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B978-3-437-22335-8.50012-0

10.1016/B978-3-437-22335-8.50012-0

978-3-437-22335-8

Kongenitales nephrotisches Syndrom (CNS) und hereditäres steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS)

S. WEBER

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Das kongenitale nephrotische Syndrom („congenital nephrotic syndrome”, CNS) ist definiert als ein nephrotisches Syndrom mit früher Manifestation innerhalb der ersten 3 Lebensmonate. Es kann isoliert oder in Kombination mit extrarenalen Manifestationen vorliegen. In nahezu 100% liegen Genmutationen in verschiedenen podozytären Genen der Erkrankung zugrunde. Zu den am häufigsten betroffenen Genen zählen WT1 (kodierend für Wilms-Tumorsuppressorgen 1), NPHS1 (kodierend für Nephrin; CNS vom finnischen Typ) und NPHS2 (kodierend für Podocin; autosomal-rezessives CNS/SRNS) (1–3). Autosomal-dominante Mutationen in WT1 können dabei in Abhängigkeit der Mutationsart eine isolierte diffuse mesangiale Sklerose (DMS), ein Denys-Drash-Syndrom (DDS; DMS, Pseudohermaphroditismus masculinus, hohes Risiko für die Entstehung eines Wilms-Tumors) oder ein Frasier-Syndrom (FS; histologisch meist fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Pseudohermaphroditismus masculinus, hohes Risiko für die Entstehung von Gonadoblastomen) auslösen (4). Autosomal-rezessive Mutationen in NPHS1 verursachen ein kongenitales NS vom finnischen Typ mit entsprechender Histologie in der Nierenbiopsie, selten auch ein SRNS mit später Manifestation (5). Gleiches gilt für autosomal-rezessive Mutationen in NPHS2, die sowohl ein CNS als auch ein SRNS mit späterer Manifestation im Schul-, Jugend- oder Erwachsenenalter auslösen können (6). Mutationen in anderen Genen (LAMB2, PLCE1, ARGHDIA u.a.) sind sehr viel seltener Ursache eines CNS (7, 8).
Die Abgrenzung des hereditären SRNS von CNS ist nur über das Alter bei Manifestation bedingt (> 3 Monate), das heißt ätiologisch kommen zum Teil die gleichen Genmutationen infrage. Dennoch nimmt die Mutationsdetektionsrate bei Kindern mit SRNS mit zunehmendem Alter ab – sie liegt je nach Studienergebnis bei Schulkindern und Adoleszenten bei ca. 30–50%, das heißt ca. 30–50% der Schulkinder mit SRNS leiden an einer vererbbaren, hereditären Form (9). Mittlerweile sind > 24 podozytäre exprimierte Gene bekannt, deren Funktionsveränderung mit einem SRNS einhergeht. Die mit Abstand am häufigsten betroffenen Gene bei Kindern mit einem Manifestationsalter des SRNS > 3 Monate sind NPHS2 und WT1, alle anderen Genmutationen sind sehr selten und betreffen dementsprechend nur eine kleine Subgruppe von Patienten (INF2, TRPC6, ACTN4, CD2AP, PLCE1, COQ2, COQ6 u.v.a). Zu beachten ist, dass einige Formen autosomal-dominant, andere autosomal-rezessiv vererbt werden. Histologisch finden sich häufig das Bild einer Minimal-Change-Nephropathie (MCN) oder fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS).

LEITSYMPTOME

Charakteristisch für das CNS ist die bereits intrauterin beginnende massive Proteinurie. Frühgeburtlichkeit ist häufig, die Plazenta ist vergrößert und wiegt mitunter mehr als 25% des Geburtsgewichts. Innerhalb der ersten 3 Lebensmonate fallen die Kinder durch starke Ödeme und Aszites auf. In den ersten 6 Monaten ist die Nierenfunktion häufig noch normal, später wird die glomeruläre Filtrationsleistung zunehmend schlechter. Therapieversuche mit Steroiden oder einer intensivierten Immunsuppression zeigen in der Regel keinen Erfolg.
Das hereditäre SRNS unterscheidet sich klinisch zunächst nicht von der nicht hereditären Form und ist definiert durch die Symptome große Proteinurie und Hypoalbuminämie. Das Auftreten von Ödemen ist fakultativ. Zusätzliche extrarenale Manifestationen können auf das Vorliegen einer syndromalen Form des CNS/SRNS hinweisen (Schimke-Syndrom, Pierson-Syndrom, Nagel-Patella-Syndrom u.a.). Charakteristisch sind die rasche Progression in die terminale Niereninsuffizienz innerhalb weniger Jahre sowie ein sehr geringes Risiko (1–3%) für das Auftreten eines Rezidivs eines nephrotischen Syndroms nach Nierentransplantation, das bei sporadischen, nicht hereditären Fällen in etwa 30% der Fälle zu erwarten ist.
Das hereditäre SRNS zeigt meist kein Ansprechen auf eine intensivierte immunsuppressive Therapie – im Gegensatz zu den nicht hereditären Formen, die von einer Calcineurin-Inhibitor-Therapie mit Cyclosporin A nachweislich profitieren (10, 11). Eine Ausnahme bilden manche Patienten mit spezifischen genetischen Veränderungen, bei denen eine (partielle) Remission durch eine intensivierte Immunusppression in Einzelfällen beobachtet wurden, so u.a. bei einer Subgruppe von Patienten mit Mutationen in WT1 (12, 13).

DIAGNOSTIK

Die Diagnostik des CNS und hereditären SRNS beinhaltet die bereits in Kapitel P6 angegebenen Verfahren zur Diagnostik des idiopathischen NS. Entscheidend für die Klassifizierung der hereditären Varianten ist neben der Nierenhistologie heute insbesondere die molekulargenetische Diagnostik. Diese kann je nach Verfügbarkeit stufenweise mit einer klassischen Sequenzierung nach Sanger erfolgen oder aber im Rahmen einer Next Generation Sequencing-basierten Paneldiagnostik eine große Anzahl von Genen in einem Untersuchungsschritt umfassen (7–9). Bei stufenweiser Diagnostik empfiehlt es sich, je nach Klinik zunächst NPHS2 und WT1 (Exon 8 und 9) zu untersuchen.
Bei negativen Mutationsbefunden in der Paneldiagnostik und klinisch deutlichen Hinweisen auf das Vorliegen einer vermutlich hereditären Form des SRNS können Whole-exome-Sequenzierungen (WES) und Whole-genome-Sequenzierungen (WGS) hilfreich sein, eine molekulare Genese aufzuklären. Dieser Ansatz ist bislang wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.
Die Diagnostik der sehr seltenen CNS und hereditären SRNS-Formen sollte möglichst in pädiatrisch-nephrologischen Zentren in Zusammenarbeit mit entsprechend ausgewiesenen molekularbiologischen Instituten erfolgen.

THERAPIE

Die meisten Formen des CNS sind primär steroidresistent. Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation im NPHS1-, WT1- oder NPHS2-Gen sind steroidresistent und sprechen in der Regel auch nicht auf andere Immunsuppressiva, wie z.B. Cyclosporin A, an (10–14). Daher steht die symptomatische Therapie des kongenitalen nephrotischen Syndroms im Vordergrund (s. hierzu den Abschnitt „Symptomatische Therapie” in Kap. P6) (15). Pharmakologisch lässt sich in manchen Fällen mit Indometacin und ACE-Hemmern die Eiweißausscheidung reduzieren. In extremen Fällen und insbesondere bei Patienten mit NPHS1-Mutation bietet sich als dauerhafte Behandlungsstrategie die beidseitige Nephrektomie und Dialyse mit dem Ziel einer möglichst raschen Nierentransplantation an.
Patienten mit hereditärem CNS/SRNS sollten eine antiproteinurische ACE-Inhibitor- oder AT1-Rezeptorblocker-Therapie erhalten bei ansonsten adäquater symptomatischer Therapie. Auf eine konsequente Blutdruckeinstellung sollte dringend geachtet werden. Die überwiegende Anzahl der Patienten mit hereditärem SRNS spricht nicht mit einer kompletten Remission auf eine intensivierte Immunsuppression an und nur in Einzelfällen lässt sich eine partielle Remission erzielen (s.o., 11–14). Ein prognostisch günstiger Effekt einer partiellen Remission, der für nicht hereditäre SRNS-Formen beschrieben ist, ist für das hereditäre SRNS nicht gut belegt. Eine probatorische intensivierte Immunsuppression mit z.B. Cyclosporin A sollte daher eine Dauer von 6 Monaten bei Nichtansprechen nicht überschreiten. Die Rolle von Rituximab in der Therapie des hereditären SRNS ist unklar und beschränkt sich bislang ebenfalls auf Einzelfallbeobachtungen.
Besondere Ausnahmen in der Behandlung stellen die mitochondrialen SRNS-Formen dar, die auf Mutationen in verschiedenen mitochondrialen Genen zurückzuführen sind (u.a. COQ2, COQ6, ADCK4). Diese Genmutationen führen zu Veränderungen in der Coenzym-Q10-Biosynthese und sind häufig zusätzlich mit extrarenalen Symptomen assoziiert. Eine Supplementierung von CoQ10 konnte nachweislich das Ausmaß der Proteinurie bei betroffenen Patienten reduzieren (16).

PROGNOSE

Das CNS hat eine schlechte Prognose. Bakterielle Infektionen und thrombembolische Komplikationen können den Verlauf komplizieren. Überlebende Kinder entwickeln im Verlauf eine terminale Niereninsuffizienz und bedürfen regelhaft einer Nierenersatztherapie bzw. Nierentransplantation. Im Vergleich zu nicht hereditären SRNS-Formen (17) ist das Nierenüberleben bei Kindern mit hereditärem SRNS deutlich reduziert (11, 12). Einziger Vorteil bleibt das niedrige Risiko der Rekurrenz eines nephrotischen Syndroms im Transplantat (6). Ungeklärt ist bislang das Risiko für Spender und Empfänger einer Lebendspende bei autosomal-rezessiver Grundkrankheit. Bei autosomal-dominanter SRNS-Erkrankung und geplanter Lebendspende ist der Spender klinisch und genetisch sorgfältig zu testen.
Molekularbiologische Untersuchungen haben zu einer genetischen Klassifizierung der verschiedenen hereditären Varianten des CNS und SRNS geführt. Dieses ermöglicht in einigen Fällen eine frühzeitige und sichere Diagnosestellung und einen raschen Beginn der erforderlichen Therapiemaßnahmen. Schließlich wird man bei Patienten mit nachgewiesener NPHS1-, WT1- oder NPHS2-Mutation in vielen Fällen auf eine Therapie mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva verzichten können.
Allen Patienten und ihren Familien mit positivem Mutationsbefund sollte eine human-genetische Beratung angeboten werden.

Kontaktadresse

Prof. Dr. med. Stefanie Weber
Kinderklinik II
Pädiatrische Nephrologie, Transplantationsnephrologie und Allgemeine Pädiatrie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Standort Marburg
Baldingerstraße
35033 Marburg

LITERATUR

1

C Jeanpierre E Denamur I Henry MO Cabanis S Luce A Cecille J Elion M Peuchmaur C Loirat P Niaudet MC Gubler C Junien Identification of constitutional WT1 mutations, in patients with isolated diffuse mesangial sclerosis, and analysis of genotype/phenotype correlations by use of a computerized mutation database Am J Hum Genet 62 1998 824 833

2

M Kestila U Lenkkeri M Mannikko J Lamerdin P McCready H Putaala V Ruotsalainen T Morita M Nissinen R Herva CE Kashtan L Peltonen C Holmberg A Olsen K Tryggvason Positionally cloned gene for a novel glomerular protein-nephrin-is mutated in congenital nephrotic syndrome Mol Cell 1 1998 575 582

3

N Boute O Gribouval S Roselli F Benessy H Lee A Fuchshuber K Dahan MC Gubler P Niaudet C Antignac NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome Nat Genet 24 2000 349 354

4

A Lehnhardt C Karnatz T Ahlenstiel-Grunow K Benz MR Benz K Budde AK Büscher T Fehr M Feldkötter N Graf B Höcker T Jungraithmayr G Klaus B Koehler M Konrad B Kranz CR Montoya D Müller TJ Neuhaus J Oh L Pape M Pohl B Royer-Pokora U Querfeld R Schneppenheim H Staude G Spartà K Timmermann F Wilkening S Wygoda C Bergmann MJ Kemper Clinical and molecular characterization of patients with heterozygous mutations in wilms tumor suppressor gene 1 Clin J Am Soc Nephrol 10 5 2015 825 831

5

A Philippe F Nevo EL Esquivel D Reklaityte O Gribouval MJ Tête C Loirat J Dantal M Fischbach C Pouteil-Noble S Decramer M Hoehne T Benzing M Charbit P Niaudet C Antignac Nephrin mutations can cause childhood-onset steroid-resistant nephrotic syndrome J Am Soc Nephrol 19 2008 1.871 1.878

6

S Weber O Gribouval EL Esquivel V Morinière MJ Tête C Legendre P Niaudet C Antignac NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence Kidney Int 66 2004 571 579

7

HJ McCarthy A Bierzynska M Wherlock M Ognjanovic L Kerecuk S Hegde S Feather RD Gilbert L Krischock C Jones MD Sinha NJ Webb M Christian MM Williams S Marks A Koziell GI Welsh MA Saleem RADAR the UK SRNS Study Group Simultaneous sequencing of 24 genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome Clin J Am Soc Nephrol 8 2013 637 648

8

A Trautmann M Bodria F Ozaltin A Gheisari A Melk M Azocar A Anarat S Caliskan F Emma J Gellermann J Oh E Baskin J Ksiazek G Remuzzi O Erdogan S Akman J Dusek T Davitaia O Özkaya F Papachristou A Firszt-Adamczyk T Urasinski S Testa RT Krmar L Hyla-Klekot A Pasini ZB Özcakar P Sallay N Cakar M Galanti J Terzic B Aoun A Caldas Afonso H Szymanik-Grzelak BS Lipska S Schnaidt F Schaefer PodoNet Consortium: Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort Clin J Am Soc Nephrol 10 2015 592 600

9

CE Sadowski S Lovric S Ashraf WL Pabst HY Gee S Kohl S Engelmann V Vega-Warner H Fang J Halbritter MJ Somers W Tan S Shril I Fessi RP Lifton D Bockenhauer S El-Desoky JA Kari M Zenker MJ Kemper D Mueller HM Fathy NA Soliman SRNS Study Group, Hildebrandt F A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome J Am Soc Nephrol 26 2015 1.279 1.289

10

RG Ruf A Lichtenberger SM Karle JP Haas FE Anacleto M Schultheiss I Zalewski A Imm EM Ruf B Mucha A Bagga T Neuhaus A Fuchshuber A Bakkaloglu F Hildebrandt Arbeitsgemeinschaft Für Pädiatrische Nephrologie Study Group Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome J Am Soc Nephrol 15 3 2004 722 732

11

AK Büscher B Kranz R Büscher F Hildebrandt B Dworniczak P Pennekamp E Kuwertz-Bröking AM Wingen U John M Kemper L Monnens PF Hoyer S Weber M Konrad Immunosuppression and renal outcome in congenital and pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome Clin J Am Soc Nephrol 5 2010 2.075 2.084

12

Büscher AK, Beck BB, Melk A, Hoefele J, Kranz B, Bamborschke D, Baig S, Lange-Sperandio B, Jungraithmayr T, Weber LT, Kemper MJ, Tönshoff B, Hoyer PF, Konrad M, Weber S; German Pediatric Nephrology Association (GPN). Rapid Response to Cyclosporin A and Favorable Renal Outcome in Nongenetic Versus Genetic Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol pii: CJN.07370715, [Epub ahead of print] 2015.

13

J Gellermann CJ Stefanidis A Mitsioni U Querfeld Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WT1 mutations Pediatr Nephrol 25 7 2010 1.285 1.289

14

I Klaassen B Özgören CE Sadowski K Möller M van Husen A Lehnhardt K Timmermann F Freudenberg U Helmchen J Oh MJ Kemper Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible Pediatr Nephrol 30 9 2015 1.477 1.483

15

DC Cattran E Alexopoulos P Heering PF Hoyer A Johnston A Meyrier C Ponticelli T Saito G Choukroun P Nachman M Praga N Yoshikawa Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephrotic syndrome: workshop recommendations Kidney Int 72 2007 1.429 1.447

16

S Ashraf HY Gee S Woerner LX Xie V Vega-Warner S Lovric H Fang X Song DC Cattran C Avila-Casado AD Paterson P Nitschké C Bole-Feysot P Cochat J Esteve-Rudd B Haberberger SJ Allen W Zhou R Airik EA Otto M Barua MH Al-Hamed JA Kari J Evans A Bierzynska MA Saleem D Böckenhauer R Kleta S El Desoky DO Hacihamdioglu F Gok J Washburn RC Wiggins M Choi RP Lifton S Levy Z Han L Salviati H Prokisch DS Williams M Pollak CF Clarke Y Pei C Antignac F Hildebrandt ADCK4 mutations promote steroid-resistant nephrotic syndrome through CoQ10 biosynthesis disruption J Clin Invest 123 12 2013 5.179 5.189

17

J Gellermann JH Ehrich U Querfeld Sequential maintenance therapy with cyclosporin A and mycophenolate mofetil for sustained remission of childhood steroid-resistant nephrotic syndrome Nephrol Dial Transplant 27 5 2012 1.970 1.978

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