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B978-3-437-22061-6.50412-2

10.1016/B978-3-437-22061-6.50412-2

978-3-437-22061-6

Graduierung der Evidenz

Tabelle G5-1
Graduierung Evidenz
I ≥ 1 randomisierte kontrollierte Studie
II
  • ≥ 1 kontrollierte, aber nicht-randomisierte Studie

  • Kohorten- oder Fallkontrollstudien bevorzugt von mehr als einer Forschungsgruppe oder von mehr als einem Zentrum

III Beobachtung von sehr deutlichen Effekten innerhalb unkontrollierter Studien Expertenmeinung, klinische Erfahrung oder deskriptive Studien

Graduierung der Empfehlungen

Tabelle G5-2
Grad Empfehlung
A Gute Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie
B Mäßige Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie
C Wenig Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie
D Mäßige Evidenz gegen die Durchführung der Maßnahme/Therapie
E Gute Evidenz gegen die Durchführung der Maßnahme/Therapie

Indikationsstellung für die initiale antiretrovirale Therapie bei Kindern

Tabelle G5-3
Klinik (CDC-Stadien) Viruslast CD4-Zahl
< 1 Jahr Alle Stadien Alle unabhängig Alle unabhängig
von der Viruslast der von CD4
1-≤ 3 Jahre B und C > 100.000 Kopien/ml < 25% oder < 1.000/μl
3-≤ 5 Jahre B und C > 100.000 Kopien/ml < 20% oder < 500/μl
> 5 Jahre B und C > 100.000 Kopien/ml < 350/μl

Empfehlungen zu Medikamentkombinationen in der Initialtherapie

Tabelle G5-4
Beurteilung Kombinationstherapie Bewertung
Empfohlen 1 PI/r + 2 NRTI AI
1 NNRTI + 2 NRTI AI

Empfehlungen zu Medikamentkombinationen in Abhängigkeit vom Alter

Tabelle G5-5
Kombinationstherapie Bemerkung Bewertung
2 NRTI + 1 PI/r
< 6 Jahre LPV/r + 2 NRTI Zulassung erst ab 2 Jahren, Dosisangaben nach FDA, TDM, nicht bei Frühgeborenen AII
NFV + 2 NRTI Mögliche Alternative, Zulassung erst ab 3 Jahren, TDM, geschmacklich besser AII
> 6 Jahre LPV/r + 2 NRTI AII
ATV/r + 2 NRTI AII
FPV/r + 2 NRTI AII
2 NRTI + 1 NNRTI
< 3 Jahre NVP + 2 NRTI nicht bei NVP exponierten Kindern AII
> 3 Jahre NVP + 2 NRTI nicht bei NVP exponierten Kindern, bei Jugendlichen CD4-Grenzen beachten [1, 2] AII
EFV + 2 NRTI Zulassung ab 3 Jahren AII
3 NRTI + 1 NNRTI
< 1 Jahr NVP + AZT + 3TC + ABC in Ausnahmefällen möglich [3] CIII

Antiretrovirale Medikamente zur Therapie der HIV-Infektion im Kindesalter (Forts.)

Tabelle G5-6
Arzneimittel Dosierung Hauptnebenwirkungen Einnahme und Kommentar
Nukleosidische/Nukleotidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (N(t)RTI)
Abacavir (ABC):
  • Suspension: 20 mg/ml

  • Tabletten: 300 mg mit Bruchrille

  • 1–3 Mon.: Studie mit 2 × 8 mg/kg KG

  • > 3 Mon.: 2 × 8 mg/kg KG (in Studien:

  • 1 × 16 mg/kg KG)

  • Max. 2 × 300 mg oder 1 × 600 mg

  • Diarrhö, Bauchschmerz, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Hautausschlag, Kopfschmerz

  • Überempfindlichkeitsreaktion gewöhnlich in den ersten 6 Wo. der Behandlung vor allem bei HLA B*5701-Positiven

  • Unabhängig vom Essen

  • Schlechte Wirksamkeit von ABC + 3TC + TDF

  • Bestimmung von HLA-B*5701 vor Therapiebeginn, da bei Vorliegen des Merkmals hohes Risiko der Hypersensitivitätsreaktion

Didanosin (DDI):
  • Suspension: 10 mg/ml

  • Magensaftresistente Hartkapseln: 125 mg, 200 mg, 250 mg und 400 mg

  • 2 Wo.-8 Mon.:

  • 2 × 50 mg/m2 KOF

  • 8 Mon. bis 60 kg KG:

  • 2 × 100–120 mg/m2 KOF

  • Max. 2 × 125 mg oder 1 × 250 mg

  • > 60 kg KG:

  • 1 × 400 mg oder

  • 2 × 200 mg

  • Diarrhö, Bauchschmerz, Übelkeit, Erbrechen

  • Selten: periphere Neuropathie, Hyperurikämie, retinale Depigmentation, Pankreatitis, Elektrolytstörungen

  • Nüchtern: 30 Min. vor oder 2 h nach Essen, Suspension maximal 30 d im Kühlschrank haltbar, einmal tägliche Dosierung möglich

  • TDF führt zu erhöhtem DDI-Spiegel, schlechte Wirksamkeit der Kombination DDI + 3TC oder TDF

Emtricitabin (FTC):
  • Suspension: 10 mg/ml

  • Kapseln: 200 mg

  • 3 Mon. bis < 18 Jahre: 1 × 6 mg/kg (Saft)

  • Max. 1 × 240 mg

  • Patienten > 33 kg: 1 × 200 mg (Kps.)

  • Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Hyperpigmentationen

  • Hepatitis-B-Exazerbation nach Absetzen möglich

  • Unabhängig vom Essen

  • Nur 1 Mutation bis zur kompletten Resistenz

  • Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Virus, nicht mit 3TC kombinierbar

Lamivudin (3TC):
  • Suspension: 10 mg/ml

  • Tabletten: 150 mg (mit Bruchrille) und 300 mg

  • < 30 Tage:

  • 2 × 2 mg/kg KG

  • > 30 Tage:

  • 2 × 4 mg/kg KG (in Studien: 1 × 8 mg/kg)

  • Max. 2 × 150 mg

  • Gewichtsbereiche:

    • 14–21 kg: 2 × ½ Tbl.

    • 21–30 kg: ½-0–1 Tbl.

    • > 30 kg: 2 × 150 mg oder 1 × 300 mg

  • Kopfschmerz, Diarrhö, Bauchschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hautausschlag

  • Selten: Neutropenie, periphere Neuropathie, Pankreatitis

  • Unabhängig vom Essen

  • Schlechte Wirksamkeit der Kombination von

  • DDI + 3TC

  • Nur 1 Mutation bis zur kompletten Resistenz

  • Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Virus, nicht kombinierbar mit FTC

Stavudin (D4T):
  • Suspension: 1 mg/ml

  • Kapseln: 15 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg

  • 1–13 d: 2 × 0,5 mg/kg

  • 14 d bis 30 kg KG: 2 × 1 mg/kg KG

  • 30–60 kg KG:

  • 2 × 30 mg

  • > 60 kg KG:

  • 2 × 40 mg

  • Kopfschmerzen, GI-Probleme, Hautausschlag Lipoatrophie,

  • Selten: periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberenzymanstieg, Laktatazidose

  • Unabhängig vom Essen

  • Liquorgängig

  • Zulassung nur noch für Gabe bei mangelnden Alternativen

Tenofovir (TDF):
  • Granulat (G): 33 mg/g

  • Tabletten: 245, 204, 163 und 123 mg

  • < 2 Jahre nicht zugelassen

  • 10-< 12 kg: 1 × 65 mg (G)

  • 12-< 14 kg: 1 × 82 mg (G)

  • 14-< 17 kg: 1 × 98 mg (G)

  • 17-< 22 kg: 1 × 123 mg

  • 22-< 28 kg: 1 × 163 mg

  • 28-< 35 kg: 1 × 204 mg

  • > 35 kg: 1 × 245 mg

  • Gastrointestinale Beschwerden (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz)

  • Hypophosphatämie

  • Zum Essen, Einnahme: 1 × täglich; cave: Bei Kombination von TDF und DDI können DDI-Serumspiegel ansteigen und CD4-Zellen abfallen

  • Vermindert ATV-Spiegel

  • Nicht in Kombination mit D4T +

  • ABC + 3TC

  • Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Virus

Azidothymidin (AZT) oder Zidovudin (ZDV):
  • Suspension: 10 mg/ml

  • Kapseln: 100 und 250 mg

  • Tabletten: 300 mg

  • Ampullen: 10 mg/ml i.v.

  • Lösung:

    • 4–9 kg: 2 × 12 mg/kg

    • > 9–30 kg: 2 × 9 mg/kg

  • Kapseln:

    • 8–14 kg: 2 × 100 mg

    • > 14–21 kg: 100–0–200 mg

    • > 21–30 kg: 2 × 200 mg

    • > 30 kg: 2 × 250–300 mg

  • Hämatotoxizität (Neutropenie und Anämie), Kopfschmerzen

  • Selten: Myopathie, Myositis, Hepatotoxizität, Laktatazidose

  • Unabhängig vom Essen

  • Große Erfahrung in der Pädiatrie inkl. Frühgeborene und Neonaten

  • Liquorgängig

  • Präparation i.v. vorhanden

  • Dosis für Frühgeborene und zur Prophylaxe der Mutter-Kind-Transmission beachten

NRTI-Kombinationspräparate
  • Combivir® (AZT + 3TC):

  • Tabletten mit Bruchrille: 300 mg AZT + 150 mg 3TC

  • 14–21 kg: 2 × ½ Tbl.

  • 21–30 kg: ½-1 Tbl.

  • > 30 kg: 2 × 1 Tbl.

Siehe Einzelpräparate
  • Kivexa® (3TC + ABC):

  • 300 mg 3TC + 600 mg ABC

  • < 18 Jahre (bzw. < 40 kg KG) nicht zugelassen

  • Erwachsenendosis:

  • 1 × 1 Tbl.

Siehe Einzelpräparate
  • Trizivir® (AZT, 3TC,

  • ABC):

• < 18 Jahre nicht zugelassen Siehe Einzelpräparate
  • 300 mg AZT + 150 mg

  • 3TC + 300 mg ABC

  • Erwachsenendosis:

  • 2 × 1 Tbl.

  • Truvada® (FTC + TDF):

  • 200 mg FTC + 300 mg

• < 18 Jahre nicht zugelassen Siehe Einzelpräparate
TDF
  • Erwachsenendosis:

  • 1 × 1 Tbl.

Nichtnukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI)
Efavirenz (EFV):
  • Lösung: 30 mg/ml

  • Kapseln: 50, 100 und 200 mg

  • Tabletten: 600 mg

  • < 3 Jahre nicht zugelassen

  • Kapseln/Tablette:

    • 10–; 15 kg: 1 × 200 mg

    • 15–: 20 kg: 1 × 250 mg

    • 20–< 25 kg: 1 × 300 mg

    • 25–< 32,5 kg: 1 × 350 mg

    • 32,5-= 40 kg: 1 × 400 mg

    • > 40 kg: 1 × 600 mg

    • Max. 1 × 600–800 mg

  • Supension: Dosierungstabelle nach Alter und Körpergewicht

  • ZNS: Somnolenz, Albträume, Verwirrung, Amnesie, Konzentrationsschwäche, Veränderungen der Persönlichkeit, Agitation, Halluzinationen, Euphorie, Hautausschlag, Transaminasen-erhöhung

  • Teratogen bei Primaten

  • Einnahme auf leeren Magen, Einnahme:

  • 1 × täglich, am besten vor dem Einschlafen!

  • 50 mg Kapseln können geöffnet und mit Nahrung eingenommen werden

  • Sehr lange HWZ

  • Erniedrigt Spiegel von PI

  • Geringe genetische Barriere

  • Nicht empfohlen bei Frauen im gebärfähigen Alter

  • Etravirin (ETR):

  • Tabletten: 100 mg

  • < 18 Jahre nicht zugelassen

  • Phase-II-Studie mit 2 × 5,2 mg/kg

Übelkeit, Hautausschlag Tabletten auch in Wasser aufgelöst trinkbar
Nichtnukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI)
Nevirapin (NVP):
  • Suspension: 10 mg/ml

  • Tabletten: 200 mg

  • Nevirapin retard (NVP XR):

  • Tabletten: 50, 100 und 400 mg

  • > 14 d-8 Jahre:

  • 2 Wo. 1 × 4 mg/kg NVP, dann:

    • NVP 2 × 7 mg/kg

    • oder

    • NVP XR:

      • ∼ 12,5–17,8 kg: 1 × 200 mg

      • ∼ 17,9–24,9 kg: 1 × 300 mg

      • ∼ ≥ 25 kg: 1 × 400 mg

  • > 8 Jahre:

    • 2 Wo. 1 × 4 mg/kg NVP, dann:

    • NVP 2 × 4 mg/kg

    • (max. 2 × 200 mg) oder

    • NVP XR

      • ∼ 17,9–31,2 kg: 1 × 200 mg

      • ∼ 31,3–43,7 kg: 1 × 300 mg

      • ∼ ≥ 43,8 kg:

      • 1 × 400 mg

  • Hautausschlag (v.a. in den ersten 6 Wochen der Therapie)

  • Auch Steven-Johnson-Syndrom möglich

  • Fieber, Erbrechen, Kopfschmerz

  • Leberenzymerhöhung, Hepatitis

  • Unabhängig vom Essen

  • Erniedrigt Spiegel von PI

  • Geringe genetische Barriere

  • Rilpivirin (RLP):

  • Tabletten: 25 mg

  • < 18 Jahre nicht zugelassen

  • Erwachsenendosis: 1 × 1 Tbl.

  • Übelkeit, abnorme Träume, Schlafstörungen

  • Cholesterin- und Triglyzeriderhöhung

  • Hautausschlag

Muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden
NRTI-NNRTI-Kombination spräparate
  • Atripla® (FTC + TDF + EFV):

  • 200 mg FTC + 300 mg TDF + 600 mg EFV

  • < 18 Jahre nicht zugelassen

  • Erwachsenendosis: 1 × 1 Tbl.

Siehe Einzelpräparate Mit dem Essen
  • Eviplera ® :

  • 200 mg FTC, 300 mg TDF, 25 mg RLP

  • < 18 Jahre nicht zugelassen

  • Erwachsenendosis: 1 × 1 Tbl.

Siehe Einzelpräparate Muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden
Proteaseinhibitoren (PI)
  • Atazanavir (ATV):

  • Kapseln: 100, 150, 200 und 300 mg

  • < 6 Jahre nicht zugelassen

  • 15-< 25 kg: 1 ×

  • 150 mg + 80 mg RTV

  • 25-< 32 kg: 1 ×

  • 200 mg + 100 mg RTV

  • 32-< 39 kg: 1 ×

  • 250 mg + 100 mg RTV

  • > 39 kg (Erwachsenendosis): 1 × 300 mg

  • + 100 mg RTV

Erhöhung des indirekten Bilirubins, Ikterus, Kopfschmerz, Fieber, Arthralgien, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesien Bessere Absorption mit Essen
  • Cobicistat (Cobi):

  • Tabletten: 150 mg

  • < 18 Jahren nicht zugelassen

  • > 18 Jahren: 1 × täglich mit ATV oder DRV als Booster

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hyperglykämie, Ikterus
  • Einnahme mit Essen

  • Wechselwirkungen

  • Darunavir (DRV):

  • Tabletten: 75, 150, 300, 400 und 600 mg

  • < 6 Jahren nicht zugelassen

  • > 20–30 kg: 2 × 375 mg + 2 × 50 mg

  • RTV

  • ≥ 30–40 kg: 2 × 450 mg + 2 × 60 mg

  • RTV

  • ≥ 40 kg: 2 × 600 mg + 2 × 100 mg RTV

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit Einnahme mit Essen
Fosamprenavir (FPV):
  • Tabletten: 700 mg

  • Suspension: 50 mg/ml

  • < 6 Jahre nicht zugelassen

  • 2–5 Jahre/naiv:

  • 2 × 30 mg/kg FPV

  • > 6 Jahre: 2 × 18 mg/

  • kg FPV + 3 mg/kg RTV

  • Erwachsenendosis:

  • 2 × 700 mg FPV + 2 × 100 mg RTV

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, periorale Parästhesien, Kopfschmerz, Hautausschlag bis Stevens-Johnson-Syndrom (1%), Lipidabnormalitäten Unabhängig vom Essen
  • Lopinavir/Ritonavir

  • (LPV/r):

  • Suspension: 80 mg/ml

  • LPV + 20 mg/ml RTV

  • Tabletten:

  • 200 mg LPV +

  • 50 mg RTV

  • 100 mg LPV +

  • 25 mg RTV

  • < 2 Jahre nicht zugelassen

  • Lösung:

    • < 6 Mo.: 2 × 300 mg/m2 KOF LPV

    • > 6 Mo.: 2 × 230 mg/m2 LPV

  • Tabletten:

    • > 0,5-< 0,9 m2 KOF 2 × 200 mg

    • > 0,9-< 1,4 m2 KOF 2 × 300 mg

    • > 1,4 m2 KOF 2 × 400 mg

  • Hautausschlag, Durchfall, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Dyslipidämie

  • Selten: gestörter Lipid-und Kohlenhydratstoff-wechsel, Leberenzymerhöhung

  • Saft: mit dem Essen, Fett erhöht Absorption, mit

  • 42% Alkohol,

  • übler Geschmack,

  • Tabletten: unabhängig vom Essen 1 × tägliche Gabe in Studie

  • In Kombination mit

  • EFV/NVP höhere

  • Dosierung (ca. 30%) notwendig (siehe Packungsbeilage)

Proteaseinhibitoren (PI)
Nelfinavir (NFV):
  • Pulver: 50 mg/g

  • Tabletten: 250 mg

  • < 3 Jahre nicht zugelassen

  • < 1 Jahr (Studie): 2 × 75 mg/kg

  • 3–13 Jahre:

  • 2 × 50–55 mg/kg

  • > 13 Jahre:

  • 2 × 1.250 mg

  • Siehe auch Dosierungstabellen für Pulver und Tabletten

  • Diarrhö

  • Selten: Bauchschmerzen, Hautausschlag, gestörter Lipid- und Kohlenhydrat-stoffwechsel, CK-Erhöhung

  • Große Erfahrung in der Pädiatrie

  • Mit leichtem Essen einnehmen, nicht in Zitrussäfte oder Apfelsaft geben, Pulver wird geschmacklich nicht toleriert

  • Es kann aber eine adäquate Menge der Tablette in Wasser gelöst verabreicht werden

Ritonavir (RTV):
  • Suspension: 80 mg/ml

  • Tabletten: 100 mg

  • < 2 Jahren nicht zugelassen

  • Einsatz nur noch als Booster-Medikament

  • Dosis je nach PI

  • Als Booster-Medikament weniger Nebenwirkungen

  • Sonst: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Diarrhö, periorale Parästhesie, Geschmacksstörungen

  • Selten: Blutungen bei Hämophilie, Pankreatitis, gestörter Lipid- und Koh-lenhydratstoffwechsel

  • Einnahme mit dem Essen erhöht die Absorption und vermindert GI-Nebenwirkungen

  • Wegen fürchterl. Geschmack ist die Gabe von Erdnussbutter oder Schokoladenmilch vor der Einnahme ratsam!

  • Saquinavir (SQV):

  • Tabletten: 500 mg

  • < 16 Jahre nicht zugelassen

  • < 1 Jahr:

  • Dosis unbekannt

  • > 1 Jahr:

  • 2 × 50 mg/kg SQV +

  • 2 × 75 mg/m2 RTV

  • Erwachsenendosis:

  • 2 × 1.000 mg SQV + 2 × 100 mg RTV

  • Diarrhö, Bauchschmerz, Kopfschmerz, Parästhesie, Hautausschlag, Erbrechen, Dyslipidämie

  • Selten: gestörter Lipid-und Kohlenhydratstoff-wechsel, Fotosensitivität

Mit oder bis zu 2 h nach der Mahlzeit
Tipranavir (TPV):
  • Saft: 100 mg/ml

  • Kapseln: 250 mg

  • < 2 Jahre nicht zugelassen

  • > 2 Jahre:

  • 2 × 375 mg/m2 KOF + 2 × 150 mg/m2 KOF RTV oder

  • 2 × 14 mg/kg TPV +

  • 2 × 6 mg/kg RTV

  • Erwachsenendosis:

  • 2 × 500 mg TPV + 2 × 200 mg RTV

Diarrhö, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Hautausschlag, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Triglyzeride sowie erhöhtes Cholesterin + Triglyzeride
  • Unabhängig vom Essen

  • Enthält 116 U/ml Vitamin E

Entry- und Fusionsinhibitoren
  • Enfuvirtide (T-20):

  • 108 mg lyophilisiertes Pulver + 1,1 ml steriles Wasser = 90 mg/ml

  • < 6 Jahren nicht zugelassen

  • > 6 Jahre:

  • 2 × 2 mg/kg KG s.c.

  • Max. 2 × 90 mg s.c.

  • Erwachsenendosis: 2 × 90 mg s.c.

  • Lokale Reaktionen an Injektionsstellen (98%) mit Schmerz, Induration, Erythem, Juckreiz

  • Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktion

Schulung für korrektes steriles Auflösen und korrekte s.c. Injektion nötig
  • Maraviroc (MVC):

  • Tabletten:

  • 150 und 300 mg

  • < 16 Jahre nicht zugelassen

  • > 16 Jahre:

    • Mit CYP3A4-Inhibitor: 2 × 150 mg

    • Ohne CYP3A4-Inhi-bitor: 2 × 300 mg

    • Mit CYP3A4-Inducer: 2 × 600 mg

Husten, Fieber, Infektionen des oberen Respirationstrakts, Hautausschlag, Bauchschmerzen, muskulo-skelettale Symptome, Müdigkeit
  • Nur bei CCR5-Tropismus, nicht

  • bei CXCR4-Tropismus

  • Unabhängig vom Essen

  • Zurzeit pädiatrische Studien

Integraseinhibitoren (InI)
  • Raltegravir (RAL):

  • Tabletten: 25, 100 und 400 mg

  • < 2 Jahren nicht zugelassen

  • 12–< 14 kg: 2 × 75 mg

  • 14–< 20 kg: 2 × 100 mg

  • 20–< 28 kg: 2 × 150 mg

  • 28–< 40 kg: 2 × 200 mg

  • ≥ 40 kg: 2 × 300 mg

Übelkeit, Kopfschmerz, Müdigkeit, Diarrhö, Juckreiz Unabhängig vom Essen
  • Dolutegravir (DTG):

  • Tabletten: 50 mg

  • < 12 Jahre nicht zugelassen

  • > 12 Jahre: 1 × 50 mg

Übelkeit, Kopfschmerz, Diarrhö, Schlafstörungen, Hautausschlag, Juckreiz
  • Unabhängig vom Essen

  • 2 × tägliche Einnahme bei paralleler Einnahme von u.a. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir Ritonavir oder Rifampicin und bei Resistenzen in der Integrase erforderlich

NRTI-InI-Kombinationspräparate
Stribild ® :
  • Tabletten: 150 mg EVG

  • 150 mg Cobi

  • 200 mg FTC

  • 245 mg TDF

  • < 18 Jahre nicht zugelassen

  • > 18 Jahre: 1 × täglich 1 Tbl.

Siehe Einzelpräparate Einnahme zum Essen

Leitlinien zur antiretroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen

J. NEUBERT

T. NIEHUES

U. BAUMANN

B. BUCHHOLZ

G. NOTHEIS

U. WINTERGERST

J. BLUME

C. FEITERNA-SPERLING

H.-J. LAWS

R. LINDE

C. KÖNIGS

GRUNDLAGEN, METHODIK UND INDIKATION

Die Neuinfektionen mit HIV bei Kindern sind durch die Transmissionsprophylaxe deutlich zurückgegangen. Gemäß des HIV/AIDS-Surveillance-Berichts der WHO sind 2009 in Europa 189 Neugeborene neu mit HIV infiziert worden, davon 11 in Deutschland (http://www.euro.who.int). Darüber hinaus ist seit Einführung der effektiven antiretroviralen Kombinationstherapie Mitte der 1990er-Jahre bei HIV infizierten Kindern und Jugendlichen die Inzidenz opportunistischer Infektionen und anderer AIDS-definierender Erkrankungen dramatisch zurückgegangen. Entsprechend wird die Zahl der AIDS-Fälle bei Kindern unter 15 Jahren in Deutschland 2010 auf weniger als 5 AIDS-Fälle/Jahr geschätzt (www.rki.de), im Vergleich zu ca. 10 Fällen/Jahr in der Ära vor der Einführung von hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapien.
Die HIV-Infektion des Kindesalters unterscheidet sich bezüglich Infektionsweg, Virusdynamik, Reife des Immunsystems und des natürlichen Verlaus von der Infektion des Erwachsenenalters (14, 15, 28, 35). Diese Charakteristika erfordern eine auf das Kindesalter abgestimmte Klassifikation und Therapie (CDC-Klassifikation, www.cdc.org). Der Therapieerfolg bei Kindern hinkt nach wie vor der HIV-Therapie im Erwachsenenalter hinterher (17). Dementsprechend werden pädiatriespezifische Empfehlungen für Indikationsstellung, Therapiedurchführung und Therapieumstellung vorgelegt. Diese wurden von der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS (PAAD) 1998, 2001 und zuletzt 2006 publiziert zusammengefasst (77, 78, 115). Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist durch Resistenzentwicklung der HI-Viren, pharmakokinetische Besonderheiten im Kindesalter, zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten und durch das Auftreten von Nebenwirkungen sehr komplex geworden. Insbesondere haben neue Wirkstoffe für Kinder und Jugendliche sowie neue Studienergebnisse eine Erneuerung der Leitlinien erforderlich gemacht.
Die Empfehlungen beziehen sich lediglich auf die antiretrovirale Therapie (ART). Die reguläre Betreuung von infizierten Kindern durch ihren niedergelassenen Pädiater – insbesondere in Bezug auf Vorsorgeuntersuchung und Impfungen – in enger Zusammenarbeit mit dem Zentrum wird hierin nicht behandelt.

Methodik

Der vorliegende Konsens hat evidenzbasierte, rationale Empfehlungen zum Einsatz von antiretroviraler Therapie im Kindesalter erarbeitet. Die Empfehlungen basieren auf folgenden Grundlagen:
  • Diskussionen im Rahmen der PAAD

  • Eine Literatursuche mittels MEDLINE-Datenbank (Stand März 2011) und randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien bei Kindern (s. Tab. G5-1 und G5-2)

  • Empfehlungen des Expertengremiums der US-amerikanischen Gesellschaft für Kinderärzte vom August 2010 (http://www.aidsinfo.nih.gov), die aktuellen europäischen Therapieempfehlungen der PENTA 2009 (http://www.pentatrials.org/guidelines.htm)

  • Studienergebnisse zur ART von erwachsenen Patienten

Auf der Grundlage der erhobenen Daten und publizierten Studienergebnisse wurde eine Graduierung der Evidenz und der Empfehlungen (Tab. G5-1 und G5-2) vorgenommen (adaptiert von Feldman [36]).

Indikation zur hochaktiven antiretroviralen Therapie

Unerlässliche Voraussetzung für den Einsatz antiretroviraler Medikamente ist die zweifelsfrei gesicherte Diagnose einer HIV-Infektion. Eine Therapieindikation ergibt sich aus dem Lebensalter, klinischen, immunologischen oder virologischen Kriterien.
Die Therapieindikationen in den aktuellen Empfehlungen haben sich im Vergleich zu den Therapieempfehlungen von 2006 nur geringfügig verändert. Erwähnenswert ist jedoch, dass sich die aktuellen amerikanischen (http://www.aidsinfo.nih.gov) und europäischen Empfehlungen (http://www.pentatrials.org/guidelines.htm) aufgrund von neueren Daten den deutschen Therapieempfehlungen von 2006 deutlich angenähert haben. So wird jetzt in allen Empfehlungen bei Kindern < 1 Jahr unabhängig von der Klinik, Viruslast und CD4-Zellzahl eine antiretrovirale Therapie empfohlen. Nach dem 1. Lebensjahr ergibt sich die Therapieindikation aus dem lebensalterspezifischen Risiko, basierend auf klinischen, immunologischen oder virologischen Kriterien. Die Richtwerte in Bezug auf Viruslast bzw. CD4-Zellzahl basieren weiterhin auf der HPPCMS-Studie (29). In Abhängigkeit von Viruslast und CD4-Zahl wird das Risiko für verschiedene Altersgruppen errechnet, innerhalb eines Jahres an AIDS zu erkranken oder zu versterben. Die Konsensusgruppe hat Richtwerte (Viruslast bzw. CD4-Zellen) für die Therapieindikation gewählt, die sich an einem Risiko von < 5% an AIDS zu erkranken bzw. < 2% Mortalität innerhalb eines Jahres orientieren. Das individuelle Risiko für jeden Patienten, innerhalb eines Jahres an AIDS zu erkranken oder zu versterben, kann unter folgender Adresse berechnet werden: http://hppmcs.org.
Zur Angleichung an internationale Richtlinien und aufgrund von neueren Daten, die zeigen, dass die Krankheitsprogression in Abhängigkeit von der CD4-Zahl bei Kindern > 5 Jahre vergleichbar ist mit der Krankheitsprogression bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, ergeben sich in den aktuellen Richtlinien vier Altersbereiche für die Therapieinitiierung:
  • < 1 Jahr

  • 1 –< 3 Jahre

  • 3 – < 5 Jahre

  • ≥ 5 Jahre

Therapieentscheidungen basieren auf der Messung zweier unabhängig voneinander entnommener Blutproben. Blutuntersuchungen sollen unbedingt im Abstand von mindestens 14 Tagen zu einer Infektion oder Impfung gemacht werden, da sowohl Infektionen wie auch Impfungen die Viruslast beeinflussen. Unbehandelte HIV-infizierte Kinder bedürfen regelmäßiger Kontrollen in Abständen von höchstens 3 Monaten. Die Therapieindikationen zeigt Tabelle G5-3.
Klinische Kriterien
Eine randomisierte klinische Studie aus Südafrika (CHER Trial) hat gezeigt, dass eine Therapieinitiierung vor dem 3. Lebensmonat bei asymptomatischen Säuglingen mit einem normalen Immunstatus zu einer deutlich geringeren Mortalität führt als ein Zuwarten bis eine klinische (WHO-Stadium 3 oder 4) oder immunologische Verschlechterung (CD4 < 25%) eintritt (112). Auch andere Studien (z.B. European Collaborative Study Group) oder die Metaanalysen haben den Benefit einer frühzeitigen Therapie im 1. Lebensjahr in Bezug auf Krankheitsprogression und Mortalität bestätigt (29, 46). Im Säuglingsalter besteht ein hohes Risiko (bis 35%) an AIDSdefinierenden Symptomen, besonders schweren opportunistischen Infektionen (20%) oder an einer HIV-Enzephalopathie (10–15%) zu erkranken (29, 98). CD4-Zellzahl und Viruslast sind in dieser Altersgruppe in Bezug auf die Krankheitsprogression wenig aussagekräftig. Konsens ist es, alle Kinder < 1 Jahr unabhängig von der Viruslast und unabhängig von der CD4-Zahl zu behandeln (AI). Nach dem 1. Lebensjahr werden alle symptomatischen Patienten (CDC-Klasse β und C) behandelt – unabhängig von der CD4-Zellzahl oder Viruslast (AII) (40).
Immunologische Kriterien
Bei Kindern > 12 Monate korreliert das Risiko, an AIDS zu erkranken, und die Mortalität der HIV-Infektion eng mit der CD4-Zellzahl. In der letzten Auflage der Therapieempfehlungen von 2006 wurde aufgrund der starken altersabhängigen Schwankung der absoluten CD4-Zellzahl, die prozentuale CD4-Zahl zur Therapieentscheidung herangezogen. Analysen aus der HPPMCS-Studie konnten zeigen, dass die Krankheitsprogression in Abhängigkeit von der CD4-Zahl bei Kindern > 5 Jahre vergleichbar ist mit der Krankheitsprogression bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen und dass die absolute CD4-Zellzahl einen besseren Marker für die Krankheitsprogression darstellt (30). Auch bei Kindern < 5 Jahren hatte die absolute CD4-Zellzahl einen hohen prognostischen Wert in Bezug auf die Krankheitsprogression (49). In den aktuellen Richtlinien werden bei Kindern < 5 Jahren sowohl die absoluten als auch die prozentuellen CD4-Zahl-Grenzwerte zur Therapieentscheidung herangezogen, bei Kindern > 5 Jahre nur die absolute CD4-Zahl (AII).
Virologische Kriterien
Die Viruslastbestimmung sollte immer mit derselben Methode (RT-PCR; bDNA-Assay) durchgeführt werden. Bei unbehandelten Kindern konnte eindeutig und übereinstimmend eine inverse Beziehung zwischen Viruslast und individueller Prognose belegt werden (49, 74, 85). Die Viruslastgrenzwerte gegenüber den Empfehlungen von 2006 haben sich nicht verändert und liegen weiterhin bei allen Kindern > 12 Monate bei 100.000 Kopien/ml (AII) (s. Tab. G5-3).
Das Ziel der Therapie ist der Erhalt bzw. die Wiederherstellung der Immunkompetenz. Weitere Therapieziele sind damit die Senkung von Morbidität und Mortalität und eine möglichst normale körperliche und neurokognitive Entwicklung der Kinder und Jugendlichen.
Dies soll erreicht werden durch die maximale Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze (< 20 bzw. < 50 Kopien/ml). Eine optimale Adhärenz ist dafür eine Voraussetzung (s. Abschnitt „Adhärenz”) und es erfordert sorgfältige und regelmäßige Untersuchungen der Kinder, um kurzfristige Toxizität und langfristige Nebenwirkungen zu diagnostizieren und wenn möglich zu vermeiden (s. Abschnitt „Nebenwirkungen”).

DURCHFÜHRUNG DER THERAPIE

Generelle Anmerkungen

Generell und somit auch bei der Mutter-Kind-Transmission besteht die Möglichkeit der Infektion mit Viren, die Resistenzen gegen Wirkstoffe tragen. Vor Beginn einer antiretroviralen Therapie ist daher eine genotypische Resistenztestung zu empfehlen, um eine optimal wirksame Therapie für das Kind zu wählen (s. Abschnitt „Resistenztestung”). Ebenso sollte eine Testung auf HLA-B*5701 durchgeführt werden, da Träger dieses Allels ein hohes Risiko einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir haben (67).
Bei Beginn der Therapie werden Eltern und altersentsprechend auch das Kind detailliert über die Therapie aufgeklärt. Die Medikamentengaben müssen so gut wie möglich in den Tagesablauf des Kindes und der Eltern eingepasst werden (s. auch Abschnitt „Adhärenz”). Eltern und Kind werden darüber informiert, vor der Einnahme anderer verschreibungspflichtiger – und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente – aufgrund potenzieller Wechselwirkungen mit der antiretroviralen Therapie ihren HIV-Behandler zu konsultieren. Bei genereller Gefahr der Unterdosierung (71) sollte eine Dosisanpassung nach Gewicht bzw. Körperoberfläche in Phasen starken Wachstums, also vor allem in den ersten beiden Lebensjahren, häufiger (alle 1–2 Monate) erfolgen.
Es besteht für alle NNRTI und PI die Möglichkeit, Serumspiegel zu messen. Zur Vermeidung subtherapeutischer Serumspiegel, die zu einer ineffektiven Therapie und zur Resistenzentwicklung führen, sollten Bestimmungen der Medikamentenspiegel („therapeutic drug monitoring” – TDM) erfolgen.

Zur Ersttherapie empfohlene Therapieregime

In einer randomisierten kontrollierten Studie und in der klinischen Erfahrung ist eine Dreifachtherapie gegenüber einer Zweifachtherapie mit 2 NRTI überlegen (Evidenz AI, [75]). Für Dreifach-Therapieregime (2 NRTI + 1 PI oder 2 NRTI + 1 NNRTI) wird in zahlreichen Studien mit verschiedensten Medikamenten ein Therapieerfolg erzielt (45, 108) (Tab. G5-4 und G5-5). Als einzige prospektive Vergleichsstudie im Kindesalter liegt „PENPACT 1” vor: Hier wurden therapienaive Kinder und Jugendliche in zwei Arme (1 NNRTI oder 1 PI + jeweils 2 NRTI) randomisiert – und bei Therapieversagen mit der jeweils anderen Strategie behandelt (6). Dabei ergab sich in Bezug auf den Therapieerfolg kein Unterschied zwischen den Studienarmen. Unter den Therapieversagern einer Therapie mit NNRTI + 2 NRTI traten jedoch mehr NRTI-Mutationen auf als bei den Therapieversagern mit PI + 2 NRTI. Im Hinblick auf die Effektivität sind die Therapien als gleichwertig anzusehen ([6], Evidenz I). In diesem Zusammenhang ist jedoch auch der Vorteil eines NNRTI-basierten Regimes im Vergleich zu einem geboosteten PI im Hinblick auf Geschmack und damit Adhärenz zu erwähnen.
Eine Besonderheit stellen Kinder dar, die durch Mutter-Kind-Transmission infiziert wurden, und bei denen die Mutter Nevirapin erhalten hat. In diesem Fall ist in einem Teil der Kinder mit Resistenzen zu rechnen und die Therapie mit einem PI (in diesem Fall Lopinavir/r) dem NNRTI (Nevirapin) überlegen (51, 62, 84). Konferenzergebnisse, die eine generelle Überlegenheit des PI bei Säuglingen zeigen, stehen im Gegensatz zu den Daten aus den europäischen Kohortenstudien (EPPICC, persönliche Kommunikation) und bleiben daher unbewertet. In PENPACT 1 wurde auch keine Unterlegenheit der NNRTI-basierten Regime gegenüber solchen mit einem geboostetem PI gesehen (6).
Eine Therapie mit 1–2 NRTI + 1 PI + 1 NNRTI zeigte in einer kontrollierten Studie eine sehr gute Wirksamkeit (65, 96), ist aber aufgrund der guten Wirkung der o.g. Kombinationen, der erhöhten Nebenwirkungsrate mit den daraus resultierenden Adhärenzproblemen und den mangelnden Alternativen bei virologischem Therapieversagen mit Kreuzresistenz nicht empfohlen (EIII).
Im Hinblick auf NRTI bestehen die meisten pädiatrischen Erfahrungen für die Kombinationen von AZT + 3TC, AZT + DDI und ABC + 3TC. Gute Erfahrungen bestehen auch mit FTC. PENTA 5 zeigte eine Überlegenheit von 3TC + ABC gegenüber AZT + 3TC sowie AZT + ABC ([2,48], Evidenz I). Die Kombination 3TC + ABC ist daher außer bei Trägern von HLA-B*5701 primär einzusetzen. Generell ist bei Kombinationen mit ABC (z.B. ABC + 3TC oder ABC + AZT) trotz Ausschluss von HLA-B*5701, in einem sehr geringen Prozentsatz weiterhin eine Hypersensitivitätsreaktion möglich (55, 67), worüber die Eltern und gegebenenfalls die Kinder und Jugendlichen aufzuklären sind. ABC und 3TC ist ab 12 Jahren als Kombinationspräparat für die einmal tägliche Gabe zugelassen. Die Ergebnisse von PENTA 13 und 15 zeigen die Möglichkeit der einmal täglichen Gabe auch der Einzelwirkstoffe ab dem Alter von 3 Monaten (3, 10). Kritisch müssen auch die bei Erwachsenen unter Einsatz von ABC beobachteten erhöhten kardiovaskulären Ereignisse bei zusätzlichen Risiken betrachtet werden (90). Die Kombination aus FTC und ddI ermöglicht eine einmal tägliche NRTI-Gabe. Gleiches wäre mit der Kombination TDF + FTC als Koformulierung möglich, das in einer Studie bei Erwachsenen ABC + 3TC überlegen war (93), jedoch im Kinder- und Jugendalter nicht zugelassen ist. ddl + 3TC oder ddI + D4T werden wegen der additiven, pankreastoxischen Wirkung beider Medikamente, der erhöhten Inzidenz für metabolische und neurologischen Komplikationen (106) und der geänderten Zulassung für d4T nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt.

Empfehlung von Medikamentenkombinationen

2 NRTI + 1 PI (AI)
Die Wirksamkeit von 2 NRTI + geboostetem PI ist in vielen Studien erwiesen. In der Pädiatrie gibt es auch lange und gute Erfahrungen mit (ungeboostetem) NFV. Bei Erwachsenen ist NFV einem geboostetem PI unterlegen. Bei Kindern zeigt sich in einigen Studien auch ein deutlicher Vorteil eines geboosteten PI, der in anderen Untersuchungen nicht gesehen wird (17, 27, 41, 89, 116). Neben der Empfehlung zur Verwendung eines geboosteten PI kann die Gabe von NFV im Kindesalter u.a. auch aufgrund von Geschmack und Verträglichkeit eine Alternative sein. Vor allem bei der Gabe von NFV im Säuglingsalter besteht die Gefahr der Unterdosierung und des virologischen Versagens mit der Entwicklung von Resistenzen (4).
Mit der Kombination von 2 NRTI + LPV/r (mit Ritonavir geboostetes Lopinavir) können bei Kindern gute Therapieerfolge erzielt werden ([91], Evidenz II). Auch Fosamprenavir (83) und Atazanavir (54) (jeweils für Kinder ab 6 Jahren) oder Darunavir ([11] für vorbehandelte Kinder ab 6 Jahren) sowie Tipranavir ([92] für vorbehandelte Kinder ab 2 Jahren) jeweils geboostet mit RTV sind in den letzten Jahren zugelassen worden. Der schlechte Geschmack von RTV-Saft, auch in der Koformulierung mit LPV/r, stellt vor allem bei jungen Kindern ein Adhärenzproblem dar.
2 NRTI + 1 NNRTI (AI)
Die Kombination 2 NRTI + Nevirapin ist wegen der Verfügbarkeit der geschmacksneutralen Nevirapin-Suspension und Dosisempfehlungen auch für kleine Säuglinge gut anwendbar und in Studien bei Kindern erfolgreich getestet ([63, 64, 109], Evidenz II). Ab 3 Jahren steht auch die Kombination aus 2 NRTI + Efavirenz zur Verfügung. Die Kombination von 2 NRTI + Efavirenz ([38,101], Evidenz II) zeigt einen guten Therapieerfolg mit anhaltender Suppression der Viruslast. Trotz Vorliegens einer Suspension (schlechter Geschmack) ist Efavirenz unter 3 Jahren nicht zugelassen und es existieren noch keine Dosisempfehlungen für kleine Säuglinge (< 6 Monate oder < 7 kg).
Eine Alternative zu 2 NRTI + Lopinavir/r bei Säuglingen bietet auch der sogenannte „babycocktail” (AZT + 3TC + ABC + NVP). Die im frühen Säuglingsalter sehr hohe Viruslast (bis zu mehreren Millionen HIV-Genomkopien/ml) konnte bei 15 von 17 Säuglingen mit dieser Kombination erfolgreich unter die Nachweisgrenze gesenkt werden ([102], CIII). Neuere Fallserien bestätigen diese Beobachtungen (43).

EFFEKTIVITÄT DER ART UND KRITERIEN FÜR DIE THERAPIEUMSTELLUNG

Patienten, die eine ART erhalten, müssen sorgfältig hinsichtlich Adhärenz, virologischem, immunologischem und klinischem Ansprechen überwacht werden. Nach Beginn einer ART sollten das Therapieansprechen und Nebenwirkungen zunächst nach 4 Wochen und dann mindestens alle 3 Monate kontrolliert werden. Eine Ausnahme bildet der Therapiebeginn mit NVP: hier sollten die Leberwerte nach 2 Wochen kontrolliert werden. Im Säuglingsalter, bei Auftreten von Nebenwirkungen oder fraglicher Adhärenz sind häufigere und frühere Kontrollen nötig.
Die ART sollte spätestens nach 12 Wochen zu einer Reduktion der Viruslast um 1 Log-Stufe und nach 4–6 Monaten zu einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast führen. Schlechte Adhärenz, inadäquate Plasmaspiegel oder zu geringe Potenz der eingesetzten Medikamente tragen zum Versagen der Therapie bei (88, 117). Hierbei können Bestimmungen der Medikamentenspiegel hilfreich sein (119). Die ART muss geändert werden, wenn entweder ein virologisches, immunologisches oder klinisches Versagen der Therapie oder toxische Nebenwirkungen auftreten (AIII) (www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines/).
Virologisches Therapieversagen
Die ART sollte spätestens nach 12 Wochen zu einer Reduktion der Viruslast um 1 Log-Stufe und nach 4–6 Monaten zu einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (< 50 Kopien/ml) führen. Dies ist aber nur bei ca. 50–70% der Patienten der Fall (2, 65, 91). Werden die obigen Zielvorgaben nicht erreicht, spricht man von einem virologischen Versagen. Weitere Kriterien sind ein wiederholter Nachweis von HIV-RNA bei Patienten, deren Viruslast in der Vergangenheit nicht nachweisbar war, bzw. ein Wiederanstieg der Viruslast. In der Penpact-1-Studie (99) wurde untersucht, ob ein Therapiewechsel bei Viruslastanstieg > 1.000 oder > 30.000 Kopien/ml erfolgen soll. Hierbei zeigte sich, dass es bei einer ART mit einem NNRTI und einem Wechsel erst bei Anstieg > 30.000 Kopien/ml zu einer 10% erhöhten Rate auch von NRTI-Mutationen kommt. Dies war bei Verwendung eines PI nicht der Fall. Dies bedeutet, dass bei einer ART mit einem NNRTI anstatt eines PI schon bei einem Viruslastanstieg > 1.000 Kopien/ml wenn möglich auf ein anderes aktives Therapieregime gewechselt werden sollte.
Immunologisches Therapieversagen
Ein immunologisches Therapieversagen ist definiert als ein signifikanter Abfall der absoluten CD4-Zellzahl um mehr als 30% bzw. die Reduktion der relativen CD4-Zellzahl um mehr als 5% in 6 Monaten.
Klinisches Therapieversagen
Ein klinisches Therapieversagen liegt vor bei Gedeihstörung, Wachstumsstillstand, Progression in der CDC- bzw. WHO-Klassifikation.
Toxizität
Bei Auftreten spezifischer toxischer Nebenwirkungen muss das verursachende Medikament identifiziert und ausgetauscht werden. Hierbei ist auf Interaktionen mit den verbliebenen Medikamenten zu achten. Bei Toxizität auf NRTI (z.B. Laktatazidose, Myopathie, Neuropathie) kommen auch NRTI-freie Kombinationen (2 geboostete PI) oder NNRTI + PI in Betracht (CIII) (s. Abschnitt „Nebenwirkungen”).

RESISTENZTESTUNG

Die Resistenzentwicklung in Verbindung mit einem virologischen Therapieversagen wurde bereits diskutiert. Sowohl bei Therapieversagen als auch vor Beginn der Initialtherapie sollte ein genotypischer Resistenztest durchgeführt werden. Im Fall der geplanten Therapie mit einem CCR5-Inhibitor (MVC) ist ebenso eine Tropismusbestimmung entsprechend der Zulassung erforderlich. Im Fall der Initialtherapie ist eine Resistenzbestimmung sinnvoll, da vor allem nach gescheiterter Prophylaxe der Mutter-Kind-Übertragung resistente Viren übertragen werden können und entsprechende Auswirkungen auf den Therapieerfolg haben. Dies konnte kürzlich erneut in einer randomisierten Studie gezeigt werden (84). Im Falle der Therapieumstellung konnte in den meisten Studien bei erwachsenen Patienten ein Vorteil für den Therapieerfolg gezeigt werden (8, 22, 23, 31, 72, 103, 113, 118). Die einzige randomisierte pädiatrische Studie zur Resistenztestung (PENTA 8) konnte keinen klinischen oder immunologischen Vorteil der Resistenztestung zeigen (47). Es ist jedoch zu beachten, dass die in der Studie eingenommenen Therapieregime keine geboosteten PI, TDF oder andere neuere Substanzen enthielten. Der Vorteil der Resistenztestung konnte in retrospektiven Analysen auch bei Kindern gezeigt werden (zusammengefasst in: [50]). Für die Interpretation der genotypischen Resistenztests stehen verschiedene Algorhythmen im Internet zur Verfügung, wie zum Beispiel HIV-GRADE, der auch den Vergleich mit anderen Algorhythmen ermöglicht (http://www.hiv-grade.de).

PRINZIPIEN DER UMSTELLUNG EINER ART

Die Wichtigkeit der Adhärenz muss vor Therapieumstellung erneut deutlich gemacht und eine genotypische Resistenztestung durchgeführt werden. Die Messung der Medikamentenspiegel kann ebenfalls zielführend sein.
Erhielt ein Patient zuvor 2 NRTI und 1 NNRTI, sollte auf 2 neue, entsprechend der Resistenztestung nicht kreuzresistente NRTI und 1 geboosteten PI umgestellt werden. Erhielt der Patient 2 NRTI und 1 PI, erfolgt die Umstellung auf 2 wirksame NRTI plus 1 NNRTI. Die Penpact-I-Studie zeigte keinen Vorteil für eine der beiden Therapiestrategien. Bei Versagen einer NNRTI-haltigen Therapie ist zur Vermeidung von Resistenzen eine frühzeitige Umstellung wie oben erwähnt sinnvoll (99).

Therapieoptionen bei multiplem virologischem Therapieversagen

Ein multiples virologisches Therapieversagen liegt vor, wenn nach Resistenztest aus den Medikamentklassen NRTI, NNRTI und PI kein Regime zusammengestellt werden kann, das mindestens zwei aktive Substanzen enthält. In diesem Fall muss zunächst eine sorgfältige Medikamentenanamnese erstellt werden. Prinzipiell ist zu erwarten, dass Resistenzen gegen früher eingesetzte Medikamente in lang lebenden Zellen archiviert werden, d.h. dass diese Viren rasch wieder auftreten, wenn die identische Substanz erneut eingesetzt wird (87). Gewöhnlich wird in solchen Situationen auf neue, bisher oft nur bei Erwachsenen geprüfte Substanzen gewechselt und werden gegebenenfalls Therapieregime mit mehr als drei Medikamenten eingesetzt (BIII). In solchen Kombinationen sollte aber nur ein NNRTI (keine Kombination von Nevirapin mit z.B. Efavirenz) und keine antagonistischen Kombinationen von NRTI enthalten sein. Die Gabe von Lamivudin kann auch beim Vorhandensein von Resistenzen sinnvoll sein, da Lamivudin-resistente Viren eine verminderte Fitness aufweisen (104, 107). Frühere Empfehlungen, vor Beginn einer neuen HAART bei mangelnden Therapieoptionen eine mehrmonatige Therapieunterbrechung durchzuführen, wurden bei Erwachsenen revidiert (59). Substanzen, die bei multiplem virologischem Versagen im Kindesalter eingesetzt werden, sind das subkutan zu verabreichende Enfuvirtide (20, 58, 60), die PI Darunavir (70) und Tipranavir (24) sowie der Inegraseinhibitor Raltegravir bei Kindern > 16 Jahre (52, 97, 120) (CIII). Die Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtide wirkt besonders ausgeprägt, wenn zusätzlich ein empfindlicher Proteaseinhibitor eingesetzt wird (82). Raltegravir kann unter Umständen Enfuvirtide ohne negative Auswirkungen auf den Therapieerfolg ersetzen (26, 66). Bei fehlenden Therapieoptionen kann es sinnvoll sein ein virologisch versagendes Regime, sofern keine schwere Toxizität auftritt, beizubehalten (73). Ziel muss es aber immer sein, mindestens zwei aktive Substanzen einzusetzen (zu den Medikamenten s. Tab. G5-6).

NEBENWIRKUNGEN

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der ART sind häufig und können zum Abbruch der Therapie führen. Vor dem Beginn einer Therapie müssen häufige oder gefährliche UAW der Einzelsubstanzen besprochen werden. Häufige, UAW sind z.B. Übelkeit, Diarrhö oder die Hyperbilirubinämie bei ATV. Bei der Therapie mit ABC oder NVP muss auf seltene, möglicherweise lebensbedrohliche, Hypersensitivitätsreaktionen hingewiesen werden.
Hautausschläge sollten von den Patienten umgehend mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, da sie sich bis zum Stevens-Johnson-Syndrom entwickeln können. Ebenfalls NVP-assoziiert sind toxische Leberschäden, die selten auch zu tödlichen Verläufen führen. Es ist dann im Einzelfall zu entscheiden, ob die Therapie tatsächlich abzubrechen ist, da die meisten Exantheme nicht mit einer schwerwiegenden Hypersensitivitätsreaktion verbunden sind. Ausführliche Empfehlungen zum Management von UAW werden an anderer Stelle gegeben (94).
Die individuellen Profile der meisten UAW eines Wirkstoffs zeigen sich meist innerhalb der ersten 2–3 Monate nach Therapiebeginn. Daneben werden aber auch zunehmend Langzeitfolgen der ART beschrieben.

Störungen des Lipidmetabolismus und Lipodystrophie

Mit der Einführung der ART haben Störungen des Lipidmetabolismus bei HIV-Infektion deutlich zugenommen. In pädiatrischen Querschnittsstudien betrug die Prävalenz der Hypercholesterinämie unter HAART 13–23%, die der Hypertriglyzeridämie 11–15% (33, 53). Die Hyperlipidämie wurde auch im Kindesalter am häufigsten mit dem Einsatz von PI assoziiert (19, 57). Die höchsten Hypercholesterinämie-Raten werden für Mädchen mit Therapiekombinationen mit RTV in therapeutischer Dosis berichtet (32). Daten zur Risikoabschätzung der ART-assoziierten Hyperlipidämie zur Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen bei Kindern liegen bisher nicht vor. Bei erwachsenen HIV-Patienten wird ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere des Myokardinfarkts, kontrovers diskutiert (9, 12). Als therapeutische Intervention wurde bei Kindern und bei Erwachsenen der Wechsel von PI- auf NNRTI-basierte Therapien untersucht, unter dem es zu Verbesserung von Cholesterin, Triglyzeriden und den einzelnen Lipoproteinfraktionen kam ([37, 68], Evidenz III). Allgemein werden fettreduzierte Diäten empfohlen. Medikamentöse Interventionen durch Statine, werden für Kinder ab dem 10. Lebensjahr mit schwerwiegender Hyperlipidämie von der American Academy of Pediatrics und der American Heart Association empfohlen (25, 69). Allerdings gibt es nur eingeschränkte Erfahrungen bei Kindern mit einer HIV-Infektion. Aufgrund der Interaktion von PI mit CYP-450-System sollten Simvastatin und Lovastatin nicht verwendet werden, während Rosuvastatin eine Möglichkeit darstellt, die bei Erwachsenen auch erfolgreich geprüft wurde (5).
Bei einem Viertel der Patienten kommt es unter der ART neben einer Erhöhung der Serumlipide zu Veränderungen in der Verteilung des Körperfetts (Lipodystrophie). Diese führt zu typischen Mustern mit Verminderung des subkutanen Fetts im Bereich des Gesichts und der Extremitäten, während es gleichzeitig zu einer Fettansammlung am Nacken und intraabdominell kommen kann. Jugendliche scheinen von der Lipodystrophie stärker betroffen zu sein als Kinder. Die Lipodystrophie wurde bei Kindern und Erwachsenen mit dem Einsatz von PI und D4T in Verbindung gebracht (16, 18, 32).
Als Intervention zur Senkung der Serumlipide wird neben diätetischen Maßnahmen, sofern möglich, der Wechsel auf eine nicht-PI-haltige Kombination empfohlen (Evidenz II). Zur Vermeidung oder Besserung einer Lipodystrophie unter D4T sollte auf eine D4T-freie Kombination umgestellt werden ([74, 75], AII). Eine medikamentöse Intervention mit Statinen wird von den Autoren zum jetzigen Zeitpunkt nicht generell empfohlen.

Hyperlaktatämie und Laktatazidose

Die perinatale Hyperlaktatämie ist ein häufiges, transientes Ereignis, das bei Neugeborenen von Müttern unter HAART oder nach postpartaler AZT-Prophylaxe beschrieben wird (79). In einer französischen Studie wird die Prävalenz nach 18 Monaten für eine symptomatische Mitochondriopathie mit 0,26% beschrieben (7), während andere Studien keine darauf zurückzuführenden Erkrankungen oder Todesfälle fanden (1, 13).
Auch Kinder und Jugendliche unter HAART haben in ca. 30% der Fälle eine asymptomatische Hyperlaktatämie. Diese ist insbesondere mit einem frühen Beginn der Therapie assoziiert (80). Hingegen ist die schwere Laktatazidose (Plasmalaktat > 5 mmol/l) mit Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen und Gewichtsverlust eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Komplikation der ART. Sie wurde in Einzelfällen auch bei Kindern beschrieben (21, 110).
Bei Patienten mit symptomatischer Hyperlaktatämie und Laktatazidose soll gegebenenfalls die HAART für 3–6 Monate unterbrochen werden und kann nach Stabilisierung mit einem NRTI-verzichtenden oder modifizierten Regime fortgesetzt werden. Im Falle einer schweren Laktat-azidose sind intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich. Der Einsatz von Antioxidanzien und L-Carnitin kann hilfreich sein.

Störungen des Knochenaufbaus

HIV-infizierte Kinder und Erwachsene haben ein höheres Risiko für Osteonekrosen und Osteopenien (42, 100). Querschnittsstudien weisen auf einen Zusammenhang zwischen Osteopenie und Dauer der Therapie hin (21). Es gibt Hinweise, dass antiretrovirale Medikamente zur verminderten Knochendichte beitragen können. Normaldosiertes RTV und D4T führen dabei signifikant häufiger zu einer verminderten Knochendichte (121). TDF steht im Verdacht, eine Osteoporose zu verstärken. Die pädiatrischen Daten sind widersprüchlich: Zeigte sich im ersten Jahr nach Therapiebeginn ein verstärkter Knochenabbau (39), so konnte dies in einer fünfjährigen Longitudinalstudie nicht mehr beobachtet werden (111). Ein generelles Screening der Knochendichte bzw. der Perfusion des Femurkopfs ist nicht empfehlenswert.

THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING (TDM)

Eine Assoziation der Plasmaspiegel von NNRTI und PI mit dem therapeutischen Ansprechen und auch mit unerwünschten Wirkungen ist seit Langem bekannt (76, 81). Bei Erwachsenen konnte in einer Cochrane-Analyse kein Vorteil eines routinemäßigen TDM gezeigt werden (56). Für Kinder fehlen Studien, die einen Nutzen des TDM bei Kindern belegen. Kinder werden regelmäßig als Population angegeben, in der TDM sinnvoll sein kann. Dies basiert u.a. auf den erforderlichen Spiegeln für eine erfolgreiche Therapie und den in Kindern tatsächlich gemessenen Spiegeln (zusammengefasst in: [76]). Konform mit dem Leitlinienentwurf der Sektion Klinische Pharmakologie der Deutschen AIDS Gesellschaft e.V. sollte TDM bei Kindern unter 12 Jahren, bei Verdacht auf Toxizität, mangelnde Adhärenz, Medikamentenwechselwirkungen und Nieren- oder Leberdysfunktion durchgeführt werden.

ADHÄRENZ

Für eine langfristig erfolgreiche antiretrovirale Therapie mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze ist eine hohe Adhärenz von zentraler Bedeutung (61, 86). Non-Adhärenz ist ein großes Problem der pädiatrischen HIV-Therapie (95). Es wird angenommen, dass zwischen 20% und 40% der pädiatrischen Patienten mehr als 5% die Medikamenteneinnahmen auslassen (44, 105). Die Gruppe der Adoleszenten und der Säuglinge bedarf besonderer Beachtung. Während Säuglinge teilweise schlecht schmeckende Säfte einnehmen müssen, zeigen adoleszente Patienten in ihrer besonderen Lebenssituation eine deutlich schlechtere Adhärenz mit dem doppelten Risiko für ein Therapieversagen (34). Die Adhärenz wird beeinflusst durch das familiäre Umfeld, Drogen- oder Alkoholkonsum und die psychische Gesundheit (114).
Der Erhalt einer hohen Adhärenz oder die Verbesserung einer unzureichenden Adhärenz muss daher zentraler Bestandteil der Betreuung von HIV-positiven Kindern und Jugendlichen sein. Je nach Alter des Patienten muss die unterschiedliche Rolle des sozialen Umfelds (Eltern, Pflegeeltern, Erzieher etc.) berücksichtigt werden.
Folgende Empfehlungen werden zur Verbesserung der Adhärenz vorgeschlagen (AII):
  • Altersgemäßes Miteinbeziehen des Patienten in die Therapieplanung (stufenweise Steigerung der Eigenverantwortung)

  • Gespräch mit allen Beteiligten (Patient, Eltern, Sorgeberechtigten, Sozialarbeitern) über die Therapie

  • Aufklärung über Ziele, Dauer, Komplikationen, Notwendigkeit einer ART bzw. des Wechsels einer ART

  • Vorstellen und Austesten der individuellen Medikamentenkombination

  • Möglichst einfache Therapieregime (z.B. einmal täglich, wenige Tabletten, keine Beschränkungen im Hinblick auf Nahrungsaufnahme)

  • Vermeiden von schlecht schmeckenden Säften und frühzeitige Umstellung auf Tabletten (gegebenenfalls Tabletteneinnahme mit Placebo üben)

  • Regelmäßiges Thematisieren der Tabletteneinnahme

  • Verwendung eines standardisierten Adhärenz-Fragebogens

  • „Therapeutisches Drug Monitoring” nach dem Therapiebeginn und im Verlauf

  • Gegebenenfalls Unterstützung durch beobachtete/assistierte Medikamenteneinnahme

Abschließend ist zu bemerken, dass aufgrund der Komplexität der HIV-Therapie im Kindes-und Jugendalter die Betreuung dieser Patientengruppe unbedingt in oder zumindest in Kooperation mit einem spezialisierten pädiatrischen Zentrum (s. www.kinder-aids.de) erfolgen sollte.

LITERATUR

Die Literaturverweise zum Beitrag finden Sie in der Online-Version unter
Korrespondenzadresse
Dr. med. Christoph Königs
Universitätsklinikum Frankfurt
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Hämostaseologie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main

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