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BL09-9783437223952.10001-8

10.1016/BL09-9783437223952.10001-8

L09-9783437223952

Hodgkin-Lymphom

A. Claviez

Definition und Epidemiologie

Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphome (HL) sind vorwiegend das lymphatische Gewebe betreffende, pauzizelluläre, zu den malignen Lymphomen zählende Tumoren unbekannter Ätiologie. Histologisch sind sie durch den Nachweis einkerniger Hodgkin-Zellen und/oder mehrkerniger Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen) in einem dichten reaktiven, entzündlich-granulomatösen Begleitinfiltrat charakterisiert. Der Anteil der HRS-Zellen macht lediglich etwa 1% der Gesamtzellen aus.
Mit einem Anstieg der Inzidenz im Kindes- und Jugendalter (selten treten diese Lymphome vor dem 3. Lebensjahr auf) liegt ein erster Altersgipfel zwischen 20 und 30 Jahren, ein zweiter jenseits des 70. Lebensjahres. In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 150 Kinder und Jugendliche bis zum 18. Lebensjahr an einem Hodgkin-Lymphom. In der Altersgruppe zwischen 15 und 20 Jahren zählen diese Lymphome zu den häufigsten Tumoren. Der Altersmedian der Patienten unter 15 Jahren liegt nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) in Mainz bei knapp 13 Jahren. Hodgkin-Lymphome machen ca. 6% der malignen Tumoren bei Kindern aus (Inzidenz: 0,6/100.000 pro Jahr) und sind damit etwa genauso häufig wie Non-Hodgkin-Lymphome vertreten (1). In Deutschland erkrankten 2006 etwa 2.000 Erwachsene an einem Hodgkin-Lymphom, die Inzidenz liegt bei 2–3/100.000 pro Jahr (2). Insgesamt besteht eine männliche Prädisposition von Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Jugendalter von ca. 1,5 : 1, allerdings mit Unterschieden in den histologischen Subtypen (1).
Weltweit liegen geografische und soziokulturelle Unterschiede hinsichtlich der Prävalenz vor (häufiger in Mittel- und Südamerika, selten in Japan). Eine Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus ist seit Langem bekannt, ein gehäuftes Vorkommen bei Kindern mit angeborenen oder erworbenen Immundefektsyndromen, z.B. Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom) und Wiskott-Aldrich-Syndrom, ist beschrieben. Familiäre Häufungen kommen selten vor.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Histologische Klassifikation

Hodgkin-LymphomKlassifikationNach der 2008 publizierten und 2017 überarbeiteten gültigen WHO-Klassifikation (3, 4) werden Hodgkin-Lymphome morphologisch und immunhistochemisch in „klassische Hodgkin-Lymphome“ (cHL) einerseits und das „nodulär lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom“ (NLPHL) andererseits unterteilt. Die klassischen Hodgkin-Lymphome werden entsprechend der Ann-Arbor-Klassifikation in vier Subtypen unterteilt, wohingegen NLPHL (ca. 10% der Fälle) mittlerweile als eigene Entität maligner B-Zell-Neoplasien gewertet und nicht mehr zu den klassischen Hodgkin-Lymphomen gerechnet werden. NLPHL werden bei Kindern (EuroNet-PHL-LP1 bzw. Register) und Erwachsenen nach einem separaten Therapieprotokoll behandelt, das der besonderen Biologie dieser Lymphomgruppe Rechnung trägt und eine geringere Therapieintensität aufweist.
Untergruppen der klassischen HL (cHL)
  • Lymphozytenreicher Typ (LR = „lymphocyte rich“, LRCHL).

  • Nodulär-sklerosierender Typ (NS = „nodular sclerosis“, NSHL; Geschlechtsverhältnis ­nahezu ausgeglichen); eine zusätzliche Unterteilung nach Bennett in die Malignitätsgrade 1 und 2 kann vorgenommen werden (5), hat aber inzwischen an Bedeutung verloren.

  • Mischtyp (MC = „mixed cellularity“, MCHL; eher männliche Prädominanz).

  • Lymphozytenarmer Typ (LD = „lymphocyte depletion”, LDHL).

Am häufigsten kommt in Westeuropa und Nordamerika beim cHL der nodulär-sklerosierende Subtyp vor, gefolgt vom Mischtyp, wohingegen die beiden anderen Formen nur eine Minderzahl der Fälle im Kindes- und Jugendalter ausmachen.
Wesentlich für die Unterscheidung des NLPHL vom cHL ist der unterschiedliche Immunphänotyp der Tumorzellen (cHL: CD30+, oft auch CD15+, seltener CD20+; NLPHL: immer CD20+, oft auch CD79a+, andere B-Zellmarker, selten CD30+).
Zahlreiche immunologische, zytogenetische und molekularpathologische Untersuchungen an mikrodisseziierten HRS-Zellen haben mittlerweile ergeben, dass die Tumorzellen monoklonaler Natur sind und von B-Zellen verschiedener Reifungsstufen abstammen. Zunehmend gibt es außerdem Hinweise dafür, dass es sich bei dem umgebenden Begleitinfiltrat nicht nur um inaktive „Bystander“-Zellen handelt, sondern es enge immunologische Verzahnungen und Interaktionen auf zellulärer Ebene mit den HRS-Zellen gibt (6–9).

Stadieneinteilung

Hodgkin-LymphomStadieneinteilungDie Ausbreitungsstadien des Hodgkin-Lymphoms wurden modifiziert nach der durch die Cotswold-Klassifikation und die UICC aktualisierte Ann-Arbor-Klassifikation (10).
  • Stadium I: Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks (IE)

  • Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks und seines (seiner) regionären Lymphknoten mit oder ohne Befall anderer Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (IIE)

  • Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), gegebenenfalls zusätzlich lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder Bezirks (IIIE) oder gleichzeitiger Befall der Milz (IIIS) oder gleichzeitiger Befall von beiden (IIIE+S)

  • Stadium IV: Disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne gleichzeitigen Lymphknotenbefall; oder isolierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall nichtregionärer Lymphknoten

Als E-Läsion gilt eine mit einem Lymphom zusammenhängende Infiltration extralymphatischer Strukturen (z.B. Perikard, Pleura).
Die Stadien werden zusätzlich durch das Vorhandensein klinisch systemischer Manifestationen in A- und B-Kategorien erweitert:
  • A: Fehlen definierter Allgemeinsymptome

  • B: Folgende definierte Allgemeinsymptome:

    • Unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10% in den letzten 6 Monaten

      und/oder

    • Unerklärtes persistierendes oder rekurrierendes Fieber mit Temperaturen über 38 °C

      und/oder

    • Starker Nachtschweiß

Leitsymptome

Hodgkin-LymphomLeitsymptomeIn der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (etwa 90%) manifestieren sich Hodgkin-Lymphome durch schmerzlose, über mehrere Wochen bis Monate bestehende, im Verlauf zunehmende Lymphknotenschwellungen, am häufigsten zervikal und mediastinal. Die Lymphknoten sind miteinander verbacken, bilden derbe Konglomerate und können die Nachbarstrukturen in ihrer Funktion beeinträchtigen. Lymphknoten mit einer Größe < 1 cm gelten gemeinhin als unauffällig, diejenigen mit einer Größe von 1–2 cm bei PET-Positivität und die > 2 cm unabhängig vom PET-Ergebnis als vermutlich befallen. Die jeweilige Lokalisation der Lymphknoten ist mit zu berücksichtigen. Supraklavikulär vergrößerte Lymphknoten gelten generell als malignitätsverdächtig (Drainage des Mediastinums). Ein chronischer Husten oder Luftnot können Ausdruck einer Kompression von Trachea, Bronchien oder großen Gefäßen (obere Einflussstauung) darstellen. Demgegenüber sind Milz und Leber seltener vergrößert. Bei Hepatosplenomegalie und Lymphomen im Bauchraum kann es zu unspezifischen abdominellen Symptomen kommen. Beteiligungen extranodaler Strukturen können zu Tumoren, Ergüssen, Schmerzen oder Funktionseinschränkungen verschiedener Organe und Gewebe führen. Daneben können neben B-Symptomen, die etwa bei einem Drittel der Patienten vorliegen, unspezifische Symptome wie ein allgemeines Krankheitsgefühl, Mattigkeit, Juckreiz, Blässe und Schmerzen auftreten. Ein Skelettbefall kann Knochenschmerzen hervorrufen. Paraneoplastische Syndrome bei HL kommen im Kindesalter selten vor und können sich als Autoimmunphänomene wie nephrotisches Syndrom, hämolytische Anämie, Polymyositis, paraneoplastische zerebelläre Degeneration oder eine Immunthrombozytopenie manifestieren.

Diagnostik

Verfahren zur Diagnose (initiale histologische Diagnostik)

Hodgkin-LymphomDiagnostikDie Diagnose HL wird histopathologisch durch die Exstirpation eines repräsentativen und möglichst kompletten Lymphknotens (Vermeidung einer Lymphfistel) bzw. Biopsie befallenen Gewebes mit anschließender immunhistochemischer Untersuchung gestellt. Die Gewinnung von ausreichend Frischmaterial für weitergehende Untersuchungen ist wünschenswert. Eine Feinnadelbiopsie mit Aspiration und Anfertigung von Ausstrichen (Zytologie) reicht nicht aus und ist als obsolet anzusehen („sampling error“/Probensammelfehler durch unzureichendes Material, pauzizellulärer Tumor, nur partielle Lymphknoteninfiltration, häufig Fibrose bei Mediastinaltumoren, nur eingeschränkte Möglichkeit immunhistochemischer Untersuchungen an zytologischen Präparaten). Auch bei ausreichend großen Stanzbiopsien, die immunhistochemisch untersucht werden können, besteht das Risiko eines Probensammelfehlers. Bei ausgedehnten Mediastinaltumoren mit begleitendem Pleura- und/oder Perikarderguss und der Gefahr lebensbedrohlicher Atemstörungen sollte die Lymphknotenbiopsie eventuell in Lokalanästhesie oder erst nach einer Vorbehandlung mit Kortikosteroiden und Stabilisierung des Patienten erfolgen (cave: Tumorlyse-Syndrom).
Die Untersuchung des entnommenen Gewebes erfolgt histologisch, immunhistochemisch sowie, wenn möglich, molekulargenetisch zur Abgrenzung von Non-Hodgkin-Lymphomen, speziell T-Zell-reichen B-Zell-Lymphomen, großzellig anaplastischen Lymphomen und primär mediastinalen großzelligen B-NHL, aber auch Hodgkin-ähnlichen reaktiven Lymphadenopathien.
Die Bestätigung der initialen histologischen Diagnose und Subtypisierung durch Referenzpathologen ist grundsätzlich zu empfehlen und für den Einschluss von Patienten in Therapieoptimierungsstudien erforderlich.

Verfahren zum prätherapeutischen Staging

Notwendige Verfahren:
  • Sorgfältige Dokumentation aller tastbaren peripheren Lymphknoten hinsichtlich genauer Lokalisation und Größe (Angabe in cm) sowie Leber- und Milzgröße. Eine prätherapeutische HNO-ärztliche Untersuchung (Waldeyer-Rachenring!) ist anzuraten, eine klinische Mituntersuchung bereits initial durch Strahlentherapeuten ist wünschenswert.

  • Sonografie aller peripher zugänglichen Lymphknotenregionen (v.a. Halsregion, Supraklavikulargruben, Axillae, Leistenregion), des oberen, vorderen Mediastinums und des Abdomens (Leber und Milz!, paraaortale, iliakale Lymphknoten, Ergüsse).

  • Röntgenuntersuchung des Thorax (nicht obligat, aber nach wie vor häufig die erste und schnellste Möglichkeit zum Nachweis eines Mediastinaltumors).

  • Positronenemissionstomografie mit 2-[F-18]Fluoro-2-desoxy-D-Glukose (FDG-PET) in Kom­bi­na­tion mit Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) in diagnostischer Qualität ist inzwischen der wesentliche Bestandteil der initialen Stagingdiagnostik und Basis für die frühe Responsebeurteilung der Therapie nach zwei Kursen Chemotherapie (Early Response Assessment; ERA) und am Ende der Chemotherapie (Late Response Assessment; LRA) bei im ERA noch PET-positiven Patienten geworden (11, 12). Für Details wird auf das aktuell gültige Studienprotokoll verwiesen.

  • Zur Erfassung von Lungenmetastasen müssen bei mit FDG-PET kombinierter CT-Untersuchung diagnostische Schichten, vorzugsweise mit 1-mm-Schichtdicke, gefahren werden (13). Bei Durchführung einer PET-MRT muss daher zusätzlich eine CT-Thoraxuntersuchung erfolgen.

  • MRT erfolgt idealerweise von Hals, Thorax (E-Befall, Tumorvolumen), Abdomen und Becken – auch als Basis für eine eventuelle Strahlentherapieplanung und eine Responsebeurteilung nach Therapie.

  • Eine zusätzliche Ganzkörperskelettszintigrafie bei Verdacht auf Knochenbefall kann erforderlich sein, wenn Osteolysen PET-positiver Knochenbezirke im CT nicht abgebildet sind bzw. wenn nur eine MRT bzw. PET-MRT als diagnostisches Schnittbildgebungsverfahren durchgeführt worden ist.

  • EKG, Echokardiografie.

  • Lungenfunktion.

  • EEG (optional).

  • Laborchemie: Blutbild, Elektrolyte, Gesamteiweiß, Albumin, BSG (!), ALAT (GPT), ASAT (GOT), GGT, AP, LDH, Kreatinin, Harnsäure, Serumelektrophorese, Gerinnung, Blutgruppe.

  • Serologie: Viren (EBV, CMV, HSV, VZV, HIV, Hepatitis A, B und C), Toxoplasmose.

  • Endokrinologischer Status (u.a. Gonadotropine, Schilddrüsenwerte, geschlechtsbezogen Östradiol/Testosteron, Anti-Müller-Hormon/Inhibin B), Schwangerschaftstest.

  • Einleitung moderner fertilitätserhaltender Maßnahmen vor Beginn der Chemotherapie (Kryokonserve von Spermien bei Jungen, Ovarentnahme bei Mädchen), in der Regel vor Beginn der Chemotherapie durchführbar.

Erweiterte histopathologische Diagnostik

  • Auf die bis vor einigen Jahren noch obligat durchgeführten Knochenmarkstanzbiopsien (ab Stadium > II A) kann durch die hohe Treffsicherheit der funktionellen Bildgebung (FDG-PET) verzichtet werden (14, 15).

  • Eine Splenektomie ist obsolet. Eine diagnostische Laparoskopie zur Histologiegewinnung bei in der Bildgebung malignitätsverdächtigen Lymphknoten ist nur dann indiziert, wenn keine zugänglichen peripheren Lymphknoten vorliegen.

  • Da heutzutage in fast allen Fällen die Entscheidung, ob ein Lymphombefall vorliegt, mit bildgebenden Verfahren möglich ist, wird auf eine erweiterte chirurgische Diagnostik verzichtet, auch um eine Verzögerung des Therapiebeginns zu vermeiden. In zweifelhaften Fällen ist die Absprache mit der Studienleitung dringend zu empfehlen.

Therapie

Rationale (Prinzipien)

Hodgkin-LymphomTherapieDie Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit HL in Deutschland erfolgt seit 1978 in konsekutiven, multizentrischen, prospektiven Therapieoptimierungsstudien, zunächst unter dem Dach der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie/Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung (GPO/DAL), später in der deutsch-österreichischen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und seit 2007 multinational in der EuroNet-PHL-Studiegruppe (European Network for Paediatric Hodgkin Lymphoma) (16–20).
International hat sich bei Kindern und Jugendlichen seit der Etablierung von standardisierten Therapiekonzepten in den verschiedenen internationalen Studiengruppen eine risikoadaptierte kombinierte Behandlungsstrategie (lokalisierte, intermediäre und fortgeschrittene Stadien) mit Chemotherapie und niedrig dosierter Bestrahlung der befallenen Regionen durchgesetzt (18–29). Die mit diesem Therapieansatz erzielten Heilungsraten von über 90% sind die Basis für weitere Bemühungen aller Studiengruppen geworden, eine möglichst weitgehende Reduktion der Therapieintensität, insbesondere der Strahlentherapie mit dem Ziel der Minimierung akuter therapiebedingter Komplikationen und chronischer Behandlungsfolgen (Kardiologie, Nephrologie, Endokrinologie und Sekundärmalignome) zu erreichen.
Zunehmend erfolgen bei Kindern und Jugendlichen, wie auch bei den internistischen Kollegen, Bestrebungen auf internationaler Ebene zu einer Harmonisierung der Diagnostik und Therapie zu kommen, um eine einheitliche Risikostratifizierung zu erreichen und verschiedene Studienpopulationen miteinander vergleichen zu können (29, 30). Basierend auf Zwischenauswertungen der EuroNet-PHL-C1-Therapiestudie (EudraCT-Nr. 2006-000995-33) und als Folge der Harmonisierungsbestrebungen werden für die aktuelle pädiatrische Therapieoptimierungsstudie EuroNet-PHL-C2 (EudraCT-Nr. 2012-004053-88) zum einen eine erhöhte BSG und das Vorhandensein eines Mediastinaltumors (> 200 ml) als neue Risikofaktoren mit herangezogen, zum anderen die Risikostratifizierung neu definiert und die Einteilung in die bisherigen Therapiegruppen (TG) jetzt durch Therapielevel (TL) ersetzt.

Chemotherapie

International wird die über viele Jahre primär in den USA eingesetzte Chemotherapiekombination MOPP (Mustargen, Oncovin = Vincristin, Procarbazin, Prednison) aufgrund erhöhter Raten sekundärer Malignome und Sterilität bei Jungen, bei Kindern und Erwachsenen ersetzt. Bleomycin-haltige Chemotherapiekombinationen werden bei erhöhtem Risiko für pulmonale Funktionsstörungen in Kombination mit Anthrazyklinen in zahlreichen Ländern nicht mehr eingesetzt. Auf anthrazyklininduzierte Kardiomyopathien muss geachtet werden.
In den GPOH-Studien haben in der Primärtherapie OPPA (Oncovin = Vincristin, Procarbazin, Prednison und Adriamycin), OEPA (Etoposid anstelle von Procarbazin) und COPP (Cy­clophosphamid, Oncovin, Procarbazin und Prednison) eine hohe Wirksamkeit gezeigt (18, 19). In der Nachfolgestudie GPOH-HD-2002 mit COPDAC statt COPP (Ersatz des gonadotoxischen Procarbazins durch Dacarbazin) konnten die hohen Heilungsraten beibehalten werden bei Reduktion der therapieassoziierten Fertilitätsstörungen (20). Mit diesen Chemotherapiekombinationen ließen sich auch im Vergleich mit anderen Therapieregimen besonders hohe Langzeitüberlebensraten bei relativ geringen Spätfolgen erzielen.
Seit Beginn systematischer Therapieprotokolle bei Kindern und Jugendlichen mit cHL in Deutschland werden die Patienten risikostratifiziert nach lokalisierten Stadien (2 Zyklen), intermediären Stadien (4 Zyklen) und fortgeschrittenen Stadien (6 Zyklen) behandelt.
In der erstmals multinational europaweit durchgeführten, inzwischen beendeten, aber noch nicht publizierten europäischen EuroNet-PHL-C1-Studie zur Behandlung von cHL erhielten alle Jungen und Mädchen initial 2 Zyklen OEPA mit intensivierter Etoposiddosis. Patienten mit intermediären (TG 2) oder fortgeschrittenen (TG 3) Stadien erhielten randomisiert COPP versus COPDAC (Dacarbazin statt Procarbazin) mit der Frage, ob bei gleicher Effektivität der Regime die Rate gonadotoxischer Langzeitfolgen (z.B. hypergonatotroper Hypogonadismus) reduziert werden kann. In der Vorläuferstudie GPOH-HD-2002 konnte gezeigt werden, dass Jungen mit intermediären und fortgeschrittenen Stadien mit der Kombination OEPA-­COPDAC eine nahezu identische Prognose wie Mädchen aufwiesen, die mit OPPA-COPP behandelt wurden (20). Erstmals wurden in einer großen pädiatrischen Hodgkin-Therapiestudie, der EuroNet-PHL-C1-Therapiestudie, PET-Untersuchungen initial zur Stadienevaluation und Beurteilung des Therapieansprechens nach 2 Zyklen Chemotherapie prospektiv und standardisiert bei allen pädiatrischen Patienten eingesetzt. Nur bei Patienten mit einem guten Therapieansprechen (Adequate Response), das heißt in morphologischer und metabolischer Remission, wurde auf eine Strahlentherapie verzichtet. Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen (Inadequate Response) wurden niedrig dosiert im Bereich der initial betroffenen Regionen (Involved Field) bestrahlt (für Details siehe entsprechende Abschnitte im Studienprotokoll).
Ziel der aktuellen Therapieoptimierungsstudie EuroNet-PHL-C2 ist zum einen eine weitere Reduktion der Bestrahlung bei Beibehaltung der Heilungsraten, zum anderen eine randomisiert geprüfte Intensivierung der Chemotherapie für Patienten der intermediären und fortgeschrittenen Stadien. Das Therapieansprechen nach 2 Zyklen Chemotherapie (ERA) wird nur noch mittels PET-kombinierter Verfahren beurteilt.

Strahlentherapie

Seit der ersten Therapiestudie HD-78 wurden die Strahlendosis von 36–40 Gy auf 20 Gy reduziert und die Strahlenfelder von Extended Field auf Involved Field und Involved Node verkleinert bzw. auf eine Bestrahlung komplett verzichtet. In der Therapiestudie GPOH-HD-95 wurde bei Patienten in kompletter morphologischer Remission mittels CT und/oder MRT nach Chemotherapie ganz auf eine Bestrahlung verzichtet. Patienten mit Restgewebe nach Chemotherapie erhielten 20 Gy auf die gesamten, primär befallenen Lymphknotenregionen mit einer Aufsättigung auf bis zu 35 Gy bei einem Restbulk (19). Bei Patienten mit lokalisierten Stadien (TG 1) hatte der Verzicht auf eine Bestrahlung keine prognostische Bedeutung.
Durch die Einführung der PET-CT in der EuroNet-PHL-C1-Therapiestudie wurde die Indikation zur Strahlentherapie in Abhängigkeit sowohl vom morphologischen als auch funktionellen Therapieansprechen gestellt. Nur Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen (Inadequate Response: morphologisch partielles Ansprechen und PET-Positivität) nach 2 Zyklen Chemotherapie (sog. Early Response Assessment) erhielten eine Bestrahlung der initial betroffenen Lokalisationen mit 19,8 Gy in 11 Fraktionen. Ein Boost von 10 Gy wurde bei größeren Resttumoren appliziert. Die Techniken der Strahlentherapie haben sich über die Jahre von einer zweidimensionalen Bestrahlung über opponierende Bestrahlungsstehfelder zu einer CT-basierten, 3-D-geplanten Bestrahlung weiterentwickelt. Die Dosisapplikation erfolgt in konformaler Technik über mehrere Felder und berücksichtigt die Toleranzdosen von Risikoorganen wie Lunge, Brustdrüsengewebe, Leber, Nieren und Ovarien.
In der aktuell laufenden Therapiestudie EuroNet-PHL-C2 wird die PET-CT/PET-MRT nicht nur bei Diagnosestellung und nach 2 Zyklen Chemotherapie, sondern auch bei Therapieende eingesetzt. Patienten der intermediären und fortgeschrittenen Therapielevel werden hinsichtlich ihrer Chemotherapie randomisiert. Außerdem wurden entsprechend der aktuellen Lugano-Klassifikation die Kriterien zur Definition der PET-Positivität anhand der sog. Deauville-Kriterien (1–5) angepasst. Deauville-Grade 1–3 werden als komplettes metabolisches Ansprechen gewertet. Zur Verbesserung der Standardisierung wurde ein quantitatives semiautomatisches Verfahren zur Erhebung des Deauville-Scores etabliert, sog. qPET-Methode (31). Patienten im Standardarm erhalten bei PET-Positivität nach 2 Chemotherapiezyklen (ERA) eine Bestrahlung der initialen Befallsareale (Involved Field). PET-positive Lymphknoten bei Therapieende (LRA) werden mit einem lokalen Boost von 10 Gy aufgesättigt. Patienten in dem Arm mit intensivierter Chemotherapie erhalten eine Bestrahlung lediglich der bei Therapieende PET-positiven Lymphknoten unter Aussparung des übrigen Gewebes (Involved Node). Es ist davon auszugehen, dass aufgrund PET-basierter Remissionsbeurteilungen während und nach der Chemotherapie nochmals weniger Kinder als bisher bestrahlt werden müssen.
Der Goldstandard der zu bestrahlenden Patienten mit HL ist eine Radiotherapie in 3-D-Technik je nach Befallsmuster als konformale Therapie, intensitätsmodulierte (IMRT) oder volumenmodulierte (VMRT) Bestrahlung. Ziel aller Techniken ist die optimale Abdeckung der Zielvolumina bei maximaler Schonung der Risikoorgane. Der Einsatz von Protonen in der Strahlentherapie wird bezüglich seiner Vor- und Nachteile evaluiert werden (32).

Therapieschema und Prognose

Im Rahmen der DAL/GPO(H)-HD-Studien wurden seit 1982 Überlebensraten um 95% erreicht. Schon in den beiden Studien DAL-HD-82 und DAL-HD-85 betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 13 bzw. 10 Jahren in den Stadien I und IIA 100% bzw. 98%, in den Stadien IIB und IIIA 96% bzw. 95% und in den Stadien IIIB und IV 84% bzw. 100%. Auch in den pädiatrischen Folgestudien der DAL bzw. GPOH wurden trotz weiterer Reduktion der Therapie im internationalen Vergleich beachtenswerte, hervorragende Ergebnisse erzielt (33). Diese Ergebnisse wurden in den Folgestudien mit zunehmender Patientenzahl und dem Ziel, das Therapieansprechen und die Heilungschancen zu verbessern, bei gleichzeitiger Reduktion therapieassoziierter Spätfolgen beibehalten bzw. gesteigert (18, 19).
In Absprache zwischen den internistischen und pädiatrischen Fachgruppen sollte für alle Patienten < 18 Jahre bei Diagnosestellung die Therapie nach der multizentrischen prospektiven EuroNet-PHL-Therapiestudie für klassische Hodgkin-Lymphome erfolgen, wohingegen Patienten mit einem Alter von 18 oder mehr Jahren in den internistischen Therapiestudien der Deutschen Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe (DHSG) behandelt werden sollten. Ob die Gruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA: Adolescents and Young Adults) mit der Behandlung internistischer oder pädiatrischer Protokolle eine günstigere Prognose aufweist, wird von verschiedenen Studiengruppen untersucht (34, 35). Auf die Entwicklung therapieassoziierter Spätfolgen ist in dieser Altersgruppe besonders zu achten.

Modifikation der Therapie

NLPHL
Über viele Jahre wurden Patienten mit einem nodulär lymphozytenprädominanten Hodgkin-Lymphom (NLPHL; früher noduläres Paragranulom) wie diejenigen mit klassischem HL behandelt. Dieses stellte bei den meisten Patienten vermutlich eine Übertherapie dar. Zur Reduktion therapiebedingter Spätfolgen wurden weitere Modifikationen der Chemo- und Strahlentherapie bei Kindern und Jugendlichen untersucht (36, 37). In der ersten, inzwischen in Deutschland abgeschlossenen internationalen Therapiestudie EuroNet-PHL-LP1 zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit NLPHL (EudraCT-Nr. 2007-004092-19) wurden Patienten mit Stadium IA und kompletter Resektion im Anschluss nachbeobachtet, wohingegen diejenigen mit inkompletter Resektion im Stadium IA oder Stadium IIA mit einer milden Chemotherapie bestehend aus 3 Zyklen CVP (Cyclophosphamid, Vinblastin und Prednison) behandelt wurden. Basierend auf den Zwischenergebnissen dieser Therapiestudie werden folgende Therapieempfehlungen gegeben: Patienten im Stadium IA ohne komplette Resektion oder im Stadium IIA erhalten nach 3 Zyklen CVP eine PET-CT/PET-MRT. Bei PET-Positivität wird die Therapie mit 2 Zyklen Chemotherapie wie bei klassischem HL kombiniert mit dem B-Zell-Antikörper Rituximab. Patienten mit fortgeschrittenem NLPHL erhalten eine Chemotherapie wie bei klassischem HL (OEPA, COPDAC), da mit dieser Kombination gute Ergebnisse erzielt werden konnten.

Rezidivtherapie

Kinder und Jugendliche mit Hodgkin-Lymphom haben auch bei einem Rückfall oder Tumorprogression eine realistische Heilungschance mit einer risikoadaptierten standardisierten Rezidivtherapie aufbauend auf den Erfahrungen bisheriger abgeschlossener Therapiestudien unter Einschluss einer Hochdosistherapie und autologen Stammzelltransplantation (38–40). Für die Behandlung bei einem Rückfall stehen zahlreiche effektive Substanzen und Chemotherapieregime zur Verfügung (z.B. Gemcitabine/Vinorelbin [41], Dexamethason/Cytosin-Arabinosid/Cisplatin [DHAP] [42], Ifosfamid/Gemcitabine/Vinorelbin/Prednisolon [IGEV] [43], Bendamustin [44]), ohne dass klare Vorzüge für eine der Kombinationen evident sind. Zu beachten ist das Risiko der Toxizität durch die vorangegangene Behandlung. Als wichtigste prognostische Faktoren haben sich der Zeitpunkt des Rezidivs und das Ansprechen auf die Rezidivtherapie herausgestellt. Die Prognose bei primär refraktären Patienten ist insgesamt ungünstig (45).
Die autologe Stammzelltransplantation nach Hochdosischemotherapie ist seit vielen Jahren ein erprobter und integraler Bestandteil der Rezidivtherapie erwachsener Patienten, die bei chemosensitiven Patienten Vorteile gegenüber der alleinigen Chemotherapie zeigt (46). Als wesentliche Faktoren für den Verlauf nach autologer Stammzelltransplantation haben sich Rezidivzeitpunkt, Stadium und Ansprechen auf die Rezidivtherapie herausgestellt (47, 48). Die Anzahl pädiatrischer transplantierter Patienten ist im Vergleich zu erwachsenen Patienten deutlich geringer (49). Der Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation wird vor dem Hintergrund neuer, vielversprechender und zunehmend eingesetzter Substanzen wie Brentuximab Vedotin (50), HDAC- (51), mTOR- (52) und Checkpoint-Inhibitoren (53) kon­trovers diskutiert. Mittlerweile werden für die allogene Stammzelltransplantation generell dosisreduzierte Konditionierungsregime favorisiert (54–56). Die Dosisintensität scheint bei Kindern eine Bedeutung zu haben und wird auch bei adulten Patienten berücksichtigt (57, 58). Die Behandlung rezidivierter oder refraktärer pädiatrischer und adoleszenter Hodgkin-Patien­ten sollte standardisiert in Therapieprotokollen erfolgen bzw. nach Expertenempfehlungen.

Zukünftige Entwicklungen

Ein Fokus aktueller Forschungsvorhaben bei Hodgkin-Lymphomen besteht darin, die Bedeutung des zellulären Infiltrats zu entschlüsseln. Außerdem werden molekulare Analysen aus dem Blut etabliert (Liquid Biopsy). Auch für Patienten mit Hodgkin-Lymphomen gibt es intensive Bestrebungen zielgerichtete Medikamente (Targeted Therapy) zu entwickeln und zu etablieren. Ziel aller Studiengruppen ist dabei die Reduktion langfristiger therapieassoziierter Spätfolgen, hier insbesondere die Entwicklung von Sekundärmalignomen und kardialer Spätfolgen, was gerade bei pädiatrischen Patienten von Bedeutung ist (59–61).
Durch die Entwicklung von Brentuximab Vedotin (BV), einem mit einem Spindelzellgift fu­sionierten Anti-CD30-Konjugat, das inzwischen vielfach erfolgreich bei der Therapie rezidivierter Patienten eingesetzt wurde, ergeben sich erste Einsätze in Kombination mit konven­tio­neller Chemotherapie in der Primärbehandlung von Patienten mit cHL (62, 63).
Auch bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten werden Kombinationen aus Brentuximab Vedotin, konventioneller Chemotherapie und Radiotherapie in Phase-2- bzw. Phase-3-Studien erprobt (z.B. AEPA/CAPDac; NCT01920932 oder ABVE-PC versus BV plus AVE-PC; NCT02166463).
Der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Lymphomen hat ebenfalls erstaunliche Behandlungsergebnisse gezeigt (64, 65). Zu beachten ist hierbei, dass diese Substanzen ein anderes Spektrum und andere Kinetik an Nebenwirkungen als konventionelle Chemotherapie zeigen (66).

Verlaufsdiagnostik und Nachsorge

Kontrolluntersuchungen während der Behandlung (notwendige Verfahren)

Neben klinischen Untersuchungen haben sich Untersuchungen von Blutbild, BSG, LDH, ASAT, ALAT, Kreatinin, Elektrolyten im Serum und gegebenenfalls von weiteren Laborparametern zum Monitoring der Toxizität bewährt. Sonografie, MRT und CT je nach Befallsmuster dienen der Beurteilung des Therapieansprechens. Entscheidend für die Therapiestratifizierung ist allerdings die FDG-PET/PET-CT (PET-MRT) zum Early Response Assessment nach 2 Chemotherapiezyklen. Die Kriterien zum Ansprechen maligner Lymphome (Lugano-Klassifikation für Hodg­kin- und Non-Hodgkin-Lymphome) unter Einbeziehung der Erkenntnisse aus der funktionellen Bildgebung (PET und PET-CT) wurden wiederholt angepasst und erneuert (67, 68).

Untersuchungen nach Therapieende

Zum Rezidivmonitoring notwendige Verfahren
Im ersten Jahr nach Therapieende werden klinische Untersuchung nach 6 Wochen und alle 3 Monate empfohlen. Im Verlauf werden die Intervalle sukzessive auf 4 bzw. 6 Monate angehoben. Laborchemische Untersuchungen beinhalten Blutbild, BSG, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenwerte sowie endokrinologische Parameter. Die Sonografie der Lymphknotenstationen sowie des Abdomens wird begleitend empfohlen. Der Einsatz der Schnittbildverfahren MRT oder CT und deren Häufigkeit richtet sich nach dem primären Befallsmuster und Therapieansprechen und liegt in der Verantwortung der betreuenden Ärzte (69). Bei dringendem Rezidivverdacht ist auch ein PET-CT/PET-MRT empfehlenswert. Ein Rezidivverdacht auch bei PET-positiven Befunden ist immer erst histologisch endgültig gesichert. Ein PET-CT ohne eindeutigen Rezidivverdacht in der Nachsorge ist nicht gerechtfertigt, da dieses zu möglicherweise falsch diagnostizierten Rezidiven und damit zu einer erhöhten Anzahl von unnötigen operativen Eingriffen führt.
Spätfolgen und zur Diagnostik von unerwünschten Therapiefolgen notwendige Verfahren
Aufgrund der exzellenten Prognose von HL im Kindes- wie auch Erwachsenenalter stellt die Reduktion therapieassoziierter akuter Nebenwirkungen, aber noch viel mehr von Spätfolgen eine immer wichtigere Herausforderung dar. Die Entwicklung sekundärer Malignome gehört neben Infertilität und kardiovaskulären Erkrankungen (70) zu den gravierendsten Nebenwirkungen in der Therapie krebskranker Patienten und hängt entscheidend von den eingesetzten Therapiemodalitäten ab. Während chemotherapieinduzierte sekundäre Neoplasien meist innerhalb der ersten 10 Jahre nach Therapieende entstehen, weisen radiogen induzierte Tumoren eine längere Latenz auf und zeigen auch nach Jahrzehnten noch kein Plateau (59, 71). Die kumulative Inzidenz aller Sekundärmalignome in den 7 Therapiestudien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall (~ 2.500 Patienten) liegt nach 20 und 30 Jahren bei 7% bzw. 19% (59). Während das Risiko für die Entstehung von hämatologischer Neoplasie und Schilddrüsenkarzinomen isoliert gering ist, wurden vor allem Mammakarzinome und unterschiedlichste solide Tumoren (z.B. Bronchialkarzinome, Ösophaguskarzinome) beobachtet.
Geachtet werden sollte bei Nachsorgeuntersuchungen insbesondere auf folgende Organsysteme:
  • Lokale Wachstumsstörungen in bestrahlten Regionen

  • Nach Behandlung mit Anthrazyklinen und/oder Bestrahlung des Herzens EKG und Echokardiogramm alle 2–3 Jahre

  • Nach Halsbestrahlung Schilddrüsensonografie und -hormondiagnostik einmal jährlich

  • Lungenfunktionsprüfungen nach Lungenbestrahlung und/oder nach Bleomycinbehandlung

  • Gonadotropine und Sexualhormondiagnostik bei Mädchen ab dem 15. Lebensjahr, bei Jungen spätestens im Alter von 18 Jahren

  • Mammakarzinom-Screening bei Frauen spätestens ab dem 25. Lebensjahr nach Bestrahlung der Infraklavikularregion, der Axillen, des Mediastinums oder der Lunge (MRT)

  • Infektionen insbesondere nach Splenektomie (inzwischen nicht mehr durchgeführt)

Fatigue stellt ein zusätzliches, zum Teil lang anhaltendes Phänomen nach der Behandlung von HL dar und ist Gegenstand zahlreicher Forschungsaktivitäten (72, 73). Hierzu gehören auch die Entwicklung neurokognitiver Störungen erwachsener Überlebender mit HL, die im Kindesalter erkrankt waren (74).
Nicht nur die Diagnostik und die Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin-Lymphom, sondern auch die Nachsorge sollte wegen der spezifischen psychosozialen und medizinischen Probleme in pädiatrisch-onkologischen Abteilungen erfolgen. Der zunehmende Aufbau gemeinsam von Pädiatern und Internisten geleiteter Nachsorgeeinrichtungen ist eine positive Entwicklung, die u.a. die Altersgruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen speziell berücksichtigt. Darüber hinaus sollte eine radioonkologische (strahlentherapeutische) Nachsorgeuntersuchung einmal jährlich erfolgen. Auch nach Erreichen des Erwachsenenalters sollten die betreuenden Ärzte und auch die Patienten über mögliche Spätfolgen und Sekundärmalignome informiert sein.

Verfahren der Konsensbildung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit den Leitlinienkoordinatoren eingearbeitet. Anschließend wurde die Leitlinie den unten aufgeführten Institutionen vorgelegt und deren Änderungswünsche wurden nach Rücksprache mit den Leitlinien­koordinatoren berücksichtigt.
Expertengruppe
Peter Borchmann, Köln (DGHO); Alexander Claviez, Kiel (GPOH); Karin Dieckmann, Wien (APRO, DEGRO); Franz Wolfgang Hirsch, Leipzig (GPR); Wolfram Klapper, Kiel (BDP); Dieter Körholz, Gießen (GPOH); Regine Kluge, Leipzig (DGN); Jan Kriz, Münster (BVDST, ARO, DEGRO); Georg Mann, Wien (GPOH); Christine Mauz-Körholz, Gießen (GPOH); Dietrich Stoevesandt, Halle (DRG)
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
  • Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO)

  • Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Radioonkologie (in der DEGRO) (APRO)

  • Berufsverband Deutscher Pathologen (BDP)

  • Berufsverband Deutscher Strahlentherapeuten (BVDST)

  • Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

  • Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)

  • Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

  • Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie (GPR)

Leitlinienkoordinatoren
Ursula Creutzig, Hannover
Thomas Lehrnbecher, Frankfurt
Letzte Überarbeitung: 2008
3. Fassung: 12/2018
Nächste Aktualisierung geplant: 12/2023

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