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B978-3-437-22061-6.50497-3

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978-3-437-22061-6

Algorithmus akute Herzinsuffizienz und klinischem Verdacht auf akute Myokarditis.

Myokarditis im Kindesalter (S2)

T. PAUL

C. TSCHÖPE

R. KANDOLF

Geltungsbereich: Myokarditis im Kindes- und Jugendalter.

DEFINITION, KLASSIFIKATION UND BASISINFORMATION

Unter einer Myokarditis versteht man eine Schädigung von Kardiomyozyten mit einer Infiltration des Herzmuskels mit Entzündungszellen zusammen mit Nekrosen und/oder einer Degeneration von Myozyten. Ausdrücklich ausgeschlossen ist eine ischämische Ursache. Die Entzündung kann in unterschiedlichem Umfang die Kardiomyozyten, das interstitielle und perivaskuläre Bindegewebe sowie intramurale koronare Arteriolen, Kapillaren und Venolen und in seltenen Fällen die epikardialen Gefäße einbeziehen (12, 27).
Die häufigste Ursache der Myokarditis im Kindesalter ist in Nordamerika und Europa eine virale Infektion des Herzmuskels. Zu den klassischen Erregern einer Virusmyokarditis zählen die Enteroviren (Coxsackieviren der Gruppe A und B, Echoviren, Polioviren) sowie die Adenoviren, wobei in den letzten Jahren zunehmend Parvovirus B19 und humanes Herpesvirus 6 als kardiotrope Viren erkannt wurden. Weitere potenzielle Erreger sind Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus, Influenzaviren, Mumpsvirus, Herpes-simplex-Virus, Varicella-Zoster-Virus, Hepatitis-C-Virus, Rötelnvirus, HIV und RSV. Nicht-virale Ursachen sind Infektionserreger wie Mykoplasmen, Rickettsien und weitere bakterielle Erreger. Protozoen (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi) und andere Parasiten wie Pilze und Hefen sowie das Diphtherietoxin sind weitere Pathogene. Hinsichtlich der seltenen bakteriellen Infektionen ist insbesondere im Kindesalter Borrelia burgdorferi (Lyme-Karditis) zu nennen. Schließlich können auch Arzneimittel wie zum Beispiel Antibiotika, autoimmunologische Erkrankungen bzw. Vaskulitiden, das Kawasaki-Fieber und die Sarkoidose eine Myokarditis verursachen (12, 27). Die typischen autoimmunologischen Erkrankungen wie die Riesenzellmyokarditis und die eosinophile Myokarditis kommen im Kindesalter praktisch nicht vor. Die rheumatische Myokarditis als allergisch-hyperergische Reaktion mit Ausbildung rheumatischer Granulome im Rahmen des durch β-hämolysierende Streptokokken ausgelösten rheumatischen Fiebers ist in ihrer Häufigkeit deutlich rückläufig.
Bei einer Beteiligung des Perikards liegt eine Perimyokarditis vor. Eine alleinige Perikarditis ist selten, da meistens die epikardialen Myokardanteile von der Entzündung mitbetroffen sind. Der Untergang von Kardiomyozyten ist durch einen direkten Zellschaden durch das infektiöse Agens sowie auch durch die Immunabwehr des Kindes verursacht. Aufgrund der möglichen Persistenz kardiotroper Viren sowie der begleitenden Immunreaktion kann die akute Myokarditis in eine chronische dilatative Kardiomyopathie mit signifikanter Morbidität und Letalität im Kindesalter übergehen (16, 18).
Nach aktuellem Verständnis verläuft die Myokarditis in drei Phasen. In der Akutphase erfolgt die Invasion des Myokards mit Entzündungszellen mit nachfolgender Myokardnekrose und Apoptose. Anschließend folgt die subakute Phase der Erkrankung mit Aktivierung des Immunsystems in Form von Killerzellen, Makrophagen und T-Zellen. Diese Phase geht mit dem größten Ausmaß an Myozytenzerfall einher, da hier selektiv durch die T-Zellen die virusinfizierten Kardiomyozyten eliminiert werden. Diese Erkenntnisse haben die aktuellen Behandlungsstrategien in Form einer immunmodulierenden und immunsuppressiven Therapie wesentlich beeinflusst. Die dritte Phase der Erkrankung ist die Ausheilungsphase, welche durch eine Fibrose des betroffenen Myokards charakterisiert ist. Im Falle einer anhaltenden Entzündungsreaktion mit oder ohne Viruspersistenz können sich eine Dysfunktion und Dilatation des linken Ventrikels entwickeln (14, 16).
Der klinische Verlauf der Myokarditis ist akut oder chronisch, häufig gutartig und das Krankheitsbild passager. Die kardiale Beteiligung ist meist fokal, seltener diffus mit Ventrikeldilatation und globaler Herzinsuffizienz wie bei einer dilatativen Kardiomyopathie. Bei den fulminanten Verlaufsformen kommt es innerhalb weniger Tage zum Pumpversagen des linken Ventrikels. Es können sowohl bradykarde (Blockierungen der AV-Überleitung) als auch tachykarde Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachyarrhythmien) auftreten.
Die Myokarditis ist eine Erkrankung, die wahrscheinlich nicht selten unerkannt bleibt. Angaben zur Inzidenz anhand von autoptischen Untersuchungen bei Unfallopfern und Kindern nach plötzlichem Herztod reichen von 4 bis 21%. Zweifellos ist die akute Myokarditis eine bedeutsame Ursache für die Morbidität und Mortalität bei Kindern und jungen Erwachsenen (25, 26).

LEITSYMPTOME

Die klinische Symptomatik der Myokarditis im Kindesalter reicht von asymptomatischen Verläufen bis zum kardiogenen Schock und plötzlichen Herztod. Das klinische Bild variiert mit dem Alter der Kinder. Neugeborene und junge Säuglinge können unspezifische Symptome einer Infektion mit Fieber, Apathie und Trinkschwäche entwickeln, oder sie können durch Apnoen, Zyanose und vermehrtes Schwitzen auffallen. Je jünger das Kind ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass sich eine intrauterine Myokarditis postnatal als eine chronische Erkrankung manifestiert (PBV19, CMV). Bei älteren Kindern und Jugendlichen ist das klinische Bild ebenfalls variabel. Häufig ging dem Erkrankungsbeginn ein 10 bis 14 Tage zurückliegender Virusinfekt voraus. Die meisten Kinder klagen über unspezifische respiratorische oder gastrointestinale Beschwerden, präkordiale Stiche oder Brustschmerzen. Neu aufgetretene Herzrhythmusstörungen wie supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien sowie AV-Blockierungen sind ebenfalls nicht selten.

DIAGNOSTIK

Die Diagnose einer Myokarditis ist im Kindesalter häufig nicht einfach zu stellen. Sie sollte bei jedem Säugling oder Kind mit einer ungeklärten Herzinsuffizienz sowie inadäquater Herzfrequenzsteigerung und/oder Rhythmusstörungen bedacht werden.

Zielsetzung diagnostischer Verfahren

Die Diagnose einer Myokarditis gelingt nur durch das Zusammenführen von klinischen, histologischen, immunhistologischen und molekularbiologischen Befunden.

Apparative Diagnostik inklusive Bewertung

Echokardiographie
Die Echokardiographie ist primär zum Ausschluss anderer Ursachen einer Herzinsuffizienz wichtig. Eine systolische und diastolische Dysfunktion und/oder Dilatation des linken Ventrikels ist der typische Befund bei einer Myokarditis. Aber schon Zeichen der isolierten diastolischen Funktionsstörung bei noch erhaltener EF (> 50%) können auf eine Myokarditis hinweisen. Die Anwendung moderner Techniken wie der Gewebedoppler zur Bestimmung des Füllungsindex E/E’ gilt als Goldstandard zur Erfassung der diastolischen Funktion und gilt bei einem E/E’ ≤ 8 als normal (19). Aber auch die Strain-Echokardiographie ist hier von Bedeutung, um Frühstadien kardialer Limitationen nachweisen zu können (11). Bei Erwachsenen ist die Bedeutung der diastolischen Dysfunktion für die Diagnose der Myokarditis gut evaluiert, für das Kindesalter liegen bislang keine Daten vor. Segmentale Wandbewegungsstörungen sind ebenfalls häufig, die globale Einschränkung der Pumpfunktion steht jedoch im Vordergrund. Zusätzlich besteht meist eine Mitralklappeninsuffizienz unterschiedlichen Ausmaßes, ein Perikarderguss liegt häufig in unterschiedlichem Ausmaß vor (27).
EKG
Im Standard-EKG finden sich bei über 90% der Kinder mit einer manifesten Myokarditis Auffälligkeiten. Die häufigsten Veränderungen sind die Sinustachykardie (46%), Repolarisationsstörungen (32–60%), Veränderungen der elektrischen Herzachse (53%) und Zeichen der ventrikulären Hypertrophie (46%). Weitere typische Befunde sind Infarktzeichen, Niedervoltage, P-Wellenveränderungen sowie die typischen Zeichen einer begleitenden Perikarditis (5, 7, 27). Verdachtsmomente werden durch das Langzeit-EKG erhärtet. Die Sensitivität und Spezifität des EKG für die Diagnose der Myokarditis ist niedrig (4).
Röntgen-Thoraxaufnahme
Zur Differenzialdiagnose empfiehlt sich eine Röntgen-Thoraxaufnahme. Häufigster pathologischer Befund ist die Kardiomegalie mit verstärkter Lungengefäßzeichnung bis zum Lungenödem bei der Hälfte der Kinder (5, 7).
Labordiagnostik
Biomarker für eine myokardiale Schädigung sind nur bei einem geringen Anteil der Patienten mit einer akuten Myokarditis erhöht. Die Erhöhung der Kreatinkinase sowie deren Subtypen (CK-MB) sowie des Serum-Troponin T haben eine Sensitivität von 71% und eine Spezifität von 86% für eine Myokarditis im Kindesalter (24). Allerdings ist die Analyse der Herzmuskelenzyme bei subklinischer Myokarditis nicht hilfreich.
Die häufig noch praktizierte serologische Bestimmung von virusspezifischen Antikörpern bei Patienten mit vermuteter Myokarditis ist in der Regel ohne diagnostische Relevanz und deshalb nicht indiziert. Stattdessen sollte ein direkter Virusgenomnachweis im Blut und/oder Stuhl versucht werden (17). Ausnahmen sind die virale Hepatitis, HIV und die Borreliose.
Die Bestimmung des BNP/Nt-BNP ist sowohl zur Beurteilung der Ausgangssituation als auch des Verlaufs ein wichtiger Parameter. Es ist auch hilfreich bei der Erkennung von Frühstadien kardialer Limitationen und bei der weiteren Eindordnung der Bedeutung grenzwertiger echokardiographischer Befunde, z.B. zur diastolischen Dysfunktion (11).
Kardiale Magnetresonanztomographie (CMRT)
Das CMRT sollte durchgeführt werden:
  • bei symptomatischen Patienten,

  • bei Patienten mit klinischen Hinweisen für eine Myokarditis und

  • wenn das weitere klinische Management beeinflusst würde (8).

Das CMRT erlaubt prinzipiell die Darstellung des gesamten Myokards und somit auch die Detektion der unregelmäßig verteilten akuten Entzündungsherde. Bei klinischem Verdacht auf eine Myokarditis sind die folgenden Befunde des CMRT auf einen entzündlichen Prozess hinweisend: regionale oder globale Signalanhebung des Myokards in T2-gewichteten Schichten, erhöhte frühe globale myokardiale Gadoliniumanreicherung im Vergleich zwischen Myokard und Skelettmuskel, Nachweis einer fokalen Läsion bei später Gadoliniumanreicherung (Lake Louise Criteria) (8). Ein normaler MRT-Befund schließt allerdings eine Myokarditis nicht aus. Das MRT ermöglicht keine ätiologische Zuordnung der Myokarditis.
Myokardbiopsie
Die Myokardbiopsie ist der Goldstandard für die Diagnostik der Myokarditis, allerdings ist diese Untersuchung speziell bei Säuglingen und Kleinkindern nicht risikolos. Potenzielle Komplikationen sind ein Pneumothorax, Hämatothorax, Herzrhythmusstörungen, AV-Block, Perforation und Ableben des Patienten (20). Durch die Einführung moderner immunhistologischer Methoden zum Nachweis von Entzündungszellen und MHC-Klasse-II-Molekülen (Major Histocompatibility Complex) wurde die Sensitivität der Myokardbiopsie entscheidend verbessert (13). Die Indikation zur Myokardbiopsie ist für Erwachsene kürzlich in einer gemeinsamen Stellungnahme der amerikanischen und europäischen Fachgesellschaften publiziert worden (3). Die Myokardbiopsie wird im Kindesalter bei einer Kardiomyopathie ungeklärter Ursache empfohlen.
Histologie
Die Dallas-Kriterien definieren die Myokarditis als eine Schädigung von Kardiomyozyten mit einer Infiltration des Herzmuskels mit Entzündungszellen zusammen mit Nekrosen und/oder einer Degeneration von Myozyten. Die Einteilung der Myokarditis erfolgt bei der initialen Biopsie in Abhängigkeit von der Ausprägung des inflammatorischen Infiltrats und des Ausmaßes der Nekrose als akute Myokarditis, Borderline-Myokarditis oder keine Myokarditis. Bei der Verlaufsbiopsie erfolgt die Klassifizierung als fortschreitende Myokarditis, abheilende Myokarditis oder ausgeheilte Myokarditis. Durch immunhistologische Verfahren lässt sich insbesondere die abheilende, chronische Myokarditis sicher diagnostizieren (13).
Während die akute Myokarditis durch eine ausgeprägte Infiltration des Myokards mit mono-nukleären Entzündungszellen und Nekrobiose von Myozyten charakterisiert ist, ist die chronische Myokarditis (dilatative Kardiomyopathie mit Entzündung, DCMi) eine immunhistologische Diagnose mit Nachweis von mehr als 14 Entzündungszellen (T-Lymphozyten und/oder Makrophagen) (13).
Molekularpathologische Erregerdiagnostik
Die In-situ-Hybridisierung ermöglicht unter Verwendung markierter erregerspezifischer Gensonden die Lokalisation einer Infektion in histologischen Schnittpräparaten mit Nachweis viraler RNA/DNA in spezifischen Zielzellen. Im Gegensatz zu den Enteroviren und Adenoviren, welche primär kardiale Myozyten infizieren, ist die PVB19-Myokarditis durch eine Infektion kleiner intramyokardialer Arteriolen und Venolen mit konsekutiver endothelialer Dysfunktion und sekundärer inflammatorischer Myokardschädigung charakterisiert. Herpesviren können vor allem in infiltrierenden myokardialen Entzündungszellen lokalisiert werden (12).
Aufgrund der komplexen Technik und des zeitlichen Aufwands für die In-situ-Hybridisierung wurden in den letzten Jahren verstärkt Polymerase-Kettenreaktion-(PCR-)Techniken zum Nachweis klinisch relevanter Infektionen des Herzmuskels eingesetzt. Die ätiopathogenetische Bewertung viraler PCR-Befunde muss auf dem Hintergrund immunhistologischer Befunde mit Nachweis bzw. Ausschluss einer signifikanten Inflammation erfolgen (12). Nur so kann eine bedeutsame inflammatorische Viruspersistenz von einer asymptomatischen latenten Viruspersistenz ohne entzündliche Begleitaktivität unterschieden werden. Bei der PVB19-Myokarditis wurde eine Viruslast > 500 Kopien/μg myokardialer Nukleinsäure als kritisch für die Aufrechterhaltung einer chronischen Myokarditis erkannt (1).

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch ist prinzipiell jede Erkrankung mit einer Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion in Erwägung zu ziehen, speziell die dilatative Kardiomyopathie.

Durchführung der Diagnostik und Therapie

Die Durchführung der nicht-invasiven Diagnostik soll durch eine Kinderärztin/einen Kinderarzt mit der Schwerpunktbezeichnung Kinderkardiologie erfolgen. Die invasive Diagnostik und Therapie sollte spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben.

THERAPIE

Bislang liegen keine klinischen Studien zur spezifischen Therapie der Herzinsuffzienz bei pädiatrischen wie auch bei erwachsenen Patienten mit einer histologisch verifizierten Myokarditis vor. In der Akutphase mit positivem Troponin erfolgt eine kontinuierliche Monitor-Überwachung. Die Herzinsuffizienz sollte mit initialer Bettruhe, körperlicher Schonung für 3–6 Monate und leitliniengerecht medikamentös mit ACE-Hemmern bzw. AT1-Antagonisten, Betablockern sowie gegebenenfalls Diuretika und Aldosteronantagonisten behandelt werden (Expertenkonsens). Die Ergebnisse der Herztransplantation bei den schweren Verläufen bei Erwachsenen mit einer Myokarditis sind im Vergleich zu Patienten mit anderen kardialen Erkrankungen nicht ungünstiger (4). Vorteilhafter erscheint aber auch bei Kindern zunächst der Einsatz von Organersatzverfahren (Assist devices), da bei einem Teil der fulminanten Virusmyokarditiden innerhalb von Wochen eine deutliche Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion eintritt (10). Die Therapie von bradykarden wie auch tachykarden Herzrhythmusstörungen sollte ebenfalls entsprechend den aktuellen Leitlinien erfolgen. Bei lebensbedrohlichen Tachyarrhythmien kann die vorübergehende Versorgung des Patienten mit einer „life-vest” oder einem AED (ambulanter externer Defibrillator) statt einer ICD-Implantation erwogen werden.
Bei einer akuten Myokarditis mit gesicherter Virämie kann eine antivirale Therapie mit Immunglobulinen (1–2 g/kg KG über 48 h) aufgrund der vorliegenden Daten empfohlen werden (21). Eine immunsuppressive Therapie der akuten Virusmyokarditis mit Kortikosteroiden ist nicht indiziert, da hierdurch eine erhöhte Virusreplikation und Hemmung des endogenen Interferonsystems induziert werden kann (12). Diese ist nur nach bioptischem Ausschluss einer Virusinfektion bei postviraler chronischer Myokarditis sowie bei kardialer Beteiligung bei entzündlichen Systemerkrankungen gerechtfertigt (9, 12). Eine antivirale Chemotherapie mit Nukleosidanaloga zur Behandlung einer Herpesinfektion ist bislang nur für die CMV-Reaktivierung bei herztransplantierten Patienten etabliert. Die Effektivität von Typ-1-Interferonen (IFN-α, IFN-β) bei der Virusmyokarditis ist in Tiermodellen und Pilotstudien beschrieben worden (4,15,22).
Das Flussdiagramm (s. Abb. M24-1) fasst die diagnostischen und therapeutischen Schritte bei der Myokarditis im Kindesalter zusammen (Expertenmeinung). Beim klinischen Verdacht auf eine akute Myokarditis sollte eine Diagnostik zum direkten Virusgenomnachweis im Blut oder Stuhl veranlasst werden. Bei positivem Nachweis wird eine Immunglobulintherapie mit 1–2 g/kg über 24–48 Stunden empfohlen, bei negativem Befund wird symptomatisch behandelt. Die Therapie der Herzinsuffizienz erfolgt individuell in Anlehnung an die aktuellen Leitlinien.
Sofern innerhalb der folgenden 14 Tage nach Therapiebeginn anhand des klinischen Befunds und der echokardiographischen Parameter ein unzureichendes Ansprechen der Behandlung zu dokumentieren ist, besteht in Anlehnung der Empfehlungen bei Erwachsenen die Indikation zur Myokardbiopsie mit dem Ziel der ätiopathologischen Klärung (3). Bei Instabilität muss die Indikation zur Myokardbiopsie auch früher gestellt werden. Gleiches gilt, sofern innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn keine Normalisierung des echokardiographischen Befunds eingetreten ist.
Die weitere Vorgehensweise richtet sich nun nach den Befunden der histologischen Diagnostik sowie der molekularpathologischen Erregerdiagnostik aus der Myokardbiopsie. Sofern ein signifikanter Virusnachweis im Biopsat in Kombination mit den Zeichen einer Inflammation gelingt, kann eine immunmodulierende Therapie mit Interferonen erwogen werden. Erste Studien bei Erwachsenen zeigen, dass es gerade unter Interferon-β zur Elimination von Enteroviren kommt. Der Effekt von Interferon bei einer kardialen Parvovirusinfektion mit hohen Kopiezahlen scheint weniger wirksam zu sein (23). Bei Nachweis von kardialen Herpesviren kann eine Therapie mit Ganciclovir erwogen werden. In dieser Situation ist von einem immunsuppressiven Therapieansatz dringend abzuraten. Bei alleiniger Inflammation ohne Virusnachweis besteht die Indikation zur immunsuppressiven Therapie mit Steroiden und Azathioprin (9).
Die Indikation zur Re-Biopsie erfolgt in Abhängigkeit vom individuellen klinischen Verlauf. Die Therapie der seltenen bakteriellen, parasitären und mykologischen Myokarditiden ist nach dem individuellen erregerspezifischen mikrobiologischen Befund auszurichten.

PRÄVENTION

Die nach STIKO empfohlenen Impfungen sollten zeitgerecht durchgeführt werden.

NACHSORGE

Kinder mit abgelaufener Myokarditis bedürfen regelmäßiger langfristiger ambulanter kinderkardiologischer Kontrolluntersuchungen, da auch späte Verschlechterungen beschrieben wurden (6).

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