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BL12-9783437223754.10001-8

10.1016/BL12-9783437223754.10001-8

L12-9783437223754

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Kriterien der Organbeteiligung bei LCH

Tab. L12-1
Organbeteiligung	Kriterien	Special Site	Risikoorgan
Knochen	● Knochenbeteiligung im Allgemeinen: Alle radiologisch dokumentierten Läsionen, die nicht unten gelistet sind (nach Sicherung der Diagnose an der am besten zugänglichen Stelle).
	● Kraniofaziale Knochenbeteiligung: Läsionen im Bereich der Orbita, des Os temporale, des Mastoids, des Os sphenoidale, des Os zygomaticum, des Os ethmoidale, der Maxilla, der Nasennebenhöhlen, der Schädelgrube; mit intrakranialer Weichteilkomponente.	×
	● Beteiligung der Wirbelkörper ohne Weichteilkomponente (d.h. Vertebra plana wird nicht als Special-Site-Läsion gezählt).
	● Beteiligung der Wirbelkörper mit intraspinaler Weichteilkomponente oder Läsionen im Bereich des Dens axis.	×
	● Abnormalitäten am Tc-Knochen-Scan oder Signalalterationen am MRT ohne entsprechende Symptome oder entsprechende Veränderungen am Nativröntgen werden nicht als Läsionen gewertet.
Haut	● Histologisch als LCH gesicherte Exantheme
Haut	● Oder Läsionen (erythematöse und verkrustete Makula, Papeln oder Knötchen mit oder ohne Ulzerationen, Petechien, oder seborrhoische Effloreszenzen), die mit der ursprünglichen Diagnose (Histologie aus einer anderen Körperregion) vereinbar sind.
Hämatopoetisches System	● Beide der unten genannten Kriterien müssen erfüllt sein:		x
	○ Hämoglobin < 10 g/dl (nicht durch eine andere Ursache, wie z.B. Eisenmangel, erklärbar)
	○ Thrombozytopenie mit Thrombozyten < 100.000/mm³
Milz	● Tastbar > 2 cm unter dem Rippenbogen (Medioklavikularlinie), mittels Ultraschall verifiziert		x
Leber	● > 3 cm unter dem Rippenbogen (Medioklavikularlinie), mittels Ultraschall verifiziert		x
	● Oder Leberfunktionsstörung (Hyperbilirubinämie (3-fach > Normwert), Hypoalbuminämie (< 30 g/dl), γ-GT erhöht (2-fach > Normwert), ALT-AST 3-fach > Normwert, Aszites, Ödeme
	● Oder intrahepatische noduläre Herde/Läsionen (bei sonst unauffälliger Leber/Leberfunktion histologische Sicherung notwendig)
	Es kann sich auch eine Kombination aus oben beschriebenen Kriterien zeigen.
Lunge	● Typische computertomografische Bildgebung (Knötchen und Zysten).
Lunge	● Jegliche atypische Lungenveränderungen erfordern eine Verifizierung mittels BAL oder Biopsie um als LCH-Beteiligung zugeordnet werden zu können.
Schleimhäute	● Enorale Beteiligung mit Läsionen an Mundschleimhaut/hartem Gaumen
	● Gastrointestinale Beteiligung mit endoskopisch sichtbaren und bioptisch gesicherten Läsionen
	● Genitale oder anale Läsionen
Augen	● Orbitale Beteiligung mit Proptose und Exophthalmus	×
Ohren	● Beteiligung des Hörorgans mit Otitis externa, Otitis media oder Otorrhö	×
Hypophyse	● Jegliche hypophysäre Hormonausfälle (bei Ausschluss anderer Ursachen)
	● Oder Raumforderung im Bereich der Hypophysen-Hypothalamus-Region (bei Ausschluss anderer Ursachen)
ZNS	● Tumorös: jegliche intrazerebrale Raumforderungen (Gehirn und Meningen)	×
	● Neurodegeneration mittels MRT dokumentiert: Charakteristische MRT-Veränderungen (18)¹: Signalabnormitäten im Bereich des Nucleus dentatus, dem Zerebellum oder Anzeichen einer zerebralen Atrophie, die nicht kortikosteroidbedingt erklärbar sind.
	● Klinische Neurodegeneration: Klinisch neurologische Auffälligkeiten (z.B. zerebelläre Aufälligkeiten oder Lernschwierigkeiten), die mit den MRT-Veränderungen kompatibel sind.	×

Der Terminus „radiologische Neurodegeneration“ wurde definiert, um ein bestimmtes Muster an Veränderungen im MRT zu beschreiben.

Mögliche Differenzialdiagnosen zur LCH je nach betroffenem Organ/System (Auswahl)

Tab. L12-2
Manifestation	Mögliche Differenzialdiagnose
Haut
Vesikel und Bullae (v.a. frühe Kindheit)	● Toxisches Erythem ● Herpes simplex ● Varicellen
Dermatitis (am häufigsten Kopfhaut, Windelbereich, Axilla – auch bei älteren Kindern)	● Seborrhoische Dermatitis (Ekzem; meist ohne Petechien und Verkrustungen)
(Umschriebene) noduläre Läsionen	● Mastozytose ● Juveniles Xanthogranulom ● Morbus Hashimoto-Pritzker ● Neuroblastom ● Säuglingsleukämie, einige AML-Formen
Juckreiz (häufig)	● Skabies
Knochen
Vertebra plana	● Septische Osteomyelitis ● Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis ● Aneurysmatische Knochenzyste ● Juveniles Xanthogranulom ● Riesenzell-Tumor ● Maligne Knochentumore (Ewing-Sarkom, Osteosarkom) ● Leukämie, Lymphom
Os temporale	● Chronische Otitis media ● Mastoiditis ● Cholesteatom ● Weichteilsarkom
Orbita	● Akutes Infektionsgeschehen (präseptale Zellulitis) ● Dermoidzyste ● Rhabdomyosarkom ● Neuroblastom ● Erdheim-Chester-Erkrankung (siehe www.histio.net) ● Entzündlicher Pseudotumor
Osteolytische Läsionen an den langen Röhrenknochen	● Septische Osteomyelitis ● Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis ● Aneurysmatische Knochenzyste ● Knochen-Angiomatose (Gorham-Stout-Syndrom) ● Fibröse Dysplasie ● Osteosarkom ● Ewing-Sarkom
Lunge
Systemische Symptome und pulmonale Knoten/Kavernen	● Pneumocystis-carinii-Infektion ● Mykobakteriose oder andere pulmonale Infektionen ● Sarkoidose ● Septische Emboli
Leber
Ikterus mit Erhöhung des direkten Bilirubins, Hypoalbuminämie	● Chronisch destruierende Cholangitis ● Metabolische Erkrankungen ● Hepatitis ● Gallengang-obstruierender Tumor ● Angeborene Bilirubin Konjugationstörung ● Toxische Ursache (Reye-Syndrom) ● Chronische entzündliche Darmerkrankungen ● Neonatale Hämochromatose
ZNS: supraselläre Läsionen
● Läsion auf das Infundibulum beschränkt	Keimzelltumor, lymphozytäre Hypophysitis
● Supraselläre Zyste mit Verkalkung (CT, T2*)	Kraniopharyngeom
● Suprasellärer solider Tumor
○ Hypointens in der T2-gewichteten MRT und hyperdens im CT (durch Hyperzellularität)	Keimzelltumor
○ Hyperintens in der T2-gewichteten MRT und hypodens im CT	Optikustumoren oder hypothalamische Tumoren

Nachuntersuchungen nach Therapieende bei Kindern mit LCH

Tab. L12-3
Patientengruppe/Indikation	Risiko spezifischer Komplikationen durch Dauerschäden durch die LCH oder durch Spätfolgen der Therapie	Untersuchung*	Intervall nach Therapieende*
Alle Patienten		Frage nach Polyurie/Polydipsie	Jede Vorstellung
Alle Patienten		Klinischer Status, Größe, Gewicht, Pubertätsstatus	1. Jahr: alle 3 Monate; dann alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich
Behandlung mit Medikamenten, die das Risiko für eine Leukämie erhöhen	Leukämie	Blutbild und Differenzialblutbild	Jährlich
Leberbeteiligung der LCH (insbesondere Cholestase) am Ende der Therapie	Sklerosierende Cholangitis	Leberwerte (GPT, γ-GT, Bilirubin, alk. Phosphatase); Sonografie der Leber	1. Jahr: alle 3 Monate; dann alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich
Persistierende klinische oder radiologische Auffälligkeiten der Lunge bei Therapieende	Zystischer/fibrotischer Umbau der Lunge, chronische Lungeninsuffizienz	Lungenfunktionstest	Alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich
		Röntgen bzw. Niedrigdosis-CT	1. Jahr: alle 6 Monate; dann jährlich bis Ende 5. Jahr; danach nach klinischer Beurteilung
Vorausgegangener Befall der kraniofazialen Knochen, Kiefer, Zahnfleisch/Mundschleimhaut	Abnorme Zahnentwicklung	Zahnärztliche Untersuchung	Nach klinischer Indikation, mindestens einmalig nach 5 Jahren
Vorhergehender Befall der Temporalknochen	Hörverlust	Audiometrie	Bei Schuleintritt und nach klinischer Indikation
Anamnestisch Polyurie/Polydipsie	Zentraler Diabetes insipidus	Urin-Osmolalität im Morgenurin, Durstversuch, Schädel-MRT	Bei Manifestation
Zentraler Diabetes insipidus	Hypophysenvorderlappeninsuffizienz	Schädel-MRT**	1. Jahr: alle 6 Monate; 2.–5. Jahr: jährlich; danach alle 2 Jahre
Radiologische Neurodegeneration	Klinische Neurodegeneration	Schädel-MRT**	1. Jahr: alle 6 Monate; 2.–5. Jahr: jährlich; danach alle 2 Jahre
		Neurologische Untersuchung	1. Jahr: alle 6 Monate; danach: jährlich
		Psychologische Testung	Nach Therapieende; 2-jährlich für 5 Jahre; danach nach klinischer Indikation

Die Follow-up-Untersuchungen werden für mindesten 5 Jahre nach Therapieende bei Kindern ohne aktive LCH empfohlen, idealerweise bis zum Ende der Wachstumsphase bzw. der Pubertätsentwicklung. Danach sollten die Untersuchungen entsprechend klinischer Indikation (z.B. jährlich) durchgeführt werden. Die Untersuchungsintervalle sollen individuell an den Patienten (z.B. vorbestehende Probleme) sowie die lokalen Gegebenheiten angepasst werden, die angegebenen Untersuchungen und Zeitintervalle sind deswegen nicht bindend.

Hinsichtlich der kranialen Kernspinuntersuchung siehe Abschnitt „Qualitätsanforderungen bei kranialem MRT bei Patienten mit LCH“

Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) im Kindesalter

M. Minkov

T. Lehrnbecher

12.1

Basisinformation

Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) zeigt eine klonale Proliferation und Akkumulation von dendritischen Zellen (LCH-Zellen) und weist Charakteristika sowohl von malignen als auch nichtmalignen Erkrankungen auf. Obwohl die Erkrankung prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten kann, wird sie überwiegend im Kindesalter diagnostiziert. Die Inzidenz wird auf 3–5 Fälle pro 1 Million Kinder geschätzt (1). Die Erkrankung kann generell jedes Organ bzw. jede Körperregion befallen, wobei die am häufigsten beteiligten Organe das Skelett (80% der Fälle), die Haut (33% der Fälle) und die Hypophyse (25% der Fälle) sind. Andere häufig beteiligte Organe sind Leber, Milz, hämatopoetisches System und Lungen (jeweils 15%). Weiter werden auch Lymphknotenbeteiligung (5–10%) und Beteiligung des zentralen Nervensystems (außer Hypophyse) (2–4%) gesehen.

Je nach betroffenem Organ kann es zu unterschiedlichsten klinischen Erscheinungsbildern kommen: Einige Patienten sind beschwerdefrei und die Diagnose beruht auf einem Zufallsbefund, wie es manchmal bei isolierten Läsionen des Schädelknochens gesehen wird. Andere Patienten weisen Hautbefunde auf, die von isolierten Papeln bis zu einer generalisierten Dermatose reichen, und einige Patienten zeigen ein schweres Krankheitsbild bei Multiorganbefall. Neben einem selbst limitierenden Verlauf kann es bei der LCH zu einem chronisch-rezidivierenden oder sogar einem rasch progredienten Verlauf mit eventuell tödlichem Ausgang kommen. Spätfolgen werden bei 30–40% der Patienten beobachtet, wobei ein rezidivierender Verlauf das Risiko für bleibende Folgen deutlich erhöht. Die unterschiedlichen Therapieansätze richten sich je nach Ausbreitung und Schweregrad der Erkrankung. Die Behandlung von Kindern mit LCH sollte nur von einem in der Erkrankung erfahrenen Arzt durchgeführt werden bzw. in enger Absprache mit dem zuständigen Referenzzentrum erfolgen.

12.2

Diagnose

Zur Diagnosesicherung ist die Biopsie mit histopathologischer bzw. immunhistochemischer Untersuchung von befallenem Gewebe unerlässlich. Die definitive Diagnose einer LCH beruht neben Charakteristika in der konventionellen Lichtmikroskopie auf dem immunhistochemischen Nachweis von CD1a-Antigen und Langerin (CD207) auf der Zelloberfläche. Da der immunhistochemische Nachweis von Langerin mit dem elektronenmikroskopischen Nachweis von Birbeck-Granula korreliert, kann gemäß aktueller Richtlinien auf die Elektronenmikroskopie verzichtet werden (2–4). Die Diagnose der LCH sollte auf jeden Fall durch eine Referenzbefundung abgesichert werden. Falls eine Biopsie aufgrund der Lokalisation eine Gefährdung des Patienten darstellt (z.B. Läsion im Dens axis oder im Hypophysenstiel) oder mit der Gewinnung von zur Diagnose ausreichendem Material eher nicht zu rechnen ist (z.B. bei Vertebra plana), muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Allerdings sollte bei Verzicht auf die Biopsie eine sorgfältige Verlaufsbeobachtung zum Ausschluss eventueller anderer Krankheitsbilder (z.B. Ewing-Sarkom, Osteosarkom) gesichert sein.

12.3

Klinische Evaluation

12.3.1

Anamnese und körperliche Untersuchung

Nach Diagnosesicherung sollte eine erweiterte Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung erfolgen, die genaues Augenmerk unter anderem auf Schmerzen, Schwellungen, Bewegungseinschränkungen, Hautausschläge und Schleimhautveränderungen, Otorrhö, Fieber, Appetitlosigkeit, Durchfall, Gewichtsverlust oder mangelnde Gewichtszunahme, Wachstumsretardierung, Polydipsie, Polyurie, Dyspnoe und neurologische Auffälligkeiten legt.

12.3.2

Laborchemische und radiologische Diagnostik

Im Moment gibt es keinen aussagekräftigen biologischen Marker, um die Krankheitsaktivität abschätzen zu können. Die Erfassung der Ausbreitung der Krankheit (Staging) erfolgt daher mittels laborchemischer und radiologischer Basisdiagnostik zum Diagnosezeitpunkt und bei eventueller Reaktivierung. Die Diagnostik umfasst:

●

Komplettes Blutbild
- ○
  
  Hämoglobin
- ○
  
  Leukozyten und Differenzialblutbild
- ○
  
  Thrombozyten
●

Klinische Chemie
- ○
  
  Gesamtprotein
- ○
  
  Albumin
- ○
  
  Bilirubin
- ○
  
  ALT (GPT)
- ○
  
  AST (GOT)
- ○
  
  Alkalische Phosphatase
- ○
  
  γ-GT
- ○
  
  Kreatinin
- ○
  
  Elektrolyte
●

Blutgerinnung
- ○
  
  INR/PT
- ○
  
  APTT/PTT
- ○
  
  Fibrinogen
●

Abdomen-Sonografie
- ○
  
  Größe und Struktur von Leber und Milz
- ○
  
  Abdominelle Lymphknoten
●

Thoraxröntgen
●

Beurteilung Skelett mittels bildgebender Verfahren (z.B. Röntgenuntersuchung)
- ○
  
  Im Rahmen der radiologischen Basisdiagnostik sind prinzipiell Untersuchungen wie Skelett-Röntgen-Status, MRT, Tc-Knochenszintigrafie und PET-Scan möglich, haben jedoch unterschiedliche Aussagekraft sowie unterschiedliche Vor- und Nachteile. Von der Histiocyte Society wird derzeit noch die am besten validierte Methode des Röntgen-Skelett-Status empfohlen. Dieser sollte den Schädel (2 Ebenen), die langen Röhrenknochen (Humerus, Ulna und Radius, Femur, Tibia, und Fibula) beidseits, das Becken (Übersichtsaufnahme), die Wirbelsäule und Thoraxskelett enthalten, da dies die am häufigsten befallenen Regionen darstellen. Das Ganzkörper-MRT wird bereits von vielen Kliniken routinemäßig als Suchmethode von Läsionen bei der LCH verwendet, jedoch gibt es bisher keine prospektiv validierten Untersuchungen zu dieser Methode im Rahmen der LCH. Einer Reduktion der Strahlenbelastung stehen Kosten und Aufwand (bei vielen Kindern Narkosebelastung!) gegenüber (5). Aufgrund der im Vergleich zum Röntgen höheren Rate an falsch negativen Befunden ist der routinemäßige Einsatz einer Knochenszintigrafie nicht zu empfehlen. Der PET-Scan ist nachweislich die sensibelste Methode zur Identifizierung von LCH-Läsionen und zur Verlaufsbeurteilung, hat aber eine deutlich höhere Strahlenbelastung als Methoden wie Röntgen oder MRT (6), ist nicht überall verfügbar und ist mit hohen Kosten und Aufwand (bei kleinen Kindern Narkose notwendig) verbunden. In der derzeitigen internationalen LCH-Studie werden jedoch nur die im MRT oder PET-CT nachgewiesenen Läsionen zur Stratifizierung des Patienten verwendet, die auch röntgenologisch nachweisbar sind.
- ○
  
  Zur Verlaufsbeurteilung sollte die Art der Bildgebung (z.B. Skelettröntgen) nicht geändert werden. Aufgrund der Strahlenbelastung sollte die Häufigkeit einer Röntgenuntersuchung und das Ausmaß der darzustellenden Region sorgfältig bedacht werden. Sofern möglich sollte die Röntgenuntersuchung auf die initial betroffene Region beschränkt werden. Eine routinemäßige Kontrolle von klinisch asymptomatischen Läsionen 4–6 Wochen nach der initialen Untersuchung ist nicht erforderlich. Heilungszeichen sind im Röntgenbild meistens erst nach 3–4 Monaten sichtbar. Die Nachkontrollen von Knochenläsionen sollten bis zur definitiven Heilung erfolgen. Dabei ist zu bedenken, dass nach chirurgischen Eingriffen bleibende Defekte entstehen können.

Neben der Basisdiagnostik können bei spezieller Indikation zusätzliche Untersuchungen notwendig sein. Empfehlungen für zusätzliche Untersuchungen:

●

Abklärung betreffend Polyurie und Polydipsie
- ○
  
  Spezifisches Gewicht und Osmolarität im Morgenurin
- ○
  
  Elektrolyte (Blut)
- ○
  
  Falls möglich: Durstversuch
- ○
  
  MRT des Schädels
●

Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie – kombiniert oder isoliert ohne eindeutige Ursache
- ○
  
  Jegliche andere Ursache für eine Anämie oder Thrombozytopenie muss gemäß allgemeingültigen diagnostischen Richtlinien ausgeschlossen werden. Kann keine andere Ursache gefunden werden, wird die Anämie/Thrombozytopenie als LCH assoziiert gewertet.
- ○
  
  Knochenmarkpunktion und -stanze, um Differenzialdiagnosen auszuschließen (7, 8).
- ○
  
  Blutgerinnung inklusive Fibrinogen, Triglyzeride und Ferritin, um die Makrophagenaktivierung beurteilen und ein hämophagozytisches Syndrom ausschließen zu können (9, 19).
●

Hepatopathie
- ○
  
  Im Falle einer Hepatopathie (Leberenzyme > 5-fach/Bilirubin > 5-fach des Normwerts) Aufsuchen eines Hepatologen bzw. Andenken eines Leber-MRTs und/oder einer retrograden Cholangiografie.
- ○
  
  Eine Leberbiopsie ist nur bei klinisch ausgeprägter Hepatopathie zu empfehlen; das Ergebnis kann weitere Therapieentscheidungen beeinflussen (Differenzialdiagnose zwischen aktiver Leberbeteiligung und sklerosierender Cholangitis).
●

Lungenbeteiligung
- ○
  
  Bei pathologischem Thoraxröntgen oder Symptomen/Hinweisen auf eine Lungenbeteiligung oder bei Lungenveränderungen, die nicht typisch für die LCH sind bzw. bei Verdacht auf eine atypische Infektion.
- ○
  
  Bei isolierter Lungen-LCH High-Resolution-Lungen-Computertomografie (HR-CT) oder vorzugsweise Niedrigdosis-Multidetektor-HR-CT; Zysten und Knötchen sind die einzigen für die LCH typischen Veränderungen. Bei Kindern mit MS-LCH ist ein Niedrigdosis-CT ausreichend, um das Ausmaß des Lungenbefalls zu erfassen.
- ○
  
  Lungenfunktionstest (bei entsprechendem Alter).
- ○
  
  Bronchoalveoläre Lavage (BAL): Über 5% CD1a⁺-Zellen im BAL-Sekret sichern die Diagnose einer LCH bei einem Nichtraucher.
- ○
  
  Lungenbiopsie (sofern BAL nicht aufschlussreich).
●

Verdacht auf kraniofaziale Läsionen (inklusive Maxilla und Mandibula)
- ○
  
  MRT des Schädels inklusive Gehirn, Hypophysen-Hypothalamus-Region und aller kraniofazialen Knochen (Knochenläsionen müssen durch Röntgenuntersuchung verifiziert werden). Falls kein MRT verfügbar, wird ein CT der befallenen knöchernen Strukturen inklusive der Schädelbasis empfohlen.
●

Wirbelkörperbefall (auch wenn nur vermutet)
- ○
  
  MRT der Wirbelsäule, um eine Rückenmarkskompression und/oder eventuelle Weichteilkomponenten auszuschließen.
●

Ophthalmologische oder neurologische Probleme
- ○
  
  MRT des Schädels
- ○
  
  Neurologischer Status
- ○
  
  Neuropsychologische Abklärung
●

Verdacht auf endokrinologische Probleme
- ○
  
  Etwa bei Kleinwuchs, Wachstumsstillstand, hypothalamischen Ausfällen, vorzeitiger oder verzögerter Pubertät
- ○
  
  Endokrinologische Abklärung (inklusive Funktionstests des Hypophysenvorderlappens und der Schilddrüse)
- ○
  
  MRT des Schädels
●

Hörbeeinträchtigung/Beteiligung des Mastoids bzw. des Innenohrs
- ○
  
  Hörtest
- ○
  
  MRT des Schädels oder HR-CT des Os temporale
●

Unerklärbare chronische Diarrhö, Gedeihstörung, Hinweis auf Malabsorption
- ○
  
  Endoskopie
- ○
  
  Biopsie

12.3.3

Definition der Organbeteiligung

Zur Erfassung des Ausmaßes der Erkrankung und der Organbeteiligung sind klinische, biologische und radiologische Kriterien definiert worden (› Tab. L12-1).

In (Therapie-)Studien konnte gezeigt werden, dass eine Beteiligung des hämatopoetischen Systems (Zytopenie im peripheren Blutbild), der Milz (Vergrößerung) oder der Leber (Vergrößerung, bioptisch nachgewiesene LCH oder Funktionsstörung) mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Daher werden diese Organe als Risikoorgane definiert (11–13). Eine Beteiligung der Lunge wird im Rahmen der internationalen LCH-Studien nicht mehr als Risikoorganbefall definiert (› Tab. L12-1) (14).

Läsionen, die für einen operativen Eingriff nur schwer oder nicht zugänglich sind oder eine vitale Bedrohung darstellen (z.B. Dens axis, Wirbelkörper mit intraspinalem Weichteilprozess) oder die bekanntermaßen mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eines Diabetes insipidus einhergehen (kraniofaziale Knochen), werden als „Special Sites“ klassifiziert und mit einer systemischen Therapie behandelt (15–17) (› Tab. L12-1).

12.3.4

Qualitätsanforderungen bei kranialem MRT bei Patienten mit LCH

Bei der MRT-Untersuchung sollten das gesamte Gehirn, die Hypophysen-Hypothalamus-Region und alle kraniofazialen Knochen erfasst werden. Es sollte das eventuelle Vorhandensein von neurodegenerativen Erscheinungen und/oder Tumoren bzw. meningealen Läsionen ausgeschlossen werden. Daher sind sowohl folgende Untersuchungssequenzen als auch der Gebrauch eines intravenösen Kontrastmittels obligat:

●

Axiale T2-gewichtete Schnitte des gesamten Gehirns mit 5 mm oder 4 mm (kleine Kinder)
●

Dünne nativ T1-gewichtete koronale und sagittale Schnitte mit Fokus auf die Hypophysenregion (≤ 3 mm)
●

Axiale T1-gewichtete und FLAIR-Schnitte des gesamten Gehirns (keine Ausnahme)

Nach Injektion des Kontrastmittels:

●

MRT-Untersuchung gemäß den Ergebnissen der ersten Untersuchungen (T1-gewichtete Schnitte):
- ○
  
  Dünne sagittale Schnitte der Hypophysenregion (2 mm)
- ○
  
  Axiale und sagittale Schnitte des Gehirns oder MP-RAGE; 1 Ebene mit FAT-SAT
●

Zusätzliche Sequenzen je nach Indikation

Je nach Befall und Therapieansprechen sollten die MRT-Kontrollen in regelmäßigen Abständen wiederholt werden, wobei die Schichtführung nicht verändert werden sollte.

12.4

Stratifizierung

In internationalen Studien wurde folgende Stratifizierung der Patienten mit LCH etabliert:

12.4.1

Monosystemische LCH (Single System LCH; SS-LCH)

Ein Organ/System befallen (uni- oder multifokal):

●

Knochen: unifokal („single bone“) oder multifokal (> 1 Knochen)
●

Haut
●

Lymphknoten (jedoch nicht der drainierende Lymphknoten einer anderen LCH-Läsion)
●

Lungen
●

Hypophysen-Hypothalamus-Region/ZNS
●

Andere (z.B. Schilddrüse, Thymus)

Für Definitionen bezüglich Organbeteiligung siehe Abschnitt „Definition der Organbeteiligung“.

12.4.2

Multisystemische LCH (Multi System LCH; MS-LCH)

Zwei oder mehrere Organe/Systeme befallen:

●

Mit Beteiligung von „Risikoorganen“ (hämatopoetisches System, Milz und/oder Leber)
●

Ohne Beteiligung von „Risikoorganen“

12.4.3

Differenzialdiagnose

Da andere Erkrankungen ähnliche Symptome bieten können, kann die Diagnosestellung der LCH oft schwierig sein. Mögliche Differenzialdiagnosen sind in › Tab. L12-2 genannt.

12.5

Therapie

Das mögliche Vorgehen bei Kindern mit LCH richtet sich u.a. danach, ob ein oder mehrere Organsysteme (z.B. Haut, Knochen, Leber, Milz etc.) befallen sind. Beim Knochenbefall muss zwischen einer singulären Läsion (unifokal) und einem multiplen Knochenbefall (multifokal) unterschieden werden, wobei auch die Lokalisation eines Knochenbefalls mit in die Bewertung eingeht (z.B. kraniofaziale Knochenbeteiligung, Beteiligung gewichtstragender Knochen, Größe der Läsion etc.). Zudem muss unterschieden werden, ob es sich um eine Erstmanifestation oder ein Rezidiv der LCH handelt. In Abhängigkeit der genannten Kriterien sind prinzipiell folgende Vorgehensweisen möglich:

●

Watch-and-wait-Strategie
●

Lokaltherapie
●

Systemische Therapie

Aufgrund beobachteter Spätschäden kann die Strahlentherapie im Allgemeinen nicht länger als geeignete Therapiemaßnahme empfohlen werden.

12.5.1

Watch-and-wait-Strategie

Bei der Watch-and-wait-Strategie sollten engmaschige Verlaufskontrollen durchgeführt werden, um sowohl einen möglichen lokalen Progress als auch einen Progress in eine multisystemische Erkrankung möglichst früh zu erkennen, was insbesondere bei sehr jungen Patienten wichtig ist.

12.5.2

Lokaltherapie

Sowohl bei Patienten mit isoliertem Hautbefall als auch bei Patienten mit unifokalem Knochenbefall ohne weitere Systembeteiligung kann eine Lokaltherapie diskutiert werden. Patienten, bei denen lediglich eine lokaltherapeutische Strategie zum Einsatz kommt, sollten wie die Patienten mit Watch-and-wait-Strategie engmaschig verlaufskontrolliert werden, um einen lokalen Progress wie auch den Progress in eine multisystemische Erkrankung möglichst früh zu erkennen.

12.5.3

Systemische Therapie

Hinsichtlich der systemischen Therapie haben die von der internationalen Fachgesellschaft (Histiocyte Society) initiierten Therapiestudien u.a. folgende Ergebnisse erbracht (11–13):

●

Die Standardtherapie basiert auf Steroiden und Vinblastin (VBL).
●

Das klinische Ansprechen nach den ersten 6 Wochen ist ein prognostischer Parameter.
●

Eine Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 12 Monate reduziert das Risiko eines Rezidivs.

Erstlinientherapie

Die Erstlinientherapie der LCH basiert auf den beiden Medikamenten Vinblastin (VBL) und Prednison. Nach 6 Wochen der Behandlung wird das Therapieansprechen evaluiert. Bei nur partiellem Therapieansprechen und insbesondere bei weiterbestehendem Risikoorganbefall wird im Allgemeinen eine Reinduktion mit VBL und Prednison für weitere 6 Wochen empfohlen. Nach 6–12 Wochen Induktionstherapie schließt sich eine Erhaltungstherapie mit 3-wöchigen VBL/Prednison-Pulsen bis zu einer Gesamtdauer von 12 Monaten (inklusive Induktionstherapie) an. Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie wie auch die optimale Intensität der Erhaltungstherapie wird in derzeitigen Studien prospektiv evaluiert.

Bei fehlendem Therapieansprechen oder gar Progress in Risikoorganen zur Woche 6 ist v.a. bei Patienten mit Befall des hämatopoetischen Systems oder mit Leberbefall eine frühe Therapieumstellung auf eine „Salvage“-Therapie zu erwägen.

„Salvage“-Therapie

Fehlendes Therapieansprechen bei Patienten mit Beteiligung des hämatopoetischen Systems und/oder Leberbeteiligung ist selten, kann aber zu einer lebensbedrohlichen Situation führen (13, 19). Diese Patienten sollten in einem spezialisierten Zentrum behandelt werden. Mögliche Therapieoptionen (obgleich wenig evidenzbasiert) umfassen Chemotherapeutika wie Clofarabin (20), eine Kombination aus 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CDA) und Cytarabin Ara-C (21–23) und/oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (24, 25). Durch die Charakterisierung von aktivierenden BRAF oder MAP2K1 könnten jedoch zielgerichtete Medikamente (Targeted Therapy) zu einem vielversprechenden Therapieansatz werden, wobei hier erst relativ wenig Erfahrung vorliegt (26–28). Eine Kontaktaufnahme mit dem zuständigen Referenzzentrum wird dringend empfohlen.

12.5.4

Therapeutisches Vorgehen bei Patienten mit SS- und MS-LCH

SS-LCH

SS-Hautbefall

Ein auf die Haut begrenzter Befall der LCH wird typischerweise im Neugeborenen- und Kleinkindesalter beobachtet. Aufgrund der hohen Spontanheilung kann in aller Regel eine abwartende Haltung eingenommen werden. Allerdings müssen bei der Watch-and-wait-Strategie oder auch bei lokaler Therapie engmaschige Verlaufskontrollen durchgeführt werden, um einen Progress in eine multisystemische Erkrankung möglichst früh zu erkennen.

Bei SS-LCH mit Hautbefall kann in schweren Fällen auch eine lokale topische Therapie z.B. mit Caryolysine (Nitrogen mustard, Mustargen) in Form einer 20%-Lösung empfohlen werden. Die Anwendung sollte jedoch nur durch erfahrenes Personal erfolgen (29, 30). Die Wirkung lokaler Steroide konnte bisher nicht bewiesen werden, zumal die Diagnose LCH meist erst nach erfolgloser lokaler Therapie gestellt wird.

SS-Knochenbefall

SS-Knochenbefall mit unifokaler Lokalisation

Bei SS-LCH mit unifokalem Knochenbefall (außer Special-Site-Läsionen sowie sehr großen oder ungünstig lokalisierten Läsionen) ist nach Diagnosesicherung meistens eine Verlaufsbeurteilung („watch and wait“) in regelmäßigen Abständen ausreichend, da die Biopsie als eine lokale Behandlung zu sehen ist. Eine komplette oder weiträumige Resektion der Läsion wird nicht empfohlen, da sie den Knochendefekt vergrößert, den Heilungsprozess verzögern und so einen dauerhaften Knochendefekt verursachen kann. Um den Heilungsprozess zu beschleunigen, gibt es die Möglichkeit im Zuge der Biopsie Steroide intraläsional zu applizieren (je nach Größe z.B. 40–160 mg Depot-Methylprednisolon). Randomisierte Studien hierzu fehlen jedoch.

SS-Knochenbefall mit unifokaler Lokalisation: Special-Site-Läsionen

Zu den Special Sites werden kraniofaziale Knochen (z.B. Orbita, Os temporale, Mastoid, Os sphenoidale, Os zygomaticum, Os ethmoidale, die Maxilla sowie die paranasalen Nebenhöhlen) gezählt, unabhängig ob sich die Läsionen der LCH intrakraniell ausdehnen oder nicht. Bei Befall der Special Sites wird eine systemische Therapie empfohlen, da hier ein erhöhtes Risiko für einen Diabetes insipidus oder für eine neurodegenerative LCH besteht.

SS-Knochenbefall mit unifokaler Lokalisation: sehr große oder ungünstige lokalisierte Läsionen

Bei einem unifokalen Knochenbefall ohne weitere Beteiligung anderer Systeme kann eine systemische Therapie indiziert sein, insbesondere wenn sehr große Läsionen oder Läsionen an gewichtstragenden Knochen bestehen oder wenn die Läsionen benachbarte Strukturen (z.B. Rückenmark) gefährden. Die Indikation zu einer systemischen Therapie obliegt dem behandelnden Arzt, sollte aber auf jeden Fall vor einer geplanten Operation mit den Kollegen der Orthopädie/Chirurgie/Neurochirurgie besprochen werden.

SS-Knochenfall mit multiplen Läsionen

Bei der Diagnose von multiplen Knochenläsionen („multifocal bone“) ist im Allgemeinen eine systemische Therapie indiziert. Nach Möglichkeit sollte der Patient in laufende Register oder prospektive Studien eingeschlossen werden.

SS-Lungenbefall

Im Fall einer isolierten pulmonalen LCH, die überwiegend im Jugendalter und bei Erwachsenen diagnostiziert wird, ist eine systemische Therapie nicht in jedem Fall indiziert. Als erste Maßnahme ist eine strenge Rauchabstinenz anzustreben, da eine Assoziation dieser Krankheitsform mit Rauchen als eindeutig belegt gilt. Bei einzelnen Patienten kann ein schwerer pulmonaler Befall jedoch auch zu erheblichen klinischen Problemen wie respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax und Cor pulmonale führen. In diesen Fällen sind eine konsequente Therapie und eventuell auch ein Konzept für eine lang anhaltende Dauertherapie erforderlich.

MS-LCH

Die MS-LCH mit oder ohne Beteiligung von Risikoorganen stellt eine Indikation für eine systemische Therapie dar. Nach Möglichkeit sollte der Patient in laufende Register oder prospektive Studien eingeschlossen werden.

Rezidiv der LCH

Prospektive Studien zur Therapie der LCH-Rezidive werden derzeit durchgeführt. Daher basieren alle gegenwärtigen Therapieempfehlungen auf Erfahrungen aus der klinischen Praxis und Expertenmeinungen. Die therapeutische Entscheidung hängt vom Befall zum Zeitpunkt des Rezidivs ab.

Bei der SS-LCH basiert die Entscheidung über die geeignete Behandlungsstrategie auf den gleichen Kriterien wie bei Ersterkrankung. Falls es zu einem multisystemischen Rezidiv nach abgeschlossener Erstlinientherapie kommt, kann eine Reinduktion mit VBL und Steroiden wieder erfolgreich eingesetzt werden. Hier wird jeweils – wie auch bei Therapieversagen oder bei einem Rezidiv unter laufender Therapie – eine Kontaktaufnahme mit dem zuständigen Referenzzentrum empfohlen.

12.6

Spätfolgen

Zwar verläuft die LCH oft komplikationslos, aber es kann auch zu bleibenden Schäden in verschiedenen Organen kommen. Einige der Probleme können schon vor bzw. zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhanden sein, andere treten erst Jahre danach auf. Deshalb ist eine strukturierte Nachsorge der Patienten bis in das Erwachsenenalter wichtig (› Tab. L12-3). Am häufigsten treten Hormonausfälle, Hörschäden und orthopädische Probleme auf, während neurokognitive, Lungen- und Leberprobleme wesentlich seltener sind. Bei chronischen Organschäden sollten die jeweiligen Spezialisten kontaktiert werden.

12.6.1

Diabetes insipidus

Mit einer Inzidenz zwischen 15 und 50% der Fälle ist der Diabetes insipidus (DI) die am häufigsten beobachtete Endokrinopathie bei der LCH. Typische MRT-Befunde sind: fehlendes hyperintenses Signal der Neurohypophyse in den sagittalen T1w-Bildern, Hypophysenstielverdickung bzw. hypothalamische Raumforderung. Der DI kann vor, bei oder nach LCH-Diagnosestellung manifest werden und ist in der Regel irreversibel. Eine genaue Anamnese im Hinblick auf Polydipsie und Polyurie auch Jahre nach Diagnosestellung ist wichtig.

12.6.2

Hormonausfälle der Adenohypophyse und der Schilddrüse

Der Wachstumshormonmangel zählt zu den häufigsten Hormonausfällen (bis 10% der Fälle) des Hypophysenvorderlappens. Es kann jedoch auch zu einer verzögerten Pubertätsentwicklung, selten auch zu einem Panhypopituitarismus kommen. Eine Unterfunktion der Schilddrüse bei LCH kann sowohl als Folge des TSH-Ausfalls als auch durch den direkten Befall der Schilddrüse entstehen. In der Nachsorge sind daher regelmäßige Wachstums- und Gewichtskontrollen inklusive Dokumentation in den Perzentilenkurven sowie eine Erhebung des Entwicklungsstatus (bzw. Pubertätsstatus) von entscheidender Bedeutung für die Erkennung und rechtzeitige Behandlung der Ausfälle.

12.6.3

Orthopädische Probleme

Während Läsionen im Bereich des Schädelknochens und der Röhrenknochen der Extremitäten meist ohne Folgen heilen, kann es bei Wirbelkörperläsionen zum Auftreten einer Skoliose/Kyphose kommen. Gemeinsam mit Orthopäden und Physiotherapeuten sollte die Notwendigkeit von Präventivmaßnahmen überlegt werden (z.B. orthopädisches Korsett, Halskrause, Physiotherapie/Heilgymnastik zur Stärkung der Rückenmuskulatur). Bei Befall der Gesichtsknochen kann es im Wachstum zu Asymmetrien kommen, sodass ein rekonstruktiver Eingriff notwendig werden kann.

12.6.4

Gehör

Bei Patienten mit Beteiligung des Mittel- oder Innenohrs und/oder des Os temporale sollten regelmäßig Hörtests bis zu definitiver Heilung der Läsion durchgeführt werden. Die Früherkennung erlaubt den rechtzeitigen Einsatz von Hilfsmitteln und kann eine mögliche Verschlechterung des Befunds verhindern.

12.6.5

Mundschleimhaut und Gebiss/Kiefer

Patienten mit Befall des Kiefers und des Zahnfleisches müssen sorgfältig im Hinblick auf die Zahnentwicklung beobachtet werden. Es könnte ein späterer kieferchirurgischer Eingriff notwendig werden.

12.6.6

Neurologische Probleme

Patienten mit MS-LCH weisen ein höheres Risiko für die Entwicklung neurologischer Spätschäden wie zerebelläre Ataxie, Dysarthrie oder Lernschwierigkeiten auf. Deshalb sollten diese Patienten regelmäßig neurologisch mithilfe von standardisierten Testinstrumenten (wie z.B. ICARS und EDSS) nachuntersucht werden (31–34). Zur Erfassung von subklinischen Veränderungen wird auch die regelmäßige Durchführung bildgebender Verfahren (MRT) empfohlen.

12.6.7

Lunge

Bei Patienten mit Lungenbefall sollten regelmäßige Lungenfunktionstests, ggf. auch Verlaufskontrollen mittels Thoraxröntgen und HR-CTs durchgeführt werden.

Die Gefahren des Nikotinabusus sollten erläutert und auf eine strenge Nikotinabstinenz hingewiesen werden.

12.6.8

Leber

Eine Beteiligung der Leber ist selten. Nur bei Patienten mit Zeichen einer Hepatopathie sollten weitere Untersuchungen (Ultraschall, MRT, Cholangiografie) überlegt werden.

12.6.9

LCH in Verbindung mit anderen Malignomen

Eine mögliche Assoziation von LCH und anderen Malignomen sollte bei den klinischen Verlaufskontrollen berücksichtigt werden (35). Bei entsprechendem klinischem Verdacht auf ein Malignom muss deswegen eine weitergehende Abklärung eingeleitet werden.

Verfahren zur Konsensbildung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).

Autoren

Milen Minkov, Wien; Thomas Lehrnbecher, Frankfurt

Mitglieder der Expertengruppe

Martina Ahlmann, Münster (GPOH, DGKJ); Michael Albert, München (GPOH); Karin Beutel, Münster (GPOH, DGKJ, Histiocyte Society); Carl-Friedrich Classen, Rostock (GPOH); Bernhard Fahrner (Histiocyte Society), Wien; Caroline Hutter, Wien (ÖGKJ, Histiocyte Society); Karoly Lakatos, Wien (GPR); Thomas Lehrnbecher, Frankfurt (GPOH, DGKJ, Histiocyte Society); Christian Vokuhl, Kiel; Roland Meisel, Düsseldorf (GPOH); Milen Minkov, Wien (GPOH, Histiocyte Society); Luciana Porto, Frankfurt (GPR); Stefan Schöning, Frankfurt (DGKJ, Histiocyte Society); Jan Sörensen, Frankfurt (GPOH); Arend von Stackelberg, Berlin (GPOH); Thomas Vraetz, Freiburg (GPOH)

Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften

DGKJ– Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

ÖGKJ – Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde

GPOH – Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

GPR – Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie

Histiocyte Society

Aktualisierung 2017

Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit dem Leitlinienkoordinator eingearbeitet.

Leitlinienkoordination

Ursula Creutzig, Hannover; Thomas Lehrnbecher, Frankfurt

Letzte Überarbeitung: 09/2017

Nächste Aktualisierung geplant: 09/2022

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