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BG03-9783437225252.10001-8

10.1016/BG03-9783437225252.10001-8

G03-9783437225252

Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel

K. Bork

E. Aygören-Pürsün

M. Bas

T. Biedermann

J. Greve

K. Hartmann

M. Magerl

I. Martinez-Saguer

M. Maurer

L. Schauf

P. Staubach

B. Wedi

Ziel der Leitlinie

Diese Leitlinie beruht auf dem Konsensus derjenigen Experten, die sich in Deutschland seit langer Zeit mit Patienten mit hereditärem AngioödemAngioödem (HAE)Angioödemhereditäres (HAE) durch einen genetischen C1-Inhibitor-Mangel (HAE-C1-INH) befassen. Die Leitlinie ist ein Update der bisherigen AWMF-Leitlinie „Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-MangelC1-Inhibitor-Mangel“ von 2012. Aufgenommen wurden neue Entwicklungen auf diesem Gebiet unter Berücksichtigung der zwischen 2012 und 2018 erschienenen Publikationen, sofern sie für die Leitlinie relevant waren. Weiterhin wurden verschiedene Konsensusarbeiten und Leitlinien berücksichtigt, darunter auch das Update der WAO/EAACI-Leitlinie

1

WAO: World Allergy Organization, EAACI: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology

von 2017 zur Behandlung des HAE (1–4).
Die Leitlinie richtet sich in erster Linie an Ärzte, die Patienten mit HAE-C1-INH behandeln. Dies sind in Deutschland meist Dermatologen, Internisten, Pädiater und HNO-Ärzte. Die Leitlinie richtet sich aber auch an Ärzte, die entsprechend der Seltenheit der Krankheit auch seltener Kontakt mit HAE-C1-INH haben. Dies betrifft viele Ärzte aus den genannten Fachgebieten sowie Allgemeinärzte, Internisten einschließlich Gastroenterologen, Notfallmediziner, Anästhesisten, Zahnärzte sowie Ärzte, die sich speziell mit seltenen Krankheiten befassen.

Allgemeines

Angioödeme (früher oft als Quincke-Ödeme bezeichnet) sind 1–3 (maximal 7) Tage dauernde lokalisierte Ödeme, die in unregelmäßigen Abständen rezidivieren. Manifestationsorgane sind Haut, Magen-Darm-Trakt, seltener auch Zunge, Larynx und Pharynx sowie andere Weichteilorgane. Das gleiche klinische Symptom „Angioödem“ gehört zu mehreren Krankheitsenti­täten (5) unterschiedlicher Pathogenese, die teilweise deutlich häufiger auftreten als das ­HAE-C1-INH. Unter diesen ist das HAE-C1-INH besonders bedeutsam, da Todesfälle durch Erstickung vorkommen können und bei einem Teil der Patienten die Lebensqualität durch häufige und schwere Ödemattacken wesentlich eingeschränkt ist. Deshalb fokussiert sich die vorliegende Leitlinie auf das HAE-C1-INH.

Epidemiologie

Die genaue Inzidenz des HAE-C1-INH ist nicht bekannt. Sie dürfte bei etwa 1,5 : 100.000 liegen (6). Gesicherte Unterschiede in verschiedenen Ethnien sind nicht bekannt. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Pathogenese

Genetik
Das HAE-C1-INH wird autosomal-dominant vererbt, der Anteil der Spontanmutationen (Neumutationen) ist mit ca. 20% allerdings recht hoch. Das Gen, das den C1-INH kodiert, ist auf dem langen Arm des Chromosoms 11 in der Subregion q11.2–q13 lokalisiert und besteht aus 8 Exons und 7 Introns. Durch neue Techniken zur Erkennung von Mutationen sind inzwischen zahlreiche Mutationen bekannt geworden, bis heute sind es mehr als 450 (7–9). Jeder Patient ist für den C1-INH-Defekt heterozygot. Bei Patienten mit HAE-C1-INH Typ I ist das abnormale oder deletierte Gen nicht exprimiert. Bei Patienten mit einem HAE-C1-INH Typ II wird das abnormale Gen exprimiert und führt zur Synthese eines dysfunktionellen ­C1-INH. Das heterozygote Vorliegen einer dieser Mutationen führt zur Ausbildung eines von zwei möglichen C1-INH-Mangelzuständen: Das HAE-C1-INH Typ I kommt bei etwa 85 % der Patienten vor. Es kommt zu einem Synthesedefekt des C1-INH, der im Plasma quantitativ und funktionell stark vermindert vorliegt. Die zweite Form, HAE-C1-INH Typ II kommt bei etwa 15% der Patienten vor und beruht auf einer funktionellen Insuffizienz des C1-INH, der aber im Plasma in normaler oder sogar erhöhter Konzentration vorhanden ist.
Funktioneller Mangel des C1-INH und seine Auswirkungen
Der C1-INH ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 105.000 Dalton. Es handelt sich um ein einkettiges Protein, das aus 478 Aminosäuren besteht und überwiegend in Hepatozyten gebildet wird, geringfügig auch in Blutmonozyten, Hautfibroblasten und endothelialen Zellen der Nabelschnur. Namensgebend für den C1-INH ist die Kontrolle der spontanen Autoaktivierung der ersten Komplementkomponente (C1) und des aktivierten C1. Ein Mangel an funktionellem C1-INH führt deshalb zu einer Aktivierung der ersten Schritte der Komplementkaskade, weshalb der Komplementfaktor C4 bei C1-INH-Mangel fast immer permanent erniedrigt ist.
Weiterhin kontrolliert der C1-INH das Kallikrein-Kinin-System (KKS) oder Kontaktsystem. Der C1-INH ist für die Inhibition des größten Teils von Plasma-Kallikrein und Faktor XIIa verantwortlich und ist hierdurch der wichtigste Regulator der Aktivierung des KKS. Bei akuten Attacken eines HAE-C1-INH wird Kallikrein durch den genetisch bedingten Mangel an C1-INH nicht ausreichend inhibiert und es entsteht am Ende der KKS-Kaskade vermehrt Bradykinin, das die Schwellungen bewirkt. Die exakte Pathogenese des HAE-C1-INH ist dennoch bislang nicht restlos aufgeklärt. Dass Bradykinin wesentlich bei der Ödementstehung des HAE durch C1-INH-Mangel beteiligt ist, gründet sich auf eine Reihe von Hinweisen:
  • Bradykinin ist in der akuten Attacke des HAE-C1-INH vermehrt im Plasma vorhanden (10).

  • Die Bradykininkonzentration im Plasma liegt höher im Abflussgebiet des Angioödems verglichen mit der systemischen Zirkulation (11).

  • In einem Knock-out-Mausmodell zeigte sich bei Mäusen, die defizient für C1-INH und den Bradykinin-B2-Rezeptor waren, eine verminderte Gefäßpermeabilität im Vergleich zu solchen, die nur C1-INH-defizient waren (12), was nahelegt, dass das Zusammenwirken von Bradykinin und Bradykinin-B2-Rezeptor die Angioödementstehung vermittelt.

  • Icatibant, ein Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist, ist therapeutisch bei akuten Attacken eines HAE durch C1-INH-Mangel wirksam (13).

Klinische Symptome

Klinisch ist das HAE-C1-INH Angioödemhereditäresklinische Symptomedurch episodische ÖdemeAngioödemhereditäresÖdemattacken (Ödemattacken, Attacken) gekennzeichnet, die sich spontan zurückbilden. Diese Attacken betreffen die Haut, den Magen-Darm-Trakt und – seltener – die Luftwege. HAE-C1-INH Typ I und Typ II unterscheiden sich hinsichtlich ihrer klinischen Symptomatik nicht.
Prodromi: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, verstärktes Durstgefühl, Aggressivität, depressive Verstimmung und ein Erythema marginatum können den Symptomen vorausgehen.
Hautschwellungen: Diese treten im Gesicht, an den Extremitäten sowie im Genitalbereich auf. Hautschwellungen des HAE sind fast nie mit Juckreiz, sondern meist mit mehr oder minder ausgeprägtem Spannungsgefühl, in fortgeschrittenem Stadium gelegentlich auch mit Schmerzen und Brennen verbunden. Ausgeprägte Hautschwellungen können sehr schmerzhaft sein. Die Schwellungen bestehen durchschnittlich 1–3 Tage, können sich jedoch bereits nach einigen Stunden oder erst nach 7 Tagen zurückbilden. Das Auftreten von Quaddeln einer Urtikaria gehört nicht zu diesem Krankheitsbild, schließt ein HAE aber nicht aus.
Magen-Darm-Attacken: Außer den Hautsymptomen treten bei den meisten Patienten unregelmäßig alternierend gastrointestinale Symptome auf (14, 15), wobei krampfartige massive Abdominalschmerzen und Übelkeit am häufigsten sind, oft begleitet von Brechreiz und Erbrechen. Im Verlauf einer solchen Episode, die zumeist 2–7 Tage dauert, kommt es nicht selten zu einem begleitenden Aszites, der sich wenige Tage später wieder vollkommen zurückbildet. Wässrige Diarrhöen durch Flüssigkeitsansammlung im Lumen des ödematösen Darms sind ebenfalls häufig. Zusammen mit dem begleitenden Aszites können sie zu einem erheblichen Flüssigkeitsverlust und damit einer Hämokonzentration und dementsprechend klinisch zu Kreislaufsymptomen bis hin zum Schock führen (15).
Bei einigen Patienten treten die abdominellen Symptome auch isoliert auf, also ohne Hautsymptome, was aufgrund der heftigen Schmerzen und der Akuität gelegentlich dazu führte, dass unnötige explorative Laparotomien aufgrund eines vermuteten „akuten Abdomens“ bzw. einer Appendizitis vorgenommen wurden.
Larynxödeme: Ein Teil der Patienten berichtet über eine Beteiligung der oberen Luftwege, ein Larynxödem (genauer: ein supraglottisches Ödem) (16, 17). Die häufigste Todesursache ist die Erstickung durch ein Larynxödem (18), das nicht selten einer Traumatisierung der Mundhöhle bzw. des Pharynx folgt, insbesondere nach Zahnoperationen/-extraktionen oder einer Tonsillektomie (19). Ein Larynxödem kann auch noch bis zu 24 Stunden nach der Intervention auftreten.
Erstickung durch Larynxödem: Todesfälle durch Erstickung kommen immer wieder vor (18–20). Oft betreffen sie Patienten, deren Krankheitsbild vor der Erstickung nicht diagnostiziert worden war. In anderen Fällen waren zwar die Diagnose und die notwendige Therapie bekannt, aus verschiedenen Gründen kam es trotzdem zu einer Erstickung (18, 20).
Weitere Organe: In selteneren Fällen können weitere Organe von den Ödemattacken betroffen sein, u. a. der Hypopharynx, der Oropharynx mit dem weichen Gaumen und Uvula sowie die Zunge und andere Organe (21). Schwellungen der ableitenden Harnwege können eine Infektion imitieren.

Verlauf

Das HAE-C1-INH manifestiert sich erstmals im 1. oder 2. Lebensjahrzehnt, bei wenigen Pa­tien­ten auch später, im Durchschnitt um das 11. Lebensjahr. Im weiteren Verlauf kommt es zu rezidivierenden Ödemattacken, meistens Hautschwellungen und schmerzhaften Magen-Darm-Attacken. Die Frequenz und Intensität der Ödemattacken variiert beträchtlich von Patient zu Patient und kann sich im Laufe des Lebens ändern. Sie reicht von keinen Attacken bis zu Attacken im Abstand von wenigen Tagen. Auch innerhalb derselben Familie sind Pa­tien­ten oft sehr unterschiedlich stark betroffen. Frauen sind im Durchschnitt stärker betroffen als Männer (21). In Schwangerschaften können die Attacken häufiger, seltener oder in un­veränderter Zahl auftreten (22, 23). Während und kurz vor der Geburt sind Schwellungen selten. Die Laborwerte für C1-INH lassen keinen Rückschluss auf Häufigkeit oder Schwere der Attacken zu.
Im höheren Lebensalter verlaufen die Krankheitsschübe beim HAE-C1-INH bei einem Teil der Patienten mit allgemein etwas abgeschwächter Symptomatik; selten sistieren die Ödem­attacken vollkommen.

Auslöser der Ödemattacken/Triggerfaktoren

Die meisten Ödemattacken entstehen spontan, ohne dass ein Auslöser erkennbar wäre. Zu den Faktoren, die eine Attacke auslösen können, gehören in erster Linie Traumen wie Stöße oder Druck, psychische Stresssituationen und Infektionskrankheiten wie grippale Infekte oder Erkältungskrankheiten. Auch iatrogene Traumen wie Operationen im Kopfbereich (Zahnoperationen, Tonsillektomie) und Intubation können Angioödeme verursachen (24, 25). Wichtig ist, dass die Ödemattacken dann meist nicht bereits während des operativen Eingriffs, sondern verzögert, 4–36 (durchschnittlich 14) Stunden nach dem Eingriff, auftreten (24). Bei einem Teil der Patientinnen lösen Menstruation oder der Zeitraum der Ovulation Ödemattacken aus.
Die Neigung zu Ödemattacken kann massiv durch die Einnahme von ACE-Inhibitoren verstärkt werden, daher sind ACE-Inhibitoren beim HAE kontraindiziert. Auch die Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern (Sartanen) kann offenbar die Neigung zu Ödem­attacken verstärken. Östrogenhaltige hormonale Kontrazeptiva oder Östrogene als hormonale Substitutionstherapie können die Krankheit verstärken (26, 27).

Diagnostik

Biochemische Diagnostik

Die biochemische Diagnostik (Laboratoriumsdiagnostik im Plasma) umfasst bei klinischem Verdacht auf ein HAE-C1-INH folgende Parameter:
  • C1-INH-Aktivität

  • C1-INH-Konzentration

  • C4-Konzentration

Bei Patienten mit HAE-C1-INH Typ I sind diese Werte im Plasma in einer Attacke und im symptomfreien Intervall erniedrigt. Beweisend für einen C1-INH-Mangel sind Werte von weniger als 50% der C1-INH-Aktivität und weniger als 50% der C1-INH-Konzentration des Normalen. In wenigen Einzelfällen kann C4 im Plasma normal sein. Beim HAE-C1-INH Typ II sind die C1-INH-Aktivität und C4 permanent erniedrigt, die C1-INH-Konzentration ist normal oder sogar erhöht.
Durch einen „Suchtest“ mit nur einem dieser Parameter lässt sich ein HAE-C1-INH weder beweisen noch ausschließen.
Die Diagnose HAE-C1-INH Typ I oder Typ II ergibt sich aus:
  • den rezidivierenden peripheren Schwellungen der Haut und/oder den abdominellen Schmerz­attacken und evtl. dem Larynxödem,

  • den zugehörigen Laborbefunden, also der verminderten C1-INH-Aktivität mit oder ohne Verminderung der C1-INH-Konzentration im Plasma und

  • gegebenenfalls der positiven Familienanamnese (negativ bei Neumutationen, › Abschnitt „Pathogenese – Genetik“).

Empfehlung zur Diagnostik

Bei jedem Verdacht auf ein HAE-C1-INH sollen laborchemisch C1-INH-Aktivität, C1-INH-Konzentration und C4 bestimmt werden. Keine „Suchtests“ mit nur einem dieser Parameter durchführen. Bei pathologischen Werten soll eine Kontrolluntersuchung erfolgen, vorzugsweise an einem Zentrum mit erfahrenem Labor.

Genetische Diagnostik

Bei eindeutigen klinischen und laborchemischen Befunden sind genetische Untersuchungen bei HAE-C1-INH unnötig. Die heute angewandten molekulargenetischen Untersuchungen haben eine Detektionsrate von 90% bis 95%, falsch negative Befunde sind also nicht ganz selten. Damit sind sie weniger zuverlässig als die laborchemischen Befunde. Bei Patienten, bei denen aufgrund – trotz Kontrolle – widersprüchlicher Ergebnisse der Plasmauntersuchungen keine exakte Diagnose möglich ist (z. B. C1-INH-Aktivität zwischen 50% und 70% bei passender Klinik) sind sie jedoch zu empfehlen. Es ist sinnvoll, bei solchen Patienten ein Behandlungszentrum (› Abschnitt „Behandlungszentren“) zu kontaktieren und die Indikation für eine genetische Untersuchung dem Behandlungszentrum zu überlassen. Mutationssuche im C1-INH-Gen wird kommerziell in verschiedenen genetischen Labors in Deutschland durchgeführt.

Pränatale Diagnostik

Grundsätzlich ist eine pränatale Diagnose durch genetische Untersuchung von Chorionzotten oder Amnionflüssigkeit möglich. Voraussetzung ist, dass eine ursächliche Mutation im C1-INH-Gen in der Familie mit HAE-C1-INH bekannt ist. Eine solche Untersuchung sollte nur bei strenger Indikationsstellung durchgeführt werden.

Postnatale Diagnostik bei Kindern

Aufgrund schwankender Komplementwerte im 1. Lebensjahr sind die o. g. drei diagnostischen Plasmaparameter frühestens nach Beendigung des 1. Lebensjahres verlässlich (4). Trotz eingeschränkter Zuverlässigkeit kann eine Diagnostik vor dem Erreichen des 1. Lebensjahres Hinweise auf das Vorliegen eines HAE geben.

Familienuntersuchungen

Familienuntersuchungen, das heißt Untersuchung der Blutsverwandten auf die genannten drei Parameter hin, sind erforderlich. Besondere Bedeutung erhalten sie, weil auf diese Weise Erstickungsfälle bei Nicht-Diagnostizierten vermieden werden können. Neumutationen (› Abschnitt „Pathogenese – Genetik“) sind möglich, hierbei zeigen dann Eltern und Geschwister Normalbefunde bei den Plasmaparametern.

Empfehlung zu Familienuntersuchung

Bei nachgewiesenem C1-INH-Mangel sollen alle blutsverwandten Familienmitglieder auf einen C1-INH-Mangel untersucht werden.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose umfasst das erworbene Angioödem durch C1-INH-Mangel (AAE-C1-INH; keine Familiarität, mögliche lymphoproliferative Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen als Grundkrankheiten, C1q oft vermindert im Plasma, teilweise Autoantikörper gegen C1-INH vorhanden) sowie die Formen des hereditären Angioödems mit normalem C1-INH (HAEnCI, HAE Typ III; Normalwerte für C1-INH-Aktivität, C1-INH-Konzentration und C4 im Plasma; Diagnose bislang nur durch genetische Untersuchungen möglich [28–30]) sowie weitere erworbene Formen der Angioödeme (5), die nicht auf einem C1-INH-Mangel beruhen. Hierbei gelten die chronische Urtikaria (mit oder ohne Quaddeln) sowie die durch ACE-Inhibitoren getriggerten Angioödeme als häufigste Differenzialdiagnosen. Bauch­attacken eines HAE-C1-INH können als Appendizitis fehldiagnostiziert werden.

Therapie

Therapieziele

TherapiezieleAngioödemhereditäresTherapie sind Vermeidung einer Erstickung, Vermeidung von Attacken oder Verminderung der Krankheitsaktivität (Häufigkeit, Schwere und Dauer der Attacken) und, damit verbunden, die Normalisierung der Lebensqualität.

Allgemeine Maßnahmen

Aufklärung
Aufgrund der schwerwiegenden Symptomatik (Magen-Darm-Attacken, Erstickungsgefahr) ist die Übernahme der Führung und Behandlung eines Patienten mit einem HAE-C1-INH hochgradig verantwortungsvoll. Eine umfangreiche, detaillierte Aufklärung des Patienten über die Symptome, insbesondere auch die Anfangssymptome eines Larynxödems, sowie Triggerfaktoren ist obligat. Die Aufklärung sollte dokumentiert werden. Der Patient muss über einen individuellen Plan verfügen, was bei diesen Symptomen zu erfolgen hat. In gleicher Weise sind Familienangehörige über die Erkrankung und die erforderlichen Maßnahmen zu informieren. Betroffene Patienten werden mit einem Notfallausweis ausgestattet (› Abschnitt „Praxisnahe Empfehlungen“). Da all dies von hoher Bedeutung und auch zeitaufwendig ist, ist es ratsam, die langjährigen Erfahrungen eines HAE-Behandlungszentrums zu nutzen und den Patienten dort vorzustellen. In Deutschland gibt es mehrere solcher Behandlungszentren mit erfahrenen Behandlern, die zahlreiche Patienten mit HAE-C1-INH betreuen. Derartige Angioödem-Sprechstunden befinden sich u. a. in folgenden Einrichtungen: Universitäts-Hautklinik Mainz, Hämophilie-Zentrum Rhein Main Mörfelden, Universitäts-Kinderklinik in Frankfurt, Hautklinik der Charité in Berlin, HNO-Klinik der TU in München, HNO-Klinik der Universitätsklinik in Ulm und Hautklinik der MH in Hannover (› Abschnitt „Behandlungszentren“). Im Idealfall erfolgt die Betreuung eines Patienten wohnortnah durch den Hausarzt bzw. behandelnden Arzt in enger Zusammenarbeit mit einem HAE-Behandlungszentrum.

Empfehlung zur Patientenaufklärung

Nach gesicherter Diagnose „HAE-C1-INH“ soll eine eingehende Information des Patienten und seiner Familie über die Krankheit erfolgen. Dazu gehört auch die Erörterung möglicher Konsequenzen eines Larynxödems (Tod durch Ersticken, permanente Behinderung).
Absetzen von Medikamenten, die die Krankheitsaktivität verstärken
Östrogene (orale Antikonzeptiva, hormonale Ersatztherapie) sowie ACE-Inhibitoren können bei HAE-C1-INH-Patienten die Häufigkeit und Schwere der Attacken deutlich steigern. Sie sind abzusetzen und müssen zukünftig gemieden werden. Für Sartane sind die Angaben diesbezüglich in der Literatur widersprüchlich. Sicherheitshalber sind sie ebenfalls zu meiden.

Medikamentöse Therapie

Grundsätzlich kommen zwei verschiedene therapeutische Strategien zur Anwendung: Entweder werden die Attacken behandelt, sobald sie für den Patienten erkennbar sind (On-demand-Therapie, Bedarfstherapie), oder es wird eine Dauertherapie durchgeführt, deren Ziel die Vermeidung der Attacken ist (Prophylaxe). Alle Patienten sollen mit Medikamenten zur Bedarfsbehandlung ausgestattet sein und sie idealerweise selbst anwenden können. Die frühzeitige Gabe der Bedarfsmedikation begünstigt, dass die Schwellung sich in einem frühen Stadium zurückbildet. Eine Prophylaxe hat den Vorteil, dass die meisten Attacken vermieden werden können, im Idealfall sogar alle Attacken. Da auch unter Prophylaxe Attacken auftreten können, müssen alle Patienten über eine Bedarfsmedikation verfügen.
Eine Bedarfstherapie bei akuten Attacken kommt vor allem für Patienten mit seltenen Attacken in Betracht. Sie hat den Vorteil, dass der Patient mit einer geringeren Menge an Medikament auskommt als bei einer prophylaktischen Dauerbehandlung.

Empfehlung zur Therapie

Unter Berücksichtigung der individuellen Patientensituation soll in regelmäßigen Abständen entschieden werden, ob eine On-demand-Therapie oder eine Prophylaxe erfolgen soll. Auf die Möglichkeit, die Vorteile und die Risiken einer Selbstadministration soll hingewiesen werden.

Therapie der akuten Ödemattacken

Allgemeines
Die Schwere der Attacken reicht von minimal bis lebensbedrohlich. Wie schwer eine Attacke werden wird, kann nicht immer aus den Anfangssymptomen vorausgesagt werden. Geringfügige Schwellungen der Hände und Füße sind nicht zwingend behandlungsbedürftig, beispielsweise, wenn sie nur einen Finger oder den Handrücken betreffen. Schwellungen der Hände und Füße können grundsätzlich je nach Art der Tätigkeit zu massiven Einschränkungen und Behinderungen im Berufsleben führen. Dies ist bei der Therapieindikation zu berücksichtigen. Unabhängig von der gewählten Bedarfsbehandlung hat sich gezeigt, dass mit einer frühzeitigen Gabe der Bedarfsmedikation die Schwere und Dauer der Attacke effektiver reduziert wird als bei der Gabe der Bedarfsmedikation zu einem späteren Zeitpunkt (31–33). Sinnvoll ist es, ausgedehnte oder funktionell einschränkende Schwellungen, z. B. einer gesamten Extremität, oder solche, die regelmäßig von Schwellungen anderer Körperpartien gefolgt sind, durch eine rechtzeitige Behandlung zu vermeiden. Gesichtsschwellungen des HAE-C1-INH sollten immer behandelt werden, da ein Larynxödem danach auftreten kann. In einer Untersuchungsserie war dies bei 28,5% der Fall (21). Die meisten abdominellen Attacken ent­wickeln sich so schmerzhaft, dass eine medikamentöse Behandlung mit Bedarfsmedikation erforderlich ist. Patienten mit einem Angioödem des Pharynx oder Larynx sind wegen der drohenden Erstickungsgefahr immer ein Notfall und müssen unverzüglich im nächstgelegenen Krankenhaus behandelt und überwacht werden. Siehe hierzu auch die von der Deutschen Gesellschaft für Angioödeme geführte deutschsprachige Webseite – www.hae-notfall.de – mit Hinweisen über das Verhalten in einer derartigen Situation.

Empfehlung zur Behandlung von Attacken

Patienten sollen über die Vorteile einer bedarfsweisen Behandlung von Attacken sowie über potenzielle Risiken aufgeklärt werden. Eine geeignete Medikation soll empfohlen werden. Dies soll eine gemeinsame Entscheidung von Arzt und Patient sein.
Die Therapie bei einem Larynxödem im Rahmen eines HAE-C1-INH richtet sich danach, wie weit das Larynxödem fortgeschritten ist. Besteht eine vital bedrohliche Atemnot, so müssen sofort eine Intubation, auch unter Benutzung einer Fiberoptik, andere Maßnahmen zum Offen­halten der Luftwege oder im äußersten Notfall eine Koniotomie oder Tracheotomie erfolgen. In jedem Fall ist die medikamentöse Therapie der Wahl die sofortige Behandlung mit C1-INH-Konzentrat oder Icatibant.

Empfehlung zur Therapie

Eine eindringliche Patientenaufklärung zum Verhalten und zur Therapie bei Larynxödem soll durchgeführt werden.
Medikamentöse Therapie von akuten Attacken
C1-INH-Konzentrat
Wirksamkeit
Die Gabe von C1-INH-Konzentrat, also die Substitution des mangelnden oder dysfunktionalen Proteins während der Attacke, führt zur Wiederherstellung der inhibitorischen Kontrolle der Kallikrein-Kinin-Kaskade (› Abschnitt „Pathogenese“).
Humanes C1-INH-Konzentrat hat sich in der Behandlung akuter Attacken als hochwirksam erwiesen. Ein solches Konzentrat wurde 1979 in Deutschland als C1-Inaktivator Behring­werke, 1985 in pasteurisierter, virusinaktivierter Form als C1-Inaktivator Behring, 2001 als Berinert® P und 2011 als zusätzlich nanofiltriertes Berinert® (CSL Behring GmbH, Marburg) für die intravenöse Injektion zugelassen. In Deutschland besteht damit eine mehr als 30-jährige Erfahrung in der Behandlung akuter Attacken des HAE-C1-INH mit diesem Konzentrat (34). In einer Reihe von nicht plazebokontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit bei Larynxödemen (16, 35), Bauchattacken (31) und Hautschwellungen (36) des HAE-C1-INH nachgewiesen. Im Rahmen der Zulassung von Berinert® in den USA wurde 2005 bis 2007 eine randomisierte, kontrollierte Studie (RCT-Studie) an 125 Patienten mit HAE-C1-INH Typ I oder Typ II durchgeführt, die eine statistisch signifikante Überlegenheit von Berinert® (20 IE/kg KG) gegenüber Plazebo ergab (37). Bei dieser Dosierung trat im Durchschnitt nach 30 Minuten eine Symptomlinderung ein, unabhängig vom Schweregrad des Ödems im Gesichts- oder Abdominalbereich. Im Juni 2011 wurde auch das C1-INH-Konzentrat Cinryze® (Shire, UK) zur Behandlung von HAE-Attacken in Europa zugelassen.
Eine Behandlung möglichst frühzeitig im frühen Verlauf der Attacke ist anzustreben (31, 38). Ein sog. Rebound-Phänomen, das heißt das kurzfristige Wiederauftreten von Schwellungen nach einer Injektion, kommt bei einer Therapie mit C1-INH-Konzentrat praktisch nicht vor.
Dosierung
Berinert® 500 und Berinert® 1500 sind für die Therapie von Attacken einer HAE-C1-INH Typ I und Typ II bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zugelassen. In der oben erwähnten RCT-Studie (37) mit Berinert® war eine Therapie von akuten Attacken im Gesicht und abdominal mit 20 IE/kg KG statistisch signifikant einer Plazebobehandlung überlegen. Eine Behandlung mit 10 IE/kg KG war zwar wirksam im Vergleich zu Plazebo, der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. In dieser Beziehung steht das Ergebnis dieser Studie im Gegensatz zu den bisherigen praktischen und publizierten Erfahrungen mit C1-INH-Konzentrat an zahlreichen Patienten mit Tausenden von Attacken. Nach diesen Studien waren bei den weitaus meisten Patienten 500 IE sehr gut wirksam. Bei einem Teil der Attacken und Patienten waren 1.000 IE erforderlich, fast nie jedoch mehr. In einer Beobachtungsstudie an 61 Patienten waren bei 468 Attacken 500 IE Berinert® P erforderlich und nur bei 9 Attacken (2%) 1.000 IE (39). In anderen Studien waren 500 IE bei 68,6% der 4.834 Abdominalattacken bei 75 Patienten (31), bei 81% der 2.104 Hautschwellungen von 47 Patienten (36) und bei 24,9% von 193 Larynxödemen bei 18 Patienten (35) zu einer wirksamen Behandlung ausreichend. Warum die Ergebnisse der RCT-Studie allem Bisherigen widersprechen, ist letztlich unklar. Die Resultate der 2009 publizierten RCT-Studie führten in vielen Ländern zur einer Zulassung einer Dosierung von 20 IE/kg KG, das heißt 1.400 IE, also fast 3 Ampullen Berinert® (à 500 IE) oder 1 Ampulle Berinert® 1500 zur Behandlung einer akuten Attacke bei einem 70-kg-Patienten.
Bei der Behandlung von Angioödemen im Kopf- oder Halsbereich sollte stets die in der Fachinformation empfohlene Berinert®-Dosis von 20 IE/kg KG gewählt werden, da Larynxödeme per se lebensbedrohlich sind. Bei den nicht lebensbedrohlichen Schwellungen, also Hand-, Fuß- oder Genitalschwellungen sowie Abdominalattacken, die zusammen etwa 99% der ­Attacken ausmachen, ist es durchaus auch berechtigt, sich am individuellen Bedarf des Pa­tien­ten zu orientieren und gegebenenfalls eine geringere Initialdosis von 500 IE oder 1.000 IE zu wählen.
Für Cinryze® wird vom Hersteller eine gewichtsunabhängige Dosis von 1.000 IE zur Behandlung einer Attacke bei Erwachsenen und Jugendlichen empfohlen.
Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von C1-INH-Konzentrat (Berinert®) ist außerordentlich günstig. In ex­trem seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Berichtet wurde, dass es nach häufigen Anwendungen von C1-INH-Konzentrat bei Langzeitbehandlung bei wenigen Patienten unerwartet zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität kam (40, 41). Virusübertragungen wurden nicht beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Cinryze® ist ähnlich günstig. Berinert® und Cinryze® unterliegen bei der Herstellung einer Pasteurisierung und Nanofiltration. Wie bei allen Patienten, die Plasmaderivate erhalten oder erhalten könnten, ist eine Hepatitis-B-Immunisierung (aktive Immunisierung) angeraten.
Zeitpunkt der Injektion
Bei akuten Attacken ist eine frühzeitige Injektion empfehlenswert. Die erste Besserung beginnt im Durchschnitt innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach der intravenösen Injektion.
Selbstadministration, Heimselbstbehandlung
Berinert®, Cinryze® und Ruconest® (s. u.) sind in Deutschland für die Heimselbstbehandlung zugelassen, bisher nur für die intravenöse Zufuhr. Ein Teil der Patienten in Deutschland (und in vielen anderen Ländern) injiziert sich eines der C1-INH-Präparate mittlerweile selbst oder lässt es sich von nahen Angehörigen oder durch Mitarbeiter von kommerziellen Heimtherapiefirmen injizieren. Die Vorteile einer Heimselbstbehandlung sind für Patienten enorm, vor allem für Patienten mit häufigen Attacken. Die Heimselbstbehandlung ermöglicht eine frühzeitige Injektion, also bereits zu Attackenbeginn, und dadurch eine Abkürzung der Attacke und damit Vermeidung einer voll ausgeprägten Attacke mit all ihren Belastungen.
Die Auswahl von Patienten für eine Heimselbstbehandlung mit intravenösen Injektionen umfasst die folgenden Kriterien:
  • Nachgewiesener C1-INH-Mangel

  • Motivation und Compliance bezüglich einer Heimselbstbehandlung

  • Schriftliche Einverständniserklärung

  • Zugang zu einem Telefon bei der Selbstbehandlung

  • Geeigneter venöser Zugang

  • Anwesenheit eines Partners bei der Heimselbstbehandlung

Eine entsprechende vorherige Schulung des Patienten für die Selbstadministration ist erforderlich – gegebenenfalls mit Anwesenheit von Familienmitgliedern. Die Schulung ist umfangreich und umfasst Informationen über anatomische Grundlagen, die Einhaltung hygienischer Maßnahmen, Zubereitung der Injektionslösung, intravenöse Injektionstechnik, Verhalten bei Komplikationen oder mangelnder Wirksamkeit, Dokumentation gemäß Transfusionsgesetz und vieles mehr. Online-Material hierzu ist über die Webseiten der anbietenden pharmazeutischen Firmen zu erhalten.
Eine solche Schulung kann durch Ärzte oder ärztlich überwachtes Hilfspersonal oder einen kommerziellen Heimservice durchgeführt werden. Der Erfolg muss ärztlich festgestellt und regelmäßig überprüft werden (42). Die Verantwortung für eine Heimselbstbehandlung kann von dem behandelnden Arzt nicht delegiert werden.
Icatibant
Wirksamkeit
Icatibant ist ein synthetisches Dekapeptid mit einer dem Bradykinin ähnlichen Struktur. Icatibant enthält jedoch 5 nicht proteinogene Aminosäuren (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic und L-Oic). Durch eine Antagonisierung der Bindung von Bradykinin an den Bradykinin-B2-Rezeptor kann eine Attacke eines HAE-C1-INH behandelt werden. Icatibant wird subkutan injiziert. In einer Phase-II-Studie konnte gezeigt werden, dass Icatibant bei akuten Attacken eines HAE-C1-INH gut wirksam war (13). In 3 umfangreichen multizentrischen RCT-Studien (FAST-1, FAST-2 und FAST-3) erwies sich Icatibant verglichen mit Plazebo oder Tranexamsäure ebenfalls als gut wirksam und sicher bei Hautschwellungen und Abdominalattacken des HAE (43, 44). In der FAST-1-Studie wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, die Signifikanz war bei Bauchattacken nicht ausreichend. Auch bei Larynxödemen hat sich Icatibant als gut wirksam erwiesen. Bei etwa 10% der behandelten Attacken kam es nach den Ergebnissen der FAST-1- und FAST-2-Studien nach 6 oder mehr Stunden nach der Injektion zu einem Wiederauftreten der Schwellung (Rebound-Phänomen) und eine 2. und sehr selten eine 3. Icatibant-Injektion war erforderlich. Seit Juli 2008 ist Icatibant für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines HAE-C1-INH bei Erwachsenen zugelassen. Der Handels­name ist Firazyr® (Shire, UK).
Dosierung
Firazyr® ist für die Behandlung akuter Attacken eines HAE-C1-INH bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zugelassen. Firazyr® wird subkutan injiziert. Eine Fertigspritze mit 3 ml enthält 30 mg Icatibant, die für Erwachsene zugelassene Dosierung. Meistens ist eine Fertigspritze Firazyr® ausreichend. Bei unzureichender Linderung oder Wiederauftreten der Sym­ptome (s. o.) kann 6 Stunden später eine 2. Injektion erfolgen. Bei nicht ausreichender Sym­ptomlinderung bzw. Wiederauftreten der Symptome nach der 2. Injektion ist nach weiteren 6 Stunden die Verabreichung einer 3. Injektion möglich. Die maximale Dosis innerhalb von 24 Stunden beträgt 3 subkutane Injektionen von je 30 mg Icatibant. Bei Kindern erfolgt die Dosierung gewichtsadaptiert.
Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von Icatibant ist nach den bisherigen Erfahrungen sehr günstig. Häufig kommt es kurzzeitig zu Rötung, Quaddelbildung und brennendem Schmerz an der Injektionsstelle. Systemische Nebenwirkungen umfassen u. a. Abgeschlagenheit und Schwächegefühl.
Zeitpunkt der Injektion
Bei akuten Attacken ist eine frühzeitige Injektion empfehlenswert. Die erste Besserung beginnt im Durchschnitt 30–60 Minuten nach der Injektion. Die Attackendauer erwies sich als signifikant kürzer und milder bei frühzeitiger, verglichen mit späterer Injektion von Icatibant (33).
Selbstadministration
Icatibant ist seit März 2011 für die Selbstinjektion durch den Patienten zugelassen. Die Verantwortung für die Selbstadministration durch den Patienten kann dem behandelnden Arzt nicht abgenommen werden.
Conestat alfa
Wirksamkeit
Conestat alfa (Ruconest®, Pharming Group NV, Niederlande) ist ein rekombinanter humaner (rh) C1-Inhibitor, der zur Behandlung von HAE-C1-INH-Attacken entwickelt wurde. Ruconest® wird durch eine rekombinante DNA-Technologie in den Milchdrüsen transgener Kaninchen produziert. In 3 RCT-Studien und 1 Open-Label-Extension-Studie erwies sich Ruconest® als hochwirksam (45–48). Unterschiede in der posttranslationalen Glykosylierung resultieren in einer deutlich kürzeren Halbwertszeit, verglichen mit C1-INH aus menschlichem Plasma. Im Oktober 2010 wurde Ruconest® zur Behandlung von Attacken des HAE-C1-INH in Europa zugelassen.
Dosierung
Ruconest® ist in Europa für die Anwendung bei Jugendlichen und Erwachsenen und seit 2017 auch für die Selbstadministration zugelassen. Es wird intravenös injiziert. Nach Herstellerangaben erhalten Patienten bis 84 kg KG 50 IE/kg KG, bei höherem KG 4.200 IE (2 Ampullen, gelöst in je 14 ml Lösungsmittel).
Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von Ruconest® ist nach den bisherigen Erfahrungen sehr günstig. Die häufigste unerwünschte Wirkung von Ruconest® ist Kopfschmerz. Weil ein gesunder Freiwilliger mit einer nicht angegebenen Kaninchenallergie eine anaphylaktische Reaktion nach Gabe von rh-C1-INH entwickelte, entschied die European Medicines Agency, dass Ruconest® bei Patienten mit einer bekannten oder vermuteten Kaninchenallergie oder mit positivem IgE gegen Kaninchenallergene aufgrund des Risikos allergischer Reaktionen kontraindiziert ist.
Gefrorenes Frischplasma
Gefrorenes Frischplasma (GFP; Fresh Frozen Plasma: FFP) ist durch seinen Gehalt an C1-INH ebenfalls bei akuten Attacken eines HAE-C1-INH wirksam. Kontrollierte Studien hierzu gibt es nicht, lediglich eine Reihe von Einzelbeobachtungen der Wirksamkeit von 500 ml GFP. GFP enthält allerdings neben Gerinnungsfaktoren auch Proteine des Kallikrein-Kinin-Systems, sodass durch diese vermehrt Bradykinin entstehen könnte, was potenziell zu einer Verschlechterung der akuten Attacke führen könnte (49). GFP ist nicht virusinaktiviert. Die Anwendung von GFP bei Attacken eines HAE-C1-INH sollte nur dann erwogen werden, wenn keines der o. g. zugelassenen Arzneimittel verfügbar ist.
Unwirksame Medikamente
Kortikosteroide, Antihistaminika, Adrenalin bzw. Adrenalinderivate sind bei Angioödemen eines HAE-C1-INH nicht wirksam.
Welches Medikament für Attacken?
In Deutschland stehen derzeit 5 Medikamente zur Behandlung akuter Attacken im Erwachsenenalter zur Verfügung, Berinert® (C1-INH-Konzentrat), Firazyr® (Icatibant), Cinryze® (C1-INH-Konzentrat), Ruconest® (rh C1-INH) und gefrorenes Frischplasma. Alle sind hochwirksam. Head-to-Head-Vergleichsstudien stehen bisher nicht zur Verfügung. Die Stärken und Schwächen der Medikamente sind oben ausgeführt. Gefrorenes Frischplasma sollte nur verwendet werden, wenn im Notfall Berinert®, Firazyr®, Cinryze® oder Ruconest® nicht verfügbar sind. Androgene und Tranexamsäure (› Abschnitt „Medikamentöse Langzeitprophylaxe“) sind für die Behandlung von Attacken aufgrund ihres verzögerten Wirkungseintritts nicht geeignet.
Medikamentöse Behandlung bei Attacken in der Schwangerschaft und Stillzeit
Berinert® ist gut geeignet zur Therapie aller Attacken in Schwangerschaft und Stillzeit, belegt durch mehrere Beobachtungsstudien (22, 23). Auch Cinryze® wurde in der Schwangerschaft erfolgreich eingesetzt.
Eine Behandlung mit Firazyr® in der Schwangerschaft wird bisher nicht empfohlen, ausreichende Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen liegen bisher nicht vor, trotz mehrerer Fallbeobachtungen (50–52). Es ist nicht bekannt, ob Firazyr® in die menschliche Muttermilch übergeht.
Zu Ruconest® liegen bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen vor. Die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit wird nicht empfohlen, es sei denn, der behandelnde Arzt schätzt den Nutzen höher ein als die möglichen Risiken.
Medikamentöse Behandlung von Attacken im Kindesalter
Berinert® ist für die Behandlung von akuten Attacken im Kindesalter zugelassen. Kinder erhalten die gleiche gewichtsadaptierte Dosierung wie Erwachsene. Cinryze® ist für Kinder ab 2 Jahren zugelassen, Kinder zwischen 2 und 11 Jahren und einem KG zwischen 10 und 25 kg erhalten bei Bedarf eine Dosis von 500 IE, bei einem KG von über 25 kg 1.000 IE intravenös. Seit 2017 ist Firazyr® für Kinder und Jugendliche (2 bis 17 Jahre alt) gewichtsadaptiert für die subkutane Behandlung von Attacken zugelassen. In einer unkontrollierten Studie mit 32 Pa­tien­ten im Alter von 2 bis 17 Jahren zeigte sich bei mehr als 90% der Patienten eine Besserung 2 Stunden nach der Firazyr®-Injektion (53). Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen liegt gewichtsadaptiert zwischen 1 und 3 ml. Ruconest® ist für Kinder ab 12 Jahren und Jugend­liche zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruconest® bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.

Medikamentöse Langzeitprophylaxe

Die bedarfsweise Behandlung einzelner Attacken ist die Basistherapie, die alle Patienten mit HAE-C1-INH erhalten. Wenn sich trotz angemessener Bedarfstherapie keine hinreichende Symptomkontrolle erreichen lässt, sollte eine Langzeitprophylaxe in Erwägung gezogen werden. Dies wäre beispielsweise der Fall, wenn trotz einer optimalen Bedarfsbehandlung immer noch > 12 schwere Attacken pro Jahr oder > 24 Tage mit entsprechenden HAE-Symptomen auftreten.

Empfehlungen zur Prophylaxe

Patienten sollen über die Möglichkeit einer Prophylaxe aufgeklärt werden. Eine Prophylaxe sollte erst dann begonnen werden, wenn eine bedarfsweise Therapie von Attacken nicht ausreichend erfolgreich ist.
C1-INH-Konzentrat
C1-INH-Konzentrat lässt sich nicht nur zur Akuttherapie, sondern auch zur Langzeitprophylaxe einsetzen. 1989 wurde der erste HAE-C1-INH-Patient auf diese Weise behandelt, mit deutlichem Erfolg (54). Weitere Studien zeigten dabei gute Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit (41, 55, 56). Die Wochendosis beträgt 2 × 500 IE C1-INH-Konzentrat oder mehr. In einer randomisierten und kontrollierten Cross-over-Studie (22 Patienten in zwei 12-Wochen-Perioden) reduzierte das nanofiltrierte C1-INH-Konzentrat Cinryze® in einer Dosierung von 2 × 1.000 IE/Woche die HAE-Attackenzahl von 12,7 auf 6,3. Die Schwere und Dauer der verbliebenen Attacken war signifikant geringer (57). Cinryze® wurde im Oktober 2008 für die Langzeitprophylaxe in den USA zugelassen und im Juni 2011 auch in Europa (Shire, UK). Seit 2017 ist Cinryze® auch für Kinder – ab dem 6. Lebensjahr – für die Prophylaxe des HAE-C1-INH in der EU zugelassen.
Trotz langjähriger Erfahrung mit einer intravenösen Langzeitprophylaxe mit Berinert® in Deutschland ist Berinert® in Europa für diese Indikation derzeit nicht zugelassen. Die hohe Wirksamkeit ist in Fallberichten und Patientenserien dokumentiert (58). In einer unkontrollierten Studie wurden 14 Patienten durchschnittlich 9 Jahre lang mit einer oder mehreren Berinert®-Injektionen pro Woche behandelt. Vor der Behandlung waren 93,3% der Attacken schwer, unter der Prophylaxe nur 3,8% (41).
Bei einem Teil der Patienten mit häufigen Injektionen von C1-INH-Konzentrat, auch unter Langzeitprophylaxe, kommt es zu einer Aktivitätszunahme der Krankheit, erkennbar an einer Zunahme der Attackenzahl, Mehrbedarf an C1-INH-Konzentrat und/oder dem Auftreten sich rasch entwickelnder, multilokulärer Attacken (41).
Die meisten Patienten, die eine Langzeitprophylaxe mit C1-INH-Konzentrat durchführen, injizieren sich das Medikament selbst oder erhalten es durch Angehörige bzw. durch Heimtherapiefirmen. Patienten müssen für solch eine Therapie mit häufigen intravenösen Injektionen geeignet sein und geschult werden (s. Abschnitt „Selbstadministration, Heimselbstbehandlung“). Auch sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich, zumindest einmal jährlich. Hierbei wird die Effektivität überprüft und ob es notwendig ist, die Langzeitprophylaxe fortzuführen, oder die Umstellung auf eine On-demand-Therapie erfolgen kann.
Eine Dokumentation der Behandlung sowie eventueller Durchbruchsattacken in einem Schwellungskalender ist erforderlich. Nach dem Transfusionsgesetz besteht eine Dokumentationspflicht für Plasmaprodukte, dementsprechend auch für C1-INH-Konzentrate aus humanem Plasma.
Attenuierte Androgene
Seit 1976 werden abgeschwächte Androgenderivate für eine Langzeitprophylaxe eingesetzt, dementsprechend gibt es genügend Erfahrungen über Wirksamkeit und Sicherheit. Verwendet werden Danazol und Oxandrolon. Stanozolol ist nicht mehr verfügbar. Die Wirksamkeit der Androgene ist hoch. In einer doppelblinden, randomisierten Cross-over-Studie mit Danazol (600 mg/Tag) versus Plazebo an insgesamt 9 Patienten senkte Danazol die Attackenanzahl signifikant (2,2% versus 93,6%) (59). Obwohl in dieser Studie alle Patienten an Gewicht zunahmen und alle 5 Frauen Menstruationsstörungen bis hin zur Amenorrhö (4 von 5) beschrieben, wurden die Nebenwirkungen als „minimal“ beschrieben. Allerdings wird eine so hohe Dosis Danazol heute nicht mehr empfohlen, verwendet werden maximal 200 mg/ Tag. In einer 2008 publizierten Studie waren 46% der Patienten unter Danazol vollkommen erscheinungsfrei oder hatten eine oder weniger Attacken pro Jahr (60). Die Attacken während einer Danazol-Behandlung waren wesentlich milder als vor oder nach der Behandlung. Nicht alle Patienten sprechen auf eine Androgenbehandlung an. Bei einem Teil der Patienten kann die Wirksamkeit nach einigen Jahren nachlassen (61). Die möglichen Nebenwirkungen umfassen u. a. Gewichtszunahme, Menstruationsstörungen und Virilisierung bei weiblichen Pa­tien­ten sowie Hepatotoxizität, Depression, arterielle Hypertonie und hämorrhagische Zystitis bei langdauernder Anwendung (60, 62, 63). Vereinzelt sind Leberzelladenome aufgetreten (64, 65), bei einigen wenigen Patienten auch Leberzellkarzinome. In einer Langzeitbeobachtungsstudie waren nur 21% der Danazol-Patienten frei von Nebenwirkungen und 30 von 118 Patienten beendeten die Danazol-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen (60).
Die Überwachung umfasst:
  • Vor Therapie und dann alle 6 Monate: Blutdruckkontrolle sowie Laborkontrollen mit Blutbild mit Hämoglobin, Leberenzymen, Lipidwerten, Glukose, Kreatininkinase und Schilddrüsentests

  • Alle 12 Monate: Alpha-Fetoprotein und Ultraschall-Untersuchungen der Leber (60)

Attenuierte Androgene sind in Deutschland nicht zugelassen, sie müssen über die internationale Apotheke bezogen werden. Wer eine Androgenbehandlung bei einem Patienten mit HAE-C1-INH durchführt, hat auch für die erforderliche Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen Sorge zu tragen.
Aus all diesen Gründen und da in der Vergangenheit oft Androgene in fehlerhafter Indikation und in zu hoher Dosis mit entsprechenden Folgeerscheinungen eingesetzt wurden, ist es empfehlenswert, eine solche Behandlung – wenn überhaupt erwogen – in einem HAE-Behandlungszentrum (› Abschnitt „Behandlungszentren“) durchführen zu lassen. Die Indikation für eine medikamentöse Langzeitprophylaxe muss die zugelassenen Therapiealternativen, die Risiken der Androgene und die persönliche Situation der Patienten berücksichtigen. Die Anzahl der mit Danazol behandelten Patienten ist in Deutschland wesentlich zurückgegangen.
Dosierung
Danazol: 200 mg/Tag oder weniger. Individuelle Dosisanpassung bis zur niedrigstmöglichen Dosis, die zur Unterdrückung der Symptomatik ausreicht.
Kontraindikationen
Schwangerschaft (Virilisierung weiblicher Feten möglich), Stillzeit, Kindesalter, Prostatakarzinom, Porphyrie, schwere Herz-, Leber- und Niereninsuffizienz, aktive Thrombose oder thromboembolische Ereignisse, auch in der Anamnese, androgenabhängiger Tumor. Die Wechselwirkungen sind zahlreich und müssen vor Verordnung berücksichtigt werden (Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, orale Antikoagulanzien, Sexualhormone, Antihypertensiva, Antidiabetika, Ciclosporin, Tacrolimus, Ethylalkohol, Alphacalcidol, Statine).
Tranexamsäure
Zwei antifibrinolytische Agentien haben sich beim HAE-C1-INH als wirksam erwiesen, Epsilonaminocapronsäure (EACA) und Tranexamsäure. In einer doppelblinden plazebokontrollierten Cross-over-Studie mit 16 g EACA täglich versus Plazebo zeigte sich bei 4 Patienten eine signifikante Wirksamkeit der EACA (66). In einer weiteren plazebokontrollierten Cross-over-Studie mit Tranexamsäure zeigte sich bei den meisten Patienten eine deutliche Besserung des HAE-C1-INH durch Tranexamsäure (67). Seit 1972 wird Tranexamsäure zur Langzeitbehandlung des HAE-C1-INH eingesetzt (68), es ist besser verträglich als EACA. Die Wirksamkeit von Tranexamsäure (Cyklokapron®) ist bei Erwachsenen im Allgemeinen deutlich geringer als die von attenuierten Androgenen. Aufgrund geringerer unerwünschter Wirkungen wird es auch bei Kindern mit HAE-C1-INH eingesetzt.
Dosierung
Beginn mit 20–50 mg/kg KG bis zu einem Maximum von 3 g bei Erwachsenen. Die Tages­dosis sollte dann auf die niedrigste wirksame Dosis heruntertitriert werden.
Kontraindikationen
Schwangerschaft, Niereninsuffizienz, akute Thrombose oder thromboembolisches Geschehen. Stark limitierter Einsatz bei positiver Familienanamnese bezüglich Thrombophilie oder aktiver thromboembolischer Geschehen. Laut Fachinformation dürfen bei Patienten, die thromboembolische Erkrankungen in der Anamnese aufweisen oder bei denen in der Familien­anamnese für thromboembolische Erkrankungen eine auffällige Häufung besteht (thrombophile Risikopatienten), Cyklokapron®-Filmtabletten nur bei strenger Indikationsstellung nach Rücksprache mit einem hämostaseologisch erfahrenen Arzt und unter sorgfältiger medizinischer Überwachung angewendet werden.
Mögliche Nebenwirkungen
Mögliche Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, Myalgien mit Kreatininkinase-Erhöhung sowie (jedenfalls aufgrund theoretischer Erwägungen) Thrombosen. Patienten mit einer Thromboseneigung sollten nicht mit Tranexamsäure behandelt werden. Auch können Störungen des Farbsinns entstehen, regelmäßige Kontrollen des Augenhintergrunds sind daher bei Langzeitbehandlung erforderlich.
Gestagene
Gestagene können bei der Behandlung von Frauen mit einem HAE-C1-INH hilfreich sein. Eine Zulassung oder RCT-Studien hierzu gibt es nicht, jedoch Berichte über Therapieerfolge in Fallserien (69, 70). Desogestrel ist eine Progestin-Only Pill (POP). Etwa zwei Drittel der Frauen berichteten unter Gestagen über eine Symptomverbesserung. Bei 7 Frauen kam es dagegen zu einer Verstärkung der HAE-C1-INH-Symptomatik (71). Die Dosierung entspricht derjenigen, die bei Antikonzeption empfohlen wird. An Nebenwirkungen sind u. a. Gewichtszunahme und Zwischenblutungen möglich. Eine Progesterontherapie sollte nicht mit einer Androgentherapie oder Tranexamsäurebehandlung kombiniert werden. Der günstige Effekt einer Progesterontherapie ist allgemein deutlich geringer als der einer Prophylaxe mit C1-INH-Konzentrat oder abgeschwächten Androgenen.

Medikamentöse Kurzzeitprophylaxe

Vor allen Interventionen in Verbindung mit mechanischen Einwirkungen auf die oberen Luft- und Speisewege (z. B. zahnärztliche Operationen, Zahnextraktionen, andere Operationen im Mund-Rachen-Bereich, Intubation) sollten Patienten mit HAE-C1-INH möglichst 1 Stunde vor dem Eingriff bzw. der Intubation zur Kurzzeitprophylaxe C1-INH-Konzentrat erhalten (24). Für Berinert® wird vom Hersteller die Gabe von 1.000 IE für Erwachsene und 15–30 IE/kg KG für Kinder und Jugendliche innerhalb von 6 Stunden vor dem Eingriff und für Cinryze® vom Hersteller eine Kurzzeitprophylaxe mit 1.000 IE innerhalb von 24 Stunden vor einem Eingriff empfohlen. Trotz einer solchen Kurzzeitprophylaxe können nicht alle Attacken vermieden werden, sodass in den nachfolgenden 24 Stunden weitere Medikation zur Schwellungsbehandlung bereitstehen sollte (24).

Zukünftige Entwicklungen

Um das Ziel zu erreichen, dass Patienten mit einem HAE-C1-INH ein möglichst normales Leben führen können, wird an der Entwicklung neuer Therapieoptionen gearbeitet. Überwiegend sind die potenziellen Neuentwicklungen Medikamente, die für eine Langzeitprophylaxe vorgesehen sind. Die Entwicklungen befinden sich in verschiedenen Stadien. Zwei Entwicklungen sind bereits weit fortgeschritten:
  • Subkutane Applikation von C1-INH-Konzentrat (72). Die in den USA seit 2017 zugelassene subkutane Behandlung mit dem Berinert-Derivat HAEGARDA® zur Langzeitprophylaxe hat sich als hocheffektiv erwiesen. In Analogie werden „Berinert 2000 IE“ und „Berinert 3000 IE“ für die subkutane Anwendung in Europa verfügbar sein.

  • Subkutane oder orale Behandlung mit neuartigen Kallikrein-Inhibitoren (73, 74).

Gerade bei der Langzeitprophylaxe des hereditären Angioödems, also der regelmäßigen Exposition des Patienten mit dem Medikament über Jahre oder Jahrzehnte hinweg, ist neben der Effektivität der Aspekt der Langzeitsicherheit besonders wichtig.

Prognose

Die Letalität des HAE-C1-INH hat sich in den letzten Jahren verringert – nicht zuletzt aufgrund zahlreicher Aufklärungskampagnen, transparenter Kommunikationsmöglichkeiten und der weltweiten Aktivität der Patientenorganisationen. Die Letalität war besonders hoch, bevor es geeignete diagnostische und therapeutische Möglichkeiten gab, in einzelnen Familien erreichte sie 25–50%. Die Todesursache ist praktisch immer die Erstickung durch ein Larynxödem. Auch heute noch kommt es, wenn auch sehr selten, zu Todesfällen durch diese Krankheit (18, 20). Am meisten gefährdet sind nicht diagnostizierte Patienten, bei denen das Ödem der oberen Luftwege für sie und ihre Umgebung unerwartet auftritt. Ist die Diagnose und damit das Risiko der Krankheit bekannt, lassen sich geeignete Vorsorgemaßnahmen treffen, insbesondere eine eingehende Information über die Krankheit und vor allem über die Anfangssymptome der Ödeme, die auslösenden Faktoren und Notfallmaßnahmen.
Unabhängig von der Letalität sind die Patienten mit HAE-C1-INH oft auch von starken Einschränkungen im Alltags- und Berufsleben betroffen (75–77). Diese können durch eine adäquate und effektive Therapie der Symptome oder eine prophylaktische Behandlung deutlich verbessert werden.

Praxisnahe Empfehlungen

Jeder Patient mit einem HAE-C1-INH sollte mit einem Notfallausweis ausgestattet sein. Einen derartigen Notfallausweis (mehrsprachig) erhält man bei den unten aufgeführten Behandlungszentren und der deutschen Selbsthilfe-Gruppe.
Patienten mit einem HAE-C1-INH sollten als Notfallmedikament Berinert®, Firazyr®, Cinryze® oder Ruconest® ausreichend für die Behandlung von 2 Attacken zu Hause vorrätig halten und bei Reisen mit sich führen. Im nächstgelegenen Krankenhaus sollten der Patient und die Krankheit bekannt sein.

Empfehlung zur Bevorratung von Medikation zur Notfalltherapie

Jeder Patient soll zu Hause die Therapie für mindestens 2 Attacken vorrätig haben und auf Reisen mit sich führen.
Bei Schulkindern sollten die Lehrer darüber informiert sein, dass Attacken auftreten können, wie sich diese äußern und welche Maßnahmen getroffen werden müssen. Diese Information sollte schriftlich vorliegen.

Behandlungszentren

Behandlungszentren, die eine besondere Erfahrung auf diesem Gebiet besitzen und von Kollegen konsultiert werden können:
  • Angioödem-Sprechstunde

    Universitäts-Hautklinik Mainz

    E-Mail: konrad.bork@unimedizin-mainz.de, petra.staubach@unimedizin-mainz.de

  • Angioödem-Sprechstunde

    Hämophilie-Zentrum Rhein Main

    E-Mail: inmaculada.martinez@hzrm.de; info@hzrm.de

  • Comprehensive-Care-Zentrum für hereditäres Angioödem

    Universitäts-Kinderklinik Frankfurt

    E-Mail: aygoeren@em.uni-frankfurt.de

  • Angioödem-Sprechstunde

    Allergie-Centrum-Charité

    Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie

    Charité – Universitätsmedizin Berlin

    E-Mail: marcus.maurer@charite.de, markus.magerl@charite.de

  • Angioödem-Sprechstunde

    HNO-Klinik

    Technische Universität München

    E-Mail: u.strassen@tum.de, m.bas.hno@gmail.com

  • Angioödem-Sprechstunde

    Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie

    Universitätsklinikum Ulm

    E-Mail: jens.greve@uniklinik-ulm.de

  • Angioödem-Sprechstunde

    Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie

    Medizinische Hochschule Hannover

    E-Mail: wedi.bettina@mh-hannover.de

In Deutschland gibt es eine ärztliche Fachgesellschaft, die sich speziell mit hereditären und erworbenen Angioödemen befasst:
Deutsche Gesellschaft für Angioödeme (DGA)
Univ.-Prof. Dr. Konrad Bork (Vorsitzender)
Hautklinik
Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
E-Mail: konrad.bork@unimedizin-mainz.de
www.angioedema.de
Für Patienten mit einem hereditären Angioödem gibt es eine deutsche Selbsthilfegruppe:
HAE-Vereinigung e. V.
Lucia Schauf (Vorsitzende)
Mühlenstr. 42 c
52457 Aldenhoven
www.hae-online.de
Internationale Patientenselbsthilfeorganisation:
HAEi – International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies
Kirstinelundsvej 7
8660 Skanderborg
Dänemark
E-Mail: info@haei.org
www. haei.org

Verfahren zur Konsensfindung

Federführender Autor
Konrad Bork, Mainz
Steuergruppe
Konrad Bork, Emel Aygören-Pürsün, Murat Bas, Tilo Biedermann, Jens Greve, Karin Hartmann, Markus Magerl, Inmaculada Martinez-Saguer, Marcus Maurer, Hagen Ott, Lucia Schauf, Petra Staubach, Bettina Wedi
Beteiligte Fachgesellschaften
  • Deutsche Gesellschaft für Angioödeme e. V. (DGA)

  • Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) e. V.

  • Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde e. V. (DGHNO)

  • Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie e. V. (DGAKI)

  • Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) e. V.

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin e. V. (GPA)

Adressen

Leitlinienkoordinator
Prof. Dr. Konrad Bork
Hautklinik
Universitätsmedizin
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
E-Mail: konrad.bork@unimedizin-mainz.de
Autoren
Dr. med. Emel Aygören-Pürsün
Universitätsklinikum Frankfurt
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Schwerpunkt Onkologie, Hämatologie und Hämostaseologie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt a. M.
PD Dr. med. Murat Bas
Haidgraben 2
85521 Ottobrunn
Prof. Dr. med. Tilo Biedermann
Klinikum rechts der Isar der TU München
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Biedersteinerstr. 29
80802 München
Prof. Dr. med. Jens Greve
Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie
Universitätsklinikum Ulm
Frauensteige 12
89075 Ulm
Prof. Dr. med. Karin Hartmann
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie (Hautklinik)
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Prof. Dr. Markus Magerl
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin
Dr Inmaculada Martinez-Saguer
Hämophilie-Zentrum Rhein Main GmbH
Hessenring 13a
64546 Mörfelden-Walldorf
Prof. Dr. med. Marcus Maurer
Klinik für Dermatologie Allergologie und Venerologie
Allergie-Centrum-Charité
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin
PD Dr. med. Hagen Ott
Pädiatrische Dermatologie und
Allergologie
Kinder- und Jugendkrankenhaus
Auf der Bult
Janusz-Korczak-Allee 12
30173 Hannover
Lucia Schauf
HAE Vereinigung e.V.
Mühlenstr. 42c
52457 Aldenhoven/Siersdorf
Prof. Dr. med. Petra Staubach
Hautklinik
Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Prof. Dr. med. Bettina Wedi
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Erstveröffentlichung: 07/2011
Überarbeitung: 09/2018
Nächste Überprüfung geplant: 09/2023

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