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B978-3-437-22061-6.50460-2

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978-3-437-22061-6

Hochgradige Gliome – Diagnosen gemäß WHO und ICD

Tabelle L6e-1
WHO-Grad ICD-0 ICD-10
Glioblastoma multiforme IV M9440/3 C71.9
Riesenzell-Glioblastom IV M9441/3 C71.9
Glioblastom mit sarkom. Komp. IV M9442/3 C71.9
Anaplastisches Astrozytom III M9401/3 C71.9
Malignes Gliom nicht definiert M9380/3 C71.9
Anaplastisches Oligodendrogliom III M9451/3 C71.9
Malignes Oligoastrozytom III M9382/3 C71.9
Gliomatosis cerebri III M9381/3 C71.9
Gliosarkom IV M9442/3 C71.9

Hochgradig maligne Gliome und Ponsgliome im Kindes- und Jugendalter

C. KRAMM

J.E.A. WOLFF

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Die Definition hochgradiger Gliome („high grade glioma”) basiert auf histologischen Kriterien (5). Neben der astrozytären oder oligodendroglialen Differenzierung der Tumorzellen sind vor allem die Merkmale der Malignität wichtig: zelluläre Anaplasie, mitotische und apoptotische Figuren, hohe Zelldichte, Angiogenese und Nekrosen.
Hirnstammgliome stellen eine Ausnahme dar. Bei Tumoren dieser Lokalisation ist das Morbiditätsrisiko von Operationen hoch und die prognostische Relevanz der Histomorphologie gering (7). Daher werden sie in erster Linie radiomorphologisch klassifiziert:
  • 1.

    Typische diffuse intrinsische Ponsgliome.

  • 2.

    Typische Mittelhirn-(Mesenzephalon-)Gliome.

  • 3.

    Dorsal exophytische zerebello-medulläre Gliome.

  • 4.

    Untypische Hirnstammgliome.

ad 1: Das typische diffuse intrinsische Ponsgliom ist in der Brücke lokalisiert. Die Tumorgrenzen sind in der Computertomographie nur schwerlich auszumachen, der Tumor scheint vielmehr den Pons diffus aufzutreiben. Er erscheint in der Computertomographie hypodens, in T1-gewichteter Magnetresonanztomographie hypointens und in T2-gewichteter Magnetresonanztomographie hyperintens. Eine Kontastmittelanreicherung findet sich typischerweise anfangs nicht. Diese Tumoren haben eine ausgesprochen schlechte Prognose.
ad 2 und 3: Mesenzephale Hirnstammgliome und dorsal exophytische zerebello-medulläre Tumoren sind typischerweise nur langsam oder gar nicht progredient – siehe Kapitel L6f „Gliome niedrigen Malignitäsgrades im Kindes- und Jugendalter’.
ad 4: Einige Hirnstammgliome können in keine der oben genannten Gruppen eingeordnet werden. Dies gilt insbesondere für exophytische Ponstumoren. Bei diesen Tumoren ist eine histologische Abklärung notwendig.
Hochmaligne Gliome wachsen schnell infiltrativ vornehmlich entlang der Fasersysteme der weißen Substanz. Nur in ca. 3% aller Fälle metastasieren sie primär, dann am häufigsten über den Liquor cerebrospinalis (2). Eine präoperative Stadieneinteilung wie bei anderen Tumoren ist nicht üblich.

KLASSIFIKATION UND STADIENEINTEILUNG

Unter dem Sammelbegriff hochgradige Gliome werden folgende, sich zum Teil in der Bedeutung überlappende Diagnosen gemäß WHO und ICD-0 (sowie ICD-10) zusammengefasst (Tab. L6e-1):
Tumore glialen Urspungs, die in der Regel auch zu den malignen Gliomen gezählt werden, aber z.T. nicht separat durch die angegebenen Klassifikationen für Tumoren des Zentralen Nervensystems erfasst werden, sind:
  • Anaplastisches pilozytisches Astrozytom (WHO III; M9421/1).

  • Pleomorphes Xanthoastrozytom mit Anaplasie (analog WHO III; M9422/3).

  • Anaplastisches Gangliogliom (WHO III; 9505/3).

Die histologisch definierten Diagnosen, können in der ICD-10 nur nach Lokalisation beschrieben werden:
C71.0Cerebrum, ausgenommen Hirnlappen und Ventrikel (wird am häufigsten für die Beschreibung von dienzephalen Tumoren verwendet)
C71.1Frontallappen
C71.2Temporallappen
C71.3Hirnventrikel exklusive 4. Ventrikel
C71.6Cerebellum
C71.7Hirnstamm, infratentoriell ohne nähere Angaben und 4. Ventrikel
C71.8Gehirn, mehrere Teile überlappend
C71.9Gehirn, nicht näher bezeichnet
C72.0Rückenmark
C72.1Cauda equina
C72.2N. olfactorius
C72.3N. opticus
C72.4N. acusticus
C72.5Sonstige, nicht näher bezeichnete Hirnnerven
C72.8Gehirn und andere Teile des Zentralnervensystems überlappend
C72.9Zentralnervensystem, nicht näher bezeichnet

LEITSYMPTOME

Siehe Kapitel L6a „Leitsymptome und Diagnostik der Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter’.

DIAGNOSTIK

Siehe Kapitel L6a „Leitsymptome und Diagnostik der Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter’.

THERAPIE

Grundsätze

Neurochirurgisch vollständig entfernte hochgradige Gliome haben im Kindesalter eine deutlich bessere Prognose als allgemein angenommen (4,8). Unvollständig operativ entfernte hochmaligne Gliome und diffus intrinsische Ponsgliome haben eine sehr schlechte Prognose. Erfolge sind insgesamt selten, jedoch scheinen neben den komplett operierten Tumoren vor allem auch die selteneren WHO-Grad-III-Tumoren (Anaplastisches Oligodendrogliom, Anaplastisches Oligoastrozytom, Anaplastisches Pilozytisches Astrozytom, Pleomorphes Xanthoastrozytom mit Anaplasie, Anaplastisches Gangliogliom) als auch die hochmalignen Gliome bei Kindern unter 3 Jahren eine deutliche bessere Prognose als der Hauptanteil der hochmalignen Gliome zu haben.
Die Therapie ist aufgrund der meist schlechten Prognose und Ausgangssituation daher ihrem Wesen nach teilweise experimentell. Der wichtigste prätherapeutische Schritt besteht darin, nach ausführlicher Aufklärung eine Entscheidung darüber zu fällen, ob individuell überhaupt therapiert werden sollte und wenn ja, ob die Ausrichtung eine kurative oder eine palliative sein soll. In beiden Fällen sollte man sich bei diesen seltenen und kompliziert zu behandelnden Erkrankungen multizentrisch organisierten Studien anschließen (www.kinderkrebsinfo.de). Therapieprotokolle mit kurativer Intention beginnen mit einer intensiven Lokaltherapie (Operation, Strahlentherapie), die die Haupttumormassen mit den im Verbund wachsenden Tumorzellen mit eigenen Tumorgefäßen beseitigt. Diese so genannte Induktionsphase wird heute oft durch eine Chemotherapie parallel zur Bestrahlung intensiviert, um die bestmöglichste Tumorreduktion in dieser Anfangsphase zu erzielen. Anschließend folgt in der Regel eine Erhaltungschemotherapie, um die infiltrierenden Einzelzellen im Randgebiet und die überlebenden resistenten Tumorzellen des ehemaligen Verbundes zu beseitigen. Die typische Reihenfolge der Modalitäten ist dementsprechend: erst chirurgische Tumorresektion, dann Radiotherapie mit oder ohne parallele Chemotherapie oder nichtchemotherapeutische Substanzen, die als Radiosensitizer dienen, dann Erhaltungschemotherapie, Induktion von Differenzierung, antiangiogenetische Therapie (zur Hemmung der Tumorgefäßneubildung), Hemmung der spezifischen Tumorsignaltransduktion (z.B. zur Tumorwachstumshemmung) oder Immuntherapie. Die Therapie von denjenigen Hirnstammgliomen, die radiomorphologisch nicht den diffus intrinsischen Ponsgliomen zuzurechnen sind und die bei der histologischen Abklärung niedrigmalignen Gliomen entsprechen, sollte nach den Prinzipien der niedriggradigen Gliome ausgerichtet werden.

Neurochirurgische Tumorentfernung

Wie alle anderen Tumoren, die mit nicht-operativen Methoden noch nicht zu beherrschen sind, sollten auch maligne Gliome so weit wie möglich reseziert werden. Bei Kindern spielt die Menge operativ entfernten Tumorgewebes eine entscheidende Rolle für die Überlebenszeit (4,8). Je nach Lokalisation gelten folgende grobe Empfehlungen, die im Einzelfall zu modifizieren sind:
  • Supratentorielle kortikale Lokalisation: Eine komplette Resektion sollte angestrebt werden. Langzeitüberleben ist möglich. Tumoren dieser Lokalisation unterscheiden sich am deutlichsten von den gleichnamigen Tumoren des Erwachsenenalters.

  • Dienzephale Tumoren: In der Regel keine komplette Resektion möglich, daher bioptische Sicherung der Diagnose und Fortführung der Therapie mit anderen Methoden.

  • Intrinsische mesenzephale Hirnstammtumoren: Warten und beobachten ohne Resektion (s. Kap. L6f „Gliome niedrigen Malignitäsgrades im Kindes- und Jugendalter”), bioptische Sicherung empfohlen.

  • Diffus intrinsische Ponsgliome mit kurzer Anamnese, typischer Radiomorphologie und Klinik: keine Operation (1,7), sondern gegebenenfalls sofort Beginn mit nicht-operativer Therapie.

  • Dorsal exophytische Gliome des zerebello-medullären Übergangs: Vorgehen gemäß dem Konzept für niedriggradige Gliome (siehe Leitlinie für niedriggradige Gliome).

  • Untypische Hirnstammgliome: Biopsie, Vorgehen dann nach histologischem Ergebnis.

Radiotherapie

Die Radiotherapie verlängert das Überleben von Patienten mit malignen Gliomen und diffus intrinsischen Ponsgliomen, ist jedoch nicht kurativ. Sie sollte für Kinder im Alter über drei Jahren evaluiert und diskutiert werden. Die Standard-Radiotherapie erfolgt nach konventionellem Fraktionierungsschema, d.h. es werden in fünf Einzelfraktionen pro Woche mit je 1,8 Gy bis insgesamt 54 Gy (drei bis fünf Jahre alte Kinder) bzw. 59,4 Gy (bei Kindern ab dem siebten Lebensjahr ohne Hirnstammgliom; bei Hirnstammgliom auch bei älteren Kindern nur maximal 54 Gy) Zielvolumendosis über einen Zeitraum von sechs bis sieben Wochen appliziert. Das Zielvolumen erfasst die postoperative Tumorregion mit einem Sicherheitssaum von 2 cm, die anatomischen Grenzen respektierend. Bei Hirnstammgliomen sollte besondere Sorgfalt auf die Schonung der Innenohren gelegt werden. Bei metastatischer Erkrankung kann die Strahlenbehandlung des gesamten Liquorraumes auch in Verbindung mit einer Systemtherapie in Erwägung gezogen werden.

Chemotherapie

Im Gegensatz zur Radiotherapie ist ein Vorteil verschiedener chemotherapeutischer Protokolle im Sinne verlängerter Überlebenszeiten nicht nur bei Erwachsenen sondern auch bei Kindern mit malignen Gliomen in formalen kontrollierten randomisierten Studien gezeigt worden. Bei diffus intrinsischen Ponsgliomen fehlt dieser Nachweis.
Im Einzelnen liegen folgende Ergebnisse vor: Im Vergleich von CCNU/Vincristin/Prednison gegenüber keiner Chemotherapie war der chemotherapeutische Arm überlegen (6) (CCG, p = 0,026; 46% 5-Jahres-EFS). Die Studie wird oft wegen der kleinen Fallzahlen und der damals geringen Standardisierung der neuropathologischen Referenzkontrolle kritisiert. Eine retrospektive Überprüfung mit Referenzhistologie erbrachte bei dann noch kleineren Fallzahlen den gleichen Befund. Ein randomisierter Vergleich zwischen zwei chemotherapeutischen Protokollen, BCNU/Cisplatin gegenüber Cyclophosphamid/VP16, zeigte einen Vorteil des BCNU/Cisplatin-Arms. Es ist unklar, ob der Unterschied ausschließlich auf BCNU zurückzuführen ist, das bei Erwachsenen wirksam war. In den deutschen Studien zeigte sich in der Untergruppe der Patienten mit kompletter Resektion ein Vorteil durch das Protokoll HIT-91-S, das Cisplatin/VP16 gefolgt von Methotrexat und Ifosfamid/Ara-C vor der Radiotherapie einsetzte (so genannte Sandwich-Chemotherapie) (10). Auch hier waren die Patientenzahlen klein. In der Studie HIT-GBM-B, bei der systemische Chemotherapie gleichzeitig mit der Radiotherapie eingesetzt wurde, waren weniger Tumorfrühprogressionen aufgetreten als in der vorangegangenen Studie HIT-GBM-A (9). Ergebnisse der Folgestudien HIT-GBM-C und HIT-GBM-D liegen bisher noch nicht vor. Zusammenfassend ist die Wirksamkeit der systemischen Chemotherapie gut belegt, der dabei entstehende Vorteil ist jedoch noch immer zu gering, um ein Standardprotokoll benennen zu können.
Zunehmend wird Chemotherapie auch zur Verstärkung der Lokaltherapie eingesetzt Dies geschieht als direkte interstitielle Implantation von chemotherapiehaltigen Polymeren oder als konventionelle systemische Chemotherapie während der Bestrahlung. Diese Konzepte sind jünger und experimenteller. Wirksamkeitshinweise beschränken sich im Wesentlichen auf die Beobachtung von Response bei postoperativen Resttumoren.
Die jeweils laufende multizentrische klinische Studie im deutschsprachigen Raum kann in der Zentrale der HIT-GBM-/HIT-HGG-Studien abgefragt werden1

1

HIT-GBM-/HIT-HGG-Studienzentrale, Studienleiter: PD Dr. C. Kramm, Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ernst-Grube-Str. 44, 06120 Halle/Saale; Tel. 0345/557-2503, -2227; Fax: 0345/557-2389; E-Mail: hit-hgg-studie@medizin.uni-halle.de

. Rezidivprotokolle der deutschen Fachgesellschaft sind derzeit in der Vorbereitung. Für Kinder unter drei Jahren mit einem hochmalignen Gliom wird derzeit ein multinationales, europäisches Behandlungsprotokoll entwickelt, das initial zur Vermeidung von radiotherapeutisch-induzierten neurologischen Defiziten zunächst Operation und Chemotherapie und nur im Rezidivfall (eventuell) den Einsatz der Radiotherapie vorsieht.

Immuntherapie

Im theoretischen Konstrukt sind immuntherapeutische Ansätze bei malignen Gliomen sinnvoll. Gegenwärtig wird der therapeutische Wert einer aktiven Tumorvakzination überprüft. Diese Methode hat bei In-vitro-Testungen und Tierversuchen Wirksamkeit gezeigt. Auch zeigte sich in der Rezidivsituation bei Kindern neben einer guten Verträglichkeit eine vielversprechende therapeutische Wirksamkeit (3).

Antiangiogenese und Induktion von Differenzierung

Maligne Gliome sind gefäßreich. Hemmung des Gefäßwachstums, oder besser: Verödung bereits bestehender Tumorgefäße, ist somit ein sinnvolles Therapiekonzept bei bestehenden Tumormassen. Mehrere Substanzen befinden sich in Überprüfung. Ein Nachweis einer Wirksamkeit am Tumor fehlt jedoch bisher bei Kindern und Jugendlichen. Ähnliches gilt für die Induktion von Tumordifferenzierung und Hemmung der Histondeazetylierung. In-vitro-Daten und die ersten klinischen Daten weisen darauf hin, dass Substanzen wie Butyrophenone und Valproinsäure Gliomzellen von einem hochmalignen in einen weniger malignen Zustand schieben können. Andere neue so genannte „targeted therapies', die gezielt an tumorspezifischen Signal-transduktionskaskaden angreifen, die an Tumorgenese, Tumorwachstum und/oder Metastasierung beteiligt sind, wurden ebenfalls in der Neuroonkologie getestet, allerdings überwiegend an erwachsenen Patienten.

Begleittherapien

Glukokortikoide vermindern das Hirnödem um maligne Gliome. Im Zusammenhang mit Chemotherapie können sie Tumorzellresistenzen erzeugen, im Zusammenhang mit Immuntherapie die Wirksamkeit durch Hemmung der T-Zell-Aktivität vermindern und sind daher mit Zurückhaltung einzusetzen.

Prognose

Ohne Therapie liegt das mediane progressionsfreie Überleben von Kindern mit inkomplett resezierten malignen Gliomen und diffus intrinsischen Ponsgliomen zwischen drei und sechs Monaten. Mit maximaler Therapie verlängert sich diese Zeit für diffuse Ponsgliome auf ein Jahr. Bei malignen Gliomen anderer Lokalisation wurden mit multimodaler Therapie Fünf-Jahres-Überlebensraten über 50% beschrieben. Prognostisch relevant sind der klinische Zustand bei Diagnosestellung, die Tumorlokalisation (Pons ist schlechter, kortikale Tumoren besser als der Durchschnitt) und der Erfolg der Resektion. Auch bei Kindern unter drei Jahren mit hochmalignem Gliom werden trotz alleiniger Operation und Chemotherapie Langzeitüberlebensraten von über 50% beobachtet. Über langzeitüberlebende Patienten wird nach kompletter Resektion kortikal gelegener Tumoren mit nachfolgender intensiver multimodaler Therapie übereinstimmend berichtet.
Verfahren zur Konsensbildung
Im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit den Leitlinienkoordinatoren eingearbeitet. Anschließend wurde die Leitlinie folgenden Institutionen vorgelegt und deren Änderungswünsche wurden nach Rücksprache mit den Leitlinienkoordinatoren berücksichtigt.
Mitglieder der Expertengruppe
C. Kramm, Halle
J. E. A. Wolff, Houston, USA
O. Peters, Regensburg
U. Herrlinger, Bonn
A. Gnekow, Augsburg
R. Kortmann, Leipzig
T. Pietsch, Bonn
M. Warmuth-Metz, Würzburg
Die Aktualisierung 2006 wurde von folgenden Gesellschaften geprüft:
Beratende wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaften
Arbeitsgemeinschaft experimentelle Krebsforschung (AEK-P)
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO)
Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Onkologie (APO)
Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO)
Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS)
Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO), Neuro-Onkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA)
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM), Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie; Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde; Deutsche Gesellschaft für Chirurgie; Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie; Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie; Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin, Deutsche Gesellschaft für Pathologie; Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (besonders die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radioonkologie, die ebenfalls der GPOH angehört); Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie; Deutsche Gesellschaft für Urologie; Deutsche Röntgengesellschaft; Gesellschaft für Neuropädiatrie; Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie.
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT)
Medizinischer Dienst der Krankenkassen (MDS)
Verband der Angestellten-Krankenkassen (VdAK)
Die Leitlinie wurde 2008 durch die Leitlinienkoordinatoren überprüft, von diesen wurde ein geringer Änderungsbedarf zur Vorversion gesehen und eingearbeitet. Eine Umfrage bei den relevanten Arbeitsgemeinschaften und Fachgesellschaften erfolgte nicht.
Redaktion
C. Kramm, J. E. A. Wolff
Leitlinienkoordination
Prof. Dr. Ursula Creutzig
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde – Hämatologie/Onkologie – Albert-Schweitzer-Straße 33, D-48129 Münster Prof. Dr. T. Lehrnbecher
Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität – Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin,
Klinik III, Theodor-Stern-Kai 7, D-60590 Frankfurt
Erste Fassung: Oktober 2001
Zweite Fassung: Oktober 2003
Dritte Fassung: März 2006
Vierte Fassung: November 2008
Nächste Aktualisierung geplant: 2012
Der Leitlinienkoordinator wird außerdem jährlich vom ISTO in einer Umfrage zu notwendigen Aktualisierungen befragt. Falls diese erforderlich ist, wird die aktualisierte Version der Leitlinie unter www.krebsgesellschaft.de bzw. unter www.awmf.org veröffentlicht.

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