Bis zum Alter von 15 Jahren sind die eindeutig malignen Keimzelltumoren eher selten und machen im Deutschen Kinderkrebsregister (DKKR) etwa 3–4% aller Diagnosen aus (14). Die jährliche Inzidenz (DKKR) beträgt 0,5 Neuerkrankungen auf 100.000 Kinder bis 15 Jahren. Bei den Teratomen ist jedoch von einer Registrierungslücke auszugehen, ebenso wie bei Jugendlichen mit malignen Hodentumoren, die teilweise außerhalb der kinderonkologischen Therapieoptimierungsstudien behandelt werden, sodass die Inzidenz wahrscheinlich insgesamt höher liegt.

Keimzelltumoren treten in jeder Altersgruppe von der Fetalperiode bis ins hohe Alter auf. Das Verhältnis von Mädchen zu Jungen beträgt 1:0,8. Bei den Steißbeinteratomen besteht eine deutliche Mädchenwendigkeit (4:1), bei den Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) eine Knabenwendigkeit (2:1). Es finden sich altersabhängige Unterschiede zwischen Keimzelltumoren bei Neugeborenen und Kleinkindern bzw. bei Jugendlichen und Erwachsenen (27). Lokalisation und Alter korrelieren unabhängig voneinander mit der Histologie (27). Maligne Keimzelltumoren sind am häufigsten zwischen dem 1. und 4. Lebensjahr und nach dem 10. Lebensjahr.

Im 1. Lebensjahr beträgt die Inzidenz 2,5 auf 100.000 Kinder mit starker Abnahme bis zum Alter von 4 Jahren. Bei Säuglingen und Kleinkindern überwiegen die extragonadalen Tumoren vor allem der Steißbeinregion (das Steißbeinteratom ist der häufigste solide Tumor des Neugeborenen). Danach sinkt im Grundschulalter die Inzidenz der Keimzelltumoren. Ein erneuter Häufigkeitsanstieg ist zu Beginn der Pubertät zu beobachten (Inzidenz zwischen dem 8. und 14. Lebensjahr 0,3 auf 100.000 Kinder), der sich in das Erwachsenenalter fortsetzt und wesentlich durch die gonadalen Tumoren geprägt wird.

Im Säuglings- und Kindesalter treten fast ausnahmslos Teratome mit unterschiedlichem Unreifegrad, Dottersacktumoren oder Kombinationen von beiden histologischen Gruppen auf. Mit Beginn der Pubertät treten die bösartigen seminomatösen Keimzelltumoren (Germinom) und nicht-seminomatösen Keimzelltumoren (embryonales Karzinom, Chorionkarzinom) auf, sehr häufig auch als Mischformen, z.T. mit Teratomanteilen.

Die Keimzelltumoren der verschiedenen Altersgruppen und Lokalisationen leiten sich von totipotenten primordialen Keimzellen ab. Dementsprechend findet sich in epigenetischen Untersuchungen ein genomisches Imprintingmuster, das diesen unreifen Keimzellen entspricht. Daher wird davon ausgegangen, dass sich die extragonadalen Keimzelltumoren von Keimzellen ableiten, die während der Migration in der frühen Embryonalentwicklung die Gonadenanlagen nicht erreicht und besiedelt haben. Dementsprechend finden sich in gonadalen und extragonadalen Keimzelltumoren ähnliche genetische Aberrationen.

Bei jugendlichen Patienten kann im Rahmen einer testikulären Dysgenesie eine Beziehung zwischen den gonadalen Keimzelltumoren und einem Maldescensus testis bestehen (30). Konstitutionelle Störungen der Geschlechtschromosomen und eine Beziehung zur Entwicklung von Keimzelltumoren werden ebenfalls beobachtet. Eine Assoziation mit dem Klinefelter-Syndrom ist für die mediastinalen malignen nicht-seminomatösen Keimzelltumoren bekannt (30). Mädchen mit weiblichem Phänotyp aber testikulärer Feminisierung und Ausprägung von Stranggonaden zeigen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von gonadalen Keimzelltumoren, die sich z.T. aus Gonadoblastomen entwickeln können. Teilweise liegt eine ambivalente Geschlechtsdifferenzierung vor (Swyer-Syndrom) (2). Ebenso werden bei Mädchen mit einem Turner-Syndrom Keimzelltumoren beobachtet. Weiterführende genetische Untersuchungen zeigen dann häufig die Anwesenheit von Y-chromosomalen Fragmenten auf (18). Hier entwickeln sich dann die Dysgerminome, z.B. in Assoziation mit Gonadoblastomen, die damit wie eine Vorläuferläsion entsprechend der testikulären intraepithelialen Neoplasie des Jungen zu werten sind (15).

Die maternale Östrogenexposition während der Schwangerschaft wird bei testikulären Keimzelltumoren des jungen Mannes als relevant für deren Entstehung diskutiert. Diese Assoziation findet sich jedoch nicht für die Keimzelltumoren des Säuglings- und Kleinkindalters (29). Bei der genetischen und molekulargenetischen Analyse zeigen Teratome in der Regel einen balancierten Karyotyp, insbesondere, wenn sie vor der Pubertät auftreten. Hingegen können Teratome bei jugendlichen und erwachsenen Patienten chromosomale Imbalancen aufweisen, die im Muster denen bei malignen Keimzelltumoren entsprechen. Die zystischen Teratome des Ovars stellen eine Ausnahme dar, da sie sich von isodisomen Zellen mit einem (23,X) x2 Chromosomensatz ableiten. Dieses spiegelt ihren Ursprung von postmeiotischen Keimzellen wider. Maligne Keimzelltumoren zeigen hingegen charakteristische chromosomale Imbalancen bei einem insgesamt aneuploiden Chromosomensatz.

Im Gegensatz zu Erwachsenen, bei denen bilaterale und familiäre Keimzelltumoren mit KIT Mutationen assoziiert sein können, findet sich bei Kindern vor der Pubertät keine Häufung bilateraler oder familiärer Keimzelltumoren. Die Hälfte der Keimzelltumoren im Kindes- und Jugendalter treten an extragonadalen Lokalisationen auf. Insgesamt sind in dem deutschen MAKEI-(Maligne Keimzelltumoren-)Register die verschiedenen Tumorlokalisationen unabhängig von der Histologie mit folgenden Häufigkeiten erfasst worden: Ovar 26%, Steißbein 24%, Hoden 18%, ZNS 18%, andere 13%.

Mit abnehmendem Malignitätsgrad können Keimzelltumoren als folgende Typen in reiner Form oder als Mischtumoren auftreten:

• 1.

  Chorionkarzinome

• 2.

  Embryonale Karzinome

• 3.

  Dottersacktumoren

• 4.

  Seminome (Hoden) bzw. Dysgerminome (Ovar) bzw. Germinome (ZNS)

• 5.

  Teratome (immatur und matur)

Teratome haben in Abhängigkeit vom Alter ein unterschiedliches biologisches Verhalten: Bei Kindern, insbesondere bei präpubertalen testikulären Tumoren sowie in reiner reifer Form im Ovar bei jüngeren Frauen, sind Teratome als benigne anzusehen. Bei Adoleszenten und Erwachsenen hat die Teratomkomponente auch in reifer Form in Mischtumoren ein malignes Potenzial.

Bei Jugendlichen und Erwachsenen werden klinisch die Seminome (Synonym: Dysgerminom [Ovar] bzw. Germinome [ZNS]) von den Nichtseminomen (Synonym: sezernierende Keimzelltumoren) differenziert.

Die früher übliche Bezeichnung des malignen Teratoms bzw. Teratokarzinoms wurde verlassen und von den WHO-Klassifikationen abgelöst (22). In der histopathologischen Diagnose sollten alle enthaltenen Keimzelltumorkomponenten angegeben und möglichst auch semiquantitativ erfasst werden. Dieses Vorgehen hat sich bei den im Kindesalter häufigen gemischten Keimzelltumoren bewährt (30% aller Keimzelltumoren enthalten mehr als eine der vorgenannten histologischen Komponenten), da die histologisch erkennbaren einzelnen Keimzelltumorkomponenten benannt und als „Keimzelltumor aus mehr als einem histologischen Typ” klassifiziert werden.

Die Therapie richtet sich immer nach der Einzelkomponente mit der höchsten Malignität. In seltenen Fällen können Keimzelltumoren (z.B. Teratome) maligne somatische Transformationen (z.B. Neuroblastom, Nephroblastom, PNET oder Karzinom) enthalten. In diesen seltenen Fällen wird nach den zutreffenden Protokollen behandelt. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der aktuellen TNM-Klassifikation (32). Parallel wird für die Hodentumoren die modifizierte Lugano-Klassifikation (4) und für die Ovarialtumoren die FIGO-Einteilung (28) herangezogen.

Chromosomale Aberrationen am langen und kurzen Arm von Chromosom 1, dem langen Arm von Chromosom 6 und am Chromosom 20 sowie Veränderungen bei den Geschlechtschromosomen sind bei Keimzelltumoren häufig. Hingegen ist für maligne Keimzelltumoren, die nach Pubertätseintritt manifest werden, ein Isochromosom 12p wie bei erwachsenen Patienten charakteristisch.

Bei der histopathologischen Beurteilung der gonadalen Keimzelltumoren ist das anhängende nicht-tumoröse Gonadengewebe mitzubetrachten. So ist bei postpubertären Jungen und Männern auf die Anwesenheit einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN, Carcinoma in situ) zu achten, die verlässlich durch die immunohistochemische Untersuchung mit den Stammzellmarkern HPLAP (humane plazentare alkalische Phosphatase) und OCT 3-4 nachzuweisen ist. Bei ovarialen Tumoren sollten Stranggonaden sowie ein Gonadoblastom im Rahmen einer Gonadendysgenesie ausgeschlossen werden. Bei diesen Veränderungen steigt das Risiko einer metachronen Zweiterkrankung in der kontralateralen Gonade. Ein Gonadoblastom ist zudem als Hinweis auf eine mögliche Assoziation mit einer geschlechtschromosomalen Aberration zu werten.

Histopathologisch sind die seltenen gonadalen Tumoren, hier besonders die Keimstrang-Stromatumoren abzugrenzen. Der zellbiologische Ursprung von unreifen primordialen Keimzellen unterschiedlicher Entwicklungsstadien aller histologischen Entitäten ist mittels Untersuchungen des genomischen Imprintings nachgewiesen worden (25). Die DNA-Methylierungs-muster in Keimzelltumoren entsprechen dabei denen unreifer primordialer Keimzellen während der frühen Embryonalentwicklung.

Bei Teratomen der Kleinkinder und Säuglinge sind keine Aberrationen erkennbar. Sie können jedoch ähnliche epigenetische DNA-Methylierungsmuster und Genexpressionsmuster aufweisen, wie sie mitunter in malignen Tumoren zu finden sind (24).

Die Genexpressionsprofile der Keimzelltumoren bei Kleinkindern unterscheiden sich eindeutig von denen jugendlicher und erwachsener Patienten (34). Für die kleine Gruppe der therapierefraktären Tumoren bei Kleinkindern haben die bisher publizierten molekularbiologischen Studien noch keine prognostischen biologischen Marker ergeben. Bei malignen Nichtseminomen Erwachsener korreliert eine Mikrosatelliteninstabilität mit einer ungünstigen Prognose (17).

Die Chemotherapie wird grundsätzlich als Kombinationschemotherapie, bestehend aus drei – seltener aus zwei – Zytostatika, verabreicht und enthält als wichtigste Substanz Cisplatin (5). Weitere hochwirksame Zytostatika sind Etoposid, Ifosfamid, Vinblastin und Bleomycin sowie Carboplatin als Alternative zu Cisplatin. Als wirksam haben sich auch Paclitaxel, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Methotrexat und Adriamycin erwiesen (6,7). Diese zuletzt genannten Medikamente kommen aber nicht in der Erstbehandlung zur Anwendung.

Ein Behandlungsansatz mit kurativen Aspekten besteht bei den Rezidivpatienten mit lokoregionalem Rezidiv in einer kombinierten lokal applizierten Thermo-/Chemotherapie, die in Abhängigkeit von Vorbehandlung, Tumorausdehnung, -lokalisation und Patientenalter entweder als Rezidivtherapie in Kombination mit platinhaltigen Regimen oder bei verzögertem Ansprechen zur Therapieintensivierung benutzt wird (31). Da bei Kindern mit rezidivierten Keimzelltumoren die lokale Tumorkontrolle das Hauptproblem darstellt, haben rein chemotherapeutische Behandlungsregime oder gar Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation bisher keinen langfristigen Behandlungserfolg gezeigt, wenn vorher keine Remission der Erkrankung erreicht wurde. Im Einzelfall kann auch eine ergänzende Strahlentherapie zur lokoregionalen Tumorkontrolle eingesetzt werden.

GPOH-Studie MAKEI (Maligne Keimzelltumoren im Kindesalter) (6,7,11,12). HYPER-PEI (Hyperthermie) für rezidivierende oder therapierefraktäre lokoregionale Tumoren.

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).