6.1

Basisinformationen und Klassifikationen

Zu den primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) werden die Hirntumoren (oder besser: intrakranielle Neubildungen) und die spinalen Tumoren gezählt. Die ZNS-Tumoren sind im Kindesalter nach den Leukämien die zweitgrößte Gruppe maligner Erkrankungen. Im Deutschen Kinderkrebsregister und in internationalen Registern machen sie aktuell etwa 24% der gemeldeten Fälle aus. Die jährliche Inzidenz für die Altersgruppe der 0- bis 15-Jährigen wird auf 2–4/100.000 geschätzt (21, 22, 28).

Hirntumoren sind intrakranielle Raumforderungen, die sich raumersetzend oder raumverdrängend ausbreiten. Sie können abgegrenzt oder infiltrierend wachsen, selten aber auch diffus das Gehirn durchdringen (z.B. als Gliomatose bei Gliomen). Während die intrakraniellen Neoplasmen des Erwachsenen am häufigsten Hirnmetastasen extrazerebraler Tumoren oder Meningeome sind, handelt es sich im Kindesalter meist um echte „Hirntumoren“ im Sinne von eigenständigen Neubildungen des Nervengewebes (21, 28).

Die Klassifikation folgt dem Tumorsitz innerhalb des Zentralnervensystems (dieser bestimmt die klinische Symptomatik und die Operabilität,›  Tab. L6a-1 ), und den histologischen Aufbau (dieser bestimmt das Wachstums- und Metastasierungsverhalten, ›  Tab. L6a-2 ). Beide Klassifikationsebenen sind inhaltlich miteinander verknüpft und bestimmen die Prognose (›  Tab. L6a-3 ) (6, 22, 27).

Die histologische Klassifikation der hirneigenen Tumoren erfolgt nach WHO-Kriterien (›  Tab. L6a-2 ); die Dignität wird dabei durch die Grade I bis IV angegeben (Grad I und II: niedriggradig, Grad III und IV: hochgradig) (22, 27). Eine Metastasierung tritt vor allem bei Grad-III- und Grad-IV-Tumoren auf, wird aber zu einem geringen Prozentsatz auch bei niedriggradigen Tumoren beobachtet. Man unterscheidet einen zytologischen Nachweis von Tumorzellen im Liquor (M1) von soliden Metastasen, die intrakraniell (M2) oder intraspinal (M3) lokalisiert sein können. Extraneurale Metastasen (M4) treten selten auf (5).

Bei Langzeitüberlebenden nach malignen intra- und extrakraniellen Erkrankungen kann es zum Auftreten eines Zweittumors im ZNS oder zu anderen benignen oder malignen Zweittumoren kommen. Hier scheinen neben der Radiochemotherapie genetische Faktoren und Tumorprädispositionssyndrome eine Rolle zu spielen, die u.a. bei Tumoren im Rahmen einer Neurophakomatose, beim Rhabdoid-Tumorprädispositionssyndrom (SMARCB1 und SMARCA4), beim Retinoblastom (RB1), aber auch beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53) und beim Gorlin-Syndrom (PTCH1) als gesichert gelten dürfen (27, 45). Bei der Mehrzahl der Kinder mit Hirntumoren auf Grundlage eines Tumorprädispositionssyndroms ist die Familienanamnese diesbezüglich nicht wegweisend (45).

6.2

Leitsymptome

Zu unterscheiden ist zwischen unspezifischen Fernsymptomen, die durch intrakranielle Drucksteigerung (Tumormasse, peritumorales Ödem, Liquorzirkulationsstörung mit Aufstau) zustande kommen, und Lokalsymptomen, die durch Irritation des Hirngewebes am Tumorsitz entstehen und lokalisationsdiagnostische Bedeutung haben (6, 21). Nicht wenige Kinder entwickeln vor Diagnosestellung keine klassischen Hirndruckzeichen (43, 44).

Die ersten Symptome sind meist unspezifisch und sehr heterogen, sodass lange Latenzen zwischen den Erstsymptomen und der Diagnosestellung häufig sind. Zentrumsbasierte Studien beschrieben mittlere Latenzen von 2–2,5 Monaten (8, 17, 39), während eine epidemiologische kanadische Studie im Mittel 7,3 Monate (95%-Konfidenzintervall 5–10 Monate) angab (28). Die Diagnoselatenz ist kürzer bei malignen Tumoren mit rascherer Ausbreitung, einem Alter unter 3 Jahren, infratentorieller und tief hemisphärischer Lokalisation (8, 17, 28, 43, 44). Besonders lange Latenzen wurden beobachtet, wenn Krampfanfälle oder endokrinologische Funktionsstörungen die Erstmanifestation bei i.d.R. niedriggradigen Tumoren darstellten (43).

6.2.1

Zeichen einer intrakraniellen Drucksteigerung

Insbesondere bei Tumoren des Kleinhirns und der Mittellinie können bereits früh im Krankheitsverlauf Kopfschmerzen, Erbrechen, Nüchternerbrechen, Nackensteife oder Wesensveränderung auftreten, im Verlauf werden dann zunehmende Bewusstseinsstörung und Funktionsstörungen des kaudalen Hirnstamms bis zu zentralen Atmungs- und Kreislaufregulationsstörungen beobachtet.

Kopfschmerzen gehören mit 35–41% bei Erstmanifestation und 54–56% bei Diagnosestellung zu den häufigsten Symptomen eines Hirntumors im Kindesalter. Dabei werden Kopfschmerzen bei Kindern unter 2–3 Jahren wesentlich häufiger berichtet als bei Älteren (7, 8). Erbrechen findet sich bei Symptombeginn in 12–26% und bei Diagnosestellung in 51–54%, und eine Wesensveränderung in 10% und 22–44%. Beide Symptome unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit bei jüngeren und älteren Kindern nicht (8, 43, 44). Eine abnorme Zunahme des Kopfumfangs ist besonders bei unter 2-jährigen Kindern bedeutsam (als Erstsymptom in 2–3%, bei Diagnose in 5%, < 2 Jahre alt in 8–32% der Fälle) (8, 43, 44).

Rezidivierende und chronische Kopfschmerzen von Migräne- oder Nicht-Migräne-Charakter sind allerdings auch im Kindesalter mit einer Prävalenz von 10–20% ein häufiges und unspezifisches Problem. In einer 4 Jahre umfassenden retrospektiven Studie mit 315 Kindern, bei denen wegen Kopfschmerzen ein CCT oder MRT durchgeführt worden waren, fanden sich die folgenden unabhängigen signifikanten Risikofaktoren für das Vorliegen eines Tumors (mit absteigender Bedeutung) (35):

• Schlafbezogener Kopfschmerz

• Negative Familienanamnese für Migräne

• Erbrechen

• Fehlen einer visuellen Aura

• Symptomdauer < 6 Monate

• Verwirrtheit

• Abnorme neurologische fokale Befunde

Auf diese und weitere Literaturdaten gestützt definierten die Autoren 3 Risikogruppen für das Vorliegen eines Hirntumors (36):

• Nicht-Migräne-Kopfschmerz von mehr als 6 Monaten Dauer, normaler neurologischer Befund, Risiko 0,5–2/10.000

• Migränesymptomatik und normaler neurologischer Befund, Risiko 1–6/1.000

• Kopfschmerz von weniger als 6 Monaten Dauer und zusätzliche Hinweise auf eine intrakranielle Raumforderung, wie oben definiert, Risiko 1–8/100

Bei Vorliegen solcher unspezifischer Symptome ist also neben der Abklärung anderer somatischer und psychosozialer Ursachen frühzeitig an eine intrakranielle Raumforderung zu denken. Diese erfordert eine – auch wiederholte – genaue körperliche, insbesondere neurologische Untersuchung unter Einschluss auxologischer Daten. Betonung des Kopfschmerzes in Situationen, die mit Hirndruckerhöhung verbunden sind (Husten, Niesen, Pressen z.B. bei Defäkation, Nachtruhe in der Horizontalen), nur okzipitaler Kopfschmerz, progredienter Kopfschmerz und Symptomwandel bei chronischen Kopfschmerzen müssen ebenso wie morgendliches Nüchternerbrechen und eine Wesensveränderung an einen Hirntumor denken lassen. Je nach Dauer und Ausprägung des Hirndrucks findet sich eine Stauungspapille, gelegentlich aber auch nur ein Papillenödem oder bei länger bestehendem erhöhtem Hirndruck eine Optikusatrophie. Eine fehlende Stauungspapille schließt einen Hirntumor nicht aus.

6.2.2

Lokalsymptome

Die klinische Symptomatik eines Hirntumors wird wesentlich durch seine Lokalisation mitbestimmt.

• Bei supratentoriellen Tumoren finden sich fokale neurologische Symptome entsprechend der Lokalisation, wie spastische Hemi- oder Monoparesen, fokale Dystonien, Hemianopsien, Okulomotorikstörungen bei Mittelhirnbeteiligung, Sprachstörungen, fokale zerebrale Anfälle. Daneben neuropsychologische Probleme und Wesensänderungen.

• Bei suprasellärem Sitz endokrinologische, insbesondere auch auxologische und visuelle Auffälligkeiten und früh Hirndruckzeichen.

• Bei Sitz im Hypothalamus Abmagerungssyndrom (dienzephale Kachexie), Essstörungen und zunehmende Adipositas, Störungen der zirkadianen Rhythmik (Tagesmüdigkeit, Hypersomnie, Schlaf-wach-Umkehr), endokrine Symptome, Störungen der Okulomotorik und Visuseinschränkungen bei Beteiligung des III. Hirnnervs bzw. des Chiasma opticum.

• Bei Tumoren des kaudalen Hirnstamms die Trias kaudale Hirnnervenparesen (Hirnnerven IX, X, XI, XII), seitengekreuzte Ausfälle langer Bahnen und ataktische Symptome, oft ohne oder erst spät im Verlauf mit Hirndruckzeichen.

• Bei Tumoren des IV. Ventrikels und des Vermis cerebelli frühe Hirndrucksymptome durch Liquorzirkulationsstörungen, im typischen Fall rumpf- und gangbetonte Ataxie, Nystagmus, Schiefhals, Störungen des kaudalen Hirnstamms bei Infiltration des Bodens des IV. Ventrikels bzw. des Hirnstamms selbst.

• Bei Tumoren der Kleinhirnhemisphäre im typischen Fall extremitätenbetonte Ataxie mit Dysmetrie, Dysdiadochokinese und Intentionstremor, ipsilaterale Hypotonie, skandierende Sprache, Nystagmus, erst später erhöhter intrakranieller Druck.

• Hirnnervenparesen können lokalisierende Bedeutung haben, können aber auch lediglich Folge der intrakraniellen Drucksteigerung sein (Hirnnerven II, IV, VI, VII). Bei spinalen Tumoren können Schmerzen im Bereich von Wirbelsäule und/oder Extremitäten (durch Kompression oder Infiltration von Nerven und/oder Nervenwurzeln), spastische oder schlaffe Paresen (Mono-/Di-/Paraparese), Wechsel der Händigkeit bei Monoplegie einer oberen Extremität, Gangstörungen (durch schmerzbedingte Schonhaltung und muskuläre Dysfunktion bzw. Paresen), Tortikollis, Kopfschmerzen, abnorme Augenbewegungen, Schwellungen im Wirbelsäulenbereich, Mastdarm- und Blasenentleerungsstörungen, unspezifische Symptome (v. a. bei Kleinkindern), Entwicklungsverzögerung, Schreiattacken, progrediente Kyphoskoliose (oft in Assoziation mit Paresen), oder Liquorzirkulationsstörungen (durch Raumforderung und/oder Syringomyelie) auftreten.

Diese lokalisierenden Symptome ließen sich in retrospektiven Studien mit folgender Häufigkeit nachweisen:

• Krampfanfälle bei 9–14% der Patienten als Erstsymptom und bei 15–21% bei Diagnosestellung

• Paresen bei 5% als Erstsymptom und 6–35% bei Diagnose

• Wachstumsstörung und endokrinologische Ausfälle bei Erstmanifestation 2–5%, bei Diagnose 8–18%

• Visuelle Auffälligkeiten bei Erstmanifestation 10–13%, bei Diagnose 38–55 % und 35% Stauungspapillen

• Hirnnervenparesen in 1% als Erstsymptom, in 15% bei Diagnosestellung

• Ataxie bei 8–11% als Erstsymptom, bei 40–46% bei Diagnose

• Nystagmus bei 1% als Erstsymptom, bei 11% bei Diagnose

• Schiefhals bei 5% als Erstsymptom, bei 14% bei Diagnose (8, 43, 44)

6.3

Diagnostik

6.3.1

Übersicht über die diagnostischen Verfahren

Zielsetzung der Diagnostik ist der Nachweis oder Ausschluss der intrakraniellen Raumforderung sowie deren Ausbreitungsmuster und gegebenenfalls die Bereitstellung von Befunden für die Therapieplanung (Operation, Chemotherapie und Radiotherapie), sowie für die gezielte Nachsorge nach Abschluss der Behandlung.

Neuroradiologie

Prinzipiell stehen die folgenden diagnostischen Maßnahmen zur Verfügung (3):

• Kranielle Magnetresonanztomografie (MRT) mit intravenöser Kontrastmittelapplikation

• Eventuell MR-Angiografie, MR-Perfusion, -Diffusion und -Spektroskopie

• Kranielle Computertomografie (CCT)

Nur bei bestehenden Kontraindikationen ist vom Grundsatz abzuweichen, dass die MRT gegenüber der CCT die Methode der ersten Wahl zur Beurteilung von zerebralen und spinalen Tumoren darstellt. Bei Patienten mit Störungen der Nierenfunktion und bei Kindern im 1. Lebensjahr sind die aktuellen Empfehlungen zur Vermeidung einer diffusen nephrogenen Sklerose durch Gadolinium zu beachten. Auch bei intakter Nierenfunktion kann es bei wiederholter KM-Gabe zu Signalsteigerungen in T1w-Nativuntersuchungen in Kernstrukturen des Gehirns kommen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht geklärt. Nach bisheriger Studienlage wurden die Signalsteigerungen bei makrozyklischen Gadoliniumchelaten noch nicht beobachtet.

MRT

Kranielle MRT zur Diagnosestellung intrakranieller Tumoren: Die Standardbildgebung sollte den Schädelinnenraum vollständig und bei Tumoren mit einer besonders häufigen Dissemination im Liquor den gesamten Liquorraum darstellen. Standard ist eine T2-Wichtung ergänzt durch eine PD- oder FLAIR-Sequenz. Eine alleinige FLAIR-Wichtung kann durch Liquorflussartefakte in der hinteren Schädelgrube ungenügend sein. Das Kontrastverhalten sollte durch eine native und Post-Kontrast-T1 in möglichst identischen Untersuchungsbedingungen dokumentiert werden. Prinzipiell ist den Spinechosequenzen der Vorzug vor z.B. 3-D-fähigen Sequenzen zu geben, da auch Gradientenechosequenzen nicht mit SE-Sequenzen verglichen werden können. Die Standardebene ist axial und die Schichtdicken sollten 4 mm nicht überschreiten und bei Untersuchung kleiner Strukturen weiter reduziert und der Fragestellung angepasst werden. Bei typischen diffusen intrinsischen Ponsgliomen wird die Diagnose allein anhand einer Standard-MRT zu stellen sein, da eine partielle oder komplette Resektion nicht möglich ist. Biopsien können aus therapeutischen und wissenschaftlichen Gründen sinnvoll sein. Auch typische Sehbahngliome können anhand der MRT und CCT diagnostiziert werden (2, 29, 39, 42).

Spinale MRT zur Frage einer Meningeose sind bei einer Vielzahl von kraniellen Raumforderungen zum Staging bei Diagnosestellung und im Verlauf erforderlich. Die Liquoruntersuchung und die MRT sind als sich ergänzende Verfahren aufzufassen, da bei beiden Verfahren falsch negative Ergebnisse gefunden werden (insbesondere eine falsche Negativität für Tumorzellen im Liquor abhängig von dem Ort und der Menge an gewonnenem Liquor, den Aufbereitungsverfahren und der Anzahl an Kontrollpunktionen) und nur die Kombination beider Verfahren die höchste diagnostische Aussage bietet (38). Die spinale MRT bedarf neben den Standardbildern in sagittaler Schichtrichtung häufig ergänzender axialer Schichten in T1-Wichtung nach Kontrastmittelgabe, da prominente Venen (besonders in Konus- und Epikonushöhe) sonst nicht von kleinen Meningeoseknoten unterschieden werden können. Zur alleinigen Fragestellung einer Meningeose können ausschließlich Post-Kontrast-T1-Sequenzen durchgeführt werden, was auch nach einer Kopfuntersuchung ohne zeitaufwendige Umpositionierung möglich ist. Die Zeitgrenze von ca. 45 Minuten nach Kontrastmittelgabe sollte jedoch nicht überschritten werden. Der Verzicht auf native T1- und T2-Serien ermöglicht eine Verkürzung der Untersuchungszeit. So können Bewegungsartefakte, die besonders bei unkooperativen Patienten meist die späteren Sequenzen betreffen, vermieden werden. Eine Fettsättigung besonders bei spinalen Bildern ist nicht sinnvoll, da keine knöchernen Veränderungen untersucht werden und diese Sequenzen mit erheblichen Artefakten verknüpft sein können.

Spinale MRT zur Diagnosestellung primärer spinaler Tumoren: Die Standard-MRT der Wirbelsäule umfasst sagittale T1- und T2-gewichtete Sequenzen mit einer Schichtdicke von 3 mm. Vor Kontrastmittelapplikation empfiehlt es sich, axiale Serien durch die Tumorregion in T1- und T2-Wichtung durchzuführen. An diese anschließend werden axiale und sagittale T1-Serien angefertigt. Die Diffusionswichtung ist spinal zwar möglich, aber wegen Artefaktanfälligkeit noch nicht in der Routinediagnostik implementiert. Fettunterdrückung kann bei extramedullären Tumoren sinnvoll sein. Ob der komplette Spinalkanal abgebildet werden muss, hängt von der jeweiligen Histologie und dadurch begründeten Tendenz zur Streuung ab.

Mit wenigen Ausnahmen (Ependymome oder andere stark vaskularisierte Tumoren wie Hämangioblastome mit Hämosiderinkäppchen oder einer Siderose der Meningen) ist eine artdiagnostische Zuordnung medullärer Tumoren nicht möglich. Viel deutlicher als die Morphologie bestimmt das Alter die zu erwartende Histologie. Bei extramedullären Tumoren begründet oft die Lage und Ausdehnung die wahrscheinliche Artzuordnung.

CCT

Eine ergänzende native CCT ist bei manchen Tumoren zur Abschätzung der Zelldichte (niedriggradiges Gliom vs. Germinom) oder von Verkalkungen (Kraniopharyngeom) sinnvoll und kann dann auf die unmittelbare Tumorregion unter Schonung der Augenlinsen beschränkt werden. Postoperativ kann nur durch eine CCT ein kleiner Rest eines verkalkten Kraniopharyngeoms sicher ausgeschlossen werden.

Postoperative Bildgebung

Da sich ca. 3 Tage nach Operationen von Läsionen im Gehirn unspezifische Schrankenstörungen entwickeln können, die von Tumorresten nicht sicher unterscheidbar sein müssen und unterschiedlich lange persistieren können, sollte zur Beurteilung eines Resttumors eine früh-postoperative MRT innerhalb von 24–48 (max. 72) Stunden angefertigt werden. Eine unmittelbare Untersuchung nach der Operation ist ebenfalls nicht sinnvoll, weil durch Gefäßeröffnung während der Operation unspezifische KM-Austritte eine tumorbedingte KM-Aufnahme vortäuschen können und Artefakte durch Luft stärker sind. Deshalb sollte die postoperative MRT idealerweise am 1. oder 2. Tag nach der Operation stattfinden. Sequenzen und Schichtführung sollten möglichst der jeweiligen präoperativen Untersuchung angeglichen werden. Eine postoperative spinale Staging-Untersuchung nach Operationen der hinteren Schädelgrube kann ebenso wie Untersuchungen nach Liquorentnahmen durch ein unspezifisches subdurales Enhancement verwirrend aussehen. Dieses Bild ist typisch und darf nicht mit einer Meningeose verwechselt werden (1, 3, 11, 12, 41).

Restaging

Bei Verlaufsuntersuchungen zur Frage einer therapiebedingten Größenänderung eines Resttumors ist es besonders wichtig, auf eine Vergleichbarkeit des MRT-Geräts, der Sequenzen, der Schichtdicken und der Schichtorientierung zu achten. Wegen des unterschiedlichen Grau-Weiß-Kontrastes können 3-Tesla-Bilder nur sehr bedingt mit Bildern von MRT-Geräten mit 1,5 Tesla oder noch geringeren Feldstärken verglichen werden. Um Untersuchungen korrekt planen zu können, ist es unabdingbar, die Voruntersuchungen zu kennen (39).

Zusätzliche bildgebende Diagnostik

Mithilfe der Diffusions- und Perfusions-MRT und der MR-Spektroskopie können nicht nur Tumore unterschiedlicher Malignitätsgrade in gewissen Grenzen voneinander differenziert werden, sondern es sind auch Rezidive von Narben oder Strahlentherapie-Reaktionen zu unterscheiden. Bei unklaren Befunden in der konventionellen Bildgebung sollte also eine oder mehrere dieser zusätzlichen Methoden herangezogen werden (4, 18, 34).

Nuklearmedizinische Verfahren

Als etabliertes nuklearmedizinisches Verfahren steht die Aminosäure-PET ( ¹¹ C-Methionin, O-(2-[ ¹⁸ F]Fluorethyl)-L-tyrosin (FET)) zur Verfügung (9, 25). Die Anreicherung wird unabhängig von einer Schrankenstörung bei Gliomen zum Nachweis vitaler Tumoranteile eingesetzt. Dies kann bei multifokalen oder heterogenen Tumoren die Wahl des Biopsieortes erleichtern, postoperativ zum Nachweis residuellen Tumorgewebes verwendet werden oder die Differenzierung eines Rezidivs gegen therapieinduzierte Veränderungen ermöglichen (32, 33). Auch für die exakte Planung einer Strahlentherapie kann die Aminosäure-PET ergänzend eingesetzt werden. Eine Beurteilung des Malignitätsgrades ist im Kindesalter mit den verfügbaren Methoden bislang nicht möglich.

Die Somatostatinrezeptor-Expression kann nuklearmedizinisch dargestellt und zum Tumornachweis eingesetzt werden.

Zerebrale Angiografie und Schädelleeraufnahme

Die zerebrale Angiografie ist heute aufgrund der diagnostischen Möglichkeiten von MRT und MRA meist verzichtbar. Die Schädelleeraufnahme wird nur noch selten zur Operationsvorbereitung, aber nicht zu diagnostischen Zwecken durchgeführt.

Ophthalmologie

Die Untersuchung des Augenhintergrunds gibt Aufschluss über das Ausmaß der intrakraniellen Drucksteigerung (Stauungspapille). Eine akut entstandene Hirndrucksteigerung führt allerdings erst mit zeitlicher Latenz zur Ausbildung von Stauungspapillen. Chronische Hirndrucksteigerung führt zur Papillenatrophie, sodass eine Gefäßstauung und Papillenschwellung nicht mehr erfasst werden können. Die Häufigkeit des Vorliegens einer Stauungspapille bei Diagnosestellung wird mit bis zu 35% angegeben (43, 44).

Fundoskopie, Visusbestimmung und Gesichtsfelduntersuchung sind darüber hinaus bei allen suprasellären und intraorbitalen Raumforderungen und Prozessen im weiteren Bereich der Sehbahn bis zur Sehrinde initial, im Verlauf und auch im Rahmen der Nachsorge essenziell. Während es auf der Hand liegt, dass fast alle diese Kinder mehr oder weniger ausgeprägte visuelle Beeinträchtigungen aufweisen (häufig führen diese zur Diagnose!), wird das Ausmaß der Sehbehinderung im Langzeit-Follow-up bisher nur selten angegeben. Eine australische Gruppe beschrieb bei 54 Kindern mit Neurofibromatose Typ 1 und Sehbahngliomen bei 31,5% eine schwere Sehbehinderung auf dem schlechteren Auge und bei 16,7% eine bilaterale mäßige bis schwere Sehbehinderung (40). Mit ausreichend Zeit und Zuwendung kann selbst bei Kindern unter dem Alter von 7 Jahren im Rahmen wiederholter Untersuchungen ein exakter Befund erhoben werden. Für die ophthalmologische Untersuchung gibt es zumindest für NF1-Patienten eine internationale Empfehlung (10).

HNO-ärztliche Untersuchung

Hör- und Labyrinthfunktionsprüfungen sind bei Prozessen im Bereich des kaudalen Hirnstamms und im Kleinhirnbrückenwinkel erforderlich, da hier tumorbedingt Hör- und vestibuläre Störungen auftreten können (16). Darüber hinaus sind therapiebedingte Hörstörungen, insbesondere als Folge der Radio- und Chemotherapie, nicht selten (23). Regelmäßige Hörprüfungen unter Einschluss des Hochtonbereichs sollten deshalb vor einer Bestrahlung, insbesondere mit Einschluss des Felsenbeins, und vor jedem Chemotherapieblock mit Gabe von Platin-Präparaten sowie im Rahmen der Nachsorge nach Chemotherapie oder Strahlentherapie erfolgen.

Endokrinologische Diagnostik

Hypothalamisch-hypophysäre Funktionsstörungen können nicht nur durch den Tumor selbst und eine eventuelle Operation, sondern auch durch eine Strahlentherapie (primäre oder randständige Einbeziehung dieser Region) hervorgerufen werden. Im Spätstatus zeigen fast alle Ganzhirn bestrahlten Kinder eine verminderte Wachstumshormonproduktion, während die Schilddrüsen- und adrenale Achse sehr viel seltener betroffen sind (13, 37). Die endokrinologische Diagnostik mit Einschluss von Belastungstests ist deshalb bei allen Raumforderungen der Sellaregion nach Operation und Strahlentherapie sowie nach jeder Ganzhirnbestrahlung integraler Bestandteil der Nachsorge (Genaueres s. AWMF-Leitlinien „Kraniopharyngeom“ und „Medulloblastom“ sowie die AWMF-S3-Leitlinie „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-030.html ). Eine aufwendige endokrinologische Diagnostik (Belastungstests) ist bei akuter Hirndrucksymptomatik oder Gefährdung der Sehfunktion nicht erforderlich, sie sollte auf keinen Fall die notwendige Operation verzögern. Eine präoperative endokrinologische Basisdiagnostik sollte bei allen Patienten mit intrakraniellen Tumoren erfolgen, sollte aber eine gegebenenfalls notwendige prophylaktische perioperative Kortisolsubstitution in Stressdosierung bzw. eine Dexamethasontherapie zur Hirnödemprophylaxe berücksichtigen.

Neurophysiologische Untersuchungen

Diese können als funktionelle Untersuchungsverfahren Funktionsstörungen objektivieren und im Verlauf unter Umständen sensitiv anzeigen. Sie sollten initial in Abhängigkeit von Zustand des Patienten und der Therapiedringlichkeit durchgeführt werden.

• EEG: Indiziert zur Diagnostik und Verlaufskontrolle bei Auftreten zerebraler Anfälle. Ein Herdbefund kann, muss aber nicht, Hinweis auf eine supratentorielle Raumforderung sein. In der Verlaufskontrolle des Tumors (Rezidiv, Wachstum, Metastasierung) ist das EEG dem MRT deutlich unterlegen und in dieser Indikation obsolet.

• VEP: Indiziert bei suprasellären Prozessen und anderen Tumoren der Sehbahn. Kann eine zunehmende Druckschädigung/Infiltration der Sehbahn evtl. früher anzeigen als das MRT. Die neurophysiologische Untersuchung der Sehbahn kann nicht als Ersatz für eine zusätzliche ausführliche ophthalmologische Untersuchung gewertet werden.

• AEHP und SEP: Relativ indiziert bei Prozessen im kaudalen Hirnstamm.

Neuropsychologie

Neuropsychologische und kognitive Defekte können durch den Hirntumor selbst oder durch Therapiefolgen hervorgerufen werden. Diese Defizite sind umso gravierender, je früher das Kind erkrankt und behandelt werden muss. Eine besondere Bedeutung kommt dabei der Strahlentherapie zu, die in Abhängigkeit von Bestrahlungsvolumen, -dosis und Alter teils zu erheblichen intellektuellen Defiziten führen kann (14, 30). Eine neuropsychologische Untersuchung und psychometrische Evaluation ist zur Abschätzung krankheits- und therapiebedingter kognitiver und neuropsychologischer Ausfälle deshalb von großer Bedeutung. In der Nachsorge sollte posttherapeutisch ein Ausgangsbefund erhoben werden, im weiteren Verlauf ist bei Verdacht auf Leistungs- und Verhaltensprobleme eine neuropsychologische Untersuchung erforderlich. Eine prätherapeutische Untersuchung liefert Ausgangswerte und erleichtert damit später die ätiologische Zuordnung auftretender Probleme, ist aber häufig z.B. bei akuter Hirndrucksymptomatik nicht möglich (24). Bei Tumoren in der Nähe kritischer Hirnregionen kann mittels neuropsychologischer Testung, selektivem Wada-Test und funktioneller MRT das Risiko postoperativer Residuen besser eingeschätzt werden.

Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QOL) von Kindern und Jugendlichen mit Hirntumoren im Verlauf und nach Therapie ist ein wesentlicher Prädiktor für die Verarbeitung der Erkrankung und die langfristige Reintegration der betroffenen Patienten. Sie umschließt auch eine Erfassung spezifischer Funktionen und Symptome wie Schmerz, Fatigue und Verhaltensauffälligkeiten, weshalb heute spezielle Testinstrumente als Standardinstrumente gelten (26). Für Patienten mit eingeschränktem Sehvermögen kann die QOL mit einem speziell angepassten Fragebogen erfasst werden (31).

Liquordiagnostik

Die Liquordiagnostik mittels Lumbalpunktion ist zu unterlassen, solange bei klinischem Verdacht einer intrakraniellen Raumforderung nicht durch die bildgebenden Verfahren ausgeschlossen ist, dass eine große intrakranielle Masse oder ein Okklusionshydrozephalus vorliegen (Einklemmungsgefahr). Wenn durch die bildgebenden Verfahren Kontraindikationen ausgeschlossen werden konnten, kann eine Liquoruntersuchung aus differenzialdiagnostischen Gründen (z.B. entzündlicher Prozess) sinnvoll sein. Die Beurteilung des Liquors bezüglich einer disseminierten Tumorzellaussaat (M1) ist bei potenziell metastasierenden Tumoren notwendig und im Rahmen von Studienprotokollen erforderlich. Die Beurteilung von Liquorpräparaten sollte durch darin erfahrene Referenzzentren erfolgen. Eine Artdiagnose aus dem Liquor allein ist nur selten möglich.

Tumormarker

Untersuchung von Tumormarkern in Serum (und evtl. Liquor): Tumormarker (AFP, CEA, β-HCG, PLAP, Prolaktin) sollten bei allen suprasellären und epiphysären Mittellinientumoren und bei Verdacht auf sezernierende Keimzelltumoren präoperativ in Liquor und Blut untersucht werden, da sie den weiteren Gang der Diagnostik und Therapie leiten können.

Histopathologie und Tumorbiologie

Da die Artdiagnose zunächst offen ist und auch Entzündungen, Abszesse, umschriebene Blutungen und reine Zysten sich als intrakranielle Raumforderung präsentieren können, muss in der Regel die endgültige Diagnose durch eine histopathologische Untersuchung erfolgen.

Ausnahmen stellen folgende 4 Konstellationen dar:

• Im Rahmen einer NF 1, Tumoren die eindeutig der Sehbahn zugeordnet werden können, bei denen es sich nahezu ausschließlich um pilozytische Astrozytome WHO-Grad I handelt.

• Sezernierende maligne Keimzelltumoren können an den erhöhten Tumormarkern erkannt werden und erfordern nicht in jedem Fall eine Biopsie.

• Bifokale Germinome, bei denen eine Tumormarkererhöhung im Serum und Liquor ausgeschlossen wurde und der Tumorsitz eindeutig der Lokalisation pinealis und suprasellär zugeordnet werden kann.

• Maligne, diffus intrinsisch wachsende Hirnstammtumoren können durch ihre spezifische Bildgebung (und evtl. eine begleitende MRS) oft genügend charakterisiert werden. Eine bioptische Gewinnung von Tumormaterial kann bei vertretbarem operativem Risiko aus therapeutischen (zur Target-Therapie) und aus wissenschaftlichen Gründen (molekularbiologische Tumoranalyse) im Rahmen von Studien erwogen werden.

Die histologische Diagnostik kann im Rahmen einer sowieso geplanten Resektion, einer gezielten offenen Probebiopsie oder einer stereotaktischen Biopsie erfolgen. Die diagnostische Bewertung wird primär vom lokalen Neuropathologen durchgeführt und folgt den Richtlinien der WHO-Klassifikation und -Gradierung der Tumoren des ZNS (22, 27). Eine zusätzliche zentrale Beurteilung durch das Hirntumorreferenzzentrum der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie ist nützlich und in Therapiestudien notwendig! Hier sind innerhalb der jeweiligen Entitäten zunehmend auch die jeweiligen histologischen Subtypen, die in den letzten Jahren für viele Hirntumoren des Kindes- und Jugendalters identifiziert wurden, für die Therapiestratifizierung relevant (15). Neben der konventionellen Histopathologie und Immunhistochemie haben molekularbiologische Untersuchungen zunehmend an Bedeutung gewonnen. So sind biologische Parameter bei einigen Hirntumorentitäten inzwischen für die postoperative Therapiestratifizierung im Rahmen von Studien relevant (z.B. Mutation von β-Catenin oder TP53, Amplifikation von MYC, Monosomie 6 beim Medulloblastom). Die routinemäßige Asservierung von schockgefrorenem Tumormaterial ist v.a. für die Auswahl eventueller zielgerichteter Therapiekonzepte in der Rezidivsituation und für die Validierung neuer prognostischer Parameter sinnvoll (Tumorbanking) (15).

6.3.2

Empfehlenswerte diagnostische Schritte

Notwendige präoperative Tumordiagnostik

• Anamnese und neurologische Untersuchung inklusive ophthalmologische Untersuchung (im Notfall nur Augenhintergrundspiegelung)

• Kraniale MRT vor und nach Kontrastmittelgabe (CCT vor und nach KM, wenn MRT nicht verfügbar bzw. CCT ohne Kontrastmittelgabe bei sellären/parasellären Raumforderungen zum Nachweis von Verkalkungen oder Überprüfung der Tumorzelldichte)

• Spinale MRT vor und nach Kontrastmittelgabe bei spinalen Tumoren

• Bestimmung der Tumormarker bei allen Mittellinientumoren

Weitere übliche präoperative Diagnostik

• Körperliche Untersuchung mit Somatogramm, Röntgenaufnahme der Lungen, EKG, evtl. Echokardiografie (in Abhängigkeit von Operationsmethode und -lagerung)

• Laboruntersuchung mit Blutbild, Gerinnungsstatus, Elektrolyten, BSG, im Rahmen von Therapiestudien LDH und NSE

• Je nach Tumorsitz augenärztliche Untersuchung

Notwendige postoperative Resttumordiagnostik

• Anamnese und neurologische Untersuchung sowie evtl. ophthalmologische Untersuchung.

• Kraniale MRT vor und nach Kontrastmittel (CCT vor und nach KM, wenn MRT nicht verfügbar; vor und nach der Operation zur besseren Vergleichbarkeit die gleiche Methode einsetzen!) zur Resttumorbestimmung. CCT ohne Kontrastmittelgabe bei Nachweis von Verkalkungen in der präoperativen CCT ohne Kontrastmittelgabe. Die Untersuchung muss innerhalb der ersten 48 (maximal 72) Stunden nach der Operation, jedoch nicht am Operationstag durchgeführt werden, da eine sichere Interpretation wegen unspezifischer postoperativer Schrankenstörungen und Narbenbildung später nicht mehr gelingt. Eine Ausnahme bildet als extraaxialer Tumor das Kraniopharyngeom, dessen postoperative MRT-Bildgebung nicht an die ersten 48 Stunden nach der Operation gebunden ist.

Notwendige Metastasendiagnostik (bei potenziell metastasierenden Tumoren)

Spinale MRT vor und nach Kontrastmittel (besser präoperativ).

Liquorzytologie, lumbal gewonnener Liquor 14 Tage postoperativ vor Beginn der Strahlen- oder Chemotherapie.

Im Einzelfall nützlich: Schädelsonografie bei Säuglingen, Skelettröntgen oder -szintigrafie, Knochenmarkaspiration oder -biopsie, Ganzkörper-MRT oder CT-Thorax/-Abdomen (z.B. bei ATRT).

Bei Verdacht auf ein Rhabdoid-Tumorprädispositionssyndrom ist eine zusätzliche Untersuchung der Bauchorgane und des Skelettsystems angeraten (je nach Alter z.B. Ganzkörper-MRT und/oder Skelettszintigrafie).

Spezielle Diagnostik vor Beginn einer etwaigen Radiotherapie

Vor Durchführung einer Strahlentherapie können im Einzelfall für die Bestrahlungsplanung spezielle zusätzliche Untersuchungen notwendig werden, die mit den Radiotherapeuten abgesprochen werden müssen.

Zusätzlich empfehlenswerte Untersuchungen zur Erfassung der Schädigung durch den Tumor oder die Therapie

• Neuroendokrinologische Diagnostik

• Neuropsychologische Testung

• Je nach Tumorsitz augenärztliche Diagnostik

• Audiometrie

• Neurophysiologische Untersuchungen

• Untersuchung der Lebensqualität

Zusätzlich empfehlenswerte Untersuchungen zur Erfassung eines genetischen Risikos

Untersuchung von Tumormaterial und Blut des Patienten und gegebenenfalls Blut von Angehörigen auf Keimbahnmutationen nach Aufklärung und schriftlichem Einverständnis entsprechend Gendiagnostikgesetz (z.B. bei ATRT, Plexuskarzinom, jungen Kindern mit desmoplastisch/nodulären Medulloblastomen bzw. z. A. eines familiären Tumorprädispositionsyndroms).

Notwendige Diagnostik im Rahmen der Nachsorge

Krankheitsspezifische Nachsorgepläne sind unter www.kinderkrebsinfo.de/e1676/e1738/e1756/index_ger.html zu finden.

• Anamnese und neurologische Untersuchung

• Kraniale MRT 3 Monate nach Operation, danach halbjährlich, nach 2 Jahren jährlich (falls im Rahmen von Therapiestudien nicht anders vorgesehen), nach 10 Jahren in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf

• Neuropsychologische Untersuchung

• Verlaufsuntersuchungen zur Lebensqualität

• Endokrinologische Diagnostik nach Operation/Strahlentherapie von Tumoren der Sellaregion und jeder Ganzhirnstrahlentherapie (s. AWMF-Leitlinien „Kraniopharyngeom“ und „Medulloblastom“ sowie die AWMF-S3-Leitlinie „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-030.html ).

• HNO-Untersuchung (Audiometrie)

• Je nach Tumorsitz augenärztliche Diagnostik

• Neurophysiologische Untersuchungen

In Erprobung befindliche Methoden

• Positronenemissionstomografie (PET) mit neuen molekularen Markern z.B. zur Erfassung der proliferativen Aktivität

• Insulin-like-Growth-Factor-Bindungsproteine und Insulin-like-Growth-Faktoren im Liquor

6.3.3

Verfahren der Konsensbildung

Gemeinsame Leitlinie der Gesellschaft für Neuropädiatrie und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, in Abstimmung mit der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie, der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie

Autoren

S. Rutkowski (federführend), Hamburg; R. Trollmann, Erlangen; R. Korinthenberg, Freiburg; M. Warmuth-Metz, Würzburg; M. Weckesser, Münster; J. Krauss, Würzburg; T. Pietsch, Bonn

Mitglieder der Expertengruppe ZNS-Tumoren der GPOH

M. Benesch, Graz; G. Calaminus, Münster; F. Deinlein, Würzburg; G. Fleischhack, Essen; M. Frühwald, Augsburg; A. Gnekow, Augsburg; R.D. Kortmann, Leipzig; H. Müller, Oldenburg; S. Rutkowski, Hamburg; M. Warmuth-Metz, Würzburg; J. Krauss, Würzburg; C. Kramm, Göttingen

Leitlinienkoordination

Ursula Creutzig, Hannover

Thomas Lehrnbecher, Frankfurt

1. Fassung: 10/2001

2. Fassung: 7/2003

3. Fassung: 3/2006

4. Fassung: 12/2007

5. Fassung: 9/2010

6. Fassung: 9/2016

Nächste Aktualisierung: 9/2021

Literatur

1.

1.Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunze S. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: Objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery 34: 45–61, 1994.

2.

2.Albright AL, Packer RJ, Zimmerman R, Rorke LB, Boyett J, Hammond GD. Magnetic resonance scans should replace biopsies for the diagnosis of diffuse brain stem gliomas: a report from the Children's Cancer Group. Neurosurgery 33: 1026–1029, 1993.

3.

3.Cairncross JG, Pexman JH, Rathbone MP, DelMaestro RF. Postoperative contrast enhancement in patients with brain tumors. Ann Neurol 6: 570–572, 1985.

4.

4.Knopp EA, Cha S, Johnson G, Mazumdar A, Golfinos JG, Zagzag D, Miller DC, Kelly PJ, Kricheff II. Intracranial mass lesions: dynamic contrast-enhanced susceptibility-weighted echo-planar perfusion MR imaging. Radiology 211: 791–798, 1999.

5.

5.Chang CH, Housepian EM, Herbert C, Jr. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas. Radiology 93: 1351–1359, 1969.

6.

6.Cohen ME, Duffner PK. Brain tumors in children. Principles of diagnosis and treatment. New York: Raven Press, 1994.

7.

7.Comi AM, Backstrom JW, Burger PC, Duffner PK, and POG. Clinical and neuroradiological findings in infants with intracranial ependymomas. Pediatr Neurol 18: 23–29, 1998

8.

8.Dobrovoljac M, Hengartner H, Boltshauser E, Grotzer MA. Delay in the diagnosis of paediatric brain tumours. Eur J Pediatr 161: 663–667, 2002.

9.

9.Dunkl V, Cleff C, Stoffels G, Judov N, Sarikaya-Seiwert S, Law I, Bøgeskov L, Nysom K, Andersen SB, Steiger HJ, Fink GR, Reifenberger G, Shah NJ, Coenen HH, Langen KJ, Galldiks N. The usefulness of dynamic O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine PET in the clinical evaluation of brain tumors in children and dolescents. J Nucl Med.: 56: 88–92, 2015.

10.

10.Fisher MJ, Avery RA, Allen JC, Ardern-Holmes SL, Bilaniuk LT, Ferner RE, Gutmann DH, Listernick R, Martin S, Ullrich NJ, Liu GT; REiNS International Collaboration. Functional outcome measures for NF1-associated optic pathway glioma clinical trials. Neurology 81(21 Suppl 1): S15–24, 2013.

11.

11.Forsting M, Albert FK, Kunze S, Adams HP, Zenner D, Sartor K. Exstirpation of Glioblastomas: MR and CT follow-up of residual tumor and growth patterns. Am J Neuroradiol 14: 77–87, 1993.

12.

12.Forsyth PA, Petrov E, Mahallati H, Cairncross JG, Brasher P, MacRae ME, Hagen NA, Barnes P, Sevick RJ. Prospective study of postoperative magnetic resonance imaging in patients with malignant gliomas. J Clin Oncol 15: 2076–2081, 1997.

13.

13.Fouladi M, Wallace D, Langston JW, Mulhern R, Rose SR, Gajjar A, Sanford RA, Merchant TE, Jenkins JJ, Kun LE, Heideman RL. Survival and functional outcome of children with hypothalamic/chiasmatic tumors. Cancer 97: 1084–1092, 2003.

14.

14.Fuss M, Poljanc K, Hug EB. Full scale IQ (FSIQ) changes in children treated with whole brain and partial brain irradiation. A review and analysis. Strahlenther Onkol 176: 573–581, 2000.

15.

15.Gajjar A, Bowers DC, Karajannis MA, Leary S, Witt H, Gottardo NG. Pediatric brain tumors: innovative genomic information is transforming the diagnostic and clinical landscape. J Clin Oncol 33(27): 2986–2998, 2015.

16.

16.Goncalves MI, Radzinsky TC, da Silva NS, Chiari BM, Consonni D. Speech-language and hearing complaints of children and adolescents with brain tumors. Pediatr Blood Cancer 50: 706–708, 2007.

17.

17.Halperin EC, WAtson DM, George SL. Duration of symptoms prior to diagnosis is related inversely to presenting disease stage in children with medulloblastoma. Cancer 91: 1444–1450, 2001.

18.

18.Hollingworth W, Medina LS, Lenkinski RE, Shibata DK, Bernal B, Zurakowski D, Comstock B, Jarvik JG. A systematic literature review of magnetic resonance spectroscopy for the characterization of brain tumors. Am J Neuroradiol 27: 1404–1411, 2006.

19.

19.Jacobi G. Clinical presentation of space-occupying lesions of the central nervous system. In: Voth D, Gutjahr P, Langmaid C (eds) Tumours of the central nervous system in infancy and childhood. Berlin: Springer, 1982.

20.

20.Kaatsch P, Spix C, Grabow et al. Deutsches Kinderkrebsregister. Jahresbericht/Annual Report 2015 (1980–2014). Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Mainz, 2015.

21.

21.Keene DL, Hsu E, Ventureyra E. Brain tumors in childhood and adolescence. Pediatr Neurol 20: 198–203, 1999.

22.

22.Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathol 3: 255–268, 1993.

23.

23.Knight KRG, Kraemer DF, Neuwelt EA. Ototoxicity in Children Receiving Platinum Chemotherapy: Underestimating a Commonly Occurring Toxicity That May Influence Academic and Social Development. J Clin Oncol 23: 8588–8596, 2005.

24.

24.Kühl J, Korinthenberg R. ZNS-Tumoren. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J (Hrsg.) Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Heidelberg: Springer, 2006.

25.

25.Langen KJ, Watts C. Neuro-oncology: Amino acid PET for brain tumours – ready for the clinic? Nat Rev Neurol 12(7): 375–376, 2016.

26.

26.Limond JA, Bull KS, Calaminus G, Kennedy CR, Spoudeas HA, Chevignard MP; Brain Tumour Quality of Survival Group, International Society of Paediatric Oncology (Europe) (SIOP-E). Quality of survival assessment in European childhood brain tumour trials, for children aged 5 years and over. Eur J Paediatr Neurol 19(2): 2022–10, 2015.

27.

27.Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds.) World Health Organization classification of tumours of the central nervous system. Revised 4th edition. Lyon: IARC, 2016.

28.

28.Mehta V, Chapman A, McNeely PD, Walling S, Howes WJ. Latency between symptom onset and diagnosis of pediatric brain tumors: an Eastern Canadian geographic study. Neurosurgery 51: 365–373, 2002.

29.

29.Meyer JR, Androux RW, Salamon N, Rabin B, Callahan C, Parrish TB, Prager J, Russell EJ. Contrast-enhanced magnetization transfer MR of the brain: importance of precontrast images. Am J Neuroradiol. 18: 1515–1521, 1997.

30.

30.Mulhern RK, Palmer SL, Merchant TE, Wallace D, Kocak M, Brouwers P, Krull K, Chintagumpala M, Stargatt R, Ashley DM, Tyc VL, Kun L, Boyett J, Gajjar A. Neurocognitive consequences of risk-adapted therapy for childhood meduloblastoma. J Clin Oncol 23: 5511–5519, 2005.

31.

31.Pieh C1, Fronius M, Chopovska Y, Pepler L, Klein M, Lüchtenberg M, Lagrèze WA, Felius J. [„Fragebogen zum Kindlichen Sehvermögen (FKS)“. Assessment of quality of life with the German version of the Children's Visual Function Questionnaire]. Ophthalmologe 106(5): 420–426, 2009.

32.

32.Pirotte B, Levivier M, Morelli D, Van Bogaert P, Detemmermann D, David P, Baleriaux D, Brotchi J, Goldmann S. Positron emission tomography for the early postsurgical evaluation of pediatric brain tumors. Child’s Nerv Syst 21: 294–300, 2005.

33.

33.Pirotte BJ, Lubansu A, Massager N, Wikler D, Goldman S, Levivier M. Results of positron emission tomography guidance and reassessment of the utility of and indications for stereotactic biopsy in children with infiltrative brainstem tumors. J Neurosurg 107 (Suppl): 392–399, 2007.

34.

34.Sadeghi N, Salmon I, Decaestecker C, Levivier M, Metens T, Wikler D, Denolin V, Rorive S, Massager N, Baleriaux D, Goldman S. Stereotactic comparison among cerebral blood volume, methionene uptake, and histopathology in brain glioma. Am J Neuroradiol 28: 455–461, 2007.

35.

35.Santiago Medina L, Pinter JD, Zurakowski D, Davis RG, Kuban K, Barnes PD. Children with headache: clinical predictors of surgical space-occupying lesions and the role of neuroimaging. Radiology 202: 819–824, 1997.

36.

36.Santiago Medina L, Kuntz KM, Pomeroy S. Children with headache suspected of having a brain tumor: a cost-effectiveness analysis of diagnostic startegies. Pediatrics 108: 255–263, 2001.

37.

37.Schmiegelow M. Endocrinological late effects following radiotherapy and chemotherapy of childhood brain tumours. Danish Medical Bulletin 53: 326–341, 2006.

38.

38.Sze GK. Advancing techniques in spinal MR imaging but are they necessary for spinal leptomeningeal tumor? Am J Neuroradiol 19: 1595–1596, 1998.

39.

39.Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG. New guideline to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: 205–216, 2000.

40.

40.Thiagalingam S, Flaherty M, Billson F, North K. Neurofibromatosis type 1 and optic pathway glioma. Ophthalmology 111: 568–577, 2004.

41.

41.Warmuth-Metz M (2003) Postoperative imaging after brain tumor resection. Acta Neuochir Suppl 88: 13–20.

42.

42.Warmuth-Metz M, Kühl J, Krauss J, Solymosi L. Subdural enhancement on postoperative spinal MRI after resection of posterior cranial fossa tumours. Neuroradiol 46: 219–223, 2004.

43.

43.Wilne SH, Ferris RC, Nathwani A, Kennedy CR. The presenting features of brain tumours: a review of 200 cases. Arch Dis Child 91: 502–506, 2006.

44.

44.Wilne S, Collier J, Kennedy C, Koller K, Grundy R, Walker D. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncology 8: 685–695, 2007.

45.

45.Zhang J, Walsh MF, Wu G, Edmonson MN, Gruber TA, Easton J, Hedges D, Ma X, Zhou X, Yergeau DA, Wilkinson MR, Vadodaria B, Chen X, McGee RB, Hines-Dowell S, Nuccio R, Quinn E, Shurtleff SA, Rusch M, Patel A, Becksfort JB, Wang S, Weaver MS, Ding L, Mardis ER, Wilson RK, Gajjar A, Ellison DW, Pappo AS, Pui CH, Nichols KE, Downing JR. Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 10: 373(24): 2336–2346, 2015.