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BN02b-9783437223853.10001-8

10.1016/BN02b-9783437223853.10001-8

N02b-9783437223853

Abb. N2b-1

Algorithmus „Lungenerkrankung bei CF“: Diagnostik und Therapie beim ersten Nachweis von PA; zu Dosierungen und Zulassungen der Antibiotika › Tab. N2b-1

* Kultur von Sputum, induziertem Sputum, tiefem Rachenabstrich oder gegebenenfalls BAL: Eine mikrobiologische Untersuchung der Proben sollte routinemäßig mindestens 6 × im Jahr durchgeführt werden; mindestens 4 davon beim Routineambulanztermin und möglichst regelmäßig über das Jahr verteilt.

** Kultur von Sputum, induziertem Sputum, tiefem Rachenabstrich oder gegebenenfalls BAL nasaler Lavage (oder tiefem Nasenabstrich)

*** Exazerbation s.o. „Definitionen“

**** Erster Eradikationszyklus = Boxen 4/5 oder 5 oder 14; zweiter Eradikationszyklus = 9/10

***** Eine „Rescue“-Therapie wird eingeleitet, wenn PA auch „zum Ende der Therapie“ noch nachweisbar ist. Bei der „Rescue“-Therapie wird die bisherige Therapie mit Colistin inhalativ und Ciprofloxacin p.o. nicht nach 3 Wochen, sondern erst nach 3 Monaten beendet.

******2 × 300 mg (Tobramycin) und 3 × 2 Mio. IE (Colistin)

Dosierung, Dosisintervall und Zulassung der zur Eradikation verwendeten Antibiotika (für altersabhängige Therapie bitte die jeweils einschlägigen länderspezifischen Fachinformationen beachten)

Tab. N2b-1
Antibiotikum* Darreichungsform Dosis/Tag Dosisintervall (Std.) Therapiedauer (Wochen
Ceftazidim i.v. 100–200 mg/kg (max. ED 4 g) 150 mg/kg/d kontinuierliche Infusion (max. 12 g für Erwachsene) 8–12 bzw. kontinuierlich 2
Ciprofloxacin p.o. 40 mg/kg (max. ED 750 mg) 12 3–12
Colistin inhalativ 2–6 Mio. IE 8–12 3–12
Meropenem i.v. 120 mg/kg (max. ED 2 g) 8 2
Piperacillin/ Tazobactam i.v. 300–450 mg/kg (max. ED 4,5 g) 8 2
Tobramycin i.v. inhalativ 8–10 mg/kg** 160–600 mg 24 12 2 4

*

Nicht alle zur intravenösen Applikation verwendeten Antibiotika sind aufgeführt.

**

Spiegelbestimmung erforderlich; Zielbereich Talspiegel < 2 mg/l

Lungenerkrankung bei Mukoviszidose (S3) – Modul 1: Diagnostik und Therapie nach dem ersten Nachweis von Pseudomonas aeruginosa

F.-M. Müller

J. Bend

E. Rietschel

Einführung und Definitionen

Mukoviszidose (Zystische Fibrose – CF) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen der kaukasischen Bevölkerung. In Deutschland sind ca. 8.000 Patienten betroffen; die Inzidenz liegt bei etwa 1:2.500. Zugrunde liegt der Erkrankung ein genetischer Defekt im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Typische Manifestationen sind die Entzündung und häufigen Infektionen der Lunge, exokrine Pankreasinsuffizienz und sekundäre Erkrankungen wie Osteoporose, Diabetes u.Ä.
Der Median der Überlebenswahrscheinlichkeit lag 2011 in Deutschland bei ca. 40 Jahren (1) und hat sich mit der verbesserten Therapie in den letzten Jahren stetig gesteigert. Es ist bekannt, dass eine (chronische) Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (PA) zu einem Abfall in der Lungenfunktion führt und sich direkt auf die Überlebenswahrscheinlichkeit auswirkt (1). Der Diagnostik und Therapie bei einem ersten Nachweis von PA kommt deshalb eine besondere Bedeutung zu (› Tab. N2b-1), da zu diesem Zeitpunkt eine Eradikation des Erregers oft noch möglich ist. Die vorliegende S3-Leitlinie zielt auf Patienten mit CF aller Altersstufen und beider Geschlechter – unabhängig von der Art der CFTR-Mutation. Sowohl die ambulante als auch die stationäre Behandlung (Akutversorgung) fallen unter die vorliegende Leitlinie.

Definitionen

Tiefer Rachenabstrich (Hustenabstrich)
Zur Optimierung der Sensitivität von tiefen Rachenabstrichen ist nicht das einfache „Abstreichen des Rachens“ ausreichend, sondern die Gewinnung von Material aus den unteren Atemwegen. Hierzu ist spontanes oder durch Touchieren der Rachenhinterwand ausgelöstes Husten und Aufnahme des hochgehusteten Materials aus den unteren Atemwegen Methode der Wahl.
Induziertes Sputum
Die Sputuminduktion erfolgt mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung. Vor dieser Inhalation wird ein b2-Mimetikum zur Bronchodilatation inhaliert.
Bronchoalveoläre Lavage (BAL)
Eine BAL dient der Gewinnung von Proben aus Atemwegssekreten im Rahmen einer Bronchoskopie. Für die Durchführung einer BAL s. (2).
Exazerbation (modifizierte Fuchskriterien nach [3])
Eine pulmonale infektbedingte Exazerbation wird definiert als Notwendigkeit für eine zusätzliche Antibiotikatherapie, die angezeigt ist aufgrund einer kürzlichen Änderung in mindestens zwei der folgenden Symptome:
  • Veränderung der Sputummenge oder -farbe

  • Vermehrter Husten

  • Zunehmende Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl

  • Signifikanter Gewichtsverlust

  • Abfall der Lungenfunktion um mehr als 10% und/oder Zunahme der radiologischen Veränderungen

  • Zunehmende Atemnot

Eradikation
Von einer erfolgreichen Eradikation wird ausgegangen, wenn in drei konsekutiven Proben aus Atemwegssekreten in einem Gesamtzeitraum von 6 Monaten kein PA nachweisbar ist.

Diagnostik

Definition PA-Erstnachweis

Die Definition in dieser Leitlinie wird an die Definition der EuroCareCF Gruppe angelehnt (4). Alle Definitionen hängen von der Häufigkeit und Art der Probennahme ab.
Es ist schwierig, zwischen Kolonisation und Infektion mit PA zu unterscheiden. Eine Erstkolonisation kann klinisch stumm verlaufen. Bei Infektionszeichen kann klinisch nicht zwischen PA und anderen Erregern als Hauptursache unterschieden werden. Es gibt auch keine typischen Infektkomplikationen, die auf PA hinweisen.
Eine Differenzierung zwischen Erstkolonisation und Infektion durch serologischen Nachweis ist nicht möglich.
PA-Erstnachweis
Eine Aussage ist nur möglich für Patienten, bei denen jährlich mindestens sechs Proben aus den Atemwegen (Sputum, induziertes Sputum, tiefer Rachenabstrich, BAL) bakteriologisch untersucht wurden und in keiner Probe PA nachgewiesen werden konnte.
  • Wenn die oben genannten Voraussetzungen erfüllt sind, liegt ein Erstnachweis von PA vor, wenn zum ersten Mal in einer bakteriologisch untersuchten Probe PA nachgewiesen wurde. Ein positiver Titer gegen ein speziesspezifisches Pseudomonas-Epitop kann einen Hinweis auf eine Kolonisation/Infektion mit PA geben.

  • Wenn die oben genannten Voraussetzungen nicht erfüllt sind, lassen sich streng genommen keine Aussagen zum Erstnachweis von PA treffen. Wenn ein CF-Patient nach dem 1. Lebensjahr diagnostiziert wurde und zum ersten Mal in einer bakteriologisch untersuchten Probe PA nachgewiesen wurde, wird dies im Rahmen dieser Leitlinie jedoch ebenfalls als Erstnachweis betrachtet, da sich die Therapieempfehlung für diese Patientengruppe nicht unterscheidet.

Empfehlungsgrad: A
Intermittierende oder chronische Infektion mit PA
Eine Aussage ist nur möglich für Patienten, von denen während des letzten Jahres in verschiedenen Monaten mindestens sechs Sputumproben bakteriologisch untersucht wurden. Wenn der CF-Patient kein Sputum expektoriert, müssen während des letzten Jahres mindestens sechs Proben (tiefer Rachenabstrich) in verschiedenen Monaten untersucht worden sein.
Nur wenn bei positivem PA-Antikörpertiter und aufgrund der Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik aus den letzten Jahren bereits bekannt ist, dass der CF-Patient in seinen Atemwegen chronisch mit PA infiziert ist, reicht eine Mindestzahl von vier bakteriologischen Analysen pro Jahr aus.
Wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, lassen sich die intermittierende bzw. chronische Infektion mit PA wie folgt definieren:
  • Eine chronische Infektion mit PA liegt vor, wenn PA in 50% oder mehr der untersuchten bakteriologischen Proben aus dem letzten Jahr nachgewiesen wurde.

  • Eine intermittierende Infektion mit PA liegt vor, wenn PA in weniger als 50% der untersuchten bakteriologischen Proben aus dem letzten Jahr nachgewiesen wurde.

Voraussetzungen und Definitionen fußen auf der empirisch bestimmten Sensitivität und Spezifität der bakteriologischen und serologischen Analytik.
Definition „Wieder PA-negative Patienten“
Die erfolgreiche Eradikation wird folgendermaßen definiert: Sind drei konsekutive respiratorische Proben in einem Gesamtzeitraum von 6 Monaten PA-negativ, wird von einem Behandlungserfolg ausgegangen. Patienten, bei denen eine Eradikation erfolgreich war, sind demzufolge „wieder PA-negativ“.
Empfehlungsgrad: A

Proben und geeignete Methoden für die Probenentnahme

Sputum
Zur Abklärung einer Besiedlung oder Infektion der unteren Atemwege ist Sputum ein geeignetes Material, da einfach durch spontane Expektoration zu gewinnen und somit für den Patienten wenig belastend. Bei nicht spontan oder nach Induktion expektorierenden CF-Patienten wird in der Regel ein tiefer Rachenabstrich verwendet. Eine mögliche Kontamination durch oropharyngeale Flora ist materialunabhängig zu beachten.
  • Zur Erfassung der Kolonisation der oberen Atemwege kann eine diagnostische nasale Lavage oder ein tiefer Nasenabstrich erfolgen (s. Abschnitt „Obere Atemwege“).

  • Zur Erfassung der Kolonisation der unteren Atemwege sollte bei expektorierenden Patienten mindestens alle 2 Monate und bei Exazerbation primär Sputum untersucht werden.

  • Andere Materialen sollten insbesondere bei klinischer Verschlechterung des Patienten und wiederholt negativen Sputum- bzw. Rachenabstrichbefunden untersucht werden. Hierzu gehören induziertes Sputum und Materialien die gegebenenfalls instrumentell aus verschiedenen Abschnitten der Lunge gewonnen werden (Tracheal- und Bronchialsekret, BAL).

Empfehlungsgrad: B
BAL
Eine BAL kann durchgeführt werden, wenn keine Möglichkeit besteht, andere Proben aus Atemwegssekreten zu gewinnen, z.B. bei nicht expektorierenden Kindern (5, 6). In einer Studie mit Kindern nach Neugeborenenscreening bis zum Alter von 5 Jahren, in der der Effekt einer BAL-basierten Therapie mit der Standarddiagnostik verglichen wurde, ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit der PA-Infektionen (7).
Es soll eine mikrobiologische Diagnostik nach CF-Standard durchgeführt werden (Sputum ist ein geeignetes Material); eine BAL soll nicht regelhaft durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad: A
Induziertes Sputum
Induziertes Sputum ist als höherwertiges Material einzustufen als ein tiefer Rachenabstrich und soll somit in der mikrobiologischen Diagnostik bevorzugt werden.
Induziertes Sputum soll mit 3 ml einer 3- bis 7-prozentigen NaCl-Lösung gewonnen werden. Direkt vor der Inhalation wird ein Bronchodilatator (z.B. Salbutamol) inhalativ angewendet.
Empfehlungsgrad: A

Häusliche Probenentnahme und Transport

Die häusliche Probenentnahme ist nach gründlicher Unterweisung der Eltern bzw. des Patienten selbst durch das Ambulanzpersonal vor allem hinsichtlich geeigneter Entnahmetechnik, Probenbeschriftung und Verpackung möglich, um mikrobiologische Kontrolluntersuchungen zum kulturellen Nachweis von PA zu ermöglichen. Geeignete Untersuchungsmaterialien sind Sputum, induziertes Sputum und ausnahmsweise auch ein tiefer Rachenabstrich (zum Stellenwert der nasalen Lavage s. Abschnitt „Obere Atemwege“).
Ein (Post-)Versand der Probe innerhalb von 24 Stunden (über Nacht) ist möglich. Grundsätzlich ist immer auf einen schnellstmöglichen Versand zu achten. Steht der kulturelle Nachweis von PA im Vordergrund, ist ein Versand innerhalb von 48 Stunden vertretbar. Die Einschränkungen infolge des Postversands, insbesondere hinsichtlich des Nachweises anderer empfindlicherer Atemwegserreger, sind bei der qualitativen und quantitativen Beurteilung des mikrobiologischen Befunds unbedingt zu berücksichtigen. Daher ist auf dem Anforderungsschein zu vermerken, ob es sich um frisches oder um ein postal versendetes Material handelt.
Empfehlungsgrad: B

Häufigkeit der mikrobiologischen Diagnostik

Bei PA-negativen Patienten sollten mikrobiologische Untersuchungen der Proben routinemäßig mindestens sechsmal im Jahr durchgeführt werden; mindestens vier davon beim Routineambulanztermin und möglichst regelmäßig über das Jahr verteilt.
Empfehlungsgrad: B

Aspekte der mikrobiologischen Labormethodik

Aufbereitung der Proben und Identifizierung der Erreger
Die mikrobiologische Aufarbeitung von CF-Proben sowie die kulturellen Nachweismethoden sollen wie in der MiQ24 „Atemwegsinfektionen bei Mukoviszidose“ (Kapitel 6 und 7, [9]) beschrieben durchgeführt werden. Der kulturelle Erregernachweis bei CF stützt sich neben den Basisnährmedien (Blut-, Kochblutagar) v.a. auf Selektivmedien, die den Nachweis spezieller Erregergruppen verbessern (z.B. für PA, B.-cepacia-Komplex in jedem Alter obligat). Flüssige Anreicherungskulturen werden nur in Ausnahmefällen, anaerobe Kulturen routinemäßig nicht empfohlen. Eine orientierende Resistenzbestimmung aus Direktmaterial kann zur Erfassung resistenter Varianten hilfreich sein. Die Erregeridentifizierung soll bis auf Speziesebene erfolgen, über klassische mikrobiologische Verfahren (Oxidase, Biochemie etc.) bzw. mithilfe hochspezifischer molekularer Verfahren (MALDI-TOF, PCR, Sequenzierung).
Empfehlungsgrad: A
Andere Pseudomonas spp. und weitere Nonfermenter
Der Stellenwert des Nachweises anderer Pseudomonas spp. bzw. Nonfermenter hängt stark von der identifizierten (Sub-)Spezies sowie der klinischen Situation des Patienten ab. Zu den anerkannten pathogenen Nonfermentern bei CF gehören neben PA insbesondere die Erreger des B.-cepacia-Komplexes (BCK), wobei v.a. B. cenocepacia, B. multivorans und B. dolosa klinisch relevant sind und aggressive Verläufe bis hin zum „Cepacia-Syndrom“ verursachen können. B. gladioli (nicht zum BCK gehörend) und B. cenocepacia verursachen v.a. nach Lungentransplantation schwere abszedierende und invasive Infektionen. Die Konsiliarlaboratorien für CF-Bakteriologie bieten Unterstützung bei der Diagnostik an (s. auch Homepage des Robert Koch-Instituts: www.rki.de/DE/Content/Infekt/NRZ/nrz_node.html).
Unklar ist zum Teil die Bedeutung weiterer in den letzten Jahren vermehrt aus den Atemwegen von CF-Patienten isolierter Nonfermenter und non-PA spp., die bisher als apathogen galten und nicht speziell mit CF assoziiert erschienen.
Die Spezies des B.-cepacia-Komplexes (BCK) sowie nach Lungentransplantation B. gladioli gelten für CF-Patienten als pathogen. Die klinische Relevanz anderer Nonfermenter ist derzeit nicht abschließend beurteilbar und im Einzelfall abhängig von der klinischen Situation und der Frequenz des Nachweises zu bewerten. Pseudomonas spp. (non-PA), Acinetobacter spp. und seltenere Nonfermenter wie Chryseobacterium spp., Comomonas spp., Rhizobium spp. oder Ralstonia spp. sind nach derzeitigem Kenntnisstand eher als Besiedler anzusehen, weshalb eine Identifizierung auf Genusebene ausreicht. Der wiederholte Nachweis von S. maltophilia kann mit transienten und rekurrierenden Infektionen assoziiert sein. A. xylosoxidans, Pandoraea spp. oder Inquilinus limosus haben zu schweren pulmonalen Infektionen geführt. Ihre Identifizierung auf Speziesebene ist obligat.
Empfehlungsgrad: A
Abgrenzung gegenüber Burkholderia spp., S. maltophilia und anderen Nonfermentern
Die Abgrenzung von PA und S. maltophilia ist unproblematisch. Zur sicheren Abgrenzung von PA (einschließlich untypischer Varianten), A. xylosoxidans und Burkholderia spp. untereinander und gegenüber anderen Nonfermentern ist häufig der Einsatz molekulardiagnostischer Verfahren (16S-rDNA-, recA-Gensequenzierung, MALDI-TOF etc.) notwendig und unter Umständen die Bestätigung durch ein Konsiliarlabor sinnvoll. Zur Speziesdifferenzierung innerhalb des BCK sollen bevorzugt die recA-Gensequenzierung bzw. die MALDI-TOF-Technologie zum Einsatz kommen. Die Identifizierung von PA und anderen Nonfermentern gelingt mit den verfügbaren mechanisierten Geräten bis auf wenige Ausnahmen zuverlässig und besser als mit herkömmlichen biochemischen „Bunten Reihen“. In unklaren Fällen soll die Identifizierung mit molekularbiologischen Methoden bzw. MALDI-TOF erfolgen.
Empfehlungsgrad: A
Differenzierung mukoide und nonmukoide PA
Mukoide und nonmukoide PA-Stämme besitzen eine unterschiedliche klinische Relevanz. Eine Kolonisation der Atemwege erfolgt meist mit nonmukoiden PA-Stämmen, die leichter mit Antibiotika eradiziert werden können. Auch bei einer frühen Infektion mit mukoiden Phänotypen können die Bakterien im Einzelfall noch eliminiert werden; ein Versuch ist immer anzustreben.
Im mikrobiologischen Befund soll bei PA stets nach nonmukoid und mukoid differenziert werden.
Empfehlungsgrad: A
Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität mittels minimaler Hemmkonzentration (MHK)
Die Empfindlichkeitsprüfung beim Erstnachweis von PA in der Routinediagnostik, einschließlich dominierender Morphotypen, wird trotz bekannter Einschränkungen in der klinischen Aussagekraft empfohlen. Letztere sind gerade beim Erstnachweis von PA (meist typische, relativ empfindliche wildtypähnliche Isolate) ohnehin weniger bedeutsam als bei den durch Mutation adaptierten PA-Stämmen des chronischen Infektionsstadiums. Die Empfindlichkeitsprüfung von PA mittels Agardiffusion gilt mit Ausnahme der Testung von Colistin als zuverlässig und ist daher zu empfehlen; sie korreliert gut mit der Referenzmethode (Mikrodilution) und sollte nach EUCAST oder CLSI durchgeführt werden. Zweifelhafte, schwer ablesbare oder unplausible Ergebnisse sollten mittels Mikrodilution oder E-Test überprüft werden.
Empfehlungsgrad: B
Empfohlene Antibiotika zur Testung von PA
Die folgenden Antibiotika werden für die In-vitro-Resistenztestung für PA empfohlen:
  • Erste Wahl

  • Piperacillin, Ceftazidim, Meropenem, Tobramycin, Ciprofloxacin, Colistin

  • Alternativen

  • Piperacillin-Tazobactam, Cefepim, Gentamicin, Amikacin, Aztreonam, Fosfomycin, Doripenem

Empfehlungsgrad: A
Kombinationstestungen
Die Aussagekraft der Kombinationstestung für den klinischen Erfolg ist nicht eindeutig belegt. Die In-vitro-Kombinationstestung ist demnach nur in Ausnahmefällen bei Mehrfachresistenz zu empfehlen und zur Planung einer Eradikationstherapie nach Erstnachweis von PA in der Regel nicht indiziert.
Empfehlungsgrad: B
Mikrobiologische Diagnostik
Die Verwendung von Nukleinsäure-Amplifikations-Techniken (NAT) wird nicht regelhaft empfohlen. Bei bekannt PA-positiven CF-Patienten bringt die PCR („Polymerase Chain Reaction“) zum Erregernachweis gegenüber der Kultur keinen Vorteil. Lediglich bei nicht expektorierenden Säuglingen und Kleinkindern sollte die Durchführung einer PCR zur Diagnose einer PA-Erstbesiedlung mit geringen Keimzahlen in Erwägung gezogen werden.
Empfehlungsgrad: B
MHK-Bestimmung vor der inhalativen Anwendung von Tobramycin
International anerkannte Grenzwerte für die inhalative Anwendung von Tobramycin existieren derzeit nicht. Die routinemäßige Bestimmung einer „inhalativen“ Tobramycin-MHK für PA ist daher nicht zu empfehlen.
Empfehlungsgrad: A

Bestimmung von PA-Antikörpern im Serum

Je früher eine erste PA-Infektion nachgewiesen werden kann, umso größer ist das Zeitfenster für eine mögliche Eradikation, bevor es zu einer chronischen Infektion durch PA kommt. Der Nachweis von Antikörpern im Serum kann zum Teil bereits erfolgen, wenn in den respiratorischen Proben noch kein PA nachweisbar ist (8, 9). Deshalb kommt der Bestimmung der Antikörper gegen PA in der Diagnostik des Erstnachweises von PA große Bedeutung zu.
Der einzige kommerziell erhältliche Test ist ein Antikörpertest mit ELISA. Hierbei werden die drei Pseudomonas-Epitope alkalische Protease, Elastase und Exotoxin A bestimmt. Die folgenden Aussagen beziehen sich entsprechend nur auf diesen Test, da zu anderen Testverfahren keine allgemeingültigen Aussagen getroffen werden können.
Es sollten alle drei Antikörper (alkalische Protease, Elastase und Exotoxin A) bestimmt werden. Cut-off-Werte werden wie folgt festgelegt:
  • 1 Antikörper > 500: Test positiv

  • Alle 3 Antikörpertiter < 500: Test negativ

Empfehlungsgrad: B
Bestimmung der PA-Antikörper bei PA-negativen Patienten
Für PA-negative Patienten wird vor dem PA-Erstnachweis die jährliche Bestimmung der Antikörper entsprechend der oben genannten Kriterien empfohlen. Nach erfolgreicher Eradikationstherapie sollte die Kontrolle der PA-Antikörper nach 3 Monaten erfolgen und dann wieder einmal jährlich.
Empfehlungsgrad: B
Eradikationstherapie bei positivem PA-Antikörpertiter
Wenn bei einem Patienten ohne Nachweis von PA in den Atemwegssekreten die Antikörpertiter positiv sind und eine Exazerbation vorliegt, wird eine Antibiotikatherapie empfohlen. Sind die Antikörpertiter positiv, eine klinische Verschlechterung aber nicht aufgetreten, sollte gegebenenfalls Zusatzdiagnostik wie BAL, Nasenspülung durchgeführt werden. Bei einem PA-Nachweis durch die Zusatzdiagnostik wird eine Antibiotikatherapie empfohlen. Lässt sich PA so nicht nachweisen, wird empfohlen, den Patienten weiter zu beobachten (erneute Antikörperbestimmung nach 3 Monaten).
Empfehlungsgrad: B

Therapie

Antibiotische Behandlungsmöglichkeiten

Die verschiedenen Strategien zur Eradikation von PA unterscheiden sich in der Wahl der Antibiotika, der Dosis und Dauer der Therapie. Die Medikamente wurden inhalativ, oral oder intravenös oder in verschiedenen Kombinationen verwendet. Die Effektivität betrug meist zwischen 75 und 90 (100)%. In den bislang verfügbaren Studien konnte jedoch keine Überlegenheit eines Eradikationsschemas gezeigt werden.
  • Für die Inhalationstherapie mit Tobramycin wurde gezeigt, dass die Inhalation über 56 Tage keinen Vorteil gegenüber einer Therapie von 28 Tagen bringt (10; Evidenzgrad Ib).

  • Die zusätzliche Gabe von Ciprofloxacin zu einer Tobramycin-Inhalation führte zu keiner Verbesserung der Eradikationsrate (11, 12; Evidenzgrad Ib).

  • Für die Kombinationstherapie mit Ciprofloxacin und Colistin gibt es Hinweise, dass eine Therapie über 3 Monate wirksamer ist als eine über 3 Wochen (13; Evidenzgrad IIb).

  • Es gibt eine schwache Evidenz aus nicht kontrollierten Studien über die Wirksamkeit intravenöser Therapien (14; Evidenzgrad IIb/15; Evidenzgrad IIb).

Therapie: Frühe Eradikation mittels Tobramycin inhalativ für 4 Wochen oder mittels Ciprofloxacin p.o kombiniert mit Colistin inhalativ über 3 Wochen. Für den Fall, dass eine Inhalation nicht möglich ist, sollte eine intravenöse Kombinationstherapie als Möglichkeit in Betracht gezogen werden. Zu Dosierungen/Therapiedauer der einzelnen Antibiotika › Tab. N2b-1.
Empfehlungsgrad: A

Therapieschemata

Aufgrund der derzeitigen Datenlage, insbesondere aufgrund des Fehlens vergleichender Untersuchungen, ist unklar, welchem Eradikationsschema der Vorzug gegeben werden sollte (16). Verschiedenste Therapieregime sind jedoch erfolgreich. Am besten untersucht sind die folgenden:
  • Tobramycin inhalativ über 4 Wochen (10); eine Kombination mit Ciprofloxacin brachte keinen zusätzlichen Effekt (12, 11).

  • Das dänische Schema mit Colistin/Ciprofloxacin über 3 Wochen und konsekutiv Colistin/Ciprofloxacin über 3 Monate (17, 13).

Ist eine Inhalation nicht möglich, sollte eine intravenöse Kombinationstherapie durchgeführt werden. Bei nicht erfolgreicher Eradikation kann die Kombinationstherapie gegebenenfalls unter Wechsel der gewählten Antibiotika wiederholt werden. Eine primär intravenöse Eradikationstherapie über 2 Wochen sollte auch bei Patienten durchgeführt werden, bei denen im Rahmen des Erstnachweises eine, wenn auch milde, pulmonale Exazerbation besteht (18).
Falls eine Eradikation mit inhalativen und oralen Antibiotika zu keinem Erfolg führt, sollte eine Kombinationstherapie aus intravenösen Antibiotika und inhalativem Colistin durchgeführt werden (19).
Je nach klinischem Verlauf sollte eine primär intravenöse Therapie bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation im Rahmen des ersten PA-Nachweises kombiniert mit einer anschließenden Inhalationstherapie mit Colistin/Ciprofloxacin p.o. oder Tobramycin erfolgen. Für keines der Therapieregime konnte eine Unter- oder Überlegenheit gezeigt werden.
Empfehlungsgrad: A
Sequenzielle Kombinationstherapie
Eine sequenzielle Kombination aus intravenösem und inhalativem Antibiotikum wird bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation im Rahmen des PA-Erstnachweises durchgeführt.
Empfehlungsgrad: B
Bildgebende Diagnostik
Eine bildgebende Diagnostik ist nach klinischen Gesichtspunkten durchzuführen (z.B. bei pulmonaler Exazerbation, Verdacht auf Pneumonie, Erguss, Pneumothorax) – und zwar unabhängig vom PA-Erstnachweis.
Empfehlungsgrad: B
Lungenfunktionstest
Bei PA-Erstnachweis sollte unabhängig vom Ergebnis des Lungenfunktionstests eine Eradikation erfolgen. Bei Verschlechterung der Lungenfunktion ist diese primär i.v. durchzuführen.
Empfehlungsgrad: B

Vorgehen nach PA-Erstnachweis

Aus der vorhandenen Literatur lässt sich aktuell keine evidenzbasierte Vorgehensweise zur Bestimmung von Infektparametern bei Erstkolonisation bzw. Erstinfektion mit PA ableiten. Die Parameter CRP und Leukozytenzahl werden häufig als Outcomeparameter in Studien oder als Standardparameter zur Kontrolle eines Therapieeffekts von Antibiotikatherapien verwendet (20, 21). Dabei wird in der Literatur nicht danach differenziert, ob es sich um einen Erstnachweis von PA handelt oder um eine chronische PA-Infektion.
Sollten sich initial Infektionszeichen ergeben, ist deren Kontrolle je nach klinischem Verlauf spätestens zum Ende der Therapie zu empfehlen.
Bei Erstnachweis von PA in respiratorischen Proben von CF-Patienten soll eine erweiterte Diagnostik (Bestimmung von Blutbild, Differenzialblutbild, CRP, Transaminasen) nur bei klinischem Anhalt für eine Exazerbation durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad: A
Zeitpunkt der bildgebenden Diagnostik
Es gibt keine Evidenz zur Beantwortung der Frage, wann eine bildgebende Diagnostik erfolgen sollte. Sie kann wichtige Zusatzinformationen liefern, sodass der Einsatz von Röntgen-Thorax, HRCT bzw. MRT insbesondere bei Anfangsverdacht und unklaren pulmonalen Befunden je nach lokaler Expertise hinzugezogen werden kann. Dies sollte unabhängig von einem möglichen PA-Nachweis nach klinischen Gesichtspunkten entschieden werden.
Empfehlungsgrad: B
Dosierung und Dosisintervalle
Eine Inhalationstherapie wird – soweit möglich – bereits bei kleinen Kindern angestrebt. Kinder unter 3 Jahren inhalieren meist über eine Maske. Ist eine Inhalation nicht möglich, kann eine intravenöse Antibiotikatherapie erfolgen.
Eine Tobramycin-Inhalation erfolgt mit 2 × 80 mg bis 2 × 300 mg (22). Die Tobramycin-Inhalation erfolgt bei Patienten älter als 6 Jahre mit Tobramycin 2 × 300 mg in einem On/off-Modus über jeweils 28 Tage. In Deutschland wird häufig auch eine Inhalation mit Tobramycin ab 2 × 80 mg durchgeführt, mit einer kontinuierlichen Inhalation ohne Off-Modus.
Die Therapie mit Ciprofloxacin oral kann ab dem 1. Lebensmonat mit 40 mg/kg/Tag in zwei Einzeldosen mit einer maximalen Einzeldosis von 750 mg durchgeführt werden. In manchen Zentren wird die Colistin-Inhalation nach einem Stufenschema bzw. in erhöhter Dosis nach erneutem Erregernachweis durchgeführt: So mit 2 × 1 Mio. IE für 3 Wochen bei Erstnachweis, bei erneutem Erregernachweis Erhöhen auf 3 × 2 Mio. IE, ebenso über 3 Wochen. Bei jedem weiteren Erregernachweis gleiche Dosierung und Verlängerung der Inhalation auf 3 Monate (13, 18).
Wenn der Eradikationsversuch mit inhalativen und oralen Antibiotika erfolglos ist oder es im Rahmen des Erstnachweises zu einer pulmonalen Exazerbation kommt, erfolgt eine intravenöse antibiotische Therapie meist in einer Kombination aus einem Aminopenicillin oder Drittgenerations-Cephalosporin mit einem Aminoglykosid (18). Zu Dosierungen sowie Dosisintervallen › Tab. N2b-1.
Die antibiotische Therapie ist laut Fachinformation durchzuführen. Bereits bei Säuglingen und kleinen Kindern kann eine inhalative Antibiotikatherapie über eine Maske erfolgen.
Empfehlungsgrad: B
Inhalationsdevices
Bei der Inhalationstherapie bei Säuglingen und Kleinkindern muss man bedenken, dass die oberen und unteren Atemwege kleiner, die Atemfrequenz höher und das Atemzugvolumen geringer sind (zu Inhalation in die oberen Atemwege/Nasennebenhöhlen s. Abschnitt „Obere Atemwege“). Bei kleinen Kindern wird über eine Maske inhaliert, wobei jedoch wegen der Atmung durch die Nase die Lungendeposition reduziert sein kann. Manche Kinder werden unruhig und schreien, was die Deposition weiter reduziert. Zur Verbesserung der pulmonalen Deposition sollte so früh wie möglich ein Mundstück verwendet werden (23).
Grundsätzlich sollen die Inhalationsgeräte verwendet werden, die für die Applikation der entsprechenden Medikamente zugelassen sind. Zur Verbesserung der pulmonalen Deposition sollte so früh wie möglich ein Mundstück verwendet werden.
Empfehlungsgrad: A
Safety-Parameter
Die erste Inhalationstherapie sollte mit einem Antibiotikum aufgrund der Möglichkeit einer Bronchokonstriktion in der Klinik oder Praxis durchgeführt werden. Zudem sollten nach Möglichkeit die Lungenfunktionswerte vor und nach der Inhalation überprüft werden. Bei Anwendung von Aminoglykosiden sollte bei Risikopatienten oder bei der Verwendung von bestimmten Antibiotikakombinationen eine Untersuchung der Nierenfunktionsparameter und der Serumkonzentration erfolgen. Aufgrund der ototoxischen Potenz von Aminoglykosiden ist vor der ersten intravenösen oder inhalativen Anwendung eine audiologische Diagnostik durchzuführen. Ebenso einmal jährlich bei regelmäßigen intravenösen Aminoglykosidtherapien. Empfohlen wird hierbei die Messung der otoakustischen Emissionen (OAE) als objektives Messverfahren.
Empfehlungsgrad: A
Therapieoptionen
  • Es wird empfohlen, dass unabhängig von einer PA-Kolonisation eine Einzelfallentscheidung für oder gegen die Inhalation von Dornase alfa oder hypertoner Kochsalzlösung getroffen wird.

  • Es wird empfohlen, dass unabhängig von einer PA-Besiedlung möglichst früh nach der Diagnosestellung der CF mit Physiotherapie und altersabhängig auch mit Sport begonnen wird.

Empfehlungsgrad: B

Beurteilung der Therapie

Zur Kontrolle der Eradikation ist eine Kultur von Proben aus den Atemwegen (Sputum, induziertes Sputum, tiefer Rachenabstrich, BAL) erforderlich. Bei nicht expektorierenden Patienten (z.B. Säuglingen und Kleinkindern) können ein tiefer Rachenabstrich sowie eventuell eine BAL durchgeführt werden. Es gibt keine klare Evidenz dafür, welche der letztgenannten Methoden bei nicht expektorierenden Patienten angewendet werden soll.
Empfehlungsgrad: A
Nachweis der erfolgreichen Eradikation
Da sich Pseudomonaden in sehr geringen Konzentrationen in den Atemwegen befinden können, ist es schwierig eine Eradikation zweifelsfrei nachzuweisen. Eine einzelne negative Probe wird demnach nicht als Beweis für eine Eradikation angesehen. Drei negative respiratorische Kulturen über einen Zeitraum von 6 Monaten werden als Indiz für die Eradikation des Erregers akzeptiert (19). Andere Autoren fordern zusätzlich negative Befunde zu spezifischen PA-Antikörpern (22, 24, 4).
Sind drei konsekutive respiratorische Proben in einem Gesamtzeitraum von 6 Monaten PA-negativ, wird von einem Behandlungserfolg ausgegangen. Die Aussagekraft ist jedoch bei tiefem Rachenabstrich nicht gleich hoch zu werten wie bei der Untersuchung von Sputum oder der BAL. In diesen Fällen ist die Bestimmung von spezifischen PA-Antikörpern sinnvoll.
Empfehlungsgrad: A
Kontrolluntersuchungen
Sputumproben (bzw. tiefer Rachenabstrich) sollen mindestens alle 2 Monate genommen und auf PA untersucht werden. Nach erfolgreicher Eradikationstherapie ist es sinnvoll, eine Kontrolle der PA-Antikörper nach 3 Monaten und dann wieder einmal jährlich durchzuführen.
Empfehlungsgrad: A
Weitere Maßnahmen nach erfolgloser Ersttherapie
Bei Nicht-Erfolg eines ersten Eradikationszyklus sollten folgende Therapiealternativen erwogen werden: eine intravenöse antibiotische Therapie über 2 Wochen oder eine Therapie mit inhalativem Colistin und oralem Ciprofloxacin mit hoher Dosis (3 × 2 Mio. IE) plus orales Ciprofloxacin über 3 Monate oder Tobramycin inhalativ in einer Dosierung von 2 × 300 mg über 4 Wochen.
Ist eine Inhalation nicht möglich, sollte die intravernöse Therapie über 14 Tage wiederholt und gegebenenfalls andere Antibiotika-Kombinationen genutzt werden (Expertenmeinung).

Obere Atemwege (OAW): Nachweis von Pa und Therapie der sinonasalen Kolonisierung

Mikrobiologische Untersuchungen der Nase und ihrer Nebenhöhlen (NNH) gehören bisher nicht zu den Empfehlungen der weltweiten Leitlinien. Dabei ist die Bedeutung der OAW als Ort der isolierten oder synchronen Erstbesiedlung mit PA inzwischen evident.
In Kopenhagen wurden im Rahmen von sinonasalen Operationen bei CF-Patienten ohne PA-Dauerbesiedlung Biofilme in den NNH nachgewiesen (25) und die NNH wurden als ein Ort der Diversifizierung der Pseudomonaden vor dem Absiedeln in die Lunge erkannt (26). In Zentren, die ein nichtinvasives Screening der sinonasalen Keimbesiedlung betreiben, wurden isolierte PA-Erstbesiedlungen im OAW-Segment erfasst und simultane Erstnachweise in beiden Atemwegsetagen versucht (27, 28, 29).

Erregernachweis in den OAW und NNH

Zur nichtinvasiven Erfassung der Keimbesiedlung in den OAW eignet sich besonders die nasale Lavage (NL) – z.B. mit 2 × 10 ml isotoner Kochsalzlösung in jede Nasenseite (28). Bei kleineren Kindern kann statt einer NL ein tiefer Nasenabstrich erfolgen (Urethralabstrich-Tupfer) und mit einem Nasenvernebler kann ab dem 2. Lebensjahr Material aus den OAW lavagiert werden.

Antibiotische Behandlungsmöglichkeiten

Zur optimalen Behandlung einer sinonasalen PA-Besiedlung mangelt es an Studien. Außerdem wird nicht abschließend verstanden, wie weit oral oder intravenös verabreichte Antibiotika in Nebenhöhlen dringen. Davidson et al. (30) wie auch das Kopenhagener CF-Zentrum propagierten die chirurgische Erweiterung der Sinusostien und Lavagen mit Saline und Colistin oder Tobramycin, um die OAW zu sanieren. Wegen der Persistenz des CFTR-Defekts in der Nebenhöhlenschleimhaut kommt es bei CF jedoch häufig zu Rezidiven. Und HNO-Operationen können Risiken einer Keimakquisition bergen. Daher ist die Evaluation konservativer Therapiemöglichkeiten interessant.
Konventionelle Aerosole gelangen nicht ohne operative Erweiterung der Sinusostien in die NNH (31). Vibrierende Aerosole können mit entsprechenden Inhaliergeräten die NNH erreichen wie In-vivo-Depositionsstudien bestätigten (32). Erste Hinweise auf Eradikationen von isoliert in den OAW erfassten Pseudomonaden durch sinonasale Antibiotika-Inhalationen sind publiziert (27).
Empfehlung
Zukünftige Studien zur PA-Eradikation bei CF sollten die OAW-Besiedlung erfassen.

Informationsstrategie zur Vorbereitung und Durchführung der Eradikationstherapie von PA

  • In engem zeitlichem Zusammenhang mit der Diagnose der CF sollte der verantwortliche Arzt den Patienten in einem Gespräch speziell über die Problematik einer möglichen Besiedlung der CF-Lunge durch PA sowie über die Möglichkeit und die Notwendigkeit einer Eradikationstherapie informieren. Über die wesentlichen Inhalte des Gesprächs sollten die Betroffenen zusätzlich eine standardisierte schriftliche Information erhalten.

  • Der Ambulanzarzt sollte sich planmäßig, möglichst mindestens einmal im Jahr, vergewissern, dass die Basisinformationen bei dem Betroffenen noch aktiv sind. Er sollte dabei anbieten, sie erneut zu erläutern sowie auf neu aufgekommene Fragen zu antworten. Außerdem sollte er dabei die Notwendigkeit von Hilfen für die psychische Bewältigung der Krankheit prüfen.

  • Arzt und Patient sollten gemeinsam das konkrete Vorgehen zur Durchführung der diagnostischen Strategie planen. Der Plan sollte schriftlich formuliert und bei relevanten Veränderungen aktualisiert werden.

  • Der verantwortliche Arzt sollte den Patienten über die Regeln in der Ambulanz bzw. auf der Station informieren, mit denen eine Übertragung von Krankheitserregern verhindert werden soll. Außerdem sollte er dem Patienten auf der Basis einer standardisierten schriftlichen Information Ratschläge hinsichtlich der Möglichkeiten einer Vermeidung der Besiedlung mit PA im privaten Umfeld geben.

  • Diese Informationen sollten im Gespräch mit dem Patienten regelmäßig, möglichst jährlich, aktualisiert werden.

  • Beim ersten Nachweis von PA sollte der verantwortliche Arzt ein Gespräch mit dem Patienten führen, in dem das weitere Vorgehen und die Bedingungen für einen Therapieerfolg erläutert werden. Der Patient sollte außerdem schriftliche Informationen dazu erhalten.

  • Der verantwortliche Arzt sollte überprüfen, ob der Patient über eine angemessene Inhalationstechnik verfügt.

  • Das weitere Informationsregime richtet sich nach dem Behandlungserfolg. Auf eine sorgfältige Klärung des Status des Patienten nach Abschluss der Eradikationstherapie sollte besonderer Wert gelegt werden.

  • Für einen zweiten Therapieversuch sollten zusätzliche Maßnahmen zur Förderung der Adhärenz und Sicherstellung einer effizienten Inhalationstechnik erwogen werden. Dazu sollten eventuell Physiotherapeuten und/oder psychosoziale Mitarbeiter mit herangezogen werden.

Mitglieder der Leitliniengruppe

Marianne Abele-Horn, Würzburg; Manfred Ballmann, Bochum; Joachim Bargon, Frankfurt; Ingo Baumann, Heidelberg; Wilhelm Bremer, Bonn; Roswitha Bruns, Greifswald; Frank Brunsmann, Berlin; Rainald Fischer, München; Christian Geidel, Davos; Helge Hebestreit, Würzburg; Tim O. Hirche, Wiesbaden; Michael Hogardt, Frankfurt; Isidor Huttegger, Salzburg; Stephan Illing, Stuttgart; Assen Koitschev, Stuttgart; Martin Kohlhäufl, Stuttgart; Rolf Mahlberg, Trier; Jochen G. Mainz, Jena; Alexander Möller, Zürich; Susanne Pfeiffer-Auler, Bonn; Michael Puderbach, Heidelberg; Josef Riedler, Schwarzach im Pongau; Bernhard Schulte-Hubbert, Dresden; Carsten Schwarz, Berlin; Ludwig Sedlacek, Hannover; Helmut Sitter, Marburg; Christina Smaczny, Frankfurt; Doris Staab, Berlin; Burkhard Tümmler, Hannover; Ralf-Peter Vonberg, Hannover; Thomas O.F. Wagner, Frankfurt; Jovita Zerlik, Hamburg

Korrespondenz

Prof. Dr. Frank-Michael Müller
Medizinisches Kinder- und Jugendzentrum
Pädiatrische Pneumologie, Allergologie & Infektiologie
Schneidmühlstr. 21
69115 Heidelberg
E-Mail: frankmichael.mueller@gmail.com
Erstellungsdatum Langfassung: 06/2013
Erstellungsdatum Kurzfassung: 03/2014
Nächste Überprüfung geplant: 06/2018

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