3.1

Definition und Basisinformation

Die hereditäre Sphärozytose (HS) (Synonym: angeborene Kugelzellenanämie) ist die häufigste angeborene hämolytische Anämie in Mitteleuropa; mit einer Prävalenz von 1:2.500 bis 1:5.000 gehört sie zu den seltenen Erkrankungen (ORPHA822) (1, 2). Ursache der HS sind genetische Defekte des an der Innenseite der Erythrozytenmembran befindlichen Proteinnetzwerks, das die Lipiddoppelschicht stabilisiert (3). Das Fehlen oder der Mangel von den Erythrozytenmembranproteinen Ankyrin (etwa 50% der Fälle), Bande-3-Protein oder α-/β-Spektrin (je etwa 20%), in selteneren Fällen von Protein 4.2, führt zu einer verminderten Verformbarkeit und einem beschleunigten Abbau der Erythrozyten in der Milz (2, 4, 5). Der klinische Schweregrad ist bei den betroffenen Mitgliedern einer Familie mit demselben genetischen Defekt in der Regel ähnlich, selten unterschiedlich. Man muss annehmen, dass in letzteren Fällen weitere Faktoren die klinische Expression des Gendefekts variieren. Bei etwa zwei Drittel der Patienten liegt eine gesicherte familiäre, autosomal-dominante Form vor, etwa ein Viertel der Fälle sind auf Neumutationen in der mütterlichen Keimbahn zurückzuführen (meist autosomal-dominante Defekte). Somit werden etwa 90% der Erkrankungsfälle autosomal-dominant vererbt, nur in etwa 10% ist ein autosomal-rezessiver Erbgang mit vorwiegend schwerem klinischem Phänotyp Ursache der Erkrankung (6).

3.2

Klinische Symptomatik und Klassifikation

3.2.1

Klinische Symptomatik

Die klinische Symptomatik zeigt je nach Lebensalter und genetischer Veränderung eine starke Variationsbreite. Sie kann von einer nur mild ausgeprägten kompensierten Hämolyse ohne Anämie beim gesunden Erwachsenen bis hin zu einer sehr schweren Verlaufsform mit regelmäßiger Transfusionsbedürftigkeit beim Säugling oder Kleinkind reichen. Leitbefunde der Erkrankung sind eine normozytäre (in etwa 70%), seltener eine leicht mikrozytäre Anämie (in etwa 30%), ein Skleren- oder generalisierter Ikterus (hämolytischer Ikterus, Verschlussikterus) und eine Splenomegalie. Gallensteine können bereits im Kindesalter zu Beschwerden führen; häufig bleiben die Steine jedoch asymptomatisch.

Hämolytische Krisen zeigen sich nach dem 1. Lebensjahr wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infektionen. Der Verlauf ist oft mild und eine Bluttransfusion meist nicht erforderlich. Eine aplastische Krise infolge einer Infektion mit Parvovirus B19 tritt bei jedem Patienten nur einmal auf. Sie führt rasch zu einem starken Abfall der Hämoglobinkonzentration in Folge einer Retikulozytopenie, sodass eine Bluttransfusion notwendig werden kann. Eltern von seronegativen Kleinkindern und noch nicht seropositive jugendliche und erwachsene Patienten sollen angewiesen werden, auf Ringelröteln in der Umgebung sowie auf plötzliche Blässe, ausgeprägte Schwäche und sehr blasse Bindehaut (evtl. mit Rückbildung eines Sklerenikterus) zu achten. Die Infektion mit Parvovirus B19 kann mit Symptomen wie hohem Fieber, Kopf- und Bauchschmerzen oder auch weitgehend ohne Infektionszeichen einhergehen. Das typische Ringelrötelnexanthem fehlt bei Patienten mit chronisch-hämolytischer Anämie fast immer (5). Außer Parvovirus B19 können in selteneren Fällen noch einige andere Viren (HHV6, HHV7) zu einer Aplasie der Erythropoese führen.

3.2.2

Klassifikation in verschiedene Schweregrade

Die Bestimmung der Hämoglobin- und Bilirubinkonzentration sowie der Retikulozytenzahl erlaubt eine Einteilung der HS in vier Schweregrade: leichte, mittelschwere, schwere und sehr schwere Form (›  Tab. I3-1 ; 5, 7). Am häufigsten ist die mittelschwere Form (etwa 60% der Patienten). Bei der schweren Form (etwa 10%) benötigen Patienten bis ins 2. Lebensjahr hinein wegen einer verzögert einsetzenden erythropoetischen Regeneration mehrfach Transfusionen und weisen im weiteren Verlauf niedrige Hämoglobinkonzentrationen zwischen 6,0–8,0 g/dl auf (8). Patienten mit der sehr schweren Form (3–4% aller Betroffenen), die regelmäßig Erythrozytentransfusionen erhalten, entwickeln meist um das 4.–5. Lebensjahr eine deutliche Eisenüberladung. Neugeborene und sehr junge Säuglinge benötigen nicht so selten 1–2 Transfusionen. Auf eine früh, jedoch auch noch spät einsetzende schwere indirekte Hyperbilirubinämie mit Gefahr eines Kernikterus ist (vor allem bei Kenntnis einer positiven Familienanamnese) unbedingt zu achten. Patienten mit einer leichten Form können im Neugeborenenalter mit einer therapiepflichtigen indirekten Hyperbilirubinämie auffallen und bis ins Erwachsenenalter asymptomatisch bleiben. Gelegentlich können leichte Formen der HS bei Splenomegalie anderer Genese oder bei Virusinfektionen (Epstein-Barr-Virus, Parvovirus B19) exazerbieren.

Eine besondere Gruppe sind rezessive Anlageträger (meist Eltern oder nicht betroffene Verwandte von Kindern mit autosomal-rezessiver HS), die bei einer positiven Familienanamnese ohne eigene klinische Symptome identifiziert werden können. Gelegentlich werden auch im Rahmen aus anderen Gründen durchgeführter Blutuntersuchungen (z. B. präoperative Blutentnahme) Kinder mit leicht ausgeprägten Hämolyseparametern entdeckt.

Hinweise auf diese klinisch asymptomatische Anlage für eine HS können sein (6,9):

• MCHC oberhalb der Norm (meist > 35,0 g/dl) und RDW > 15%

• Retikulozytenzahl gering oder mäßig erhöht

• Sphärozyten im Blutausstrich

• LDH und/oder indirektes Bilirubin erhöht

• Haptoglobin erniedrigt (ab dem Alter von 3–6 Monaten)

• Leichte Erhöhung der osmotischen Fragilität

Die Kombination mehrerer Parameter erhärtet den Verdacht auf die Anlagediagnose. Wenn keine Sphärozyten nachweisbar sind, keine Veränderungen der Indizes vorliegen und die Retikulozyten normal sind, ist zwar eine HS nicht ausgeschlossen, es ist aber unwahrscheinlich, dass diese Person symptomatisch wird. Die Abgrenzung zwischen einer klinisch asymptomatischen Anlage und einer leichten Form der Sphärozytose kann schwierig sein.

3.3

Diagnostik

3.3.1

Nachweisdiagnostik

Die Diagnose der HS muss im Kontext von Anamnese, klinischer Symptomatik und Laborergebnissen am besten durch einen pädiatrischen Hämatologen gestellt werden. Ein praxisorientiertes Vorgehen beginnt mit einer Basisdiagnostik (›  Tab. I3-2 ), gefolgt von spezifischen Untersuchungen (›  Tab. I3-3 ), die die Diagnose der Erkrankung sichern und teils obligatorisch vorhanden sein müssen.

Die Quantifizierung von Subfraktionen oder die Bestimmung der Indizes von Erythrozyten und auch Retikulozyten, die mit verschiedenen hämatologischen Analysegeräten bestimmt oder errechnet werden können, vermögen zusätzlich auf eine HS hinzuweisen, z.B. Anteil an hyperchromen oder hypochromen Erythrozyten, prozentualer Anteil an mikrozytären oder hyperdensen Erythrozyten oder die Fraktion der immaturen Retikulozyten. Kombinationen aus diesen Parametern haben eine hohe Spezifizität für die Diagnose einer HS (z.B. MCHC und hyperdense Zellen) (10–12). Es darf aber nicht übersehen werden, dass viele dieser errechneten oder bestimmten Parameter in der Praxis kaum routinemäßig bestimmt werden und nicht mehr aussagen als ein von einem erfahrenen Hämatologen genau beurteilter Blutausstrich auf dicht wirkende Mikrosphärozyten oder der Nachweis vermehrter Kugelzellen. Dichte Zellen oder ein erhöhter Anteil an Kugelzellen werden bei der HS und der seltenen hereditären Xerozytose beobachtet. Daher reichen pathologisch veränderte Erythrozytenindizes in der Regel nicht aus, um die Diagnose einer HS zu stellen. Ein weiterer Nachteil ist, dass die o.g. Erythrozytenindizes z.T. erst nach Splenektomie eindeutig pathologisch verändert sind.

Als effektive, moderne Labordiagnostik der HS wird heute die Kombination des Acidified Glycerol Lysis Test (AGLT) zur Bestimmung der osmotischen Fragilität und des Eosin-5‘-Maleimid-Bindungs-Assays (EMA), die durchflusszytometrische Analyse von mit Eosin-5‘-Maleimid markierten Erythrozyten, zum direkten Nachweis des erythrozytären Membrandefekts eingesetzt (13). Der Nachweis von Kugelzellen (Sphärozyten) im Blutausstrich ist unspezifisch, jedoch ein typischer Befund bei einer HS.

Für die Diagnostik im Kindesalter hat sich ein Vorgehen gemäß dem in ›  Abb. I3-1 dargestellten Stufenplan bewährt.

3.3.2

Spezifische Analyseverfahren

Osmotische Resistenz

Die Messung der osmotischen Fragilität (und damit indirekt auch der osmotischen Resistenz) der Erythrozyten durch Hämolyse nach Inkubation in verdünnten Kochsalzlösungen galt lange als Standard; sie wird zunehmend durch die Bestimmung der Hämolysezeit mit dem Acidified Glycerol Lysis Test (AGLT) ersetzt. Die Spezifität des AGLT liegt bei etwa 90% (14), die Sensitivität wird mit etwa 95% angegeben (9, 13, 15). Das Testverfahren mit verdünnten Kochsalzlösungen muss innerhalb von möglichst 4 Stunden verfügbar sein, der AGLT hingegen liefert auch nach Expressversand über Nacht (je nach Jahreszeit gekühlt) noch valide Ergebnisse. Eine genaue Bestimmung der osmotischen Fragilität (und eine Unterscheidung zwischen HS und der makrozytären Stomatozytose) ist prinzipiell mittels der osmotischen Gradientenektazytometrie möglich. Dieses Verfahren ist derzeit jedoch nur in Zürich (Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz) und bei Paris (Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, Frankreich) verfügbar. Da die Untersuchung nur in frischen, am Untersuchungsort abgenommenen Blutproben gemacht werden kann, bleibt die Ektazytometrie nur wenigen unklaren Ausnahmefällen vorbehalten.

Durchflusszytometrie

Die durchflusszytometrische Quantifizierung der Bande-3-Expression an der Erythrozytenoberfläche mittels des EMA-Tests wurde im Jahr 2000 eingeführt (16). Sie beruht auf der verminderten Bindung des Fluoreszenzfarbstoffs Eosin-5-Maleimid bei Patienten mit HS im Vergleich zu Normalpersonen. Die Sensitivität liegt zwischen 89 und 97% bei noch höherer Spezifität von 96–99% (13, 16–18).

Membranprotein-Gelelektrophorese

Die biochemische Analyse der SDS-PAGE kann zur quantitativen Analyse der verminderten Membranproteinexpression und zur qualitativen Identifikation der betroffenen Proteine eingesetzt werden. Da die Methode in Deutschland kaum verfügbar ist, kann sie nur in seltenen Fällen zur Diagnose beitragen.

Molekulargenetische Analyse

Die molekulargenetische Analyse identifiziert den patienten- bzw. familienspezifischen genetischen Defekt (4, 19) (vgl. auch www.ncbi.nlm.nih.gov/omim ). Sie bleibt aufgrund der zahlreichen Zielgene mit der Heterogenität möglicher Mutationen sowie den daraus resultierenden erheblichen Kosten Spezialfällen vorbehalten (19).

3.3.3

Kritische Bewertung der Testverfahren

Es gibt keinen einzelnen „beweisenden Test“ für die HS. Keines der genannten Testverfahren allein hat eine hinreichend hohe Spezifität und Sensitivität. Bei Familienangehörigen von Patienten mit HS, die eine hämolytische Anämie aufweisen, können eindeutig pathologisch veränderte Erythrozytenindizes (hohes MCHC ≥ 50% der Fälle, hohe RDW, Nachweis von vermehrten Sphärozyten im Blutausstrich) für die Diagnosestellung ausreichen. Bei Patienten ohne positive Familienanamnese sollte die Diagnose hingegen grundsätzlich nicht auf einer Methode (z.B. nur osmotische Resistenz, nur EMA-Test, nur biochemische Membranproteindiagnostik) beruhen. Als Screening sollten mindestens zwei verschiedene Verfahren eingesetzt werden. Die Bestimmung der osmotischen Fragilität mittels hypotoner Salzlösungen ist nach modernem Qualitätsmanagement nicht standardisiert durchführbar. Diese Methode wird daher – außer an einzelnen spezialisierten Zentren – nicht mehr angeboten. Der AGLT ist ein wesentlich einfacherer Test für eine verminderte osmotische Resistenz (9); vor allem bei Säuglingen ist die kleine Blutmenge (20 µl EDTA-Blut) von Vorteil (20). AGLT und EMA-Test zusammen erreichen eine Sensitivität von annähernd 100% bei gleichzeitig hoher Spezifität (13). Der hypertone Kryohämolyse-Test (21) kann auch bei anderen, selteneren hämolytischen Anämien ein anomales Ergebnis aufweisen. Daher sollte ein pathologisches Ergebnis des Kryohämolyse-Tests durch eine zweite Untersuchung auf der Basis der osmotischen Fragilität oder Durchflusszytometrie bestätigt werden.

3.3.4

Differenzial- und Ausschlussdiagnostik

Die Differenzialdiagnostik bei Patienten mit hyperregeneratorischer, normo- oder leicht mikrozytärer Anämie und Sphärozyten kann mitunter schwierig sein und beinhaltet wenige weitere Erkrankungsgruppen.

Pyruvatkinasemangel und instabile Hämoglobine

Die Bestimmung der Pyruvatkinase und anderer Enzyme kann bei negativer Familienanamnese und einer nur leicht erhöhten osmotischen Fragilität der Erythrozyten (ohne pathologischen EMA-Test) erforderlich sein, um enzymopenisch bedingte hämolytische Anämien auszuschließen. Der Pyruvatkinasemangel ist in der mittel- und nordeuropäischen Bevölkerung nach der Sphärozytose die zweithäufigste Ursache angeborener hämolytischer Anämien. Er stellt neben der erworbenen Immunhämolyse die wichtigste Differenzialdiagnose dar. Bei Patienten mit HS findet sich immer wieder eine im Verhältnis zur Retikulozytose leicht erniedrigte Pyruvatkinaseaktivität (eigene Beobachtung).

Die seltenen instabilen Hämoglobinvarianten, z.B. Hb Köln, können zu vermehrten Mikrosphärozyten im Blutausstrich führen und daher mit einer HS verwechselt werden. Die Diagnose ist nur molekulargenetisch möglich.

Hereditäre Elliptozytose

Die hereditäre Elliptozytose ist häufig; nur 15% der Betroffenen haben eine nennenswerte Hämolyse. Eine sehr schwere oder schwere Verlaufsform ist selten. Dann können die Befunde der Basisdiagnostik (außer dem Blutausstrich) mit denen der HS identisch sein. Entscheidend ist die mikroskopische Analyse des Blutausstrichs.

Hereditäre Pyropoikilozytose

Entscheidend ist der Blutausstrich mit einer ausgeprägten Poikilozytose. Da die defekten Zellen hitzeinstabil sind und nach Inkubation im Wasserbad zwischen 46 und 49 °C rasch fragmentieren, wird die Erkrankung als Pyropoikilozytose bezeichnet. Durch die starke Fragmentierung der Erythrozyten ist das MCV im Gegensatz zu anderen Membranopathien auf Werte unter 70 fl deutlich vermindert. Sphärozyten sind gehäuft. Ursache ist ein homozygoter oder compound-heterozygoter Defekt für Spektrin. Die Familienanamnese ist positiv für die hereditäre Elliptozytose. Die durchflusszytometrische Analyse (EMA-Test) kann eine normale, aber auch ebenso wie bei HS eine eindeutig verminderte Bindung des Farbstoffs zeigen.

Hereditäre Stomatozytose und Xerozytose

Die hereditäre Stomatozytose und die nachfolgend beschriebene hereditäre Xerozytose sind auf eine gestörte Kationendurchlässigkeit der Erythrozytenmembran zurückzuführen. Bei der Stomatozytose ist der Gesamtgehalt an erythrozytären Na ⁺ - und K ⁺ -Ionen (Norm: 95–110 mmol/l Erythrozyten) erhöht, bei der Xerozytose in unterschiedlichem Ausmaß erniedrigt. Die Stomatozytose ist sehr selten und durch den typischen Blutausstrich und das erhöhte MCV leicht von der HS abzugrenzen. Patienten mit der Stomatozytose werden zuweilen dennoch als Sphärozytose fehldiagnostiziert, da beide Erythrozytenmembrandefekte mit einer erhöhten osmotischen Fragilität der Erythrozyten einhergehen. Die MCHC ist im typischen Fall auf unter 30 g/dl vermindert, das MCV bei den schweren Formen auf über 110 fl erhöht. Die Abgrenzung von der Sphärozytose ist wichtig, da die Splenektomie sowohl bei der Stomatozytose als auch bei der Xerozytose die Hämolyse nicht beseitigt und mit einem hohen Thromboembolierisiko belastet ist (22). Bei der Xerozytose persistiert die Hämolyse nach Splenektomie sogar nahezu unverändert. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Stomatozytose und Sphärozytose auf demselben Gendefekt beruhen können (hereditäre Sphärozytose mit großer Kationenpermeabilitätsstörung und Stomatozytose, insbesondere Kryohydrozytose) (23).

Die hereditäre Xerozytose (früher auch dehydrierte hereditäre Stomatozytose) bietet ein weitgehend unauffälliges Blutbild, nur selten finden sich Stomatozyten und Echinozyten (vor allem im Phasenkontrastmikroskop). Die osmotische Resistenz ist sogar leicht erhöht, ein Befund, der nicht durch die gängigen Tests ausreichend abgebildet wird. Anamnestisch findet sich gehäuft ein intrauteriner Hydrops fetalis mit Aszites. Die Splenektomie ist nicht effektiv und aufgrund eines erhöhten Thromboembolierisikos sogar kontraindiziert.

Kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ II (CDA II)

Obwohl auch hier einzelne Sphärozyten im Ausstrich nachweisbar sind, zeigt die CDA II eine ausgeprägte Poikilozytose, fast immer mit basophiler Tüpfelung. Die Retikulozytenzahl ist oft normal, immer aber im Verhältnis zur Anämie nicht adäquat erhöht. Im Zweifelsfall geschieht die eindeutige Abgrenzung durch Nachweis der Dyserythropoese mit etwa 25–30% doppel- und mehrkernigen Erythroblasten im Knochenmarkaspirat. Der Bande-3-Shift in der SDS-PAGE und die Sequenzierung des SEC23B -Gens sichern die Diagnose. Wichtig ist, dass AGLT und EMA-Test hier jeweils pathologisch ausfallen und so die eigentliche Diagnosestellung zugunsten einer HS verschleiern können.

Erworbene Erkrankungen

Im Neugeborenenalter müssen isoimmunhämolytische Anämien durch Blutgruppeninkompatibilität (DCT, Antikörperdeterminierung) von der HS abgegrenzt werden. Jenseits des Neugeborenenalters sind bei negativer Familienanamnese oder bei untypischem Verlauf autoimmunhämolytische Anämien durch den DCT mit Nachweis von IgG und/oder Komplementaktivierung abzuklären.

Weitere erworbene, seltene Differenzialdiagnosen sind:

• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

• Mikroangiopathische hämolytische Anämie

• Mechanische Hämolyse

• (Verzögerte) hämolytische Transfusionsreaktion

• Hämolyse toxischer oder infektiöser Genese

3.4

Therapeutische Optionen

3.4.1

Therapieansätze

Eine kausale Therapie des genetisch bedingten Defekts ist nur durch eine allogene Stammzelltransplantation denkbar. Da selbst sehr schwere Formen der HS durch eine Splenektomie effizient behandelt werden können, hat die allogene Stammzelltransplantation in der Nutzen- und Risikoabwägung aktuell keinen Stellenwert.

Eine symptomatische Therapie ist in der Regel nicht erforderlich. Ausnahmen sind Erythrozytentransfusionen in den ersten beiden Lebensjahren, im späteren Verlauf bei aplastischen Krisen (Erreger meist Parvovirus B19) (1). Eine Transfusion sollte in der Regel erst bei einem Hämoglobinabfall unter 5,0–6,0 g/dl und/oder entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen. Bei Neu- und Frühgeborenen gelten altersabhängig höhere Transfusionsgrenzen. Die Erythropoetingabe kann bei wenigen Säuglingen mit schwerer HS und ineffektiver Erythropoese eine Transfusion ersparen (24); Nachteil dieser Behandlung sind häufige hoch dosierte subkutane Injektionen, sodass Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen werden sollten. Bei bekanntem chronischem Verlauf einer mittelschweren bis schweren Form und akut verstärkter Hämolyse (Abfall der Hämoglobinkonzentration [Hb] auf < 7 g/dl) kann zur Vermeidung einer Bluttransfusion in Rücksprache mit dem pädiatrischen Hämatologen eine passagere Milzblockade mit hoch dosiertem Prednisolon 1–2 mg/kg KG über 1 Woche oder 4 mg/kg KG über 3 Tage versucht werden (25, 26). Anders als in angloamerikanischen Ländern ist im deutschsprachigen Raum Prednisolon als Zäpfchen verfügbar, sodass sich bei Kleinkindern die einmalige, gegebenenfalls wiederholte rektale Gabe von Prednisolon anbietet.

3.4.2

Früherkennung von Komplikationen

Jenseits der Neugeborenenperiode sollten bei niedrigem Hb-Wert (< 8 g/dl) bis zum Alter von 6 Monaten monatliche, anschließend 6- bis 8-wöchentliche Blutbildkontrollen durchgeführt werden, im 2. Lebensjahr bei mittelschwerer und schwerer Form alle 3–4 Monate, bei leichter Form alle 6 Monate. Vom 3.–5. Lebensjahr sind 6- bis 12-monatliche Kontrollen von Hb, Retikulozytenzahl und Bilirubinkonzentration, im weiteren Verlauf einmal pro Jahr zu empfehlen. Ultraschallkontrollen auf das Vorliegen von Gallensteinen sollten mindestens alle 3 Jahre sowie unmittelbar vor Splenektomie durchgeführt werden (1, 5). Der Wert regelmäßiger Ultraschalluntersuchungen zum Nachweis einer asymptomatischen Cholezystolithiasis ist nicht durch kontrollierte Studien gesichert.

Um Eltern und/oder Patienten aufzuklären, ob noch eine schwere aplastische Krise stattfinden kann, sollten Antikörper gegen Parvovirus B19 bei Erstdiagnose und gegebenenfalls in größeren Abständen bestimmt werden. Bei bekanntem Kontakt zu Ringelröteln kann eine schwere transfusionsbedürftige Krise möglicherweise durch die frühzeitige subkutane oder intravenöse Gabe eines Immunglobulinpräparats, die nahezu alle Anti-Parvovirus-B19-Antikörper enthalten, vermieden werden (27). Jedoch wird die aplastische Krise bei den meisten Patienten erst mit Beginn der klinischen Symptome entdeckt, während der Patient schon beginnt, eigene protektive Antikörper zu bilden. Der Nutzen der Immunglobulingabe ist in den letzteren Fällen meist marginal. Sollten im Umfeld des Patienten Ringelröteln aufgetreten sein, so ist eine Vorstellung beim pädiatrischen Hämatologen zu empfehlen und bei negativen Titern eine engmaschige Verlaufskontrolle des Blutbilds bis zum Ende der Inkubationszeit erforderlich.

3.4.3

Operative Interventionen

Splenektomie

Die Milzentfernung führt zu einer vollständigen Normalisierung von Hb und Retikulozytenzahl; lediglich bei Patienten mit sehr schwerer HS kann eine leicht gesteigerte Hämolyse fortbestehen. „Therapieversager“ sind darauf zurückzuführen, dass Nebenmilzen bei der Operation übersehen wurden oder die Diagnose falsch war (5). Die Milzentfernung sollte möglichst nicht vor dem 6. Lebensjahr, auf keinen Fall vor dem 3. Lebensjahr erfolgen. Da 0,1–0,4% der Patienten an einer schweren Postsplenektomie-Infektion (OPSI) vor allem an einer Pneumokokkensepsis oder -meningitis versterben (5), sollte die Milz nur nach wiederholten Transfusionen oder bei anhaltend eingeschränkter Leistungsfähigkeit und präferenziell nahezu vollständig entfernt werden. Obwohl das Risiko für die Entwicklung einer pulmonalarteriellen Hypertonie bei Patienten mit HS widersprüchlich beschrieben und nicht durch kontrollierte Studien belegt ist (28–30), weist die deutliche Assoziation generell nach Splenektomie auf einen Vorteil der nahezu vollständigen Splenektomie gegenüber der totalen Splenektomie hin (31).

Nahezu vollständige Splenektomie

Aufgrund des lebenslang erhöhten Risikos einer foudroyanten Sepsis und der zunehmenden Antibiotikaresistenz von Pneumokokken ist die nahezu totale Splenektomie der vollständigen Entfernung vorzuziehen. Der verbleibende Milzrest sollte möglichst klein sein, um Nachresektionen zu vermeiden. Wir empfehlen einen postoperativen Milzrest von 10 ml.

In den letzten Jahren konnten die deutsche Arbeitsgruppe um Stoehr und Eber (32) und die französische Arbeitsgruppe um Tchernia und Gauthier (33, 34) zeigen, dass eine nahezu vollständige Milzentfernung zu einer langfristigen Normalisierung der Hämoglobinkonzentration (Beobachtungszeitraum bis zu 20 Jahren) und deutlichen Verminderung der gesteigerten Hämolyse führt. Die Ergebnisse einer Impfstudie gegen Meningokokken deuten auf eine bessere Immunabwehr der Patienten nach nahezu totaler Splenektomie im Vergleich mit der vollständigen Splenektomie hin (35). Transfusionsbedürftige hämolytische oder aplastische Krisen oder andere Komplikationen treten nach subtotaler Splenektomie nicht (32) oder nur sehr selten (33, 34) auf. Es ist auch möglich, dass das leicht erhöhte Thromboembolierisiko nach Splenektomie durch die nahezu vollständige Milzresektion langfristig vermindert wird.

Die Rate an Nachresektionen wegen postoperativ signifikanter Hämolyse war bei nahezu vollständiger Milzentfernung (standardisierter postoperativer Milzrest 10 ml unabhängig von der präoperativen Größe, keine Nachresektion wegen signifikanter Hämolyse) (32) deutlich niedriger als bei Belassung eines Teils eines Milzlappens (ca. 30 ml postoperatives Restvolumen, 3 Nachresektionen in 34 Fällen bzw. im längeren Beobachtungsintervall 21 totale Splenektomien in 79 Fällen) (33, 34). Höhere Nachresektionsraten beschrieben auch De Buys et al. (36) und Rice et al. (37) bei Belassung eines größeren Milzrests (ca. 20–40% der vergrößerten Milz). Für die Abwägung des bestmöglichen OP-Verfahrens sind letztlich die Sicherheit der Operation und das Langzeitergebnis mit ausreichender Milzgröße, aber ohne spätere Notwendigkeit einer Nachresektion, entscheidend. Aufgrund der starken Variabilität der segmentalen Gefäßversorgung der Milz kann der präparative Aufwand während der Laparotomie sehr umfangreich und auch für geübte Chirurgen äußerst schwierig sein. In Einzelfällen kann daher aus durchblutungstechnischen Gründen die Restmilzgröße gering von dem 10 ml großen Restgewebe abweichen. Um zukünftig eine Vergleichbarkeit der postoperativen Verläufe zu ermöglichen, ist es sinnvoll, verbleibende Restmilzgrößen intraoperativ auszumessen. Die Frage der optimalen chirurgischen Vorgehensweise einer nahezu vollständigen Splenektomie (via Laparatomie oder laparoskopisch) ist bisher noch offen und hängt auch von der Erfahrung des Chirurgen mit den verschiedenen Methoden ab. Derzeit liegen nur für die offene nahezu vollständige Milzresektion via Laparatomie veröffentlichte Daten vor (32–34).

Die Entscheidung zur nahezu vollständigen oder vollständigen Milzentfernung sollte nach sorgfältiger Abwägung der OP-Indikation (›  Tab. I3-4 ), möglichst nach mehrjähriger Beobachtung durch einen pädiatrischen Hämatologen, unter Berücksichtigung des Risikos einer postoperativen Infektion und des erhöhten Thromboserisikos nach vollständiger Splenektomie sowie der Bereitschaft des Patienten und der Eltern zu einer postoperativen antibiotischen Prophylaxe im Konsens zwischen pädiatrischem Hämatologen, primär versorgendem Allgemeinpädiater, Kinderchirurg und Patient sowie den Eltern getroffen werden.

In jedem Fall subtotal und nicht vollständig splenektomiert werden sollten Patienten

• mit der seltenen schweren oder sehr schweren HS, bei denen die Milz wegen des regelmäßigen Transfusionsbedarfs und Organhämosiderose vor dem 6. Lebensjahr entfernt werden muss,

• die zusätzlich an einer Immunschwäche leiden,

• bei denen die Compliance für eine postoperative Antibiotikaprophylaxe nicht gegeben ist,

• oder die ein erhöhtes Infektionsrisiko aufweisen (z.B. Auslandsaufenthalt in einem Land mit erhöhter Pneumokokkenresistenz oder Malariaendemiegebiet).

Eine Indikation zur nahezu vollständigen Splenektomie kann im Einzelfall auch bei Patienten mit leichtem Schweregrad und erheblicher Milzvergrößerung gegeben sein, die intensiv Sport treiben (z.B. Kampfsportarten, Ballspiel, Radrennfahren) und daher ein erhöhtes Risiko für eine Milzruptur aufweisen. Bei mittelschweren Formen und schweren Verläufen über dem 6. Lebensjahr ist über das OP-Verfahren individuell nach kritischer Abwägung der potenziellen Vor- und Nachteile oder Risiken (z.B. lebenslange Antibiotikaprophylaxe nach englischen Richtlinien) zu entscheiden (1, 38). Auch bei eingeschränkter physischer und psychischer Leistungsfähigkeit oder ausgeprägtem Ikterus kann eine OP-Indikation gegeben sein.

Der optimale Zeitpunkt für die Splenektomie ist bisher nicht gesichert. Bei Patienten mit der schweren und sehr schweren Form sollte die Milz vor dem Schulalter entfernt werden. Patienten mit der mittelschweren Form, die die o.g. Kriterien erfüllen, sollten vor Erreichen der Pubertät (zwischen dem 7. und 10. Lebensjahr) splenektomiert werden.

Cholezystektomie

Bei symptomatischen Gallensteinen ist eine Cholezystektomie indiziert. Bei mittelschwerer Sphärozytose kann auch bei asymptomatischen Gallensteinen eine kombinierte nahezu vollständige Splenektomie und Cholezystektomie sinnvoll sein.

3.5

Prophylaxe

3.5.1

Primäre Prophylaxe

Schwere HS führen nur selten zu intrauterinem Hydrops fetalis (2). Im Gegensatz dazu ist bei beiden Eltern mit jeweils autosomal-dominanter HS eine Intensivierung der pränatalen Diagnostik zur Früherkennung eines Hydrops fetalis erforderlich. Eine molekulargenetische Pränataldiagnostik ist schwierig, da nicht alle infrage kommenden Mutationen bekannt sind.

3.5.2

Sekundäre Prophylaxe vor und nach Splenektomie

Impfungen

Nach den derzeit gültigen Richtlinien der STIKO werden Säuglinge und Kleinkinder gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b und Meningokokken C geimpft. Die folgenden Empfehlungen ergänzen diese allgemeinen Empfehlungen für bisher ungeimpfte oder nicht vollständig geimpfte Patienten vor oder nach Splenektomie (38–40) (hilfreiche Empfehlungen unter www.asplenie-net.org ).

• Pneumokokken: Vor geplanter Splenektomie muss der Pneumokokkenimpfstatus überprüft und gegebenenfalls eine Erst-/Boosterimpfung mit dem 13-valenten Konjugatimpfstoff durchgeführt werden. Bei Erstimpfung nach Splenektomie muss der 13-valente Konjugatimpfstoff verwendet werden; eine Boosterimpfung mit dem 23-valenten Polysaccharidimpfstoff ist zu empfehlen.

• Haemophilus influenzae Typ b: Impfung aller ungeimpften Patienten ist zu empfehlen.

• Meningokokken: Mit Konjugatimpfstoffen gegen Serogruppe C, gefolgt von einer Boosterimpfung nach 6–12 Monaten mit einem quadrivalenten Meningokokken-Konjugatimpfstoff, z.B. Menveo® (zugelassen ab 2 Jahren) oder Nimenrix® (zugelassen ab 1 Jahr), zur Prophylaxe von invasiven Erkrankungen durch Neisseria meningitidis der Gruppen A, C, W135 und Y. Eine Impfung mit dem neuerdings verfügbaren Meningokokken-B-Impfstoff (Bexsero®) wird von der STIKO für Patienten ohne Milzfunktion empfohlen (41).

• Eine praxisbezogene Empfehlung zum Vorgehen nach Splenektomie wurde von Engelhardt et al. zusammengestellt (39). Alle splenektomierten Patienten sollten einen Notfallausweis mit Angabe der wichtigsten Schutzmaßnahmen bei Fieber und Verschlechterung des Allgemeinzustands mit sich führen.

Antibiotikaprophylaxe

Zur Prophylaxe einer foudroyanten Postsplenektomie-Infektion (OPSI) soll eine Antibiotikaprophylaxe mit Penicillin oder Amoxicillin durchgeführt werden. Deren Mindestdauer richtet sich nach dem Patientenalter bei Splenektomie (›  Tab. I3-5 ).

Die Dosierung von Penicillin V beträgt 2 × 200.000 IE/d bis zum vollendeten 5. Lebensjahr und 2 × 400.000 IE/Tag ab dem 6. Lebensjahr. Bei Patienten > 12 Jahre empfiehlt sich die Dosierung nach dem Körpergewicht (50.000 IE/kg KG/Tag, maximal 2 × 1,5 Mio. IE/Tag), alternativ ein Depotpräparat i.m. 1–2 × 1–2 Mio. IE/Monat. Die Dosis von Amoxicillin beträgt 2 × 20 mg/kg KG/Tag. Bei Penicillinallergie kann Erythromycin 1 × 10 mg/kg KG/Tag verwendet werden. Da schwere, z.T. tödliche Infektionen auch Jahrzehnte nach Splenektomie auftreten können (5), sollte auf jeden Fall lebenslang eine kalkulierte antibiotische Therapie bei allen, hochfieberhaften Infektionen mit einem bakteriziden Breitbandantibiotikum, derzeit z.B. Amoxicillin und Clavulansäure oder Cephalosporinpräparate der 2. oder 3. Generation, verabreicht werden.

Da bisher keine verlässliche Aussage über die Funktion der Restmilz getroffen werden kann, sollte die antibiotische Prophylaxe nach nahezu vollständiger Milzentfernung in der Regel nach den o.g. Richtlinien für die vollständige Splenektomie durchgeführt werden. Möglicherweise kann die Dauer der kontinuierlichen postoperativen antibiotischen Prophylaxe bei Nachweis eines aktiven Milzrestes (Wiedererwachsen auf altersentsprechend weitgehend normale Größe und dopplersonografisch normale Milzdurchblutung), nach Möglichkeit Nachweis einer Phagozytosefunktion durch Zählung der Pocked Red Cells (42) sowie nach abgeschlossenen Impfungen gegen Pneumokokken, Meningokokken und gegebenenfalls Haemophilus influenzae verkürzt werden. Eine regelmäßige Folatsubstitution ist unter einer ausgewogenen Ernährung nicht erforderlich.

3.5.3

Verfahren zur Konsensfindung

Diese Leitlinie wurde im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) erstellt.

Autoren

Stefan W. Eber, München

Oliver Andres, Würzburg

Mitglieder der Expertengruppe

H. Cario (GPOH), Ulm; R. Dickerhoff (GPOH), Düsseldorf; S. Holzhauer (GPOH), Berlin; G. Janssen (GPOH), Düsseldorf; G. Janka-Schaub (GPOH), Hamburg; E. Kohne (GPOH), Ulm; A. E. Kulozik (GPOH), Heidelberg; J. Kunz (GPOH), Heidelberg; S. Lobitz (GPOH), Berlin; C. Niemeyer (GPOH), Freiburg; A. Pekrun (GPOH), Bremen; D. von Schweinitz (GPOH, DGKCH), München; G. Stoehr (GPOH), Bad Pyrmont; B. Wörmann (DGHO), Hamburg

Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften

• Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ)

• Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

• Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)

• Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH)

Leitlinienkoordination

Ursula Creutzig (Hannover)

Thomas Lehrnbecher (Frankfurt)

1. Fassung: 2000

2. Fassung: 2006

3. Fassung: 2010

4. Fassung: 12/2016 (aktuell)

Nächste Aktualisierung geplant: 12/2021

Literatur

1.

1.Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis--2011 update. Br J Haematol 156(1): 37–49, 2012.

2.

2.Gallagher PG. Red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 13–18, 2005.

3.

3.Lux SEt. Anatomy of the red cell membrane skeleton: unanswered questions. Blood 127(2): 187–199, 2016.

4.

4.Delaunay J. The molecular basis of hereditary red cell membrane disorders. Blood Rev 21(1): 1–20, 2007.

5.

5.Eber S, Lux SE. Hereditary spherocytosis-defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol 41(2): 118–141, 2004.

6.

6.Miraglia del Giudice E, Nobili B, Francese M, D'Urso L, Iolascon A, Eber S, Perrotta S. Clinical and molecular evaluation of non-dominant hereditary spherocytosis. Br J Haematol 112(1): 42–47, 2001.

7.

7.Eber SW, Armbrust R, Schroter W. Variable clinical severity of hereditary spherocytosis: relation to erythrocytic spectrin concentration, osmotic fragility, and autohemolysis. J Pediatr 117(3): 409–416, 1990.

8.

8.Delhommeau F, Cynober T, Schischmanoff PO, Rohrlich P, Delaunay J, Mohandas N, Tchernia G. Natural history of hereditary spherocytosis during the first year of life. Blood 95(2): 393–397, 2000.

9.

9.Eber SW, Pekrun A, Neufeldt A, Schröter W. Prevalence of increased osmotic fragility of erythrocytes in German blood donors: screening using a modified glycerol lysis test. Ann Hematol 64(2): 88–92, 1992.

10.

10.Brugnara C, Mohandas N. Red cell indices in classification and treatment of anemias: from M.M. Wintrobes's original 1934 classification to the third millennium. Curr Opin Hematol 20(3): 222–230, 2013.

11.

11.Cynober T, Mohandas N, Tchernia G. Red cell abnormalities in hereditary spherocytosis: relevance to diagnosis and understanding of the variable expression of clinical severity. J Lab Clin Med 128(3): 259–269, 1996.

12.

12.Broséus J, Visomblain B, Guy J, Maynadie M, Girodon F. Evaluation of mean sphered corpuscular volume for predicting hereditary spherocytosis. Int J Lab Hematol 32(5): 519–523, 2010.

13.

13.Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, Marcello AP, Porretti L, Cortelezzi A, Barcellini W, Zanella A. Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study in 150 patients grouped according to molecular and clinical characteristics. Haematologica 97(4): 516–523, 2012.

14.

14.Hoffmann JJ, Swaak-Lammers N, Breed WP, Strengers JL. Diagnostic utility of the pre-incubated acidified glycerol lysis test in haemolytic and non-haemolytic anaemias. Eur J Haematol 47(5): 367–370, 1991.

15.

15.Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, Marcello AP, Fermo E, Pedotti P, Boschetti C, Zanella A. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica 93(9): 1310–1317, 2008.

16.

16.King MJ, Behrens J, Rogers C, Flynn C, Greenwood D, Chambers K. Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia. Br J Haematol 111(3): 924–933, 2000.

17.

17.Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H, Baumann E, Linss W. Flow cytometry as a diagnostic tool for hereditary spherocytosis. Acta Haematol 116(3): 186–191, 2006.

18.

18.Girodon F, Garcon L, Bergoin E, Largier M, Delaunay J, Feneant-Thibault M, Maynadie M, Couillaud G, Moreira S, Cynober T. Usefulness of the eosin-5'-maleimide cytometric method as a first-line screening test for the diagnosis of hereditary spherocytosis: comparison with ektacytometry and protein electrophoresis. Br J Haematol 140(4): 468–470, 2008.

19.

19.Gundel F, Eber S, Heep A. A new ankyrin mutation (ANK1 EXON E9X) causing severe hereditary spherocytosis in the neonatal period. Ann Hematol 90(2): 231–232, 2011.

20.

20.Andres O, Eber S, Speer CP. Early postnatal diagnosis of hereditary spherocytosis by combining light microscopy, acidified glycerol lysis test and eosin-5'-maleimide binding assay. Ann Hematol 94(12): 1959–1964, 2015.

21.

21.Kutter D, Coulon N, Stirn F, Thoma M, Janecki J. Demonstration and quantification of "hyperchromic" erythrocytes by haematological analysers. Application to screening for hereditary and acquired spherocytosis. Clin Lab 48(3–4): 163–170, 2002.

22.

22.Stewart GW, Amess JA, Eber SW, Kingswood C, Lane PA, Smith BD, Mentzer WC. Thrombo-embolic disease after splenectomy for hereditary stomatocytosis. Br J Haematol 93(2): 303–310, 1996.

23.

23.Bruce LJ, Robinson HC, Guizouarn H, Borgese F, Harrison P, King MJ, Goede JS, Coles SE, Gore DM, Lutz HU, Ficarella R, Layton DM, Iolascon A, Ellory JC, Stewart GW. Monovalent cation leaks in human red cells caused by single amino-acid substitutions in the transport domain of the band 3 chloride-bicarbonate exchanger, AE1. Nat Genet 37(11): 1258–1263, 2005.

24.

24.Tchernia G, Delhommeau F, Perrotta S, Cynober T, Bader-Meunier B, Nobili B, Rohrlich P, Salomon JL, Sagot-Bevenot S, del Giudice EM, Delaunay J, DeMattia D, Schischmanoff PO, Mohandas N, Iolascon A. Recombinant erythropoietin therapy as an alternative to blood transfusions in infants with hereditary spherocytosis. Hematol J 1(3): 146–152, 2000.

25.

25.Ballin A, Waisbourd-Zinman O, Saab H, Yacobovich J, Zoldan M, Barzilai-Birenbaum S, Yaniv I, Tamary H. Steroid therapy may be effective in augmenting hemoglobin levels during hemolytic crises in children with hereditary spherocytosis. Pediatr Blood Cancer 57(2): 303–305, 2011.

26.

26.Eber S, Andres O. Anämien. Monatsschr Kinderheilkd 164(1): 59–72, 2016.

27.

27.Bocchini JA, Brady MT, Bradley JS, Byington CL, Davies HD, Edwards KM, Glode MP, Jackson MA, Keyserling HL, Maldonado YA, Orenstein WA, Schutze GE, Willoughby RE, Zaoutis TE, Fisher MC, Murray DL. Parvovirus B19. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS (eds.) Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29 edn. Elk Grove Village, IL, USA: American Academy of Pediatrics, pp 539–541, 2012.

28.

28.Das A, Bansal D, Ahluwalia J, Das R, Rohit MK, Attri SV, Trehan A, Marwaha RK. Risk factors for thromboembolism and pulmonary artery hypertension following splenectomy in children with hereditary spherocytosis. Pediatr Blood Cancer 61(1): 29–33, 2014.

29.

29.Crary SE, Ramaciotti C, Buchanan GR. Prevalence of pulmonary hypertension in hereditary spherocytosis. Am J Hematol 86(12): E73–76, 2011.

30.

30.Schilling RF, Gangnon RE, Traver MI. Delayed adverse vascular events after splenectomy in hereditary spherocytosis. J Thromb Haemost 6(8): 1289–1295, 2008.

31.

31.Kimmig LMM, Palevsky HI. Review of the Association between Splenectomy and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Ann Am Thorac Soc 13(6): 945–954, 2016.

32.

32.Stoehr GA, Sobh JN, Luecken J, Heidemann K, Mittler U, Hilgers R, Eber SW. Near-total splenectomy for hereditary spherocytosis: clinical prospects in relation to disease severity. Br J Haematol 132(6): 791–793, 2006.

33.

33.Bader-Meunier B, Gauthier F, Archambaud F, Cynober T, Mielot F, Dommergues JP, Warszawski J, Mohandas N, Tchernia G. Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy for management of hereditary spherocytosis. Blood 97(2): 399–403, 2001.

34.

34.Pincez T, Guitton C, Gauthier F, de Lambert G, Picard V, Feneant-Thibault M, Turhan A, Mohandas N, Tchernia G, Garcon L. Long-term follow-up of subtotal splenectomy for hereditary spherocytosis: a single-center study. Blood 127(12): 1616–1618, 2016.

35.

35.Stoehr GA, Luecken J, Zielen S, Eber SW, Borrow R, Rose MA. Mode of splenectomy and immunogenicity of meningococcal vaccination in patients with hereditary spherocytosis. Br J Surg 95(4): 466–471, 2008.

36.

36.de Buys Roessingh AS, de Lagausie P, Rohrlich P, Berrebi D, Aigrain Y. Follow-up of partial splenectomy in children with hereditary spherocytosis. J Pediatr Surg 37(10): 1459–1463, 2002.

37.

37.Rice HE, Oldham KT, Hillery CA, Skinner MA, O'Hara SM, Ware RE. Clinical and hematologic benefits of partial splenectomy for congenital hemolytic anemias in children. Ann Surg 237(2): 281–288, 2003.

38.

38.Davies JM, Barnes R, Milligan D. Update of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Clin Med (Lond) 2(5): 440–443, 2002.

39.

39.Engelhardt M, Haas PS, Theilacker C, Eber SW, Schmugge M, Kern WV, Heimpel H. [Prevention of infections and thromboses after splenectomy or because of functional loss of the spleen]. Dtsch Med Wochenschr 134(17): 897–902, 2009.

40.

40.American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 106(2 Pt 1): 362–366, 2000.

41.

41.RKI SISa. Wissenschaftliche Begründung der STIKO für die Aktualisierung der Meningokokken-Impfempfehlung. Epidemiologisches Bulletin (37): 393–410, 2015.

42.

42.Foster PN, Losowsky MS. Hyposplenism. In: Bowdler AJ (ed) The spleen – structure, function and clinical significance. Chapman and Hall, London, pp 233–259, 1990.