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Zur Beurteilung der Eisenüberladung, von Organschäden und von Nebenwirkungen der Chelatbildner empfohlene Maßnahmen (N = notwendige Verfahren, E = im Einzelfall nüzlich)
Eisenstoffwechsel | Ferritin mtl. | N | Endokrinologie | Wachstumskurve 3-mtl. | N |
Transferrinsättigung | E | Pubertätsstadien jährl. (ab 10 Jahre) | N | ||
Lebereisengehalt quantitativ jährl. | N | Knochenalter (ab 10 Jahre) | E | ||
(MRT, SQUID) | Knochendichtemessung | E | |||
Kardio-MRT (T2*) jährl. (ab 10 Jahre) | N |
|
N | ||
– ab 16 Jahre jährl. | |||||
Kalzium, Phosphat i.S., 3-mtl. | N | ||||
PTH, Kortisol basal jährl. (ab 10 Jahre) | N | ||||
Hepatologie | ALT, AST, GGT, AP, Bili mtl. | N | IGF-1, IGFBP-3 jährl. (ab 10 Jahre) | N | |
ChE, Quick, Alb jährl. | N | TSH, fT4 jährl. (ab 10 Jahre) | N | ||
Sonographie Abdomen jährl. | N | Nüchtern- Glukose jährl. | N | ||
Kardiologie | Echokardiographie jährl. (ab 10 Jahre) | N | Endokrinologie | Amylase, Lipase 6-mtl. (ab 10 Jahre) (niedrig bei Pankreas- u. Herzsiderose) | N |
EKG jährl. (ab 10 Jahre) | N |
|
N | ||
|
N | ||||
|
N | GnRH- Test, STH-Stimulationstests, ggf. nächtl. STH-Sekretionsprofil | E | ||
Chelatbildnertoxizität | |||||
Deferipron | Diff.-Blutbild wöchentlich* | N | Deferasirox | Krea mtl.im 1. Monat u. bei Dosissteigerung wöchentl. Kontrolle | N |
|
N | Cystatin C mtl. | N | ||
Deferoxamin |
|
N | Kreatinin-Clearance jährl. (ab 6 Jahre) | N | |
Audiometrie jährl. | N |
|
N | ||
Kreatinin-Clearance jährl. (ab 6 Jahre) | N | Kalzium, Phosphat i.S., 3-mtl. | N | ||
Cystatin C 3-mtl. | N | Urin-Stix (Proteinurie?) mtl. | N | ||
Ophthalm. Untersuchung jährl. | N | ||||
Audiometrie jährl. | N |
*
Empfehlung des Herstellers
Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien (S2)
PATHOPHYSIOLOGIE DER EISENÜBERLADUNG UND -TOXIZITäT
DIAGNOSTIK BEI SEKUNDÄRER EISENüBERLADUNG UND THERAPIEMONITORING
Hintergrund
Untersuchungen zur Beurteilung des Eisenstatus
Serumferritin
Lebereisenkonzentration
-
1.
Kernspintomographie (MRT) der Leber
Als nichtinvasive Methode ist die Lebereisenmessung durch Kernspintomografie entwickelt worden. Ein kommerziell verfügbares Verfahren auf der Basis einer von St. Pierre et al. erarbeiteten, MRT-R2 (1/T2)-basierten, standardisierten Methode (Spin-Echo-Methode) ist von der FDA positiv begutachtet worden und in der EU zugelassen (FerriScan®) (5). Die Messung kann ambulant in dafür ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden (siehe http://www.resonancehealth.com/find-a-centre/ferriscan.html#breadcrumbs). Sie hat den Vorteil einer zentralen Qualitätskontrolle und bietet die bislang einzigartige Möglichkeit der Vergleichbarkeit von Ergebnissen aus einer Vielzahl von Zentren weltweit. Nachteile dieser Methode sind der mit der Auswertung der MR-Daten durch die Fa. Resonance Health (Perth, Australien) verbundene zusätzliche Aufwand und die Kosten. Zu beachten ist außerdem, dass für die FerriScan®-Methode aktuell nur eine Zulassung für Scanner mit 1,5 T besteht, wohingegen insbesondere die R2*-Methoden aktuell auf Scannern mit 3 T etabliert werden.
Diese wissenschaftlich vergleichbaren, ebenfalls inzwischen gut validierten MRT-R2*-Methoden werden derzeit in Deutschland bislang nur in wenigen Kliniken angewandt (z.B. Hamburg, Stuttgart, Ulm) (6, 7). Da die Auswertung der Daten durch den Anwender erfolgt, spielt die Erfahrung des Untersuchers bei deren Interpretation eine entscheidende Rolle.
Die von Gandon et al. entwickelte, auf T2-GRE-Sequenzen (Gradient Recalled Echo) beruhende, MRT-SIR-Methode (Signal Intensity Ratio) (8), für die ein offen im Internet zugänglicher Algorithmus zur Berechnung des Lebereisengehalts eingesetzt wird, ist nur eingeschränkt für Patienten mit hoher Eisenüberladung (z.B. Thalassämie-Patienten) geeignet. Diesem Problem kann zumindest teilweise durch eine zusätzliche Sequenz mit verkürzter Echozeit begegnet werden (9). Nachteil auch dieses Verfahrens ist die fehlende Qualitätskontrolle für diese im Wesentlichen uneingeschränkt in allen MR-Abteilungen einsetzbare Methode.
Verschiedene vergleichende Untersuchungen verschiedener MR-Techniken zur Lebereisenmessung zeigen, dass die Ergebnisse differieren können, sodass zu empfehlen ist, bei wiederholten Messungen bei einem Patienten jeweils die gleiche Methode anzuwenden.
Zu beachten ist außerdem, dass verschiedene MRT-Verfahren auf der Basis unterschiedlich verarbeiteter Leberbiopsieproben validiert wurden, sodass die Absolutwerte der Messergebnisse auch aus diesem Grund nur eingeschränkt bzw. nach Konversion vergleichbar sind (s. Anhang I.1.).
-
2.
Lebersuszeptometrie (SQUID-Biomagnetometer)
Eine nichtinvasive, direkte Lebereisenbestimmung ist mit dem SQUID-Biomagnetometer möglich (10). Bei dieser ambulant durchführbaren Untersuchung wird die durch das Hämosiderin- und Ferritin-Speichereisen geprägte magnetische Suszeptibilität der Leber (und Milz) direkt gemessen sowie eine Volumenbestimmung dieser Organe vorgenommen.
Nachteilig ist, dass nur ein Gerät dieser Art in Deutschland zur Verfügung steht (UKE Hamburg).
-
3.
Biopsie
Die quantitative Lebereisenbestimmung mittels Leberbiopsie galt lange als Standard (4). Da Eiseneinlagerungen in der Leber ungleichmäßig erfolgen, hängt es jedoch insbesondere von der Größe und dem Ort der Biopsie ab, ob eine verlässliche Aussage über den Eisengehalt der Leber getroffen werden kann (11). Aus diesem Grund sowie wegen der bekannten Komplikationsrisiken einer Leberbiopsie wird sie für die ausschließliche Lebereisenbestimmung nicht mehr eingesetzt.
Myokardiale Eisenbeladung
Konsensempfehlung 1
Welche Untersuchungen sollten zur Erfassung des Eisenstatus, zur frühzeitigen Erkennung siderosebedingter Organschäden und zur Therapiekontrolle bei Patienten mit sekundärer Eisenüberladung regelmäßig durchgeführt werden?
Die im Konsens empfohlenen Untersuchungen sind in Tabelle I7-1 gelistet.
MEDIKAMENTÖSE THERAPIE ZUR EISENELIMINATION (CHELATTHERAPIE)
Beginn und Anpassung der Eiseneliminationstherapie
Konsensempfehlung 2
Wann sollte eine Eiseneliminationstherapie begonnen werden?
Der Beginn der Eiseneliminationstherapie ist indiziert, wenn die Serumferritinkonzentration bei der regelmäßigen Bestimmung wiederholt > 1.000 µg/l liegt (und ein vorübergehender, z.B. inflammationsbedingter, Anstieg ausgeschlossen scheint) und/oder der Lebereisengehalt den entsprechenden Grenzwert erreicht (methodenabhängig, s. Anhang I.1.). Je nach Transfusionsmenge werden diese Grenzwerte nach 10–15 Transfusionen (ca. 200 ml Erythrozytenkonzentrat/kg KG = ca. 120 g Erythrozyten/kg KG) erreicht.
Eisenelimination mit Deferasirox (DSX, DFX, ICL670)
Eisenelimination mit Deferoxamin (Desferrioxamin, DFO)
Eisenelimination mit Deferipron (DFP, L1)
Intensivierte Eiseneliminationstherapie
Konsensempfehlung 3
Wann sollte eine intensivierte Eiseneliminationstherapie begonnen werden?
Der Beginn einer intensivierten Eiseneliminationstherapie wird bei folgenden Indikationen empfohlen:
Absolute Indikationen
•
Kardiale MRT-T2*-Werte < 10 ms
•
Neu auftretende Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz
Relative Indikationen
•
Lebereisenkonzentration oberhalb des Risikoschwellenwerts (s. Anhang I.1.)
•
Gestörte Glukosetoleranz/Diabetes mellitus
Bei Bestehen einer relativen Indikation sollte vor Beginn einer intensivierten Eiseneliminationstherapie erwogen werden, die bisherige Eiseneliminationstherapie z.B. durch Anpassung der Dosis oder Erzielung einer besseren Compliance zu optimieren.
Aderlasstherapie
SPEZIELLE KRANKHEITSBILDER
Thalassaemia major
Konsensempfehlung 4
Welches Medikament wird für die Eiseneliminationstherapie bei Patienten mit Thalassaemia major empfohlen?
Alter | Primärtherapie | Sekundärtherapie |
< 3 Jahre | Deferasirox oder Deferoxamin | |
3–6 Jahre | Deferoxamin | Deferasirox |
> 6 Jahre | Deferasirox oder Deferoxamin | Deferipron |
Die Empfehlung berücksichtigt die derzeit geltende Einschränkung der Zulassung von DSX für Patienten im Alter von 2–6 Jahren (s. Abschnitt „Eisenelimination mit Deferasirox”). DFO ist für diese Patienten uneingeschränkt zugelassen. Gerade bei sehr jungen Patienten (< 3 Jahre) muss die potenzielle Knochentoxizität von DFO beachtet werden (s. Abschnitt „Eisenelimination mit Deferoxamin”).
Sichelzellkrankheit
Konsensempfehlung 5
Welches Medikament wird für die Eiseneliminationstherapie bei Patienten mit Sichelzellkrankheit empfohlen?
Alter | Primärtherapie | Sekundärtherapie |
< 3 Jahre | Deferasirox oder Deferoxamin | |
> 3 Jahre | Deferoxamin | Deferasirox* |
*
Die Empfehlung berücksichtigt die derzeit geltende Einschränkung der Zulassung von DSX (s. Abschnitt „Eisenelimination mit Deferasirox”). DFO ist für alle Patienten uneingeschränkt zugelassen. Gerade bei sehr jungen Patienten (< 3 Jahre) muss die potenzielle Knochentoxizität von DFO beachtet werden (s. Abschnitt „Eisenelimination mit Deferoxamin”).
Diamond-Blackfan-Anämie
Konsensempfehlung 6
Welches Medikament wird für die Eiseneliminationstherapie bei Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie empfohlen?
Alter | Primärtherapie | Sekundärtherapie |
< 3 Jahre | Deferasirox oder Deferoxamin | |
> 3 Jahre | Deferoxamin | Deferasirox* |
*
Die Empfehlung berücksichtigt die derzeit geltende Einschränkung der Zulassung von DSX (s. Abschnitt „Eisenelimination mit Deferasirox”). DFO ist für alle Patienten uneingeschränkt zugelassen. Gerade bei sehr jungen Patienten (< 3 Jahre) muss die potenzielle Knochentoxizität von DFO beachtet werden (s. Abschnitt „Eisenelimination mit Deferoxamin”).
Seltene Anämien mit Transfusionsbedarf
Thalassaemia intermedia und kongenitale dyserythropoetische Anämien
Konsensempfehlung 7
Wann sollte bei Patienten mit überwiegend resorptiv bedingter Eisenüberladung (z.B. Thalassaemia intermedia, kongenitale dyserythropoetische Anämien) mit einer Eiseneliminationstherapie begonnen werden?
Wegen der im Vordergrund stehenden hepatischen Siderose und der fehlenden Verlässlichkeit der Serumferritinwerte bei diesen Patienten kann die Indikation zur Eiseneliminationstherapie nur anhand des Lebereisengehalts gestellt werden. Eine Therapie sollte begonnen werden, wenn der Lebereisengehalt die untere Grenze des bei Patienten mit sekundärer Eisenüberladung akzeptablen Bereichs (methodenabhängig, s. Anhang I.1.) übersteigt.
Konsensempfehlung 8
Welche Therapie wird für die Eisenelimination bei Patienten mit überwiegend resorptiv bedingter Eisenüberladung (z.B. Thalassaemia intermedia, kongenitale dyserythropoetische Anämien) empfohlen?
Alter | Primärtherapie | Sekundärtherapie |
Jedes | Deferoxamin | Deferasirox* |
*
Reihenfolge gemäβ Zulassungsstatus, erfolgt nicht auf der Basis vergleichender Untersuchungen.
Eiseneliminationstherapie und Stammzelltransplantation
Konsensempfehlung 9
Wann ist bei Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung nach erfolgreicher Stammzelltransplantation eine Eiseneliminationstherapie indiziert?
Nach erfolgreicher Stammzelltransplantation von Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung kann zur Vermeidung von siderosebedingten Organschäden eine weitere Eiseneliminationstherapie notwendig sein. Diese kann vorzugsweise in Form einer regelmäßigen Aderlasstherapie (s. Abschnitt „Aderlasstherapie”) ab dem Vorliegen einer stabilen Erythropoese, alternativ bei fehlender Kontraindikation einschließlich der Verwendung nephrotoxischer Medikamente durch eine Chelattherapie erfolgen. Ziel ist ein Lebereisengehalt unterhalb der Indikationsgrenze für eine Eiseneliminationstherapie (s. Abschnitt „Beginn und Anpassung der Eiseneliminationstherapie”).
Eiseneliminationstherapie und Schwangerschaft
ANHANG
Anhang I
I.1
Empfohlene Grenzwerte zur Steuerung der Eiseneliminationstherapie anhand der Lebereisenkonzentration (LIC)
Empfohlene Grenzwerte zur Steuerung der Eiseneliminationstherapie anhand der Lebereisenkonzentration (LIC) (10)
LIC in vivoa (mg/gliver) (µmol/gw.w.) | LIC thb (mg/gd.w.) | LIC frischc (mg/gd.w.)** | LIC paraffind (mg/gd.w.)*** | Kommentar | |
1 | 18 | 3,33 | 4,5 ± 0,8 | 5,5 ± 1,0 |
|
4,5 | 80 | 15 | 20,1 ± 3,6 | 24,6 ± 4,5 | Risiko für schwere Organsiderose* |
d.w. = Trockengewicht, w.w. = Feuchtgewicht
a
LIC in vivo aus direkter In-vivo-Bestimmung durch SQUID oder Feuchtgewichtsanalyse aus Biopsat
b
LIC th kalkuliert mit Konversionsfaktoren basierend auf 70% Wassergehalt, definiert 1977 in Ciba-Geigy, Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Ltd. Basel
c
LIC frisch Bestimmung aus frischem Lebergewebe
d
LIC paraffin Bestimmung aus in Paraffin eingebetteten Proben
*
Patienten mit Lebereisenkonzentrationen oberhalb dieses Schwellenwerts haben ein deutlich erhöhtes Risiko insbesondere kardialer Siderosekomplikationen (17).
**
Die Bestimmung der LIC aus frischem Lebergewebe bildete die Grundlage für die Entwicklung der MRT-Methode durch St. Pierre et al. (FerriScan®). Daher sind bei Interpretation von Ergebnissen bei Anwendung dieser MR-Methode diese Grenzwerte zu verwenden.
***
Die Bestimmung der LIC aus in Paraffin eingebettetem Lebergewebe bildete die Grundlage für die Entwicklung der MRT-Methode durch Gandon et al. Daher sind bei Interpretation von Ergebnissen bei Anwendung dieser MR-Methode diese Grenzwerte zu verwenden.
Anhang II
II.1
Beginn der Eiseneliminationstherapie
Empfohlenes Vorgehen in konkreten Situationen
Situation 1 | |
Serumferritinkonzentration | > 1.000 µg/l und |
Regelmäßige Transfusionen | < 15 (Transfusionsvolumen < 200 ml/kg) |
Empfehlung für LIC-Bestimmung; bei LIC | > Indikationsgrenze für Chelattherapie |
Indikation für Chelattherapie | |
Situation 2 | |
Serumferritinkonzentration | < 1.000 µg/l und |
Regelmäßige Transfusionen | > 15 (Transfusionsvolumen > 200 ml/kg) |
Empfehlung für LIC-Bestimmung; bei LIC | > Indikationsgrenze für Chelattherapie |
Indikation für Chelattherapie | |
Situation 3 | |
Serumferritinkonzentration | > 1.000 µg/l und |
Regelmäßige Transfusionen | > 15 (Transfusionsvolumen > 200 ml/kg) |
Indikation für Chelattherapie | |
(Empfehlung: LIC vor Therapie) |
II.2
Eigenschaften derzeit zugelassener Medikamente zur Eisenelimination bei transfusionsbedingter Eisenüberladung – Zusammenfassung
Empfohlenes Vorgehen in konkreten Situationen
Eigenschaft | Deferoxamine (DFO) | Deferiprone (DFP) | Deferasirox (DSX) |
Chelatbildner: Eisen | 1:1 (Hexadentat) | 3:1 (Bidentat) | 2:1 (Tridentat) |
Standarddosis (mg/kg/Tag) | (20–)40–60 | 75–100 | (10–)20–40 |
Verabreichung | Subkutan, intravenös (12 Stunden, 7 Tage/Woche) | Oral 3 × täglich | Oral 1 × täglich |
Halbwertszeit | 20–30 Minuten | 3–4 Stunden | 12–16 Stunden |
Ausscheidung | Urin, Fäzes | Urin | Fäzes |
II.3
Therapeutischer Index für die Therapie mit Deferoxamin
*
mittlere Tagesdosis = Tagesdosis × Anz. Therapietage je Woche/7
II.4
Berechnung des Körpereisengehalts und der Menge des durch Aderlasstherapie zu entfernenden Eisens auf der Basis des Lebereisengehalts
Verfahren zur Konsensusbildung
Autoren
In die Leitliniendiskussion 2015 außerdem einbezogene Experten
Teilnehmer der beschließenden Konsensuskonferenz am 18.6.2015
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
-
•
Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), vertreten durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)
-
•
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)
-
•
Deutsche Röntgen-Gesellschaft (DRG)
LITERATUR
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