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B978-3-437-22061-6.50392-X

10.1016/B978-3-437-22061-6.50392-X

978-3-437-22061-6

Nebennierenrinden-Insuffizienz

F.G. RIEPE

H.-G. DÖRR

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Eine Nebennierenrinden-(NNR-)Insuffizienz kann sowohl primär (Funktionsausfall der Nebennieren) als auch sekundär/tertiär durch eine fehlende NNR-Stimulation durch Hypophyse/Hypothalamus entstehen.
Die häufigste endogene Ursache der nicht syndromalen, primären NNR-Insuffizienz (s. Kap. E16 „Androgenitales Syndrom”) sind Autoimmunprozesse. Autoimmunpolyendokrinopathie Typ I (APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dysplasie) beschreibt das gemeinsame Auftreten von NNR-Insuffizienz, Hypoparathyreoidismus, mukokutaner Candidiasis und weiterer autoimmunologisch bedingter Phänomene wie Alopezie, Vitiligo, Gastritis mit oder ohne perniziöse Anämie, hämolytische Anämien, chronische Durchfälle oder ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Seltener treten Hepatitis, Thyreoiditis, Nephritis, Myositis, Zahnschmelzhypoplasien, Autosplenektomien, Diabetes mellitus Typ I, Kerato-konjunktivits, orale oder ösophageale Neoplasien auf. Autoimmunpolyendokrinopathie Typ II (Schmidt-Syndrom) ist gekennzeichnet durch eine NNR-Insuffizienz, Autoimmunthyreopathie und/oder Typ-I-Diabetes-mellitus sowie in bis zu 25% durch eine primäre Ovarialinsuffizienz. Die sekundäre/tertiäre NNR-Insuffizienz spielt im klinischen Alltag eine weitaus größere Rolle und tritt meist kombiniert mit anderen Hormonausfällen auf. Die chronische primäre NNR-Insuffizienz (M. Addison) ist im Kindes- und Jugendalter sehr selten. In vielen Fällen wird die Diagnose erst anlässlich einer lebensbedrohlichen „Addison-Krise” gestellt.
Eine iatrogene NNR-Insuffizienz tritt als Folge einer Behandlung mit pharmakologischen Dosen von Glukokortikoiden auf, wenn die Therapie abrupt beendet wird.
Weitere Formen einer primären NNR-Insuffizienz sind deutlich seltener als die oben geschilderten Formen. Differenzialdiagnostisch sind hier folgende Erkrankungen zu erwähnen. Die X-chromosomale Form der kongenitalen Nebennierenhypoplasie ist bedingt durch desruptive Mutationen des DAX-1-(NR0B1-)Gens. DAX-1 kodiert für einen nukleären Rezeptor, dessen Liganden man bisher nicht kennt. Aufgrund des Vererbungsmusters sind nur Jungen von der Erkrankung betroffen, wohingegen die weiblichen Konduktorinnen symptomfrei sind. Neben einer isolierten NNR-Insuffizienz sind sogenannte Contigeous-gene-Syndrome beschrieben. Hierbei handelt es sich um Deletionen größerer Chromosomenbereiche, die dann z.B. die Loci für Glyzerolkinase, Ornithintranscarbamylase oder Duchenne-Muskeldystrophie umfassen können und so zu komplexeren klinischen Bildern führen. Die Patienten manifestieren in der Neonatal- oder Säuglingsperiode mit dem klassischen Bild einer globalen Nebenniereninsuffizienz. Die Entwicklung der äußeren männlichen Geschlechtsorgane ist nicht gestört. Allerdings ist DAX-1 auch in Hypothalamus und Gonaden exprimiert, was die Entwicklung eines hypogonadotropen Hypogonadismus in der Adoleszenz erklärt. Zusätzlich kann eine Spermiogenesestörung vorliegen. Weitere seltene Formen einer primären NNR-Insuffizienz sind durch Mutationen im SF-1-Gen (NR5A1), im ACTH-Rezeptor-Gen (MC2R), im Melanokortin-2-Rezeptor-Accesory-Protein (MRAP) oder im Rahmen des Triple-A-Syndroms (Alakrimie, Achalasie, adrenale Insuffizienz, progressive neurologische Symptome) durch Mutation des AAAS-Gens bedingt. Weiter kann eine NNR-Insuffizienz im Rahmen des Wolman-Syndroms oder peroxisomaler Erkrankungen (Adrenoleukodystrophie, Zellweger-Syndrom etc.) oder bei Smith-Lemli-Opitz- und IMAGE-Syndrom auftreten. Zu sekundären oder tertiären Insuffizienzen führen genetische oder embryologische Störungen der Hypothalamus- oder Hypophysenentwicklung und -funktion. Hierfür kommen z.B. Mutationen im PROP-1-Gen, TBX19-Gen, POMC-Gen oder Funktionsverluste bei septooptischer Dysplasie in Frage.
Weiter kommen ursächlich für eine NNR-Insuffizienz exogene Schädigungen in Frage wie Infektionen (Tuberkulose, Histoplasmose, Kokzidiomykose, CMV, HIV), Blutungen (geburtstraumatisch, Waterhouse-Friderichsen Syndrom), adrenale Metastasen, eine Amyloidose oder Sarkoidose. Pharmaka wie Etomidate, Ketoconazol, Suramin, Aminoglutethimid und o,p,-DDD können die NNR-Funktion beeinträchtigen.

LEITSYMPTOME

Neugeborene und junge Säuglinge: Zeichen einer akuten NNR-Insuffizienz sind Hypoglykämie, Dehydratation, Cholestase, Gedeihstörung und rezidivierendes Erbrechen, schwere Salzverlustkrisen mit Hyponatriämie und Hyperkaliämie bis hin zum Schock und Tod.
Kinder und Jugendliche: Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Durchfälle, Leistungsabfall, nachlassende schulische Leistungen, verzögerte Pubertätsentwicklung, Wachstumsstillstand, Schwäche, orthostatische Hypotension mit Tachykardieneigung, bronzefarbene Haut (Hyperpigmentierung besonders an Lippen, Gingiva, Hautfalten oder Handlinien). Krisenhafte Hypoglykämien, Hypotension, Salzverlust, Schock und Tod können auch ohne klassische Prodromi z.B. im Rahmen von Infektionen oder chirurgischen Eingriffen auftreten.

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

Eine akute NNR-Insuffizienz (Addison-Krise) tritt als Komplikation eines Morbus Addison, bei einer beidseitigen massiven NNR-Blutung (bei Neugeborenen) sowie bei einem Waterhouse-Friderichsen-Syndrom auf. Des Weiteren müssen eine kongenitale NNR-Hypoplasie (X-chromosomale oder autosomal-rezessive Form), kongenitale NNR-Biosynthesedefekte mit Kortisolmangel (AGS), ein isolierter Glukokortikoidmangel (ACTH-Resistenz) oder ein isolierter Mineralokortikoid-Mangel (Aldosteronsynthase-Defekt) abgegrenzt werden. Weitere seltene Ursachen sind die Adrenoleukodystrophie/Adrenomyeloneuropathie. Ein iatrogener Glukokortikoidmangel tritt nach einer abrupten Beendigung einer langdauernden pharmakologischen Glukokortikoidtherapie oder nach Entfernung eines NNR-Tumors auf.

Gebräuchliche Verfahren

  • Allgemein: Blutbild, Serumelektrolyte, Serumkreatinin, Harnstoff, BZ.

  • Spezifisch: simultane Bestimmung von Plasma-Kortisol und -ACTH (8:00 bis 9:00 Uhr), Plasma-Aldosteron, Plasma-Renin-Aktiviät oder Reninkonzentration, Dehydroepiandrosteron-Sulfat im Plasma, freies Kortisol im 24-Stunden-Urin, gegebenenfalls Kortisol- und Aldosteronvorstufen im Plasma oder Steroidmetaboliten im 24-Stunden-Urin.

  • ACTH-Kurztest bei Verdacht auf primäre Insuffizienz. Im Rahmen der differenzialdiagnostischen Beurteilung (gegebenenfalls auch wiederholt): NN-Antikörper (NNR, CYP21, CYP11A1 etc.), überlangkettige Fettsäuren (VLCFA), Schirmer-Test. Bei sekundärer/tertiärer NNR-Insuffizienz steigen in der Regel die Kortisolkonzentrationen nach ACTH an. Daher bei Verdacht auf sekundäre/tertiäre NNR-Insuffizienz weitere Diagnostik wie CRH-Test, Insulinhypoglykämie-Test oder Metopiron-Test.

  • Sonographie der Nebennieren: akute Blutung, NNR-Hyperplasie beim AGS, NNR-Hypoplasie, Tumore; MRT der Nebennieren: bei Verdacht auf Tumore, Metastasen; MRT der Hypophysen-Hypothalamus-Region bei Verdacht auf sekundäre/tertiäre NNR-Insuffizienz.

Bewertung

  • Primäre NNR-Insuffizienz: erhöhte Plasma-ACTH-Spiegel, niedrig-normale Kortisolspiegel, kein Anstieg von Kortisol im ACTH-Test, verminderte Urin-Kortisolmetaboliten, evtl. niedrige Aldosteron-Konzentrationen mit erhöhter Plasma-Reninaktivität bzw. Reninkon-zentration.

  • Sekundäre/tertiäre NNR-Insuffizienz: keine Hyperpigmentierung, niedrige ACTH-Konzentrationen, niedrig-normale basale Kortisolspiegel, die sich durch ACTH häufig stimulieren lassen. Zwischen der sekundären und tertiären NNR-Insuffizienz kann mittels des CRH-Tests differenziert werden: Bei hypothalamischer Läsion lassen sich ACTH und Kortisol nach CRH-Gabe stimulieren, bei hypophysärer Läsion in der Regel nicht.

Differenzialdiagnose

  • Autoimmunadrenalitis: Nachweis von Antikörpern (NNR, CYP21, CYP11A1 etc.).

  • Steroid-Biosynthesedefekte: pathologisches Steroidprofil im Plasma und Urin.

  • Adrenoleukodystrophie und Adrenomyeloneuropathie, Zellweger-Syndrom: Nachweis von überlangkettigen Fettsäuren (bes. C26-Fettsäure).

  • Isolierte Glukokortikoidinsuffizienz: Klinisch finden sich mit Ausnahme des Salzverlusts alle Zeichen des Morbus Addison. Bei außerdem bestehender psychomotorischer Retardierung, Fütterungsproblemen und eventuell assoziierten Störungen wie Kardia-Achalasie und fehlende Tränensekretion (Alakrimie) ist ein Triple-A-Syndrom wahrscheinlich.

  • Isolierter Hypoaldosteronismus: intakte ACTH-Kortisol-Achse, niedrige Aldosteronsekretion. Hauptmerkmale sind eine Hyponatriämie, Hyperkaliämie, niedrige Plasma-/Urin-Aldos-teronkonzentrationen und erhöhte PRA/Reninspiegel. Differenzierung in Kortikosteron-Methyloxidase (CMO) Typ I = 18-Hydroxylase- bzw. CMO Typ II = 18-Dehydrogenase-Mangel im Plasma oder Urin.

  • Knochenmarkpunktion bei Verdacht auf Wolman-Syndrom (Schaumzellen).

  • 7-Dehydrocholesterin im Plasma oder Urinsteroidprofil zum Ausschluss eines Smith-Lemli-Opitz-Syndroms.

Durchführung der Diagnostik

Pädiatrischer Endokrinologe.

THERAPIE

Medikamentöse Therapie

Bei primärer NNR-Insuffizienz ist eine Kombination von Hydrokortison und Fludrokortison Mittel der Wahl bei Kindern. Die benötigte Glukokortikoiddosis bei sekundärer/tertiärer NNR-Insuffizienz ist meist geringer als beim M. Addison. Ausnahme ist jedoch die iatrogene NNR-Insuffizienz. Nach Abschluss des Wachstums kann auf Prednison oder Dexamethason gewechselt werden.
Dosierung:
  • Hydrokortison bei Glukokortikoidinsuffizienz 7,5–10 mg/m2 KOF/Tag in 3 Einzeldosen, entsprechend der Tagesrhythmik, z.B. 50% der Tagesdosis morgens.

  • 9α-Fluorkortison bei Mineralokortikoidinsuffizienz (Salzverlust) im Säuglingsalter 0,05–0,30 mg/Tag, für Kleinkinder 0,05–0,15 mg/Tag, im Schulalter 0,10 mg/Tag in 2–3 Einzeldosen.

  • Jede Stress-Situation erfordert eine unverzügliche Anpassung der Hydrokortison-Dosis, d.h. die Tagesdosis muss um das 3- bis 5-Fache erhöht werden. Bei Komplikationen (z.B. Erbrechen) muss ein wirksames Glukokortikoid parenteral verabreicht werden.

Therapiedurchführung

Pädiatrischer Endokrinologe, Neurochirurg (bei Hypothalamus-/Hypopyhsen-Tumoren).

PROGNOSE

Die zur NNR-Insuffizienz führenden Erkrankungen sind in der Regel nicht heilbar. Die NNR-Insuffizienz ist jedoch gut therapierbar. Über- und Unterdosierungen können jedoch folgenreich sein (Kleinwuchs, Cushing, Diabetes mellitus, Hypertonus, Salzverlust- und NNR-Krisen). Daher sind regelmäßige Verlaufsuntersuchungen bei einem pädiatrischen Endokrinologen obligat. Die Patienten, die Eltern sowie der Hausarzt sind über die Krankheit detailliert und wiederholt zu informieren. Die Ausstellung eines Notfallausweises ist obligat. Eine Notfallmedikation samt Zubehör für z.B. eine i.m. Glukokortikoid-Injektion oder Suppositorien mit z.B. 100 mg Hydrokortison/Prednison müssen dem Patienten zur Verfügung stehen.

Kontakt

Leitliniensekretariat der APE
Dr. Anja Moß
AWMF-Leitlinienberaterin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Interdisziplinäre Adipositasambulanz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm
Eythstr. 24
89075 Ulm
Tel.: 0731/500 57401
Diese Leitlinie ist gültig ab 01/2010 bis 01/2015.

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