© 2021 by Elsevier GmbH
Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.
Willkommen
Mehr InformationenBL12-9783437223754.10001-8
10.1016/BL12-9783437223754.10001-8
L12-9783437223754
###
Kriterien der Organbeteiligung bei LCH
Organbeteiligung | Kriterien | Special Site | Risikoorgan |
Knochen |
|
||
|
× | ||
|
|||
|
× | ||
|
|||
Haut |
|
||
|
|||
Hämatopoetisches System |
|
x | |
|
|||
|
|||
Milz |
|
x | |
Leber |
|
x | |
|
|||
|
|||
Es kann sich auch eine Kombination aus oben beschriebenen Kriterien zeigen. | |||
Lunge |
|
||
|
|||
Schleimhäute |
|
||
|
|||
|
|||
Augen |
|
× | |
Ohren |
|
× | |
Hypophyse |
|
||
|
|||
ZNS |
|
× | |
|
|||
|
× |
1
Der Terminus „radiologische Neurodegeneration“ wurde definiert, um ein bestimmtes Muster an Veränderungen im MRT zu beschreiben.
Mögliche Differenzialdiagnosen zur LCH je nach betroffenem Organ/System (Auswahl)
Manifestation | Mögliche Differenzialdiagnose |
Haut | |
Vesikel und Bullae (v.a. frühe Kindheit) |
|
Dermatitis (am häufigsten Kopfhaut, Windelbereich, Axilla – auch bei älteren Kindern) |
|
(Umschriebene) noduläre Läsionen |
|
Juckreiz (häufig) |
|
Knochen | |
Vertebra plana |
|
Os temporale |
|
Orbita |
|
Osteolytische Läsionen an den langen Röhrenknochen |
|
Lunge | |
Systemische Symptome und pulmonale Knoten/Kavernen |
|
Leber | |
Ikterus mit Erhöhung des direkten Bilirubins, Hypoalbuminämie |
|
ZNS: supraselläre Läsionen | |
|
Keimzelltumor, lymphozytäre Hypophysitis |
|
Kraniopharyngeom |
|
|
|
Keimzelltumor |
|
Optikustumoren oder hypothalamische Tumoren |
Nachuntersuchungen nach Therapieende bei Kindern mit LCH
Patientengruppe/Indikation | Risiko spezifischer Komplikationen durch Dauerschäden durch die LCH oder durch Spätfolgen der Therapie | Untersuchung* | Intervall nach Therapieende* |
Alle Patienten | Frage nach Polyurie/Polydipsie | Jede Vorstellung | |
Klinischer Status, Größe, Gewicht, Pubertätsstatus | 1. Jahr: alle 3 Monate; dann alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich | ||
Behandlung mit Medikamenten, die das Risiko für eine Leukämie erhöhen | Leukämie | Blutbild und Differenzialblutbild | Jährlich |
Leberbeteiligung der LCH (insbesondere Cholestase) am Ende der Therapie | Sklerosierende Cholangitis | Leberwerte (GPT, γ-GT, Bilirubin, alk. Phosphatase); Sonografie der Leber | 1. Jahr: alle 3 Monate; dann alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich |
Persistierende klinische oder radiologische Auffälligkeiten der Lunge bei Therapieende | Zystischer/fibrotischer Umbau der Lunge, chronische Lungeninsuffizienz | Lungenfunktionstest | Alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich |
Röntgen bzw. Niedrigdosis-CT | 1. Jahr: alle 6 Monate; dann jährlich bis Ende 5. Jahr; danach nach klinischer Beurteilung | ||
Vorausgegangener Befall der kraniofazialen Knochen, Kiefer, Zahnfleisch/Mundschleimhaut | Abnorme Zahnentwicklung | Zahnärztliche Untersuchung | Nach klinischer Indikation, mindestens einmalig nach 5 Jahren |
Vorhergehender Befall der Temporalknochen | Hörverlust | Audiometrie | Bei Schuleintritt und nach klinischer Indikation |
Anamnestisch Polyurie/Polydipsie | Zentraler Diabetes insipidus | Urin-Osmolalität im Morgenurin, Durstversuch, Schädel-MRT | Bei Manifestation |
Zentraler Diabetes insipidus | Hypophysenvorderlappeninsuffizienz | Schädel-MRT** | 1. Jahr: alle 6 Monate; 2.–5. Jahr: jährlich; danach alle 2 Jahre |
Radiologische Neurodegeneration | Klinische Neurodegeneration | Schädel-MRT** | 1. Jahr: alle 6 Monate; 2.–5. Jahr: jährlich; danach alle 2 Jahre |
Neurologische Untersuchung | 1. Jahr: alle 6 Monate; danach: jährlich | ||
Psychologische Testung | Nach Therapieende; 2-jährlich für 5 Jahre; danach nach klinischer Indikation |
*
Die Follow-up-Untersuchungen werden für mindesten 5 Jahre nach Therapieende bei Kindern ohne aktive LCH empfohlen, idealerweise bis zum Ende der Wachstumsphase bzw. der Pubertätsentwicklung. Danach sollten die Untersuchungen entsprechend klinischer Indikation (z.B. jährlich) durchgeführt werden. Die Untersuchungsintervalle sollen individuell an den Patienten (z.B. vorbestehende Probleme) sowie die lokalen Gegebenheiten angepasst werden, die angegebenen Untersuchungen und Zeitintervalle sind deswegen nicht bindend.
**
Hinsichtlich der kranialen Kernspinuntersuchung siehe Abschnitt „Qualitätsanforderungen bei kranialem MRT bei Patienten mit LCH“
Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) im Kindesalter
12.1
Basisinformation
12.2
Diagnose
12.3
Klinische Evaluation
12.3.1
Anamnese und körperliche Untersuchung
12.3.2
Laborchemische und radiologische Diagnostik
-
●
Komplettes Blutbild
-
○
Hämoglobin
-
○
Leukozyten und Differenzialblutbild
-
○
Thrombozyten
-
-
●
Klinische Chemie
-
○
Gesamtprotein
-
○
Albumin
-
○
Bilirubin
-
○
ALT (GPT)
-
○
AST (GOT)
-
○
Alkalische Phosphatase
-
○
γ-GT
-
○
Kreatinin
-
○
Elektrolyte
-
-
●
Blutgerinnung
-
○
INR/PT
-
○
APTT/PTT
-
○
Fibrinogen
-
-
●
Abdomen-Sonografie
-
○
Größe und Struktur von Leber und Milz
-
○
Abdominelle Lymphknoten
-
-
●
Thoraxröntgen
-
●
Beurteilung Skelett mittels bildgebender Verfahren (z.B. Röntgenuntersuchung)
-
○
Im Rahmen der radiologischen Basisdiagnostik sind prinzipiell Untersuchungen wie Skelett-Röntgen-Status, MRT, Tc-Knochenszintigrafie und PET-Scan möglich, haben jedoch unterschiedliche Aussagekraft sowie unterschiedliche Vor- und Nachteile. Von der Histiocyte Society wird derzeit noch die am besten validierte Methode des Röntgen-Skelett-Status empfohlen. Dieser sollte den Schädel (2 Ebenen), die langen Röhrenknochen (Humerus, Ulna und Radius, Femur, Tibia, und Fibula) beidseits, das Becken (Übersichtsaufnahme), die Wirbelsäule und Thoraxskelett enthalten, da dies die am häufigsten befallenen Regionen darstellen. Das Ganzkörper-MRT wird bereits von vielen Kliniken routinemäßig als Suchmethode von Läsionen bei der LCH verwendet, jedoch gibt es bisher keine prospektiv validierten Untersuchungen zu dieser Methode im Rahmen der LCH. Einer Reduktion der Strahlenbelastung stehen Kosten und Aufwand (bei vielen Kindern Narkosebelastung!) gegenüber (5). Aufgrund der im Vergleich zum Röntgen höheren Rate an falsch negativen Befunden ist der routinemäßige Einsatz einer Knochenszintigrafie nicht zu empfehlen. Der PET-Scan ist nachweislich die sensibelste Methode zur Identifizierung von LCH-Läsionen und zur Verlaufsbeurteilung, hat aber eine deutlich höhere Strahlenbelastung als Methoden wie Röntgen oder MRT (6), ist nicht überall verfügbar und ist mit hohen Kosten und Aufwand (bei kleinen Kindern Narkose notwendig) verbunden. In der derzeitigen internationalen LCH-Studie werden jedoch nur die im MRT oder PET-CT nachgewiesenen Läsionen zur Stratifizierung des Patienten verwendet, die auch röntgenologisch nachweisbar sind.
-
○
Zur Verlaufsbeurteilung sollte die Art der Bildgebung (z.B. Skelettröntgen) nicht geändert werden. Aufgrund der Strahlenbelastung sollte die Häufigkeit einer Röntgenuntersuchung und das Ausmaß der darzustellenden Region sorgfältig bedacht werden. Sofern möglich sollte die Röntgenuntersuchung auf die initial betroffene Region beschränkt werden. Eine routinemäßige Kontrolle von klinisch asymptomatischen Läsionen 4–6 Wochen nach der initialen Untersuchung ist nicht erforderlich. Heilungszeichen sind im Röntgenbild meistens erst nach 3–4 Monaten sichtbar. Die Nachkontrollen von Knochenläsionen sollten bis zur definitiven Heilung erfolgen. Dabei ist zu bedenken, dass nach chirurgischen Eingriffen bleibende Defekte entstehen können.
-
-
●
Abklärung betreffend Polyurie und Polydipsie
-
○
Spezifisches Gewicht und Osmolarität im Morgenurin
-
○
Elektrolyte (Blut)
-
○
Falls möglich: Durstversuch
-
○
MRT des Schädels
-
-
●
Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie – kombiniert oder isoliert ohne eindeutige Ursache
-
○
Jegliche andere Ursache für eine Anämie oder Thrombozytopenie muss gemäß allgemeingültigen diagnostischen Richtlinien ausgeschlossen werden. Kann keine andere Ursache gefunden werden, wird die Anämie/Thrombozytopenie als LCH assoziiert gewertet.
-
○
Knochenmarkpunktion und -stanze, um Differenzialdiagnosen auszuschließen (7, 8).
-
○
Blutgerinnung inklusive Fibrinogen, Triglyzeride und Ferritin, um die Makrophagenaktivierung beurteilen und ein hämophagozytisches Syndrom ausschließen zu können (9, 19).
-
-
●
Hepatopathie
-
○
Im Falle einer Hepatopathie (Leberenzyme > 5-fach/Bilirubin > 5-fach des Normwerts) Aufsuchen eines Hepatologen bzw. Andenken eines Leber-MRTs und/oder einer retrograden Cholangiografie.
-
○
Eine Leberbiopsie ist nur bei klinisch ausgeprägter Hepatopathie zu empfehlen; das Ergebnis kann weitere Therapieentscheidungen beeinflussen (Differenzialdiagnose zwischen aktiver Leberbeteiligung und sklerosierender Cholangitis).
-
-
●
Lungenbeteiligung
-
○
Bei pathologischem Thoraxröntgen oder Symptomen/Hinweisen auf eine Lungenbeteiligung oder bei Lungenveränderungen, die nicht typisch für die LCH sind bzw. bei Verdacht auf eine atypische Infektion.
-
○
Bei isolierter Lungen-LCH High-Resolution-Lungen-Computertomografie (HR-CT) oder vorzugsweise Niedrigdosis-Multidetektor-HR-CT; Zysten und Knötchen sind die einzigen für die LCH typischen Veränderungen. Bei Kindern mit MS-LCH ist ein Niedrigdosis-CT ausreichend, um das Ausmaß des Lungenbefalls zu erfassen.
-
○
Lungenfunktionstest (bei entsprechendem Alter).
-
○
Bronchoalveoläre Lavage (BAL): Über 5% CD1a+-Zellen im BAL-Sekret sichern die Diagnose einer LCH bei einem Nichtraucher.
-
○
Lungenbiopsie (sofern BAL nicht aufschlussreich).
-
-
●
Verdacht auf kraniofaziale Läsionen (inklusive Maxilla und Mandibula)
-
○
MRT des Schädels inklusive Gehirn, Hypophysen-Hypothalamus-Region und aller kraniofazialen Knochen (Knochenläsionen müssen durch Röntgenuntersuchung verifiziert werden). Falls kein MRT verfügbar, wird ein CT der befallenen knöchernen Strukturen inklusive der Schädelbasis empfohlen.
-
-
●
Wirbelkörperbefall (auch wenn nur vermutet)
-
○
MRT der Wirbelsäule, um eine Rückenmarkskompression und/oder eventuelle Weichteilkomponenten auszuschließen.
-
-
●
Ophthalmologische oder neurologische Probleme
-
○
MRT des Schädels
-
○
Neurologischer Status
-
○
Neuropsychologische Abklärung
-
-
●
Verdacht auf endokrinologische Probleme
-
○
Etwa bei Kleinwuchs, Wachstumsstillstand, hypothalamischen Ausfällen, vorzeitiger oder verzögerter Pubertät
-
○
Endokrinologische Abklärung (inklusive Funktionstests des Hypophysenvorderlappens und der Schilddrüse)
-
○
MRT des Schädels
-
-
●
Hörbeeinträchtigung/Beteiligung des Mastoids bzw. des Innenohrs
-
○
Hörtest
-
○
MRT des Schädels oder HR-CT des Os temporale
-
-
●
Unerklärbare chronische Diarrhö, Gedeihstörung, Hinweis auf Malabsorption
-
○
Endoskopie
-
○
Biopsie
-
12.3.3
Definition der Organbeteiligung
12.3.4
Qualitätsanforderungen bei kranialem MRT bei Patienten mit LCH
-
●
Axiale T2-gewichtete Schnitte des gesamten Gehirns mit 5 mm oder 4 mm (kleine Kinder)
-
●
Dünne nativ T1-gewichtete koronale und sagittale Schnitte mit Fokus auf die Hypophysenregion (≤ 3 mm)
-
●
Axiale T1-gewichtete und FLAIR-Schnitte des gesamten Gehirns (keine Ausnahme)
-
●
MRT-Untersuchung gemäß den Ergebnissen der ersten Untersuchungen (T1-gewichtete Schnitte):
-
○
Dünne sagittale Schnitte der Hypophysenregion (2 mm)
-
○
Axiale und sagittale Schnitte des Gehirns oder MP-RAGE; 1 Ebene mit FAT-SAT
-
-
●
Zusätzliche Sequenzen je nach Indikation
12.4
Stratifizierung
12.4.1
Monosystemische LCH (Single System LCH; SS-LCH)
-
●
Knochen: unifokal („single bone“) oder multifokal (> 1 Knochen)
-
●
Haut
-
●
Lymphknoten (jedoch nicht der drainierende Lymphknoten einer anderen LCH-Läsion)
-
●
Lungen
-
●
Hypophysen-Hypothalamus-Region/ZNS
-
●
Andere (z.B. Schilddrüse, Thymus)
12.4.2
Multisystemische LCH (Multi System LCH; MS-LCH)
-
●
Mit Beteiligung von „Risikoorganen“ (hämatopoetisches System, Milz und/oder Leber)
-
●
Ohne Beteiligung von „Risikoorganen“
12.4.3
Differenzialdiagnose
12.5
Therapie
-
●
Watch-and-wait-Strategie
-
●
Lokaltherapie
-
●
Systemische Therapie
12.5.1
Watch-and-wait-Strategie
12.5.2
Lokaltherapie
12.5.3
Systemische Therapie
-
●
Die Standardtherapie basiert auf Steroiden und Vinblastin (VBL).
-
●
Das klinische Ansprechen nach den ersten 6 Wochen ist ein prognostischer Parameter.
-
●
Eine Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 12 Monate reduziert das Risiko eines Rezidivs.
Erstlinientherapie
„Salvage“-Therapie
12.5.4
Therapeutisches Vorgehen bei Patienten mit SS- und MS-LCH
SS-LCH
SS-Hautbefall
SS-Knochenbefall
SS-Lungenbefall
MS-LCH
Rezidiv der LCH
12.6
Spätfolgen
12.6.1
Diabetes insipidus
12.6.2
Hormonausfälle der Adenohypophyse und der Schilddrüse
12.6.3
Orthopädische Probleme
12.6.4
Gehör
12.6.5
Mundschleimhaut und Gebiss/Kiefer
12.6.6
Neurologische Probleme
12.6.7
Lunge
12.6.8
Leber
12.6.9
LCH in Verbindung mit anderen Malignomen
Verfahren zur Konsensbildung
Literatur
1.
Salotti JA, Nanduri V, Pearce MS, Parker L, Lynn R, Windebank KP. Incidence and clinical features of Langerhans cell histiocytosis in the UK and Ireland. Archives of disease in childhood 94(5): 376–380, 2009.
2.
Chikwava K, Jaffe R. Langerin (CD207) staining in normal pediatric tissues, reactive lymph nodes, and childhood histiocytic disorders. Pediatric and developmental pathology : the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society 7(6): 607–614, 2004.
3.
Lau SK, Chu PG, Weiss LM. Immunohistochemical expression of Langerin in Langerhans cell histiocytosis and non-Langerhans cell histiocytic disorders. The American journal of surgical pathology 32(4): 615–619, 2008.
4.
Valladeau J, Ravel O, Dezutter-Dambuyant C, Moore K, Kleijmeer M, Liu Y, et al. Langerin, a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules. Immunity 12(1): 71–81, 2000.
5.
Atkin KL, Ditchfield MR. The role of whole-body MRI in pediatric oncology. Journal of pediatric hematology/oncology 36(5): 342–352, 2014.
6.
Phillips M, Allen C, Gerson P, McClain K. Comparison of FDG-PET scans to conventional radiography and bone scans in management of Langerhans cell histiocytosis. Pediatric blood & cancer 52(1): 97–101, 2009.
7.
McClain K, Ramsay NK, Robison L, Sundberg RD, Nesbit M, Jr. Bone marrow involvement in histiocytosis X. Medical and pediatric oncology 11(3): 167–171, 1983.
8.
Minkov M, Potschger U, Grois N, Gadner H, Dworzak MN. Bone marrow assessment in Langerhans cell histiocytosis. Pediatric blood & cancer 49(5): 694–698, 2007.
9.
Favara BE, Jaffe R, Egeler RM. Macrophage activation and hemophagocytic syndrome in langerhans cell histiocytosis: report of 30 cases. Pediatric and developmental pathology : the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society 5(2): 130–140, 2002.
10.
Galluzzo ML, Braier J, Rosenzweig SD, Garcia de Davila MT, Rosso D. Bone marrow findings at diagnosis in patients with multisystem langerhans cell histiocytosis. Pediatric and developmental pathology : the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society 13(2): 101–106, 2010.
11.
Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, Ceci A, Jakobson A, et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr 138(5): 728–734, 2001.
12.
Gadner H, Grois N, Potschger U, Minkov M, Arico M, Braier J, et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 111(5): 2556–2562, 2008.
13.
Minkov M, Grois N, Heitger A, Potschger U, Westermeier T, Gadner H. Response to initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator. Medical and pediatric oncology 39(6): 581–585, 2002.
14.
Ronceray L, Potschger U, Janka G, Gadner H, Minkov M. Pulmonary Involvement in Pediatric-Onset Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis: Effect on Course and Outcome. J Pediatr 26, 2012.
15.
Donadieu J, Rolon MA, Thomas C, Brugieres L, Plantaz D, Emile JF, et al. Endocrine involvement in pediatric-onset Langerhans' cell histiocytosis: a population-based study. J Pediatr 144(3): 344–350, 2004.
16.
Grois N, Potschger U, Prosch H, Minkov M, Arico M, Braier J, et al. Risk factors for diabetes insipidus in langerhans cell histiocytosis. Pediatric blood & cancer 46(2): 228–233, 2006.
17.
Haupt R, Nanduri V, Calevo MG, Bernstrand C, Braier JL, Broadbent V, et al. Permanent consequences in Langerhans cell histiocytosis patients: a pilot study from the Histiocyte Society-Late Effects Study Group. Pediatric blood & cancer 42(5): 438–444, 2004.
18.
Prayer D, Grois N, Prosch H, Gadner H, Barkovich AJ. MR imaging presentation of intracranial disease associated with Langerhans cell histiocytosis. AJNR American journal of neuroradiology 25(5): 880–891, 2004.
19.
A multicentre retrospective survey of Langerhans' cell histiocytosis: 348 cases observed between 1983 and 1993. The French Langerhans' Cell Histiocytosis Study Group. Archives of disease in childhood 75(1): 17–24, 1996.
20.
Simko SJ, Tran HD, Jones J, Bilgi M, Beaupin LK, Coulter D, et al. Clofarabine salvage therapy in refractory multifocal histiocytic disorders, including Langerhans cell histiocytosis, juvenile xanthogranuloma and Rosai-Dorfman disease. Pediatric blood & cancer 61(3): 479–487, 2014.
21.
Bernard F, Thomas C, Bertrand Y, Munzer M, Landman Parker J, Ouache M, et al. Multi-centre pilot study of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside combined chemotherapy in refractory Langerhans cell histiocytosis with haematological dysfunction. European journal of cancer 41(17): 2682–2689, 2005.
22.
McClain KL. Drug therapy for the treatment of Langerhans cell histiocytosis. Expert opinion on pharmacotherapy 6(14): 2435–2441, 2005.
23.
Donadieu J, Bernard F, van Noesel M, Barkaoui M, Bardet O, Mura R, et al. Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis: results of an international phase 2 study. Blood 126(12): 1415–1423, 2015.
24.
Kudo K, Ohga S, Morimoto A, Ishida Y, Suzuki N, Hasegawa D, et al. Improved outcome of refractory Langerhans cell histiocytosis in children with hematopoietic stem cell transplantation in Japan. Bone marrow transplantation 45(5): 901–906, 2010.
25.
Steiner M, Matthes-Martin S, Attarbaschi A, Minkov M, Grois N, Unger E, et al. Improved outcome of treatment-resistant high-risk Langerhans cell histiocytosis after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Bone marrow transplantation 36(3): 215–225, 2005.
26.
Hutter C, Minkov M. Insights into the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: the development of targeted therapies. ImmunoTargets and therapy 5: 81–91, 2016.
27.
Heritier S, Jehanne M, Leverger G, Emile JF, Alvarez JC, Haroche J, et al. Vemurafenib Use in an Infant for High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis. JAMA oncology 1(6): 836–838, 2015.
28.
Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, Donadieu J, Amoura Z. Vemurafenib as first line therapy in BRAF-mutated Langerhans cell histiocytosis. Journal of the American Academy of Dermatology 73(1): e29–30, 2015.
29.
Hadfield PJ, Birchall MA, Albert DM. Otitis externa in Langerhans' cell histiocytosis – the successful use of topical nitrogen mustard. International journal of pediatric otorhinolaryngology 30(2): 143–149, 1994.
30.
Sheehan MP, Atherton DJ, Broadbent V, Pritchard J. Topical nitrogen mustard: an effective treatment for cutaneous Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 119(2): 317–321, 1991.
31.
Sival DA, Brunt ER. The International Cooperative Ataxia Rating Scale shows strong age-dependency in children. Developmental medicine and child neurology 51(7): 571–572, 2009.
32.
Trouillas P, Takayanagi T, Hallett M, Currier RD, Subramony SH, Wessel K, et al. International Cooperative Ataxia Rating Scale for pharmacological assessment of the cerebellar syndrome. The Ataxia Neuropharmacology Committee of the World Federation of Neurology. Journal of the neurological sciences 145(2): 205–211, 1997.
33.
Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 33(11): 1444–1452, 1983.
34.
Kurtzke JF. Historical and clinical perspectives of the expanded disability status scale. Neuroepidemiology 31(1): 1–9, 2008.
35.
Haupt T, Nanduri VR, Calevo MG, Egeler RM. Late effects of Langerhans cell Histiocytosis and the association of LCH with malignancy. In: Egeler RM (ed) Histiocytic Disorders in Children an Adults. Cambridge University Press, 2005.