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BO03c-9783437223952.10001-8

10.1016/BO03c-9783437223952.10001-8

O03c-9783437223952

Hepatitis-C-Virusinfektion bei Kindern und Jugendlichen (S3)

S. Wirth (Federführung)

P. Gerner

T. Lang

M. Melter

Einleitung

Hepatitis CBei dieser Leitlinie handelt es sich um einen Auszug der S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion“ – AWMF-Register-Nr. 021-012 (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021-012.html). Sämtliche Verweise und Zitate beziehen sich auf diese Langversion der Leitlinie.

Akute Hepatitis C

Eine akute Hepatitis C unterscheidet sich klinisch nicht wesentlich von einer akuten Hepatitis A oder B. Sie wird im Kindes- und Jugendalter nur in Ausnahmefällen diagnostiziert. Zur Vorgehensweise sollte man sich am Behandlungsplan für Erwachsene orientieren (vgl. Langversion der LL, AG4).

Chronische Hepatitis C

Epidemiologie
Es ist nicht genau bekannt, wie viele Kinder und Jugendliche in Deutschland an einer chronischen Hepatitis C leiden. Die Prävalenz liegt aber sicherlich unter 0,1% (683, 684). Bei Erwachsenen sind 0,4 % der Einwohner Anti-HCV-positiv. Der wesentliche Übertragungsweg ist die vertikale Transmission, da die parenterale Infektion nahezu keine Rolle mehr spielt (685). Bei Jugendlichen können auch der intravenöse Drogengebrauch und Sexualkontakte eine Rolle spielen. Eine vertikale Übertragung kommt bei durchschnittlich 3–5% der Kinder HCV-RNS-positiver Mütter vor. Eine hochgradige Virämie zur Zeit der Entbindung und eine HIV-Infektion sind prädisponierende Faktoren (IIc) (686–688).
Klinische Befunde und Verlauf
Die Diagnose wird bei den Patienten entweder in der Beobachtungsphase bei einer bekannt HCV-infizierten Mutter oder zufällig gestellt. Der klinische Verlauf ist in der Regel unauffällig und ohne ausgeprägte klinische Symptomatik. Klinisch können Abgeschlagenheit, rasche Ermüdbarkeit, Inappetenz, Völlegefühl und gelegentlich Oberbauchbeschwerden bestehen. Extrahepatische Manifestationen wie Glomerulonephritis, Kryoglobulinämie, Arthritis wurden beschrieben. Die histologisch nachweisbare entzündliche Aktivität und die histopathologischen Leberbefunde sind bei Kindern weniger stark ausgeprägt als bei Erwachsenen. Die Leberzirrhose bis zum Erreichen des Erwachsenenalters dürfte 10% kaum überschreiten (689–692). Es gibt aber Patienten mit progredienten Verläufen, bei denen in Einzelfällen bei konsekutiver Leberzirrhose eine Lebertransplantation indiziert ist (693–695). Die Serumtransaminasen sind häufig im Normbereich, können aber auch deutlich erhöht sein oder einen undulierenden Verlauf zeigen. Da die vertikale Infektion bei den Kindern noch in der Phase eines unreiferen Immunsystems erfolgt, ist die Spontanelimination des Virus nur in geringem Maße zu erwarten. Trotzdem sind Spontaneliminationen des Virus möglich und liegen in den ersten 3 bis 5 Lebensjahren zwischen 6 und 20% (IIIb) (690, 696–698).

Diagnosestellung im Kindesalter

Wie wird die Diagnose im Kindesalter gestellt?

Empfehlung

Die Hepatitis CDiagnostikDiagnostik der Hepatitis C im Kindesalter sollte sich an der Diagnostik im Erwachsenenalter orientieren und mindestens die Bestimmung der Transaminasen, von Anti-HCV, quantitativer HCV-RNA und Genotypisierung beinhalten (A).
Konsensstärke: 91%, Konsens

1

Unveränderte Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen
Die Vorgehensweise zur Diagnose einer Hepatitis C unterscheidet sich im Kindes- und Jugendalter nicht wesentlich von der bei Erwachsenen. Der für die Praxis wichtigste Marker der aktiven Virusreplikation und damit der Infektiosität ist die quantitativ bestimmte HCV-RNS. Der Nachweis von Anti-HCV lässt keine Schlüsse auf eine aktive Virusreplikation zu. Bei Kindern mit positivem Nachweis von Anti-HCV vor dem 18. Lebensmonat muss immer eine PCR (HCV-RNS-Bestimmung) durchgeführt werden, da es sich um mütterliche Antikörper handeln kann. Der Infektionsweg wird aufgrund der Anamnese beurteilt. Am häufigsten ist die vertikale Infektion durch die Mutter (699).
Die chronische Hepatitis C ist durch den Nachweis von HCV-RNS über mehr als 6 Monaten gekennzeichnet. Die Beurteilung der Transaminasen hat nur eine begrenzte diagnostische Bedeutung, weil die Werte der Transaminasen bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C wiederholt oder sogar monatelang normal sein können. Für die Beurteilung der therapeutischen Ansprechrate ist die Genotypisierung wesentlich. Von 318 in aktuellen multizentrischen Studien behandelten Kindern und Jugendlichen hatten 73,6% Genotyp 1, 8,6% Genotyp 2, 14,7% Genotyp 3 und 3,1% Genotyp 4 (700–704).
Die Höhe der Transaminasen stellt kein Kriterium für die Beurteilung einer Therapieindikation dar (701, 702). Die histologische Untersuchung hilft ebenfalls nicht bei der Indikationsstellung, da im Kindes- und Jugendalter in den meisten Fällen eine milde entzündliche Aktivität mit geringer Fibrosierung dominieren (IIc). Die Indikation für eine diagnostische Leberbiopsie wird nur bei dem Verdacht auf einen progredienten Verlauf gestellt (696). Die Kriterien zur Beurteilung der Histologie unterscheiden sich nicht von denen Erwachsener und berücksichtigen neben der entzündlichen Infiltration und dem Ausmaß der Leberzellnekrose den Fibrosegrad.

Therapieoptionen und Therapieziele im Kindesalter

Welche Therapiemöglichkeiten und -ziele bestehen bei einer Hepatitis C im Kindesalter?

Empfehlung

Die Hepatitis CTherapieTherapie der Hepatitis C im Kindes- und Jugendalter orientiert sich an den Empfehlungen im Erwachsenenalter.
Das Therapieziel bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Kindern und Jugendlichen ist die Viruselimination mit Negativierung der HCV-RNS im Serum und damit Ausheilung der Erkrankung (I).*
Eine akute Hepatitis C im Kindes- und Jugendalter sollte wie bei Erwachsenen behandelt werden (EK).*
*Konsensstärke: 96%, starker Konsens

2

Unveränderte Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen
Für eine antivirale Therapie der akuten Hepatitis C liegen für die Altersgruppe keine Daten vor. Da von einer hohen Chronifizierungsrate ausgegangen werden muss, sollte wie bei Erwachsenen vorgegangen werden.
Die Indikation zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion kann beim Nachweis einer positiven HCV-RNS unabhängig von der Höhe der Serumtransaminasen gestellt werden. Auch eine histologische Untersuchung ist bei somatischem Wohlbefinden und normalem sonografischen Befund nicht notwendig. Die Ansprechrate der Kinder mit normalen Transaminasen ist eher besser als mit pathologischen Werten, sodass normale Werte kein Argument gegen eine Behandlung darstellen (701, 702). Die Behandlung kann aufgrund der Zulassungsbestimmungen frühestens ab dem vollendeten dritten Lebensjahr begonnen werden. Dies steht einerseits im Zusammenhang mit dem Profil der unerwünschten Wirkungen und andererseits mit der Tatsache, dass bis zu diesem Alter eine gewisse Chance auf eine spontane Viruselimination besteht. Bisherige Erfahrungen zeigen, dass die Rückfall-Rate bei erfolgreich behandelten Kindern mit einer persistierend negativen HCV-RNS über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung extrem niedrig ist (Ib) (694,705).
Die Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir wurde bei 12- bis 17-jährigen Patienten untersucht (706). Das Kombinationspräparat aus Ledipasvir 90 mg/Sofosbuvir 400 mg ist für 12- bis 17-Jährige mit einem Körpergewicht von über 45 kg zugelassen. Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren wurde in einer Phase-2-Studie die Gabe des Kombinationspräparats aus Ledipasvir 45 mg und Sofosbuvir 200 mg einmal täglich untersucht (707). Hierbei zeigten sich SVR-Raten von 99% (n = 89/90). Genotyp-1-Patienten wurden über 12 Wochen therapiert (n = 85). Genotyp-3-Patienten (n = 2) erhielten Sofosbuvir/Ledipasvir plus Ribavirin über 24 Wochen. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren abdominelle Beschwerden, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Pyrexie, Husten und oropharyngeale Schmerzen. Bei keinem der Patienten wurde die Therapie abgebrochen. Weitere Studien bei 3- bis 5-Jährigen laufen. Für Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit HCV-Genotyp 2 und 3 ist derzeit Sofosbuvir und Ribavirin zugelassen.

Wer sollte die Indikation zur Behandlung stellen und die Therapie überwachen?

Empfehlung

Die Indikationsstellung zur Behandlung und deren Überwachung sollte von einem in diesem Gebiet erfahrenen Kindergastroenterologen erfolgen (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Koinfektionen im Kindesalter

Hepatitis CKoinfektionenKoinfektionen sind im Kindesalter selten. Studien im Kindes- und Jugendalter liegen nicht vor. Es empfiehlt sich, sich an den Leitlinien für die Behandlung Erwachsener zu orientieren.

Hepatitis B und Hepatitis C

Hier steht die Behandlung der chronischen Hepatitis C im Vordergrund. Es gelten die gleichen Therapierichtlinien, je nach Genotyp. Eine Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe ist neben der Eradikation der Hepatitis-C-Infektion das erwünschte Ziel (IV) (708).

Hepatitis C und HIV

Koinfektionen mit HIV sind in dieser Altersgruppe selten, kommen aber vor. Da keine Untersuchungen vorliegen, sollte man sich an den Empfehlungen für Erwachsene orientieren. Eine Behandlung der Hepatitis C ist nur sinnvoll, wenn das Immunsystem noch nicht eingeschränkt ist. Eine Modifikation der antiviralen Therapie hinsichtlich einer potenziellen Leberschädigung kann notwendig sein (IV).

Prophylaktische Maßnahmen im Kindesalter bei einer HCV-Infektion

Welche prophylaktischen Maßnahmen sind bei einer HCV-Infektion im Kindesalter sinnvoll?

Es gelten die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene (vgl. Langversion der LL, 2.4.1).
Dazu zählt die Erziehung zur persönlichen Hygiene.
Die Zulassung zu Gemeinschaftseinrichtungen ist nicht eingeschränkt.
Erläuterungen
Hepatitis CProphylaxeDie Erziehung zur altersentsprechenden persönlichen Hygiene ist empfehlenswert. Eine Isolierung des Patienten ist nicht notwendig. HCV-RNS-positive Kinder können Kindereinrichtungen besuchen. Betreuer sollten bei kleinen Kindern mit aggressiven Verhaltensweisen über ein mögliches Infektionsrisiko gegebenenfalls informiert werden. Eine Meldepflicht besteht für die chronische Hepatitis C nicht. Der Schulbesuch HCV-RNS-positiver Kinder ist uneingeschränkt möglich (683).
Patienten mit einer chronischen Hepatitis C und fehlender Immunität gegen Hepatitis A und B sollten gegen Hepatitis A und B geimpft werden.
Aktive und passive Immunprophylaxe
Eine passive und aktive Immunprophylaxe der Hepatitis C stehen nicht zur Verfügung.

Postnatales Management

Kinder von HCV-RNS-positiven Müttern sollten auf HCV-RNS untersucht werden. Die Rate positiver Kinder fällt von 13,3% mit 4 Monaten auf 3,3% mit 24 Monaten ab. Die Gründe hierfür sind unklar. Da positive Befunde bei jungen Säuglingen passager sein können, sollte die HCV-RNS auf jeden Fall im Alter von 6 Monaten bestimmt werden. Die Untersuchung von Nabelschnurblut ist nicht sinnvoll (688, 709). Kinder von anti-HCV-positiven, HCV-RNS-negativen Müttern sollten mit 15 Monaten auf Anti-HCV untersucht werden (710). Bei einer vertikalen Infektion ist eine langjährige, sorgfältige Nachbeobachtung erforderlich. In den ersten Lebensjahren liegt die spontane Viruselimination bei Genotyp 1 unter 10%, bei den Genotypen 2 und 3 etwas höher (698).

Hepatitis C und Schwangerschaft

Bei wem sollte Anti-HCV in der Schwangerschaft bestimmt werden?

Hepatitis CSchwangerschaftEs gelten die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene (vgl. Langversion der LL, 1.1). Ein generelles Screening auf Anti-HCV während der Schwangerschaft wird nicht durchgeführt.
Erläuterungen
Aufgrund der relativ niedrigen Prävalenz von HCV-Infizierten von < 1% in Deutschland, ­einer durchschnittlichen vertikalen Transmissionsrate von 5% und Fehlen von wirkungsvollen Maßnahmen zur Verhütung einer Übertragung ist ein generelles Screening auf das Vorliegen einer HCV-Infektion von Schwangeren nicht effektiv. Aufgrund einer fehlenden Zulassung und fehlenden Erfahrungen der DAA-Kombinationstherapien ist eine Behandlung in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht möglich. Im Verlauf einer Schwangerschaft wird meist ein Abfall der Transaminasen beobachtet, wohingegen die HCV-Viruslast insbesondere im dritten Trimester ansteigt. Sowohl Transaminasen als auch die Viruslast kehren nach Beendigung der Schwangerschaft wieder auf die Ausgangswerte zurück (711, 712). Insgesamt hat eine Schwangerschaft aber keinen Einfluss auf den längerfristigen klinischen Verlauf einer chronischen Hepatitis C.

Statement

  • Das HCV-Übertragungsrisiko von der Mutter auf das Kind liegt bei 1–6% (III).

  • Höhere Infektionsraten von bis zu 36% wurden v.a. bei HIV-Koinfektion der Mutter beobachtet (III).

  • Bei Zwillingsgraviditäten ist das zweitgeborene Kind häufiger betroffen als das Erstgeborene (IV).

Erläuterungen
In den meisten Studien liegt das Infektionsrisiko für das Kind bei ca. 1–6% (30, 711, 713, 714). Einige Studien beschreiben eine Assoziation der Übertragungsrate mit einer hohen HC-Vir­ämie der Mutter (715–720). Ein Schwellenwert, ab dem von einer höheren Infektionsgefahr ausgegangen werden kann, ist aber bislang nicht sicher etabliert worden; in mehreren Studien wurden höhere Übertragungsraten ab einer Virämie ≥ 106 IU/ml angegeben (721, 722). Es sind aber auch Fälle beschrieben, in denen das Kind einer nicht virämischen Mutter HCV-infiziert wurde, sodass auch bei negativer PCR der Mutter das Kind in jedem Fall untersucht werden muss (723).
Eine HIV-Koinfektion der Mutter erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Infektion des Kindes (713, 724, 725). Eine HAART der Mutter kann dieses Infektionsrisiko oft senken (723). Insbesondere sind die Kinder häufiger HCV-infiziert, bei denen es auch zur vertikalen Übertragung des HIV kam.
Welche Faktoren zu höheren Infektionsraten bei Mädchen im Vergleich zu Jungen führen, ist weitgehend unbekannt, aber mehrere Studien zeigen signifikante Unterschiede. Eine große Studie des European Paediatric Hepatitis C Virus Network (EPHN) basierend auf 1.479 vertikal exponierten Kindern zeigte, dass die Infektionsraten bei Mädchen mit 8,2% nahezu doppelt so hoch waren wie bei Jungen (4,2%); das Geschlecht des Kindes erwies sich hier als der einzige signifikante Risikofaktor (723).
Diskordante Verläufe bei Zwillingen sind beschrieben; hierbei erfolgte in der Mehrzahl der Fälle eine Übertragung des Virus auf das zweitgeborene Kind und/oder das Kind mit einem höheren Geburtsgewicht, während das erstgeborene bzw. leichtere Kind nicht infiziert wurde (726). Es gibt aber noch keine Hinweise darauf, dass eine Sectio in diesen Fällen das In­fek­tions­ri­si­ko für das zweite Kind reduzieren könnte.

Wann ist die Durchführung einer Sectio caesarea indiziert?

Empfehlung

Eine generelle Empfehlung zur Sectio bei HCV-infizierten Frauen kann nicht gegeben werden (B).
Bei HIV-koinfizierten Frauen mit HI-Virämie wird generell zur Verhinderung einer HIV-Infektion eine elektive Sectio empfohlen (B).
Konsensstärke: 98%, starker Konsens

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Unveränderte Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen
In der Mehrzahl der vorliegenden Kohortenstudien, in denen die elektive Sectio mit der vaginalen Entbindung hinsichtlich der HCV-Infektionsrate der geborenen Kinder verglichen wurde, fand sich kein signifikanter Unterschied (723, 727). Die Fallzahlen in den Kohortenstu­dien waren stets zu klein, um die Reduktion des ohnehin bereits geringen Risikos statistisch zu belegen. Randomisierte kontrollierte Studien liegen nicht vor. In den wenigen berichteten Fällen der Übertragung einer HCV-Infektion bei Zwillingsschwangerschaften war in der Regel das zweitgeborene Kind betroffen. Als Ursache werden Plazentaeinrisse oder partielle Plazentaablösungen diskutiert, die das Risiko einer HCV-Übertragung für das zweite Kind erhöhen (726, 728, 729). Eine generelle Empfehlung zur elektiven Sectio kann aber aufgrund der mangelhaften Datenlage auch bei einer Zwillingsschwangerschaft nicht gegeben werden.

Wann und wie kann die HCV-Infektion des Kindes nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden?

Statement

Belegend für die Infektion des Kindes ist eine Antikörperpersistenz über den 18. Lebensmonat hinaus bzw. der positive Nachweis von HCV-RNS in mindestens 2 zu verschiedenen Zeitpunkten gewonnenen Blutproben.
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

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Unveränderte Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen
Antikörpertests sind zu Anfang nicht aussagekräftig, da beim Kind die mütterlichen Antikörper nachgewiesen werden können. Es dauert unterschiedlich lange, bis diese maternalen Antikörper vollständig abgebaut werden. Bei regelmäßigen Untersuchungen des Kindes ca. alle 3 Monate kann zwar eine rückläufige Tendenz der Reaktivität im Suchtest und im Immunoblot darauf hinweisen, dass es sich nicht um Antikörper handelt, die vom Kind gebildet wurden, sondern um passiv zugeführte. Wird die Diagnose nur auf der Basis eines Antikörpertests gestellt, so muss das Kind so lange nachuntersucht werden, bis dieser Test vollständig negativ geworden ist. Im Mittel ist dies mit einem Jahr der Fall (710). Alle bisherigen Studien zeigten, dass eine Antikörperpersistenz über den 18. Lebensmonat hinaus eine Infektion des Kindes belegt.
In den meisten Fällen wird zusätzlich eine PCR durchgeführt. Im ersten Lebensmonat kann allerdings eine Virämie noch nicht nachweisbar sein; die Sensitivität liegt hier bei nur ca. 22% (709). Die Untersuchung von Nabelschnurproben ist nicht empfehlenswert, da hier eine Kontamination mit HCV-RNS aus dem mütterlichen Blut zu falsch positiven Ergebnissen, den Infektionsstatus des Kindes betreffend, führen kann. Jenseits des ersten Lebensmonats hat die PCR beim Kind eine Sensitivität von 90–97% bei einer Spezifität von ebenfalls 97–98% (709, 713). Der negative Vorhersagewert eines negativen PCR-Ergebnisses ist aufgrund der geringen Übertragungsraten zu allen Zeitpunkten mit 96–99% sehr hoch (709).

Kann eine HCV-infizierte Frau stillen?

Empfehlung

Bei einer alleinigen HCV-Infektion muss nicht vom Stillen abgeraten werden, sofern keine Entzündungen oder Verletzungen der Mamille vorliegen (III; Statement).
HIV/HCV-koinfizierte Mütter sowie aktiv Drogenkonsumierende sollten nicht stillen (B).
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

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Unveränderte Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen
Zahlreiche Studien haben die Möglichkeit einer HCV-Übertragung durch Stillen untersucht. Der größte Teil dieser Studien beschränkte sich auf den Vergleich der Infektionsraten bei gestillten und nicht gestillten Kindern, die sich nicht bzw. nicht signifikant voneinander unterschieden (730). Es gibt keine überzeugenden Ergebnisse, die für die Möglichkeit der Virusübertragung durch das Stillen sprechen (30, 711, 723, 731–733). Wenige Studien haben da­rüber hinaus auch die Muttermilch selbst auf HCV-RNS untersucht. Hierbei ist zu beachten, dass insbesondere die kommerziellen PCR-Teste für die Untersuchung solchen Materials nicht zugelassen sind. Eine Konsensuskonferenz der EASL rät nicht vom Stillen ab; auch die Nationale Stillkommission des RKI gibt die gleiche Empfehlung (734, 735).

Konsensusfindung

Die S3-LL wurde unter der Leitung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in Zusammenarbeit mit der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt.
AG-Leiter
Stefan Wirth, Wuppertal
AG-Mitglieder
Patrick Gerner, Freiburg
Thomas Lang, Starnberg
Michael Melter, Regensburg
Eva-Doreen Pfister, Hannover
Erstveröffentlichung: 2004
Überarbeitung von: 12/2017
Nächste Überprüfung geplant: 12/2022

Literatur

Literatur

1.

Die Quellenangaben sind der vollständigen S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion“ – AWMF-Register-Nr. 021-012 – zu entnehmen (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021-012.html).

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