombotische Mikroangiopathie (TMA): mikroangiopathische hämolytische Anämie (Nachweis von Schistozyten [Fragmentozyten]; LDH, direktem Bilirubin und Retikulozyten↑, Haptoglobin↓, direkter Antiglobulintest [Coombs-Test] negativ) in Kombination mit Thrombozytopenie

Tab. P17-1
Erkrankung, Ursache Klinische und diagnostische Hinweise
Hämolytisch-urämisches Syndrom Trias mit akuter Nierenfunktionseinschränkung
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
  • Häufig ZNS-Manifestationen, auch kardiale und gastrointestinale Symptomatik möglich

  • ADAMTS-13-Aktivität < 10%

Autoimmunhämolyse (Evans-Syndrom) Splenomegalie
Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, T-Zell Expansion (αβ-positiv, CD4/8 negativ)
Autoimmunerkrankungen
  • Systemischer Lupus erythematodes (dsDNS +)

  • Systemische Sklerodermie (Anti-Scl70 +)

Antiphospholipid-Syndrom Antikörpernachweis (Cardiolipin, β 2 -Glykoprotein)
HELLP Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Thrombozyten (Schwangerschaft)
Verbrauchskoagulopathie, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
  • Sepsis, Trauma (Schädel-Hirn-Trauma), Respiratory Distress Syndrome, maligne Erkrankungen (Leukämie), Kasabach-Merritt-Syndrom

  • Fibrinogen, Quick und ATIII↓, D-Dimere und PTT↑

Medikamente
  • Immunologisch: Chinin, Oxaliplatin, Gemcitabine

  • Toxisch: Chemotherapeutika, Immunsuppressiva (CsA, Tacrolimus, mTOR-Inhibitoren) und VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab)

Maligne Hypertonie Arterieller Hypertonus
Infektionen
  • Viral: CMV, HSV, Adenoviren, HIV

  • Bakteriell: Pneumokokken, Meningokokken

  • Parasitär: Malaria, Babesiose

  • Mykotisch: systemische Aspergillose

Stammzelltransplantation
  • Ablationstherapie: Bestrahlung, Chemotherapie

  • GvHD-Therapie: Calcineurin-Inhibitoren

Solide Organtransplantation
  • Niere: akutes Transplantatversagen

  • Immunsuppression: Calcineurin-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren

Mechanisch bedingte Hämolyse
  • Herzklappen

  • Assist devices

Ursachen und Wirkmechanismus für ein komplementvermitteltes HUS. Die Angaben zur Häufigkeit, dem Auftreten eines terminalen Nierenversagens (ESRD) und zur Rekurrenz im Nierentransplantat (23, 29)

Tab. P17-2
Genmutation Haupteffekt Häufigkeit Terminales Nierenversagen Rekurrenz im Transplantat
CFH(heterozygot, selten homozygot) Komplementdysregulation Endothelzelloberfläche 20–30% 50–70% 75–90%
CFH/CFHRs(homologe Rekombination) Komplementdysregulation Endothelzelloberfläche 3–10%
CFHR1 (Deletion)+ CFH-Antikörper Komplementdysregulation Endothelzelloberfläche 3–6% 30–40%
MCP/CD46(heterozygot und selten homozygot) Reduzierte Oberflächenexpression 5–15% < 20% < 20%
CFI(heterozygot) Reduzierte Kofaktoraktivität 4–10% 17–83% 45–80%
C3(heterozygot) Resistent gegenüber Abbau, vermehrte C3-Konvertase Stabilität 2–10% 43–67% 40–70%
CFB(heterozygot) C3-Konvertase Instabilisierung 1–4% 50–70% 100%
Thrombomodulin(heterozygot) Reduzierte C3b-Inaktivierung 3–5% 23–50%

Tabellarische Darstellung der notwendigen Diagnostik bei den verschiedenen HUS-Formen sowie der wichtigsten Differenzialdiagnose TTP. Aufgrund der zum Teil komplexen genetischen und funktionellen Komplementanalysen wird die Durchführung in hierfür spezialisierten Zentren und Referenzlaboratorien empfohlen

Tab. P17-3
Diagnostik beim HUS
Diagnose HUS Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalparameter
Labordiagnostik Akutes Nierenversagen: Kreatinin, Cystatin C, Harnstoff, BGA, Elektrolyte
Thrombopenie: Blutbild
MAHA: Blutbild, Haptoglobin, LDH, dir. Bilirubin, Nachweis von Fragmentozyten im Ausstrich
Bildgebende Diagnostik Sonografie: echoreiche Nieren, erhöhter Widerstandsindex, Zeichen der Kolitis
Nierenbiopsie In Zweifelsfällen indiziert zum Nachweis einer TMA
Erweiterte Diagnostik je nach klinischer Symptomatik cMRT, EEG, Echokardiografie, Herzenzyme
Diagnose TTP Thrombozyten < 30 G/l, Kreatinin < 200 µmol/l (2,26 mg/dl), ANA positiv ADAMTS-13 Aktivität < 10%Kongenital: GenetikErworben: ADAMTS-13-Antikörper
Diagnose STEC-HUS Stuhlprobe Kultureller Nachweis des ErregersNachweis der Toxine mittels PCR
Serologie Nachweis von IgG und IgM der häufigsten Serotypen
Diagnose Pneumokokken-HUS Direkter Erregernachweis Blutkultur, Liquorkultur, BAL, Sputum Pneumokokken-Antigen
Indirekte Hinweise Direkter Coombs-Test positivSerologie
Diagnose komplementvermitteltes HUS Basisdiagnostik C3, C4, CH50, C5b-9
Erweiterte Diagnostik Faktorenbestimmung: Faktor B, I, HMCP-Expression auf Leukozyten
Antikörperdiagnostik Faktor B, I, H
Genetik Faktor B, I, H MCPC3ThrombomodulinCFHR1–3Alternativ: NGS-aHUS-PanelScreening auf CFH-Hybridgene und Number Variations in CFH und CFHRs
Diagnose seltener HUS-Formen Cobalamin-C-Mangel Blut: Homozystein erhöht, Methionin erniedrigtUrin: Methylmalonsäure und Homozystein erhöht
DGKE-HUS Genetik

Hämolytisch-urämisches Syndrom im Kindesalter

J. Holle

D. Müller für die Autoren

Definition

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS, ICD-10 D59.3) ist eine häufige Ursache des akuten, dialysepflichtigen Nierenversagens im Kindesalter. Das HUS ist definiert durch die Trias mikroangiopathische, hämolytische Anämie (MAHA), Thrombozytopenie und akute Nierenfunktionseinschränkung (Acute Kidney Injury, AKI). Histologisch und pathophysiologisch liegt der Erkrankung eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) zugrunde. Hierbei kommt es zur Schädigung von Endothelzellen und zur Bildung von thrombotischen Verschlüssen in den kleinen Gefäßen. Die Differenzialdiagnose der TMA umfasst zahlreiche Erkrankungen und Ursachen (33, 40), die von einem HUS abgegrenzt werden müssen. Somit ist die Trias aus MAHA, Thrombozytopenie und AKI als diagnostisches Kriterium sensitiv, jedoch nicht spezifisch für die Diagnose eines HUS. Die wichtigste Differenzialdiagnose eines HUS ist die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Die Differenzialdiagnose in ›  Tab. P17-1 umfasst zahlreiche Erkrankungen/Ursachen, die von einem HUS abgegrenzt werden müssen. Den einzelnen Erkrankungen/Ursachen werden stichpunktartig wegweisende klinische und diagnostische Hinweise zugeordnet.

Einteilung, Pathophysiologie und Epidemiologie

Die Erstbeschreibung des HUS erfolgte im Jahr 1955 durch Gasser und Gautier. In der folgenden Zeit wurde eine enteropathische, diarrhöassoziierte Form, als D+ HUS bzw. typisches HUS bezeichnet, und von den Verläufen ohne Diarrhö, als D– bzw. atypisches HUS (aHUS) bezeichnet, unterschieden. Diese Einteilung wird den aktuellen pathophysiologischen und therapeutischen Erkenntnissen nicht mehr gerecht, sodass hier eine neue Klassifikation, angelehnt an die internationalen Empfehlungen erfolgt (22). Der Begriff des aHUS findet hierin keine Verwendung mehr. Nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft (2016) erfolgt eine Einteilung in:
  • STEC-HUS

  • Komplementvermitteltes HUS

  • Andere HUS-Formen

STEC-HUS

Im Kindesalter wird das HUS in etwa 90% der Fälle durch eine Infektion mit Shigatoxin (Stx, synonym auch Verotoxin) bildenden enterohämorrhagischen E. coli (EHEC, synonym auch STEC oder VTEC) ausgelöst (STEC-HUS). Die Endothelzellschädigung erfolgt über das freigesetzte Toxin (32).
Das typische Alter bei Erkrankung liegt zwischen 2 und 5 Jahren. Die Inzidenz liegt in Deutschland bei etwa 0,11 pro 100.000 Einwohner und ist bei Mädchen und Jungen etwa gleich (17). Selten sind Erkrankungen bei Erwachsenen beschrieben (14).
Das Robert Koch-Institut registrierte im Jahr 2014 2.189 Fälle einer EHEC-Infektion; in 31% der Fälle betraf die Erkrankung Kinder unter 5 Jahren. Ein STEC-HUS wurde 2014 bei 85 Patienten diagnostiziert, hierbei waren 51% der Patienten jünger als 5 Jahre. Bei 62% der Patienten wurde EHEC nachgewiesen, hierbei war die Serogruppe O157:H7 (somatisches O-Antigen 157 und flagelläres H-Antigen 7) mit 57% am häufigsten (34). Im Jahr 2011 kam es in Deutschland zu einer Epidemie, verursacht durch den enteroaggregativen E.-coli -Serotyp O104:H4; hier waren hauptsächlich Erwachsene, aber auch Kinder betroffen (9).

Komplementvermitteltes HUS

Bei 5–10% der pädiatrischen Patienten liegt ein komplementvermitteltes HUS vor, insgesamt ist die Erkrankung mit einer Inzidenz von 2:1.000.000 sehr selten (32). Pathophysiologisch kommt es primär zu einer unkontrollierten Aktivierung des alternativen Wegs der Komplementaktivierung auf der Endothelzelloberfläche in den Nieren und anderer Organe. Durch Bildung von C5b-9-Komplexen (Membrane Attack Complex, MAC) kommt es zur Schädigung des Endothels mit konsekutiver TMA.
Ursächlich hierfür sind genetisch bedingte oder erworbene Regulationsstörungen des alternativen Wegs der Komplementaktivierung. Diese Patienten sind zum Teil durch rekurrierende Verläufe und eine familiäre Häufung charakterisiert. Bei 60–70% der Patienten finden sich Mutationen in den Genen von Faktor H (FH), Faktor I (FI), Faktor B (FB), C3 oder in den Komplementregulatoren Membrane Cofaktor Protein (MCP) und Thrombomodulin. In etwa 3–6% der Fälle sind erworbene Antikörper gegen Faktor H, oft in Kombination mit Deletionen oder Rearrangements der Genabschnitte, die für die Complement Factor H-related Proteins (CFHR) kodieren, ursächlich für die Erkrankung (23, 29; ›  Tab. P17-2 ). Diese Genese scheint bei Kindern noch häufiger zu sein als bei Erwachsenen.

Andere HUS-Formen

Hierzu zählen seltene, angeborene und erworbene Ursachen eines HUS (›  Abb. P17-1 ).
Pneumokokkenassoziiertes HUS
Ein seltener, aber bedeutsamer Auslöser eines HUS im Säuglings- und Kleinkindalter ist die invasive Infektion durch S. pneumoniae . Die primäre Infektion präsentiert sich häufig als Pneumonie mit Empyem oder als Meningitis. Pathophysiologisch entsteht die TMA durch die Bildung einer N-Acetyl-Neuraminidase durch die Pneumokokken, die zur Exposition des Thomsen-Friedenreich-Antigens (TF-Antigen) und damit zur Bindung von präformiertem IgM und Polyagglutination führt (45). Eine Störung der CFH-Bindung durch die Neuraminidase wird diskutiert (11).
DGKE-Mutationen
Hierbei handelt es sich um eine seltene hereditäre HUS-Form, von der meist Säuglinge betroffen sind. Durch eine Mutation der Diacylglycerolkinase-ɛ (DGKE) kommt es zu einem verminderten Abbau von Diacylglycerolen, was vermutlich durch Überstimulation des Proteinkinase-C-Signalwegs in den Endothelzellen zur Bildung von Mikrothromben prädisponiert. Während die HUS-Schübe meist spontan sistieren, führt die Erkrankung häufig zu einer persistierenden glomerulären Erkrankung mit nephrotischer Proteinurie und progredienter Niereninsuffizienz (19, 29).
Cobalamin-C-Mangel
Patienten mit einem genetisch bedingten Cobalamin-C-Mangel haben eine reduzierte Aktivität der Enzyme Methylmalonyl-CoA-Mutase und Methioninsynthase, was zu einer Methylmalonazidämie und Homozysteinämie führt. Ein Viertel dieser Patienten entwickelt Symptome eines HUS, das sich in über der Hälfte der Fälle im 1. Lebensjahr manifestiert (40).
HUS bei anderen Grunderkrankungen
Ein HUS kann ein auch mit der Einnahme von Medikamenten (z.B. Calcineurin-Inhibitoren) assoziiert sein und im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes) sowie nach Knochenmarktransplantation (KMT) auftreten.
Aktuelle pathophysiologische Erkenntnisse legen nahe, dass diese Einteilung nicht endgültig ist. Es hat sich gezeigt, dass es auch bei durch Infektionen getriggerte HUS-Formen wie dem STEC-HUS oder dem Pneumokokken-assoziierten HUS zu einer Komplementaktivierung kommen kann. Auch wurden bei Patienten mit Pneumokokken-assoziiertem HUS Mutationen im Komplementsystem nachgewiesen, was die Vulnerabilität einzelner Individuen bezüglich der Entwicklung eines HUS bei einer Infektion erklären könnte. Somit scheint das Komplementsystem bei vielen HUS-Formen eine wichtige Rolle zu spielen (29, 33).

Anamnese und Leitsymptome

Im typischen Fall eines durch Stx-produzierende Erreger ausgelösten HUS (STEC-HUS) besteht eine Diarrhö, im Verlauf oft blutig. Die (Entero-)Kolitis beginnt etwa 2–3 Tage nach oraler Aufnahme der Erreger. Die Infektiosität der Erreger ist hoch. Es genügt eine geringe Menge aufgenommener Erreger, um eine symptomatische Infektion auszulösen. Die Diarrhö kann auch erst im Verlauf blutig werden. Seltener kommen auch Infektionen ohne klinisch apparente Diarrhö vor.
Häufige Infektionsquellen sind der Verzehr nicht pasteurisierter Rohmilchprodukte, der Verzehr kontaminierter Produkte (Fleisch oder Gemüse) sowie der direkte Kontakt mit Tieren, z.B. auf Bauernhöfen.
Im Jahr 2014 entwickelten 85 von über 2.000 Patienten mit EHEC-Infektion ein HUS (34). Zusätzlich und differenzialdiagnostisch muss berücksichtigt werden, dass unabhängig vom HUS EHEC-assoziierte schwerwiegende Komplikationen im Verlauf auftreten können. Dazu zählt vor allem das akute Abdomen (DD: Enterokolitis, Ileus, Perforation, Pankreatitis).
Die Einschränkung der Nierenfunktion beim STEC-assoziierten HUS entwickelt sich ca. 7–14 Tage nach Beginn der enteritischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle). Extrarenale Symptome betreffen in ca. 20% vor allem das zentrale Nervensystem (Vigilanzminderung, epileptische Anfälle) und in 2–5% die kardiale Funktion (eingeschränkte Kontraktilität). Eine expositionsbedingte familiäre Häufung kann vorkommen, ein rezidivierender Verlauf beim STEC-HUS wurde bislang nicht beobachtet (22).
Hinweise auf ein komplementvermitteltes HUS sind in der Regel ein akutes Nierenversagen und ein rezidivierender Verlauf mit progredienter chronischer Niereninsuffizienz in ca. 50% der Fälle. Eine arterielle Hypertonie ist fast immer vorhanden. Häufig geht der ersten Manifestation eine akute Infektion voraus, die in 40% mit einer Diarrhö einhergeht. Wegweisend sind auch eine positive Familienanamnese und ein junges oder spätes Erkrankungsalter bei Erstmanifestation (22).
Bei Erkrankungsbeginn im Säuglingsalter muss an eine DGKE-Mutation als Ursache des HUS gedacht werden. Auch Patienten mit einem Cobalamin-C-Defekt manifestieren sich in über 50% in den ersten Lebensmonaten, häufig mit neurologischen Symptomen, Gedeihstörung und pulmonaler Hypertonie. Im Kindesalter sind psychiatrische Auffälligkeiten und eine Panzytopenie nicht selten (20, 22).
Die typische Altersverteilung der einzelnen HUS-Typen ist in ›  Abb. P17-2 dargestellt.

Diagnostik

Diagnose HUS

Charakteristisch für alle Formen des HUS ist der laborchemische Nachweis einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie mit dem Vorliegen von Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich, erhöhten Werten für LDH und Bilirubin, erniedrigtem Haptoglobin sowie negativem Antiglobulin-Test (direkter Coombs-Test). Neben der Thrombozytopenie zeigt sich häufig ein akutes Nierenversagen (Oligurie/Anurie, Erhöhung von Kreatinin, Cystatin C und Harnstoff über die Ausgangswerte bzw. Normwerte für Alter und Geschlecht) mit sekundären Störungen des Säure-Basen-Haushalts und der Elektrolyte. Die Diagnostik ist in ›  Tab. P17-3 zusammengefasst.

Kernaussage 1

Zur Diagnose eines HUS gehören der Nachweis einer mikroangiopathischen, hämolytischen Anämie, einer Thrombozytopenie und eine akute Nierenfunktionseinschränkung.
Die Sonografie der Niere zeigt in der akuten Phase echogenitätsvermehrte Nieren mit zum Teil deutlich erhöhtem Widerstandsindex. Der Blutdruck ist häufig über die 95. Perzentile erhöht.
Eine ausführliche neurologische Untersuchung ist bei allen Patienten indiziert, bei Auffälligkeiten sollten ein EEG und eine zerebrale radiologische Diagnostik (MRT) durchgeführt werden. Zu berücksichtigen ist, dass das EEG bei akuter Einschränkung der Nierenfunktion oft unspezifisch allgemein verändert ist.
Zur Beurteilung einer kardialen Beteiligung sollten eine Echokardiografie, ein EKG und die Bestimmung der Herzenzyme durchgeführt werden.

Kernaussage 2

In der Diagnostik bei HUS soll auch an extrarenale Manifestationen gedacht werden.
Eine Nierenbiopsie gehört nicht zur Basisdiagnostik des HUS, kann aber in Einzelfällen hilfreich sein, um eine renale TMA nachzuweisen und den Schweregrad der Nierenschädigung abzuschätzen.
Die Diagnose eines HUS lässt sich meist innerhalb weniger Stunden stellen. Die Ursache lässt sich jedoch oft erst innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen eruieren. Insbesondere die Diagnostik zum Nachweis eines komplementvermittelten HUS ist zeitaufwendig und darf eine mögliche Therapie nicht verzögern (›  Abb. P17-3 ).

Ausschluss einer TTP

Sollte es anamnestisch, klinisch oder diagnostisch Zweifel am Vorliegen eines HUS geben, so muss eine TTP ausgeschlossen werden. Die TTP stellt die wichtigste, wenn auch seltene Differenzialdiagnose zum HUS dar und geht bei fehlender oder verzögerter Therapie mit einer hohen Letalität einher. Daher muss die Diagnostik zum Ausschluss einer TTP schnellstmöglich erfolgen, sollten Anamnese, Klinik und Labordiagnostik nicht eindeutig für ein HUS sprechen.
Charakteristisch sind eine ausgeprägte Thrombozytopenie, eine nur milde Einschränkung der Nierenfunktion, das häufige Auftreten neurologischer Symptome bei bis zu 70% der Patienten sowie der Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA). Bei einer Thrombozytenzahl < 30 G/l, einem Serumkreatinin < 200 µmol/l (2,26 mg/dl) und einem positiven ANA-Titer liegt der positiv-prädiktive Wert für das Vorliegen einer TTP bei 98,7% bei einer Spezifität von 98,1% (6, 24).
Eine TTP kann angeboren (hereditärer ADAMTS-13-Mangel) in der Neonatalperiode oder erworben (Anti-ADAMTS-13-Antikörper) bei Adoleszenten und Schwangeren auftreten. Der diagnostische Nachweis gelingt durch die Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität, die unter 10% liegt, bzw. durch den direkten Antikörpernachweis. Es ist zu berücksichtigen, dass auch ein HUS gelegentlich mit einer mäßig reduzierten ADAMTS-13-Aktivität einhergehen kann.
Nach Einleitung der Diagnostik ist bei Verdacht auf TTP die Plasmapherese die Therapie der Wahl (11, 27, 40).

Kernaussage 3

Bei Verdacht auf TTP soll unverzüglich die Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität veranlasst und mit einer Plasmapherese begonnen werden.

Diagnose STEC-HUS

Die Diagnose eines STEC-HUS kann in vielen Fällen bereits durch die Anamnese, Klinik und die entsprechenden Laboruntersuchungen gestellt werden.
In der Abdomensonografie zeigen sich häufig verdickte Darmwände als Zeichen der Enterokolitis.
Der Erregernachweis muss in jedem Fall angestrebt werden, um die Diagnose zu bestätigen und mögliche Infektionsquellen zu eruieren. Bereits der Verdacht der Erkrankung ist meldepflichtig.
Der Erreger kann bei zwei Dritteln der Patienten in einer Stuhlkultur nachgewiesen werden. Ferner erfolgt mittels molekularbiologischer Methoden (PCR) der Nachweis der Shigatoxine im Stuhl. In 75% der Fälle mit unauffälliger Stuhlkultur gelingt der serologische Nachweis von IgM-Antikörpern (34, 28).

Kernaussage 4

Der Erregernachweis bei Verdacht auf STEC-HUS soll mittels Stuhlkultur, molekularbiologischem Toxinnachweis und Serologie durchgeführt werden.

Diagnose komplementvermitteltes HUS

Die Diagnose eines komplementvermittelten HUS ist komplex und zeitaufwendig. Frühe Verdachtsmomente sind neben einer positiven Familienanamnese, einem schubweise rezidivierenden Verlauf und einem jungen Manifestationsalter der Patienten auch Auffälligkeiten in der Komplementdiagnostik. Hierbei ist das Serum C3 bei etwa der Hälfte der Patienten erniedrigt, C4 liegt meist im Normbereich. Extrarenale Symptome finden sich nicht häufiger als beim STEC-HUS.
Erschwerend in der Abgrenzung zum STEC-HUS ist, dass bei etwa einem Drittel der Patienten eine Infektion mit Diarrhö vorangeht und umgekehrt ein Teil der Patienten mit STEC-HUS eine passagere Aktivierung des Komplementsystems mit erniedrigtem Serum C3 zeigt (22).
Zur Diagnostik eines komplementvermittelten HUS gehört die quantitative Bestimmung und Mutationsanalyse der einzelnen Komplementfaktoren. Jedoch schließen normale Serumkonzentrationen der Komplementfaktoren eine aktive Erkrankung nicht aus. Ebenfalls wichtig ist die Diagnostik auf das Vorliegen von Antikörpern gegen Faktor H und Faktor I (22, 29).

Kernaussage 5

Bei Verdacht auf ein komplementvermitteltes HUS soll eine weiterführende Komplementdiagnostik durchgeführt werden.
Diagnose anderer HUS-Formen
Pneumokokkenassoziiertes HUS
Bei einem pneumokokkenassoziierten HUS besteht meist eine invasive, schwere Infektion mit Pneumonie (70%), Meningitis (30%) und/oder Bakteriämie (80%) (22). Entsprechend wichtig ist der direkte Erregernachweis im Sputum, einer bronchoalveolären Lavage (BAL), einem Pleura- oder Liquorpunktat oder in der Blutkultur. Ebenfalls möglich sind der direkte Antigennachweis sowie serologische Untersuchungen. Zu beachten ist, dass bei dieser Form der direkte Coombs-Test positiv ausfällt.

Kernaussage 6

Bei Verdacht auf pneumokokkenassoziiertes HUS soll mittels eines direkten Erregernachweises aus Blut, Liquor oder Pleurapunktat/BAL die Diagnose bestätigt werden.
DGKE-HUS
Die Manifestation erfolgt in der Regel im 1. Lebensjahr, die Diagnostik gelingt mittels Mutationsnachweis.

Cobalamin-C-Mangel

Die Stoffwechseldiagnostik zeigt deutlich erhöhte Werte für Homozystein und erniedrigte Werte für Methionin im Blut sowie eine Homozystinurie und Methylmalonazidurie. Die Bestätigung erfolgt durch den Mutationsnachweis.

Therapie

Die Therapie des HUS unterteilt sich in eine supportive Therapie, die unabhängig von der Ätiologie des HUS erfolgt, sowie in eine spezifische Therapie entsprechend der Verdachtsdiagnose. Wichtig ist, dass die durchzuführende Diagnostik die Therapie nicht verzögert. Oft muss eine spezifische Behandlung eingeleitet werden, obwohl die diagnostischen Parameter noch nicht vollständig vorliegen.

Supportive Therapie

Die supportive Therapie beinhaltet die Therapie des akuten Nierenversagens. Hierbei spielen ein adäquates Flüssigkeitsmanagement (Bilanzierung und diuretische Therapie bei noch vorhandener Restdiurese) sowie engmaschige Kontrollen von Elektrolyten und Blutdruck eine wichtige Rolle. Bei konservativ (diätetisch, medikamentös) nicht beherrschbarer Hyperkaliämie, Azidose, Volumenüberladung, Urämie oder arterieller Hypertonie besteht die Indikation zur Nierenersatztherapie. Hierbei ist die Methode der Wahl bei Kleinkindern in der Regel die Peritonealdialyse.
Bei hämolytischer Anämie empfehlen wir die Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats (EK) bei einem Hämoglobin (Hb) von unter 5–7 g/dl, abhängig von der Dynamik des Hb-Abfalls, der klinischem Symptomatik und dem Alter des Patienten.
Etwa 80% der Patienten mit HUS benötigen eine EK-Transfusion. Zu beachten ist hier neben der Volumenüberladung eine eventuelle Zunahme der Hämolyse sowie das theoretische Risiko einer Alloimmunisierung bei potenzieller Nierentransplantation im weiteren Verlauf. Eine Normalisierung der Hb-Werte muss nicht angestrebt werden. Eine Erythropoetin-Therapie kann erwogen werden.
Die Transfusion eines Thrombozytenkonzentrats empfehlen wir bei klinischen Blutungszeichen sowie gegebenenfalls vor interventionellen Eingriffen. Schwere Blutungen sind selten und die Indikation zur Transfusion von Thrombozyten sollte zurückhaltend gestellt werden.

Kernaussage 7

Die Indikation zur Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten sollte streng gestellt werden und sich an der klinischen Symptomatik orientieren.
Eine antithrombotische Therapie ist nicht indiziert (27). Für den prognostischen Nutzen einer Therapie mit Rasburicase bei Hyperurikämie besteht keine Evidenz.
Spezifische Therapie
STEC-HUS
Besteht aufgrund der Anamnese, der klinischen Konstellation und der durchgeführten Diagnostik der Verdacht auf ein STEC-HUS, so beschränkt sich die Therapie auf o.g. supportive Maßnahmen.
Der Nutzen einer antibiotischen Therapie ist umstritten (1, 25, 26). Insbesondere bei Verwendung von Antibiotika aus der Gruppe der DNA-Synthese-Inhibitoren wird möglicherweise die Toxinfreisetzung verstärkt. Eine antibiotische Therapie mit Beta-Laktam-Antibiotika sollte nur bei kritischem Allgemeinzustand oder Verdacht auf systemische Infektion erwogen werden (1).

Kernaussage 8

Bei einem manifesten STEC-HUS ist eine EHEC-gerichtete, antibiotische Therapie nicht indiziert.
Eine spezifische Therapie steht bislang nicht zur Verfügung (25).
Für den Einsatz von Immunglobulinen, Plasmainfusionen (FFP), Plasmapherese und Eculizumab konnte in prospektiven, kontrollierten Studien bislang kein Nutzen nachgewiesen werden (14, 26, 32, 44, 47).
Bei Beteiligung mehrerer Organsysteme, schwerem klinischem Verlauf und gegebenenfalls ausgeprägter Komplementaktivierung wurde in mehreren Fallberichten und Fallserien eine Therapie mit Plasmapherese oder Eculizumab als Ultima Ratio durchgeführt. Ein therapeutischer Nutzen beim STEC-HUS konnte aber bislang nicht nachgewiesen werden (7, 26, 31, 47).
Komplementvermitteltes HUS
Neben der supportiven Therapie bestehen für das komplementvermittelte HUS ursachenorientierte Therapieoptionen. Das Ziel ist hierbei die Reduktion der unkontrollierten Komplementaktivierung durch Ersatz fehlender oder dysfunktionaler Komplementproteine, Verminderung von Autoantikörpern oder Blockade der terminalen Komplementaktivierung.
Bis 2011 konnte das komplementvermittelte HUS nur unspezifisch durch Plasmainfusionen oder Plasmapherese behandelt werden (30). Die Rekurrenzrate nach Nierentransplantation war je nach zugrunde liegender genetischer Anomalie sehr hoch (4, 23, 36).
Seit der Zulassung von Eculizumab im Jahr 2011 beim komplementvermittelten HUS besteht die Möglichkeit einer spezifischen komplementinhibierenden Therapie (12, 16). Eculizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper gegen die Komplementkomponente C5, der die terminale Komplementaktivierung inhibiert. Die Wirksamkeit von Eculizumab beim komplementvermittelten HUS wurde in mehreren prospektiven Studien belegt und ist unabhängig von der zur Erkrankung führenden Komplementanomalie (18, 21, 22).
Eculizumab wird daher als First-Line-Therapie beim komplementvermittelten HUS empfohlen. Der Beginn der Therapie soll bereits bei dringendem Verdacht auf komplementvermitteltes HUS frühzeitig erfolgen, da eine Therapieverzögerung die Prognose verschlechtert (15, 18).

Kernaussage 9

Bei Patienten mit komplementvermitteltem HUS soll Eculizumab als First-Line-Therapie verwendet werden.
Bei Nachweis von CFH-Antikörpern soll zusätzlich zur Komplementinhibition eine immunsuppressive Therapie erfolgen. Steroide, Mycophenolat Mofetil (MMF), Cyclophosphamid und Rituximab wurden allein und in Kombination erfolgreich eingesetzt. Eine eindeutige Therapieempfehlung kann derzeit nicht gegeben werden, diese ist auch abhängig vom Schweregrad sowie dem Ausmaß der extrarenalen Beteiligung. Die immunsuppressive Therapie sollte – solange ein hoher Anti-CFH-Titer vorliegt, parallel zur Eculizumab-Therapie durchgeführt werden. Eine Erhaltungstherapie nach erreichter Remission ist mindestens für die Dauer eines Jahres indiziert, um den Anti-CFH-Titer < 1.000 AU/ml zu halten (8, 13, 22, 42).

Kernaussage 10

Beim Nachweis von CFH-Antikörpern soll zusätzlich zur Komplementinhibition eine immunsuppressive Therapie erfolgen.
Für eine Empfehlung bezüglich der Dauer und Intensität der Eculizumab-Therapie nach Erreichen einer Remission liegen zum aktuellen Zeitpunkt keine ausreichenden Daten vor (2, 3, 10, 22, 46).
Aufgrund des Wirkmechanismus der terminalen Komplementinhibition besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit bekapselten Bakterien, insbesondere für Meningokokken. In den Zulassungsstudien für Eculizumab hatten 2/196 PNH-Patienten (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) und 3/130 HUS-Patienten, die mit Eculizumab behandelt und zuvor geimpft wurden, eine Meningokokkeninfektion.
Daher ist eine frühestmögliche Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b und Meningokokken (Anti-A, C, W, Y und Anti-B) empfohlen. Eine antibiotische Prophylaxe mit Methylpenicillin (bei Penicillinallergie: Makrolide) in therapeutischer Dosierung wird für eine Mindestdauer von 2 Wochen nach Impfung empfohlen. Über die Sinnhaftigkeit einer Fortführung der antibiotischen Prophylaxe nach erfolgreicher Immunisierung liegen bislang keine ausreichenden Daten vor. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass eine Impfung nicht gegen alle Serotypen (z.B. bei Meningokokken) schützt. In jedem Fall muss der Patient ausführlich über das Risiko einer bakteriellen Infektion und die Notwendigkeit einer raschen Diagnostik und gegebenenfalls Therapie bei Fieber oder anderen Infektionszeichen aufgeklärt werden (22).

Kernaussage 11

Bei einer Therapie mit Eculizumab soll eine Impfung gegen bekapselte Bakterien sowie eine antibiotische Therapie bis 2 Wochen nach der letzten Impfung durchgeführt werden. Die Durchführung einer dauerhaften antibiotischen Therapie kann erwogen werden.
Andere HUS-Formen
Pneumokokkenassoziiertes HUS
Beim Pneumokokken-HUS muss rasch eine antibiotische Therapie erfolgen. Es gibt Fallberichte von Patienten mit Komplementaktivierung und durchgeführter Plasmapherese (11, 33, 43). Ein therapeutischer Nutzen konnte bislang nicht nachgewiesen werden.
DGKE-HUS
Es gibt keine Evidenz für die Wirksamkeit einer Plasmapherese oder für Eculizumab. Eine Rekurrenz im Nierentransplantat scheint bei ausschließlicher DGKE-Mutation ohne Dysregulation im Komplementsystem nicht vorzukommen (11, 19, 39).
Cobalamin-C-Mangel
Bei Patienten mit Cobalamin-C-Synthase-Mangel steht mit der parenteralen Gabe von Hydroxycobalamin und Folsäure eine effektive Therapie zur Behandlung des HUS zur Verfügung (5, 11, 41).

Transplantation

Bei terminal niereninsuffizienten Patienten nach STEC- oder Pneumokokken-HUS ist die Nierentransplantation Therapie der Wahl. Bei Patienten mit nachgewiesener Komplementdysregulation bzw. komplementvermitteltem HUS besteht je nach zugrunde liegender Mutation ein hohes Rezidivrisiko (›  Tab. P17-2 ). Durch die Verwendung von Eculizumab im Rahmen der Transplantation lässt sich das Rezidivrisiko wirkungsvoll minimieren (10, 11, 22, 29).
Ein kurativer Ansatz in der Therapie des komplementvermittelten HUS aufgrund einer Faktor-H-, Faktor-I- oder Faktor-B-Mutation ist die kombinierte Leber- und Nierentransplantation, da diese zirkulierenden Komplementfaktoren überwiegend in der Leber synthetisiert werden. Hierbei ist jedoch nach den bisherigen Erfahrungen mit einer erheblichen perioperativen Morbidität und Mortalität zu rechnen, sodass die kombinierte Transplantation seit Einführung von Eculizumab kaum noch eine Rolle spielt (22, 29, 37, 38).

Therapiedurchführung

Aufgrund der Komplexität von Diagnostik und Therapie, der manchmal schwierigen differenzialdiagnostischen Abgrenzung von STEC-HUS, komplementvermitteltem HUS und TTP sowie der schlechten Prognose bei verzögerter Therapie empfehlen wir die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Zentrum, in dem sämtliche Blutreinigungsverfahren verfügbar sind. Wegen der in jedem Falle durchzuführenden, umfangreichen diagnostischen Abklärung in spezialisierten Laboreinrichtungen, gilt dies auch für Fälle mit (noch) nicht bestehendem Nierenversagen

Kernaussage 12

Aufgrund der Komplexität in Diagnostik und Therapie eines HUS sollte nach Stellung der Diagnose der Kontakt zu einem spezialisierten Zentrum aufgenommen werden.

Verlauf und Prognose

Mit Ausnahme der kombinierten Leber- und Nierentransplantation gibt es keine kausale Therapie eines HUS.
Unter den aktuellen therapeutischen Möglichkeiten versterben weniger als 5% der Patienten in der Akutphase, insbesondere an neurologischen Komplikationen durch eine thrombotische Mikroangiopathie im zentralen Nervensystem (ZNS). Dennoch ist die mittel- bis langfristige Morbidität beträchtlich. Die kurz- und langfristige Prognose eines HUS ist vom Ausmaß der renalen Beteiligung abhängig. Bei dauerhafter Dialysepflichtigkeit stellt die Nierentransplantation die Methode der Wahl dar.
Bei Patienten mit STEC-HUS beträgt der Anteil der Patienten ohne vollständige Restitutio ad integrum im Mittel ca. 30%. Hierbei entwickeln sich Proteinurie, arterielle Hypertonie oder eine Nierenfunktionseinschränkung oft auch mehrere Jahre nach Manifestation des HUS. Daher sind langfristige nephrologische Verlaufskontrollen bei diesen Patienten wichtig (35).

Kernaussage 13

Aufgrund der hohen Zahl an renalen Residuen soll eine regelmäßige kindernephrologische Nachsorge durchgeführt werden.

Zusammenfassung

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist definiert durch die Trias mikroangiopathische, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akute Nierenfunktionseinschränkung. Histologisch liegt der Erkrankung eine thrombotische Mikroangiopathie zugrunde. Die Differenzialdiagnose der TMA umfasst zahlreiche Erkrankungen und Ursachen, die wichtigste hiervon ist die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
Das HUS wird aufgrund ätiologischer und pathogenetischer Faktoren in verschiedene Formen eingeteilt. Die häufigste Form im Kindesalter ist das STEC-HUS. Hierbei führt eine Infektion mit Shigatoxin produzierenden Erregern, in der Regel enterohämorrhagischen E. coli , zu einer blutigen Kolitis, aus der ein HUS hervorgehen kann. Die Klinik besteht neben der blutigen Diarrhö aus den klinischen Zeichen der akuten Nierenfunktionseinschränkung, Thrombozytopenie und Anämie. Extrarenale Symptome, insbesondere eine kardiale oder neurologische Beteiligung, sind selten. Die Verdachtsdiagnose kann durch die charakteristische Anamnese und Laborkonstellation gestellt werden, die Diagnosesicherung erfolgt durch den Erreger- oder Toxinnachweis im Stuhl. Eine kausale, spezifische Therapie ist bislang nicht möglich, die supportive Therapie beschränkt sich auf die Auswirkungen des akuten Nierenversagens inklusive der Nierenersatztherapie. Die Transfusion von Blutprodukten sollte zurückhaltend erfolgen, ebenso die Indikationsstellung für eine antibiotische Therapie.
Seltenere Formen des HUS beinhalten komplementvermittelte Erkrankungen. Hierbei kommt es durch Mutationen, Antikörper und verschiedene Ereignisse (Trigger) zu einer Dysregulation im alternativen Weg der Komplementaktivierung. Aufgrund der spezifischen Therapiemöglichkeit mit Eculizumab, einem Inhibitor der terminalen Komplementaktivierung, hat sich die Prognose deutlich gebessert, wenn die Therapie rechtzeitig begonnen wird.
Ferner kann es in seltenen Fällen durch systemische Infektionen (insbesondere Pneumokokken), Stoffwechselerkrankungen (Cobalamin-C-Mangel) oder schwere Grunderkrankungen zu einem HUS kommen.
Aufgrund der Komplexität von Diagnostik und Therapie, der manchmal schwierigen, differenzialdiagnostischen Abgrenzung von STEC-HUS, komplementvermitteltem HUS und TTP sowie der schlechten Prognose bei verzögerter Therapie wird die Kontaktaufnahme und gegebenenfalls eine Behandlung in einem hierfür spezialisierten Zentrum empfohlen.

Adresse für Korrespondenz

Prof. Dr. med. Dominik Müller
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Nephrologie
Charité Campus Virchow
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Mitglieder des Komitees

J. Holle, Berlin; I. Jordans, Berlin; B. Lange-Sperandio, München; C. Mache, Graz; C. Mockenhaupt, Bonn; D. Müller, Berlin; J. Oh, Hamburg; L. Pape, Hannover; F. Schaefer, Heidelberg; U. Vester, Essen; L.T. Weber, Köln

Beteiligte Gesellschaften

  • Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

  • Elternverein Dialyse-Kinder-Berlin e.V., Berlin

  • Selbsthilfegruppe für komplementbedingte Erkrankungen e.V., Bonn

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