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BL_01_36AL.10001-8

10.1016/BL_01_36AL.10001-8

L_01_36AL

Stadieneinteilung des Nephroblastoms

Tab. L1-1
Stadium I Der Tumor ist auf die Niere beschränkt, die Tumorkapsel wird nicht überschritten, Tumor kann vollständig entfernt werden.
Stadium II Der Tumor überschreitet die Tumorkapsel. Der Tumor kann vollständig entfernt werden. Lymphknoten sind nicht befallen.
Stadium III Unvollständige Tumorentfernung bei Fehlen hämatogener Metastasen. Befall regionaler Lymphknoten.
Stadium IV Fernmetastasen, insbesondere in Lunge, Leber, Knochen und Gehirn.
Stadium V Bilaterales Nephroblastom.

Klassifikation und Risikostratifizierung der Nierentumoren im Kindesalter (3, 4)

Tab. L1-2
A. Tumoren nach präoperativer Chemotherapie
I Low-risk-Gruppe (niedrige Malignität)
  • Mesoblastisches Nephrom

  • Zystisches, partiell differenziertes Nephroblastom

  • Komplett nekrotisches Nephroblastom

II Intermediate-risk-Gruppe (Standardrisikotyp)
  • Nephroblastom – epithelialer Typ

  • Nephroblastom – stromareicher Typ

  • Nephroblastom – Mischtyp

  • Nephroblastom – regressiver Typ

  • Nephroblastom mit fokaler Anaplasie

III High-risk-Gruppe (hohe Malignität)
  • Nephroblastom – blastemreicher Typ

  • Nephroblastom mit diffuser Anaplasie

  • Klarzellensarkom der Niere (CCSK)

  • Rhabdoidtumor der Niere (MRTK)

B. Primär resezierte Tumoren
I Low-risk-Gruppe (niedrige Malignität)
  • Mesoblastisches Nephrom

  • Zystisches, partiell differenziertes Nephroblastom

II Intermediate-risk-Gruppe (Standardrisikotyp)
  • Nichtanaplastisches Nephroblastom und seine Varianten

  • Nephroblastom mit fokaler Anaplasie

III High-risk-Gruppe (hohe Malignität)
  • Nephroblastom mit diffuser Anaplasie

  • Klarzellensarkom der Niere (CCSK)

  • Rhabdoidtumor der Niere (MRTK)

Prognose des Nephroblastoms in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium und histologischem Befund

Tab. L1-3
Stadium Prognose (Event-free Survival nach 5 Jahren)
I 90%
II 85%
III 80%
Histologie Prognose (Event-free Survival nach 3 Jahren)
Niedrige Malignität 95%
Intermediäre Malignität 89%
Diffuse Anaplasie ohne Stadium I 48%
Klarzellensarkom 75%

Nephroblastom (Wilms-Tumor)

N. Graf

Definition und Basisinformation

Es handelt sich um den häufigsten Nierentumor bei Kindern und Jugendlichen mit einer Inzidenz von 1:100.000. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen dem 1. und 4. Lebensjahr, das weibliche Geschlecht ist häufiger betroffen. Die Inzidenz ist in Asien im Vergleich zu Europa und den USA niedriger. Assoziation mit Fehlbildungen (Aniridie, Hemihypertrophie, urogenitale Fehlbildungen usw.) (1, 2).

Klassifikation und Stadieneinteilung

Embryonaler Tumor, histologische Differenzierung in drei Risikogruppen: niedriger, intermediärer und hoher Malignitätsgrad entsprechend der Stockholm-Klassifikation von 2002 (3). Die Stadieneinteilung erfolgt nach SIOP (›  Tab. L1-1 ). Zu Klassifikation und Risikostratifizierung: ›  Tab. L1-2 .

Leitsymptome

Hauptsymptom: schmerzlose Tumorschwellung; selten: Schmerzen, Hämaturie, Hypertonus, 10% der Kinder sind symptomlos (Zufallsbefund bei Vorsorge), Begleitfehlbildungen.

Diagnostik

Verfahren zur Diagnose und zum prätherapeutischen Staging

Laboruntersuchungen
Keine spezifischen Tumormarker bekannt. Die Bestimmung des WT1-Keimbahnstatus wird empfohlen (stromareicher Subtyp).
Differenzialdiagnostik
Katecholaminmetaboliten im Serum und Urin zur Abgrenzung vom Neuroblastom (im Einzelfall nützlich).
Bildgebende Diagnostik (5, 6, 7, 8)
Primärdiagnostik
  • Bei vermuteter abdomineller/retroperitonealer Raumforderung primäre Detektion durch abdominelle Sonografie unter Verwendung von an die Körperproportion des Kindes adaptierten Frequenzen und zusätzlich Darstellung des Nierengewebes mit möglichst hochfrequenten Sonden.

  • Darstellung und Dokumentation des abdominellen Situs/Retroperitoneums von ventrolateral und dorsal in longitudinaler und transversaler Schnittführung. Dokumentation einer Volumetrie des Tumors in 3 Ebenen mit Anwendung der Ellipsoidformel (a × b × c × 0,523).

  • Detaillierte Untersuchung von betroffener Niere und Gegenniere zum Nachweis nephrogener Reste/Nephroblastomatose, eines bilateralen Tumors und Dokumentation weiterer renaler Anomalien.

  • Sonografischer Nachweis von Lebermetastasen und Lymphknotenmetastasen mit Größendokumentation.

  • Sonografie und Doppler-Sonografie der Vena renalis und Vena cava inferior bis zum rechten Vorhof zur Beurteilung eines vorhandenen Tumorthrombus.

  • Bei nachgewiesenem Vena-cava-Thrombus bis zum rechten Atrium ergänzende Echokardiografie.

  • Echokardiografie vor und nach kardiotoxischen Chemotherapeutika, z.B. Doxorubicingabe.

  • Obligat als weiterführende Bildgebung der ersten Wahl nach einer Sonografie ist die abdominelle MRT mit i.v. KM-Gabe. Sedierung oder Narkose sollten zur besseren Bildqualität beitragen. Der Situs ist innerhalb des FOV von Zwerchfell bis Becken mit Schichtdicken ≤ 4 mm zu erfassen. Das Minimalprotokoll beinhaltet cor. STIR/TIRM/T2fs-Sequenzen, cor. T1-SE- oder GE-Sequenzen, transversale T1- und T2-SE-Sequenzen. Vorzugweise Verwendung der Technologie von Space (Siemens), CUBE (GE) oder VISTA (Philips). Des Weiteren obligate Durchführung von T1W-Sequenzen nach i.v. KM-Gabe in früher Kortexphase, renoparenchymaler Phase und renaler Spätphase.

  • Fakultative Verwendung von axialen DWI-Sequenzen, sagittalen T1/T2-Sequenzen oder MR-Angiografie.

  • Alternativ zur abdominellen MRI kann bei Kontraindikation zur MRT eine abdominelle CT mit i.v. KM-Gabe erfolgen.

  • Inhaltlich (MRT/CT) Nachweis/Detektion bzw. Ausschluss von abdominellen Organmetastasen bzw. eines Gefäßthrombus in Vena renalis und Vena cava inferior. Bestimmung des Tumorvolumens mittels Ellipsoidformel (s.o.) und Beurteilung von vorhandenen nephrogenen Resten/Nephroblastomatoseherden und bilateralen Tumoren. Bestimmung der Tumorausdehnung, insbesondere in den Nierenhilus, Zwerchfell- und Pleurainfiltration, Organinfiltrationen und Tumorruptur.

  • Obligat ist die Durchführung einer thorakalen CT in Nativ-Technik zum Ausschluss/Detektion von Lungenmetastasen.

  • Obligat ist eine Röntgenthorax-Untersuchung in a.p.- oder p.a.-Strahlengang, empfohlen wird die Durchführung nach Positionierung des zentralvenösen Zugangs.

  • MRT Schädel bei fokaler Neurologie oder Zeichen zerebraler Metastasierung.

  • Da ohne histologische Diagnose eine zytostatische Therapie eingeleitet wird, ist eine referenzradiologische Beurteilung der Bildgebung zu empfehlen.

Follow-up-Diagnostik präoperativ
  • Obligate präoperative Durchführung der abdominellen Sonografie inklusive Doppler-Sonografie der Vena renalis/VCI.

  • Obligate Durchführung der abdominellen MRT und Tumorvolumetrie nach der Ellipsoidformel.

  • Röntgenthorax präoperativ in a.p.-/p.a.-Strahlengang.

  • Bei Lungenmetastasen ist eine thorakale CT präoperativ zu wiederholen.

Zusätzliche Bildgebung nach histologischer Sicherung des Nierentumors
  • Bei Rhabdoidtumor Ganzkörper-MRT mit i.v. KM-Gabe inklusive Darstellung des gesamten Spinalkanals in sag. Darstellung.

  • Bei Klarzellensarkom Ganzkörper-MRT oder Skelettszintigrafie.

  • Bei Klarzellensarkom oder Rhabdoidtumor MRT des Schädels.

  • FDG-PET/CT (bzw. PET-MRT) kann bei der Diagnostik der Rhabdoidtumoren hilfreich zur Frage eines Rezidivs oder zu Metastasen sein.

Follow-up-Diagnostik postoperativ
Gemäß Risikostratifizierung und in Abhängigkeit des Tumorstadiums, der Klassifikation der erhobenen Befunde und der Histologie; Details siehe aktuell gültiges Therapieoptimierungsprotokoll der SIOP/GPOH.
Notwendige weitere apparative Diagnostik
  • Nuklearmedizinische Funktionsdiagnostik: MAG3-Szintigrafie bei bilateralem Nierentumor und geplant nierenerhaltender Therapie, optional DMSA-Szintigrafie.

  • Optional FDG-PET/CT (FDG-MRT) bei Tumoren der High-risk-Gruppe ( Rhabdoidtumor, Klarzellensarkom und anaplastisches Nephroblastom).

  • CT- oder Ultraschall-kontrollierte perkutane Stanzbiopsie bei unklarem bildgebendem Befund vor präoperativer Chemotherapie.

  • Echokardiografie und Audiogramm sind bei Patienten indiziert, die mit kardio-, nephro- oder audiotoxischen Chemotherapeutika behandelt werden.

Histopathologische Diagnostik
Eine primäre Tumorbiopsie bei eindeutiger bildgebender Diagnose ist bei Kindern über 6 Monate und unter 16 Jahren nicht indiziert. Die histopathologische Diagnose wird nach einer präoperativen Chemotherapie gestellt (konventionelle Pathomorphologie, Molekulargenetik). Nur ausnahmsweise ist die Diagnose initial durch eine Feinnadelbiopsie/perkutane Stanzbiopsie indiziert. Eine referenzhistopathologische Untersuchung ist notwendig (›  Tab. L1-2 ). Die histopathologische Aufarbeitung des Nephrektomiepräparats muss nach den Richtlinien des gültigen Studienprotokolls erfolgen.
Molekulargenetik
Es ist von jedem Tumor frisches Material für molekulargenetische Untersuchungen zu asservieren (1, 2).

Therapie

Rationale

Ohne Behandlung ist die Prognose des Nephroblastoms infaust. Standardtherapieelemente sind Tumornephrektomie, systemische Chemotherapie und Radiotherapie. Durch eine Kombination dieser Therapieelemente sind die höchsten Heilungsraten zu erzielen. Im Rahmen der SIOP und der GPOH wird das Prinzip einer 4- bis 6-wöchigen präoperativen Chemotherapie bei Kindern, die älter als 6 Monate und jünger als 16 Jahre sind, verfolgt. Eine präoperative Chemotherapie erhöht den Anteil der Patienten mit einem postoperativen Tumorstadium I und verringert die Rate der Tumorrupturen. Die Art und Dauer der postoperativen Therapie orientiert sich immer am histologischen Subtyp und dem erzielten lokalen postoperativen Tumorstadium. Die Behandlung sollte in Zentren erfolgen, die eine ausreichende Erfahrung in der Therapie maligner Erkrankungen im Kindesalter besitzen; in Deutschland sind dies die nach GBA definierten kinderonkologischen Zentren.

Chemotherapie (9, 10, 11)

Es erfolgt grundsätzlich eine Kombinations-Chemotherapie. Die effektivsten Medikamente sind Actinomycin-D und Vincristin. Diese beiden Medikamente werden im metastasierten Stadium und bei hochmalignem Tumor um Anthrazykline ergänzt. Bei Patienten mit einem hochmalignen Nephroblastom und bei Patienten im Stadium IV, ohne Erzielung einer kompletten Remission nach konventioneller Therapie, werden derzeit zusätzlich Carboplatin, Etoposid, Cyclophosphamid und Ifosfamid angewendet. Wegen der erhöhten Toxizität dieser Substanzen ist deren Einsatz nur in kontrollierten Studien indiziert. Die Dauer der postoperativen Chemotherapie beträgt in Abhängigkeit vom postoperativen Tumorstadium zwischen 4 (Stadium I, intermediäre Malignität) und 40 Wochen (Stadium II und III, hohe Malignität) (8, 9). Bei Patienten mit einem Nephroblastom niedriger Malignität erfolgt im Stadium I keine postoperative Chemotherapie. Patienten mit malignem Rhabdoidtumor der Niere (MRTK) werden nach dem EU-Rhab-Register behandelt, alle anderen Nierentumoren nach dem SIOP-RTSG-Protokoll.

Lokoregionäre Therapie

Die Tumornephrektomie ist bei einseitigem Nephroblastom Standard. In Abhängigkeit vom Stadium erfolgt zusätzlich eine lokoregionäre Radiotherapie.

Chirurgische Therapie (12, 13)

Bei einseitigem Nephroblastom erfolgt in aller Regel nach präoperativer Chemotherapie eine Tumornephrektomie ohne vorherige Tumorbiopsie. Zu beachten sind: frühzeitige Unterbindung der Nierengefäße, Vermeidung einer Tumorruptur, operatives abdominelles Staging mit obligater Biopsie der regionären Lymphknoten. Vor einer Tumornephrektomie muss bildgebend immer ein bilateraler Befall ausgeschlossen werden. Bei bilateralem Tumor ist ein individuelles Vorgehen notwendig. Im Vordergrund stehen dann nierenerhaltende Operationen. Diese sind auch bei unilateralen Tumoren nach strenger Indikationsstellung möglich (siehe hierzu das aktuelle Studienprotokoll). In jedem Fall ist die Operation durch einen erfahrenen Kinderchirurgen oder Kinderurologen durchzuführen.

Strahlentherapie

Der Einsatz und die Dosis der Strahlentherapie richten sich nach der Histologie, dem lokalen Stadium zum Zeitpunkt der Operation sowie der Vollständigkeit der Resektion. Indikation zur Strahlentherapie bei intermediärer Malignität besteht ab lokalem Stadium III und bei hoher Malignität ab lokalem Stadium II. Die lokale Dosis im Bereich der Flanke beträgt 14,4 Gy–25,2 Gy in Abhängigkeit von der Histologie. Das Bestrahlungsvolumen orientiert sich am Tumorvolumen nach präoperativer Chemotherapie. Bei makroskopischen Residuen erhält der Resttumor eine Boostdosis von 10,8 Gy. Bei Tumorruptur erfolgt die Bestrahlung des gesamten Abdomens (abdominelles Bad). Eine Lungenbestrahlung erfolgt bei chemotherapeutisch und operativ nicht erreichter Remission der Lungenmetastasen oder bei histologisch nachgewiesener hoher Malignität (Anaplasie und blastemreicher Subtyp).

Modifikation der Therapie

Unter Strahlentherapie und bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 12 kg ist die Dosis der Chemotherapeutika auf zwei Drittel zu reduzieren. Bei Kindern unter 6 Monaten auf 50% der Dosis.

Besonderheiten der Begleittherapie

Die Begleittherapie orientiert sich an den Empfehlungen zur Supportivtherapie maligner Erkrankungen im Kindesalter. Als Besonderheit ist die Lebervenenverschlusserkrankung (VOD) nach Actinomycin-D zu beachten.

Prognose (9, 10, 11, 14, 15)

Die Prognose des Nephroblastoms ist mit einer Therapie, wie sie im Rahmen prospektiver Studien durchgeführt wird, gut. Sie ist abhängig vom Stadium der Erkrankung und der histologischen Subtypisierung (›  Tab. L1-3 ).
Ohne Berücksichtigung der Prognosefaktoren werden 90% der Patienten langfristig geheilt. Das MRTK hat weiterhin eine schlechte Prognose mit Heilraten deutlich unter 50%.

Zukünftige Entwicklungen

Reduktion der Therapiemorbidität, Verbesserung der Prognose bei ungünstiger Histologie mit Evaluation der Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzell-Rescue. Molekulargenetische Untersuchungen des Tumorgewebes, um neue Biomarker zur besseren Therapiestratifizierung zu etablieren.

Verlaufsdiagnostik und Nachsorge

Verlaufsdiagnostik und Nachsorge dienen der Erkennung von Rezidiven und Spätfolgen der Erkrankung und Therapie. Sie sollten wie die Therapie des Nephroblastoms immer in Zentren erfolgen, die über ausreichende Erfahrungen in der Behandlung maligner Erkrankungen im Kindesalter verfügen. Eine psychosoziale Betreuung ist immer notwendig (16).
Die meisten Rezidive treten innerhalb der ersten beiden Jahre nach Therapieende auf. Während dieser Zeit sind engmaschige bildgebende Untersuchungen notwendig. Die abdominelle Sonografie ist der Regelfall zur Erkennung eines Lokalrezidivs oder einer anderen abdominellen Tumormanifestation. Bei unzureichender diagnostischer Sicherheit der abdominellen Sonografie ist eine MRT notwendig. Zum Ausschluss von Lungenmetastasen sind innerhalb der ersten beiden Jahre nach Therapieende in Abhängigkeit des Tumorstadiums 2–4 Röntgenuntersuchungen des Thorax pro Jahr notwendig. Nach 2 Jahren sind die Untersuchungsintervalle in Abhängigkeit vom klinischen Befund auf 6 Monate zu verlängern. Nach 5 Jahren ist eine routinemäßige Bildgebung nicht mehr notwendig.
Eine (Kinder-)nephrologische Nachsorge wird grundsätzlich im Langzeit-Follow-up empfohlen. Hierzu zählen Untersuchungen der Nierenfunktion mit Urinanalyse und Bestimmung des Serumkreatinins. Die Ausbildung von Hypertonie und/oder geringgradiger Proteinurie/GFR-Reduktion müssen frühzeitig erkannt werden. Das Risiko einer schweren Niereninsuffizienz ist bei Patienten mit WT1-Keimbahnmutation erhöht.
Die Durchführung der ZNS-MRT, Ganzkörper-MRT oder Knochenszintigrafie (Klarzellensarkom), der Echokardiografie (Gabe von Anthrazyklinen), des Audiogramms (Gabe von Carboplatin) und der Lungenfunktion (Lungenbestrahlung) sind bei entsprechender Indikation und unter Abwägung mit §80 StrlSchV notwendig. Die Untersuchungszeiträume orientieren sich an den erhobenen Befunden und dem klinischen Zustand des Patienten. Als Anhalt dienen die tabellarischen Angaben zur Nachsorge bei Patienten mit Nephroblastom unter www.kinderkrebsinfo.de/fachinformationen/nachsorge/nachsorgeplaene/index_ger.html (s. auch AWMF-Leitlinie „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen“, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-003.html ).

Prophylaxe

Eine Prophylaxe ist nicht bekannt. Im Einzelfall sind zur genetischen Beratung der Eltern und des Patienten molekulargenetische Untersuchungen notwendig (3, 4).
Bei Kindern mit genetischen Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines Nephroblastoms einhergehen (z.B. Beckwith-Wiedemann-Syndrom), und auch bei Kindern mit einer Nephroblastomatose sollen regelmäßige sonografische Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden.

Verfahren der Konsensbildung

Informeller Konsensus. Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Mitglieder der Expertengruppe
Norbert Graf, Homburg/Saar; Rhoikos Furtwängler, Homburg/Saar; Dominik Schneider, Dortmund; Leo Kager, Wien; Ivo Leuschner, Kiel; Christian Rübe, Homburg/Saar; Dietrich von Schweinitz, München; Jörg Fuchs, Tübingen; Raimund Stein, Mannheim; Jens-Peter Schenk, Heidelberg; Peter Schneider, Würzburg; Christiane Franzius, Bremen; Matthias Schmidt, Köln; Thomas Pfluger, München; Anja Lemke, Kiel
Die Leitlinie wurde mit folgenden Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften und kooperierenden Institutionen abgestimmt:
  • Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)

  • Arbeitsgruppe für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (AGPHO)

  • Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radioonkologie (APRO)

  • Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie (GPR)

  • Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)

Leitlinienkoordinatoren
Ursula Creutzig (Hannover), Thomas Lehrnbecher (Frankfurt)
Vorletzte Aktualisierung: 12/2010
Letzte Aktualisierung: 06/2016
Nächste Aktualisierung geplant: 06/2021

Literatur

1.

1.Wegert J, Ishaque N, Vardapour R, Geörg C, Gu Z, Bieg M, Ziegler B, Bausenwein S, Nourkami N, Ludwig N, Keller A, Grimm C, Kneitz S, D. Williams RD, Chagtai T, Pritchard-Jones K, van Sluis P, Volckmann R, Koster J, Versteeg R, Acha T, O’Sullivan MJ, Bode PK, Niggli F, Tytgat GA, van Tinteren H, van den Heuvel-Eibrink MM, Meese E, Vokuhl C, Leuschner I, Graf N, Eils R, Pfister SM, Kool M, Gessler M. Mutations in the SIX1/2 pathway and the DROSHA/DGCR8 miRNA microprocessor complex underlie high-risk blastemal type Wilms tumors. Cancer Cell 27: 298–311, 2015.

2.

2.Williams RD, Al-Saadi R, Chagtai T, Popov S, Messahel B, Sebire N, Gessler M, Wegert J, Graf N, Leuschner I, Hubank M, Jones C, Vujanic G, Pritchard-Jones K; Children's Cancer and Leukaemia Group; SIOP Wilms' Tumour Biology Group. Subtype-specific FBXW7 mutation and MYCN copy number gain in Wilms' tumor. Clin Cancer Res 16: 2036–2045, 2010.

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3.Vujanic GM, Sandstedt B, Harms D, Kelsey A, Leuschner I, de Kraker J; SIOP Nephroblastoma Scientific Committee. Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Working Classification of Renal Tumors of Childhood. Med Pediatr Oncol 38: 79–82, 2002.

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15.Pastore G, Znaor A, Spreafico F, Graf N, Pritchard-Jones K, Steliarova-Foucher E. Malignant renal tumours incidence and survival in European children (1978–1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 42: 2103–2114, 2006.

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