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BE_20_36AL.10001-8

10.1016/BE_20_36AL.10001-8

E_20_36AL

Hypophosphatämische Rachitis

Tab. E20-1
Krankheitsbild Serum-Phosphat Mutiertes Gen Mechanismus
FGF-23-vermittelt
X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis („Phosphatdiabetes“) Erniedrigt PHEX Verminderte Proteolyse des FGF-23
Autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis Erniedrigt FGF-23 Verminderte Proteolyse des FGF-23
Autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis 1 Erniedrigt DMP1 Vermehrte Transkription des FGF-23
Autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis 2 Erniedrigt ENPP1 Unbekannt
McCune-Albright-Syndrom Erniedrigt GNAS1 Hypersekretion von FGF-23 durch die Knochenzellen
Tumor-induzierte Osteomalazie (TIO) Erniedrigt Erworben Hypersekretion von FGF-23 durch die Tumorzellen
Nicht-FGF-23-vermittelt
Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH) Erniedrigt SLC34A3 Unbekannt
X-gebundene rezessive Hypophosphatämie (XLRH) Erniedrigt CLCN5 Unbekannt
Fanconi-Syndrom (angeboren) Nephropathische Zystinose Erniedrigt SLC34A1 Unbekannt
Fanconi-Syndrom Erniedrigt Erworben Nephrotoxische Substanzen (z.B. Ifosfamid, Cisplatin …)

Hereditäre hypophosphatämische Rachitiden (E.83.3)

D. Schnabel

E. Schönau

O. Semler

D. Haffner

C.P. Schmitt

Definition und Basisinformation

Hereditäre hypophosphatämische Rachitiden lassen sich grundsätzlich in zwei Formen unterteilen: FGF-23-vermittelt bzw. nicht-FGF-23-vermittelt. Bei den FGF-23-vermittelten Formen führen die erhöhten FGF-23-Konzentrationen am NaPi-Kotransporter-System der Niere zu einer Hemmung der tubulären Rückresorption von Phosphat. Bei den Formen ohne FGF-23-Erhöhung kommt es durch andere Mechanismen zu einer erhöhten renalen Phosphatausscheidung.
Neben den hereditären Formen können auch erworbene Störungen, z.B. durch nephrotoxische Substanzen, zu einem Phosphatverlust am proximalen Nierentubulus führen. Grundsätzlich ist allen Formen neben der Hypophosphatämie ein vermindertes tubuläres Transportmaximum für Phosphat (TmP/GFR) gemeinsam. Zusätzlich weisen die Patienten inadäquat normale 1,25(OH)2D-Serumspiegel bezogen auf die Hypophosphatämie auf. Ausnahme: HHRH. Die häufigste Form ist die X-chromosomale dominante hypophosphatämische Rachitis („Phosphatdiabetes“).

Leitsymptome

Auftreten meist zwischen dem 12. und 24. Lebensmonat mit breitbeinigem, watschelndem Gangbild, eventuell aber auch verspätetes freies Laufen. Kleinwuchs, rachitische Skelettveränderungen (s. Kap. E19 „Vitamin-D-Mangel-Rachitis“), Genua vara und bei späterer Manifestation auch Genua valga, Knochenschmerzen bei Belastung, gelegentlich gestörte Zahnentwicklung mit Zahnwurzelabszessen (bei PHEX-assoziierten Formen).

Diagnostik

Gebräuchliche Verfahren

  • Labordiagnostik: AP, S-Kalzium, S-Phosphat, S-Kreatinin, U-Phosphat, U-Kreatinin, Berechnung des Kalzium-/Kreatinin-Quotienten, prozentuale Phosphatrückresorption (TRP) oder Phosphattransportmaximum (TmP/GFR), Parathormon, 25-OHD, 1,25(OH) 2 D, gegebenenfalls FGF-23-Bestimmung bei therapienaiven Patienten vor Therapiebeginn (steigt nach Therapiebeginn an!).

  • Bei Erstdiagnostik sollte ein renales Fanconi-Syndrom ausgeschlossen werden (Glukosurie, generalisierte Aminoazidurie, tubuläre Proteinurie).

  • Bei der Beurteilung, insbesondere der Laborparameter AP, S-Phosphat und U-Kalzium/Kreatinin ist auf eine Altersabhängigkeit der Referenzintervalle zu achten.

  • Röntgenaufnahme der Hand links (Alter > 1 Jahr) oder eines Kniegelenks a.p. (Alter < 12 Monate), Ultraschall der Nieren.

  • Molekulargenetischer Nachweis möglich.

  • Bei Manifestation der hypophosphatämischen Rachitis jenseits des Kleinkindesalters und negativer Molekulargenetik ist eine tumorinduzierte Osteomalazie (TIO) auszuschließen.

Bewertung

Die Bestimmung des intakten FGF-23 im EDTA-Plasma erlaubt zumeist eine Unterscheidung der hypophosphatämischen Rachitisformen mit und ohne FGF-23-Erhöhung (›  Tab. E20-1 ). Einige XLH-Patienten können aber auch durchaus vor Beginn der medikamentösen Therapie FGF-23-Konzentrationen im oberen Normbereich (ernährungsabhängig) haben.

Ausschlussdiagnostik

S-Phosphat und AP normal im altersgemäßen Referenzintervall (Altersabhängigkeit dieser Werte beachten!).

Durchführung der Diagnostik

Pädiatrischer Endokrinologe/Diabetologe, pädiatrischer Nephrologe.

Therapie

Medikamentöse Therapie

Phosphatsubstitution: Elementares Phosphat (20–40 mg/kg/Tag) gleichmäßig verteilt auf mindestens 5 Einzelgaben (einschleichend dosieren). Zusätzliche Gabe von 1,25(OH) 2 D in der Dosierung 20–30 ng/kg/Tag (1–2 ED), alternativ Alfacalcidol in der Dosierung 50 ng/kg/Tag (1–2 ED).
Die Vitamin-D-Substitution erfolgt in erster Linie zur Vermeidung eines sekundären Hyperparathyreoidismus.
Therapiesteuerung: Bei einem Anstieg des S-PTH sollte das Calcitriol eher erhöht, die Phosphatdosis eher erniedrigt werden. Bei hoher AP und schlechtem Wachstum: Erhöhung der Phosphatdosis, gegebenenfalls auch des Calcitriols. Bei Hyperkalziurie ist das Calcitriol zu reduzieren. Besteht eine Nephrokalzinose sind sowohl Phosphat als auch Vitamin D zu reduzieren.
Besteht bei den Patienten ein zusätzlicher 25-Hydroxy-Vitamin-D-Mangel, so ist dieser zu substituieren.
Ziel der medikamentösen Therapie ist nicht die Normalisierung des Phosphatserumwerts, sondern das Erlangen einer altersbezogenen normalen perzentilenparallelen Wachstumsgeschwindigkeit. Die alkalische Phosphatase sollte im Verlauf rückläufig sein. Im Falle eines Aufholwachstums mit adäquater Wachstumsgeschwindigkeit können höhere AP-Werte toleriert werden als Ausdruck einer raschen Knochenlängenentwicklung. Zusätzlich muss ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, Hyperkalziurie mit konsekutiver Nephrokalzinose, dringend vermieden werden.
In der Literatur zeigen Studien zum Einsatz von Wachstumshormon bei kleinwüchsigen XLH-Patienten zwar in den ersten Therapiejahren ein Aufholwachstum, aufgrund fehlender kontrollierter Studien zur Endgröße und fehlender Zulassung für diese Indikation ist die Therapie derzeit nicht generell zu empfehlen.

Chirurgische Therapie

Zeigt sich unter der medikamentösen Therapie und guter metabolischer Einstellung nach 2–3 Jahren keine deutliche Verbesserung der ursprünglichen Achsenfehlstellungen, so ist eine chirurgische Intervention (z.B. Einlage von Eight-Plates zur Wachstumslenkung) zu erwägen.

Besonderheiten

Die hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH) wird ausschließlich mit Phosphat behandelt. Oft sind hohe Dosen erforderlich.

Komplikationen

Hyperkalziurie mit Nephrokalzinose, sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus, gastrointestinale Beschwerden mit Durchfall und Bauchschmerzen.

Therapiekontrolle

3-monatlich mit Auxologie, PTH, AP, S-Phosphat, S-Kalzium und Kalzium/Kreatinin im Spontanurin. 6- bis 9-monatliche sonografische Kontrollen des Nierenparenchyms. Röntgenkontrolle bei Bedarf (Überprüfung der Knochenmineralisation, Beurteilung der Beinachsenfehlstellung).

Therapieziele

  • Abfall bzw. Normalisierung der AP: 1 Therapiejahr

  • Reduktion der Beinfehlstellung (2 cm/Jahr): nach 2–3 Therapiejahren

  • Aufholwachstum: nach 2–3 Therapiejahren

Auch unter optimaler Therapie zeigen die meisten Patienten eine Körperlängenentwicklung zwischen der 3. und 25. Perzentile. Bei einem Behandlungsbeginn im 1. Lebensjahr besteht eine bessere Wachstumsprognose.

Therapiedurchführung

Kinderendokrinologe und -diabetologe oder pädiatrischer Nephrologe.

Verfahren zur Konsensbildung

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie (DGKED) e.V. in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) e.V. und der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) e.V.
Autoren
D. Schnabel (DGKED), E. Schönau (DGKJ), O. Semler (DGKJ), D. Haffner (GPN), C.P. Schmitt (GPN) und die Arbeitsgruppe Knochenstoffwechsel der DGKED e.V. (alphabetisch): S. Bechtold-Dalla-Pozza, H. Hoyer-Kuhn, C. Land
Koordination der Leitlinienentwicklung der DGKED e.V.
Frau Dr. Anja Moß
AWMF-Leitlinienberaterin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Interdisziplinäre Adipositasambulanz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm
Eythstr. 24
89075 Ulm
Erstellungsdatum: 03/2016
Nächste Überprüfung geplant: 03/2021 (max. 5 Jahre Gültigkeit)

Literatur

1.

1.Gattineni J, Baum M. Genetic disorders of phosphate regulation. Pediatr Nephrol 27: 1477–1487, 2012

2.

2.Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocrine Connections 3, R13–R30, 2014

3.

3.Schnabel D. Genetische Störungen der Knochenmineralisation. Osteologie 22: 100–107, 2013

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