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B09-9783437225352

Abb. B9-1

Algorithmus des CF-Screenings

Abb. B9-2

Beispiel für eine Testkarte

Abb. B9-3

Blutentnahme durch Fersenpunktion

Abb. B9-4

Trocknung auf Schubladeneinsatz

Abb. B9-5

Algorithmus des SCID-Screenings

Typische Fehler für Qualitätsmängel

Tab. B9-1
Qualitätsmangel Mögliche Ursachen
Zu wenig Material
  • Weniger als 4 Kreise ausgefüllt

  • Kreise nicht vollständig ausgefüllt

  • Kreise nicht vollständig durchtränkt (Blut nur auf der Vorderseite, auf der Rückseite wenig oder gar nichts)

Mechanisch beschädigte Blutflecken
  • Blut unsachgemäß mit Kapillare oder Kanüle aufgetragen, dabei Filterpapier angekratzt, durchstochen oder eingerissen

Nasse Blutflecken
  • Probe vor Versand nicht ausreichend getrocknet

„Ausgelaugte“, hell verfärbte, mit „Serumringen“ umgebene oder verunreinigte Blutflecken
  • Bei Desinfektion der Entnahmestelle Alkohol nicht genügend abgewischt

  • Blutentnahmestelle gequetscht oder „gemolken“

  • Probe falsch getrocknet

Unsichtbar verunreinigte Blutflecken
  • Filterpapier wurde vor oder nach der Probenabnahme mit den Fingern angefasst

  • Filterpapier hatte Kontakt mit Milch- oder Stuhlresten, Alkohol, Wasser, Handlotion etc.

Zu viel Probenmaterial, „gelackte“ Blutflecken
  • Mehrere Blutstropfen übereinander aufgetragen

  • Kreise von Vorder- und Rückseite befüllt

Dunkle Blutflecken, nicht eluierbar
  • Probe falsch getrocknet, hitzeexponiert

  • Alte, vergessene Proben (> 2 Wochen)

Richtig: Feld vollständig durchtränkt
Falsch: „ausgelaugte“ Probe (falsch getrocknet oder verdünnt mit Alkohol, Wasser etc.)
Falsch: mehrfach an gleicher Stelle betropfte Probe
Falsch: zu wenig Material

Störfaktoren für das Neugeborenenscreening

Tab. B9-2
Zielkrankheit Mögliche Ursachen für falsch positive Befunde Mögliche Ursachen für falsch negative Befunde*
Hypothyreose (persistierend) BE < 36 Lebensstunden, Jodkontakt des Kindes (Desinfektion, Kontrastmittel, Medikamente), Thyreostatika (Mutter)** Frühgeburt < 32 SSW, Intensivtherapie, nach Operationen, Blut- oder Plasmaprodukte, Dopamin, Steroide, EDTA-Blut
AGS(Adrenogenitales Syndrom) BE < 36 Lebensstunden, Stress, Frühgeburt, EDTA-Blut Steroidtherapie der Mutter oder des Kindes, Blut- oder Plasmaprodukte (Kind), milde oder seltene Varianten des AGS (in Einzelfällen auch mit Salzverlust!)
Biotinidasemangel Hitze- oder Desinfektionsmittel- Einwirkung auf die Probe, Frühgeburt, Ikterus Blut- oder Plasmaprodukte
Galaktosämie Enzym GALT: Hitze- oder Desinfektionsmittel-Einwirkung auf die Probe, G-6-PDH-Mangel (selten), lange TransportzeitGesamtgalaktose: Leberbypass, Verunreinigung der Testkarte mit Milch Enzym GALT: Bluttransfusion
(Erythrozyten)Gesamtgalaktose: laktosefreie Ernährung bzw. noch keine ausreichende Milchzufuhr, anhaltendes Erbrechen
PKU(Phenylketonurie) Parenterale Ernährung mit Aminosäuren, Leberschaden, maternale PKU, Gabe von Trimethoprim, ­Verunreinigung der Testkarte mit Aspartam BE < 36 Lebensstunden
MSUD(Ahornsirupkrankheit) Parenterale Ernährung mit Aminosäuren, hohe Proteinzufuhr, Hydro­xyprolinerhöhung BE < 36 Lebensstunden
GA-I(Glutarazidurie Typ I) Niereninsuffizienz
IVA(Isovalerianazidurie) Gabe von pivalinsäurehaltigen Medikamenten (Pivmecillinam) auch über die Mutter
MCAD-Mangel Gabe von Valproat, Gabe von MCT-haltiger Nahrung BE > 72 Lebensstunden, kompensierte Stoffwechsellage, hochkalorische Ernährung
VLCAD-Mangel LCHAD-Mangel Ausgeprägter Katabolismus, längere Fastenperioden BE > 72 Lebensstunden, kompensierte Stoffwechsellage
Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) Heparinisiertes Blut/Kapillarblut Kontamination mit fremder DNA
Mukoviszidose (CF) BE < 12 Lebensstunden, Verunreinigung der Testkarte mit Stuhl, Frühgeburt bzw. Geburtsgewicht < 1500 g, perinataler Stress, Sepsis, Hypoxie, Hypoglykämie, intensivmedizinische Behandlung, Trisomie 13, 18 und 21, Fehlbildungen und Tumoren, CF-Heterozygotenstatus Mekoniumileus, normale Pan­kreas­funktion trotz Mukoviszidose, bestimmte CFTR-Mutationen

BE: Blutentnahme; SSW: Schwangerschaftswoche p. m.; GALT: Galaktose-Uridyltransferase

*

Unauffällige Befunde schließen das Vorliegen von seltenen Sonderformen oder sich spät manifestierenden ­Varianten der gescreenten Erkrankungen nicht aus (z. B. Late-Onset-Hypothyreose, AGS-Varianten, atypische MSUD, Mukoviszidose u. a.). Deshalb muss bei entsprechenden klinischen Symptomen auch nach unauffälligem Screening immer eine gezielte Diagnostik erfolgen.

**

Jodkontakt und Thyreostatika können zu passagerer Hypothyreose mit vorübergehendem Behandlungsbedarf führen.

Einfluss mütterlicher Erkrankungen oder Therapie auf den Screeningbefund

Tab. B9-3
Mütterliche Bedingungen Betroffener Parameter des Screenings Folge
Thyreostatika, Autoimmun­thyreoiditis Erhöhtes TSH Transiente Hypothyreose
Substituierte Hypothyreose Keine Keine
Kortikosteroidtherapie*
(auch für die Lungenreife)
Niedriges oder möglicherweise falsch normales 17-OHP; erhöhtes IRT Supprimierte kindliche NNR-Funktion; eventuell falsch negativer Befund
AGS Erhöhtes 17-OHP Eventuell falsch positiver Befund
Maternale PKU oder HPA ­unbehandelt Erhöhtes Phenylalanin Eventuell falsch positiver Befund bei sehr früher BE
Einnahme von pivalinsäure­haltigen Medikamenten (z. B. Pivmecillinam bei Zystitis) Verändertes Acylcarnitin-­Profil Eventuell falsch positiver Befund (IVA)

BE: Blutentnahme; 17-OHP: 17-Hydroxyprogesteron; TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon

*

Bei der pränatalen Verwendung von plazentagängigen Kortikosteroiden muss von einem Effekt auf den Fetus ausgegangen werden, der zu insgesamt niedrigeren 17-OHP-Spiegeln im Trockenblut und damit auch zu falsch negativem AGS-Screening führen kann (24, 25). Dauer und Stärke dieses Effekts sind unklar und nicht systematisch untersucht (26–28).

Neugeborenenscreening auf angeborene Stoffwechselstörungen, Endokrinopathien, schwere kombinierte Immundefekte (SCID) und Mukoviszidose (S2k)

U. Nennstiel

O. Genzel-Boroviczény

B. Odenwald

R. Rossi

G. F. Hoffmann

U. Schäfer-Graf

J. Streffing

J. Hammermann

B. Lawrenz

C. Speckmann

F. Hauck

Vorbemerkungen

In dieser Leitlinie gelten sämtliche Personenbezeichnungen für alle Geschlechter, auch wenn für eine bessere Lesbarkeit teilweise auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet wird.
Statt der Bezeichnung „Personensorgeberechtigte“ wird meist der besser lesbare Begriff „­Eltern“ verwendet.
Der Ausdruck „Schwangerschaftswochen“ bezieht sich stets auf die errechneten, vollendeten Schwangerschaftswochen post menstruationem (SSW p. m.). Analog der Nomenklatur in der Kinder-Richtlinie wird dieser Ausdruck auch für das korrigierte Alter von Frühgeborenen verwendet.

Einleitung

Das NeugeborenenscreeningNeugeborenenscreeningStoffwechselkrankheiten, angeboreneNeugeborenenscreeningEndokrinopathienNeugeborenenscreening ist eine bevölkerungsmedizinische Präventionsmaßnahme, deren Ziel sowohl die vollständige und frühzeitige Erkennung als auch die qualitätsgesicherte Therapie von Neugeborenen mit behandelbaren endokrinen und metabolischen Krankheiten sowie Mukoviszidose ist. Da bei diesem Bevölkerungsscreening die gesamte Population vorwiegend gesunder Neugeborener ohne das Vorliegen klinischer Symptome oder eines erhöhten Risikos auf bestimmte Erkrankungen untersucht wird, sind an die Prozessqualität im analytischen sowie prä- und postanalytischen Screeningablauf besonders hohe Anforderungen zu stellen. Auch muss ein effektives Screeningprogramm sicherstellen, dass alle in den Screeningprozess involvierten Berufsgruppen, die Eltern und die Bevölkerung über das Screening informiert sind.
In Deutschland wurde das (erweiterte) Neugeborenenscreening auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien im Juli 2005 in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen aufgenommen. Geregelt sind die Grundzüge des Screeningverfahrens in der vom Gemeinsamen Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen (G-BA) gemäß § 26 SGB V beschlossenen Kinder-Richtlinie über die Früherkennung von Krankheiten („Kinder-Richtlinie“) in den §§ 13–28. Am 1. September 2016 traten Änderungen der Kinder-Richtlinie in Kraft, infolge derer auch das Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose eingeführt wurde. Die zugehörigen Regelungen finden sich in den §§ 29–42 (1). Am 9.8.2019 trat eine weitere Änderung der Kinder-Richtlinie in Kraft, mit der ein Screening auf schwere kombinierte Immundefekte (SCID) eingeführt wurde. Darüber hinaus unterliegt sowohl das erweiterte Neugeborenenscreening (inkl. SCID-Screening) als auch das Mukoviszidose-Screening den Regelungen des am 1.2.2010 in Kraft getretenen Gendiagnostikgesetzes (GenDG [2]). In § 17 der Kinder-Richtlinie sind die Zielkrankheiten des erweiterten Screenings abschließend definiert. Über eine Aufnahme weiterer Zielkrankheiten muss der G-BA auf der Grundlage der jeweils aktuellen wissenschaftlichen Evidenz entscheiden; die am Robert Koch-Institut (RKI) angesiedelte Gendiagnostikkommission muss nach § 16 Abs. 2 GenDG schriftlich Stellung nehmen.
Die Screeningproben dürfen nur in Laboratorien untersucht werden, die nach §§ 23–26 und §§ 38–40 der Kinder-Richtlinie zugelassen sind (1).

Zielkrankheiten des erweiterten Neugeborenenscreenings

Im erweiterten NeugeborenenscreeningNeugeborenenscreeningZielkrankheiten wird derzeit ausschließlich auf die nachfolgenden Zielkrankheiten gescreent:
  • 1.

    Hypothyreose

  • 2.

    Adrenogenitales Syndrom (AGS)

  • 3.

    Biotinidasemangel

  • 4.

    Galaktosämie

  • 5.

    Phenylketonurie (PKU) und Hyperphenylalaninämie (HPA)

  • 6.

    Ahornsirupkrankheit (Maple Syrup Urine Disease, MSUD)

  • 7.

    Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD)

  • 8.

    Long-Chain-3-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD)

  • 9.

    Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

  • 10.

    Carnitinzyklusdefekte

    • a)

      Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel (CPT-I)

    • b)

      Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPT-II)

    • c)

      Carnitin-Acylcarnitin-Translokase-Mangel (CACT)

  • 11.

    Glutarazidurie Typ I (GA I)

  • 12.

    Isovalerianazidurie (IVA)

  • 13.

    Tyrosinämie Typ I

  • 14.

    Schwere kombinierte Immundefekte (SCID)

Die Untersuchung weiterer, hier nicht aufgeführter Krankheiten ist nicht Teil des Screenings. Daten zu solchen Krankheiten sind, soweit technisch ihre Erhebung nicht unterdrückt werden kann, unverzüglich zu vernichten; deren Nutzung, Speicherung oder Weitergabe ist nicht zulässig (§ 17 Abs. 3 Kinder-Richtlinie [1]). Das Screening auf zusätzliche Zielkrankheiten im Rahmen wissenschaftlicher Studien oder auf Basis besonderer Ländergesetze ist nicht Bestandteil dieser Leitlinie.

Screening auf Mukoviszidose

Das Screening aufNeugeborenenscreeningNeugeborenenscreeningMukoviszidose Mukoviszidose wird dreistufig als serielle Kombination von zwei biochemischen Tests auf immunreaktives Trypsin (IRT) und Pankreatitis-assoziiertes Protein (PAP) sowie einer dritten molekulargenetischen Stufe mit Suche nach den 31 in Deutschland häufigsten pathogenen Mutationen des Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Regulator-Gens (CFTR-Gens) durchgeführt (› Abb. B9-1). Das Screening wird als auffällig (positiv) befundet, wenn ein IRT-Wert oberhalb der 99,9. Perzentile bestimmt wird (Failsafe-Verfahren oder Safety Net) oder wenn in der dritten Stufe auf mindestens einem Allel mindestens eine Mutation der 31 untersuchten Mutationen des CFTR-Gens nachgewiesen wird. In allen anderen Konstellationen gilt das Screening als unauffällig (negativ). Dieser Screeningalgorithmus führt dazu, dass Failsafe (IRT > 99,9. Perzentile) ca. 80 % der positiven Screeningbefunde bedingt. Das bedeutet, dass bei 80 % der Kinder mit positivem Screeningbefund keine DNA-Analytik durchgeführt wurde. Es ist davon auszugehen, dass nur bei jedem vierten Kind mit einem positiven Screeningbefund letztendlich eine Mukoviszidose vorliegt.
Die Sensitivität des Mukoviszidose-Screeningprotokolls wird auf 96 % geschätzt. Das bedeutet, dass ca. 4 % der Kinder mit Mukoviszidose ein unauffälliges (falsch negatives) Screeningergebnis haben. Dies betrifft insbesondere einige Patienten, die sich postnatal mit einem Mekoniumileus präsentieren. Bei entsprechenden Symptomen muss die Mukoviszidose unbedingt weiterhin in die Differenzialdiagnostik einbezogen werden.
Dieser in Deutschland für das CF-Screening vorgeschriebene Algorithmus wurde bislang nirgends evaluiert und erzeugt eine erhebliche Zahl an falsch positiven Befunden, mit unnötiger Beunruhigung der Eltern, Belastung des Neugeborenen und Kosten für das Gesundheitswesen durch die folgende Konfirmationsdiagnostik. Daher sollte eine Evaluation nach wenigen Jahren erfolgen.

Aufklärung und Einwilligung

Das Neugeborenenscreening ist eine medizinische Maßnahme und unterliegt dem Prinzip der Freiwilligkeit der Teilnahme. Die Einwilligung der Eltern als gesetzliche Vertreter des Kindes ist nach vorheriger Aufklärung durch eine verantwortliche ärztliche Person entsprechend den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes (§§ 8, 9 GenDG) (2) erforderlich. Geeignete Informationen und Transparenz sind unabdingbar, um Vertrauen und die notwendige breite Akzeptanz bei Eltern und in der Öffentlichkeit zu schaffen. Im Vergleich zu dem für jeden einsichtigen hohen Nutzen gibt es keine plausiblen Gründe, das mit nur minimalem Risiko verbundene Screening abzulehnen. Informierte Eltern stimmen deshalb fast ausnahmslos dem Screening zu.
Die umfassende Aufklärung schließt eine Erläuterung des Screeningziels (› „Einleitung“), des Screeningprozesses, des voraussichtlichen Nutzens, des möglichen Schadens (Konsequenzen) bei Nicht-Teilnahme, der möglichen Risiken sowie der Aussagekraft der Untersuchungsergebnisse ein. Dabei sollten die Eltern auf die möglichen Ergebnisse des Screenings (richtig positiv, richtig negativ, falsch positiv und falsch negativ) vorbereitet werden. Sie sollten informiert werden, dass ihnen unauffällige Befunde nur auf Nachfrage mitgeteilt werden. Die Aufklärung über das Screening auf Mukoviszidose soll den Hinweis enthalten, dass bei ca. 0,1 % der Untersuchungen eine molekulargenetische Untersuchung enthalten ist und die Eltern über dieses Ergebnis nicht informiert werden.
Die Kinder-Richtlinie sieht in §§ 16 und 32 vor, dass die Eltern des Neugeborenen vor der Durchführung des Screenings anhand eines Informationsblatts über das erweiterte Neugeborenenscreening und das Mukoviszidose-Screening durch die verantwortliche ärztliche Person aufzuklären sind. Dies soll der Regelfall sein. Voraussetzung ist die ärztliche Approbation, ­eine besondere Qualifikation zur fachgebundenen humangenetischen Beratung ist nicht erforderlich. Wird die Geburt durch eine Hebamme geleitet, kann die Aufklärung über das erweiterte Neugeborenenscreening ausnahmsweise durch diese erfolgen, wenn keine ärztliche Person verfügbar und die Rückfragemöglichkeit bei einer Ärztin oder einem Arzt gewährleistet ist. Nach Rücksprache kann dies auch die Laborärztin oder der Laborarzt des Screeninglaboratoriums sein. Für das Mukoviszidose-Screening ist jedoch immer eine ärztliche Aufklärung verpflichtend. Ausnahmen werden hier von der Richtlinie nicht zugelassen. Die ärztliche Aufklärung und der Auftrag zum Screening auf Mukoviszidose kann innerhalb von vier Wochen nach Blutabnahme aus der vorhandenen Screeningkarte nachgeholt werden. Die Inhalte der Aufklärung sowie die Einwilligung oder Ablehnung sind mit der Unterschrift zumindest eines Elternteils sowie der Unterschrift der aufklärenden Person zu dokumentieren („informed ­consent“). Die Einwilligung umfasst die Untersuchungen des erweiterten Neugeborenen­screenings und das Mukoviszidose-Screening sowie die mit der Filterpapierkarte weiter ­zugebenden personenbezogenen Daten. Die ausgefüllten Einwilligungserklärungen sollten unbedingt zu den Patientenakten genommen werden. Wichtig ist es, eine Ablehnung des Neugeborenenscreenings, auch einer Blutabnahme vor 36 vollendeten Lebensstunden, und die Aufklärung über mögliche Folgen gut zu dokumentieren und von den Eltern unterschreiben zu lassen. Des Weiteren soll das Screening bzw. die Ablehnung im Kinderuntersuchungsheft (gelbes Heft) auf der dafür vorgesehenen Seite dokumentiert werden (s. auch › „Beschriftung der Testkarte“).
Dem Labor muss vor der Analyse ein Nachweis über die Einwilligung vorliegen (§ 8 GenDG). Als Nachweis wird eine schriftliche oder elektronische Bestätigung der für das Screening verantwortlichen Person als ausreichend erachtet (3). Ausreichend ist auch ein Kreuz in einem entsprechenden Feld auf der Filterpapierkarte. Daneben bieten einige Laboratorien die Möglichkeit an, dass die für die Geburtshilfe bzw. Neonatologie verantwortliche ärztliche Person dem Labor einmalig eine schriftliche Erklärung zusendet, in der versichert wird, dass in allen Fällen, in denen eine Screeningkarte ins Labor eingesandt wird, eine schriftliche Einwilligung in der Klinik vorliegt. Auf der Karte soll zu erkennen sein, ob die Einwilligung auch das Screening auf Mukoviszidose umfasst.
Nach der Kinder-Richtlinie (§ 21 Abs. 6) ist die Ablehnung des Screenings oder der Tod des Neugeborenen vor einer möglichen ersten Blutentnahme auf leeren Filterpapierkarten zu dokumentieren und an das Screeninglabor zu senden. Einsender, Datum und Ablehnung müssen auf diesen Testkarten eingetragen werden, personenbezogene Daten nur mit Einwilligung der Eltern.

Sicherstellung der Prozessqualität

Zum Erlangen einer hohen Prozessqualität ist die Sicherstellung der Vollständigkeit der Untersuchungen auf Populationsbasis sowie das Tracking aller kontroll- und wiederholungsbedürftigen Befunde bis zum endgültigen Ausschluss der Zielkrankheiten bzw. der definitiven Diagnosestellung und Therapieeinleitung unabdingbar. Um dies sicher zu gewährleisten, hat sich die Einbindung von Trackingzentren besonders bewährt (4). Derzeit sind Trackingzentren in Deutschland jedoch nicht flächendeckend vorhanden. Das bedeutet, dass die die Geburt verantwortlich leitende Person (Ärztin, Arzt oder Hebamme) sicherstellen muss, dass:
  • den Eltern aller Kinder (auch bei ambulanter Geburt und Hausgeburt) die Durchführung des Screenings angeboten wird, sie darüber aufgeklärt werden und das Screening bei Einwilligung durchgeführt wird,

  • alle Eltern auch dann über die Möglichkeit eines Mukoviszidose-Screenings informiert werden, wenn die Aufklärung über das erweiterte Neugeborenenscreening ausnahmsweise durch eine Hebamme durchgeführt wird,

  • der Rücklauf der Befunde zeitnah kontrolliert und bei fehlendem Befund im Screeningzentrum oder Labor nachgefragt wird,

  • die Eltern über einen auffälligen Befund rasch und kompetent informiert werden.

Ist ein Trackingzentrum eingebunden, so müssen die Patientendaten vom Labor an das Tracking­zentrum übermittelt werden, damit dieses die im Folgenden beschriebenen Aufgaben wahrnehmen kann. Auch hierüber muss aufgeklärt und eine entsprechende Einwilligung zur Datenübermittlung eingeholt werden.
Die Einbindung eines Trackingzentrums gewährleistet:
Sicherstellung der Vollständigkeit
Die Daten (nicht Befunde) der gescreenten Kinder werden entweder mit den in einer Region geborenen Kindern abgeglichen oder die Geburtenbuchnummern werden auf Vollständigkeit geprüft. Eltern von nicht gescreenten Kindern werden über das Screening informiert, die Untersuchung wird ihnen nochmals angeboten. Es hat sich gezeigt, dass auf diese Weise in nicht wenigen Fällen der Verlust von Testkarten auf dem Weg ins Labor oder ein z. B. bei Verlegung des Kindes vergessenes Screening entdeckt werden kann. Dies erlaubt ein Nachholen des Screenings (5).
Tracking der pathologischen und wiederholungsbedürftigen Befunde
Im Trackingzentrum wird überprüft, ob die angeforderten Kontroll- und Wiederholungsuntersuchungen bzw. die Vorstellung in einem Behandlungszentrum zeitnah erfolgen. Geschieht dies nicht, so werden der Einsender und – soweit nötig – die Eltern kontaktiert. Ohne dieses Tracking würden ca. 20 % der notwendigen zweiten Untersuchungen nicht durchgeführt werden (6).

Durchführung der Untersuchungen

Durchführungsverantwortung

Die Verantwortung für die Durchführung des Screenings liegt bei dem Leistungserbringer (Ärztin, Arzt oder Hebamme), der die Geburt des Kindes verantwortlich geleitet hat. Alle Ärztinnen und Ärzte, die die Kinder-Früherkennungsuntersuchungen U2 und U3 durchführen, haben sich bei der Untersuchung zu vergewissern, dass die Entnahme der Blutprobe für das erweiterte Neugeborenenscreening und für das Mukoviszidose-Screening im Untersuchungsheft des Kindes dokumentiert ist. Ist das erweiterte Neugeborenenscreening nicht dokumentiert oder erfolgte die Blutentnahme vor dem Alter von 36 Lebensstunden, so muss das Screening bzw. dessen Wiederholung den Eltern angeboten und gegebenenfalls durchgeführt werden. Sofern bis zu einem Alter des Kindes von vier Lebenswochen noch kein Screening auf Mukoviszidose erfolgt ist, muss die Ärztin oder der Arzt die Eltern darüber aufklären und dieses gegebenenfalls veranlassen (§ 35 Abs. 2 Kinder-Richtlinie [1]) bzw. bei einem Stoffwechselscreening allein durch die Hebamme einen Nachweis über Aufklärung und Einwilligung an das Screeninglabor senden. In diesem Fall kann innerhalb von vier Wochen nach Blutabnahme das Screening auf Mukoviszidose aus der vorhandenen Screeningkarte nachgeholt werden.
Das Neugeborenenscreening unterliegt nach § 3 Abs. 2c dem GenDG (2). Damit gilt der Arztvorbehalt, das heißt, die Verantwortung für die Durchführung des Screenings einschließlich der erforderlichen Aufklärung und Einwilligung muss bei der ärztlichen Person bleiben. Die zur Durchführung des Screenings erforderliche Blutentnahme kann nach allgemeinem Arztrecht an die Hebamme bzw. das Pflegepersonal delegiert werden (7).
Wurde die Geburt durch eine Hebamme verantwortlich geleitet, so soll sie in gegenseitigem Einvernehmen eine verantwortliche ärztliche Person benennen. Hier besteht die Möglichkeit, dass die Aufklärung bereits vor der Geburt durch die dann für das Screening verantwortliche ärztliche Person erfolgt und die Eltern eine Bestätigung über die Aufklärung erhalten. Die Befunde erhält die aufklärende ärztliche Person und mit Einwilligung der Eltern zusätzlich die Hebamme. Ist die Aufklärung durch eine Ärztin oder einen Arzt ausnahmsweise nicht möglich, hat die Hebamme das erweiterte Neugeborenenscreening in eigener Verantwortung zu veranlassen, wenn die Rückfragemöglichkeit an eine Ärztin oder einen Arzt gewährleistet ist. Die Ärztinnen und Ärzte der Screeninglaboratorien stehen an Werktagen für eventuelle Rückfragen zur Verfügung. Hier wird aufgrund der Diskrepanz zum GenDG auf die Beschränkung auf Ausnahmefälle hingewiesen. Diese Regelung soll eine zeitgerechte Blutabnahme zwischen 36 und 72 Lebensstunden ermöglichen, auch wenn z. B. am Wochenende keine ärztliche Aufklärung erfolgen kann.
Anders verhält es sich beim Screening auf Mukoviszidose. Hier besteht keine Gefahr für das Neugeborene, wenn die Behandlung nicht innerhalb der ersten Lebenstage begonnen wird. Eine Ausnahmeregelung ist daher aus Sicht des G-BA nicht gerechtfertigt. Führt eine Heb­amme eigenverantwortlich die Blutentnahme für das erweiterte Neugeborenenscreening durch, so darf das Mukoviszidose-Screening durch das Labor erst nach ärztlicher Aufklärung erfolgen.

Zeitpunkt der Probennahme

Normalfall: Blutentnahme im Alter von 36 bis 72 Lebensstunden
Oberstes Ziel des Neugeborenenscreenings auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien ist die frühestmögliche Erkennung betroffener Kinder, um diese umgehend behandeln zu können.
Die Blutprobe für das Screening soll im Alter von 36 bis 72 Lebensstunden abgenommen werden, um auch frühzeitig auftretende Stoffwechsel- bzw. Elektrolytkrisen bei den betroffenen Kindern verhindern zu können. Darüber hinaus erleichtert die katabole Stoffwechsellage in diesem Zeitraum die Detektion von β-Oxidationsstörungen der Fettsäuren und von Organoazidopathien; bei zu spätem Screening besteht bei vollständig kompensierter Stoffwechsellage die Gefahr falsch negativer Befunde (8, 9).
Das Mukoviszidose-Screening kann bis zum Alter von 4 Wochen durchgeführt werden. Danach hat die IRT-Messung keine ausreichende Sensitivität mehr und bei Diagnosestellung nach der 6. Lebenswoche ist der Nutzen des Screenings nicht mehr sicher belegt.
Sonderfall: Frühgeborene
Bei Frühgeborenen vor vollendeten 32 Schwangerschaftswochen wird ebenfalls im Alter von 36 bis 72 Lebensstunden Blut für das Screening abgenommen. Im korrigierten Alter von 32 Schwangerschaftswochen muss ein abschließendes Zweitscreening erfolgen. Dieses Zweitscreening sollte frühestens 7 Tage nach dem Erstscreening durchgeführt werden.
Für das Mukoviszidose-Screening erfolgt die Befundung in der Regel aus der Zweitkarte. Dabei muss bedacht werden, dass IRT- und PAP-Werte bei Frühgeborenen nur eingeschränkt beurteilbar sind.
Zudem lässt die Sensitivität des IRT nach der 4. Lebenswoche nach und die weiterführende Diagnostik (Chloridmessung im Schweiß) kann erst nach 14 Lebenstagen bei einem Körpergewicht über 3000 g und einem korrigierten Alter von 36 Schwangerschaftswochen zuver­lässig durchgeführt werden (s. › „Mukoviszidose“). Besonders schwierig ist daher die Situa­tion bei Frühgeborenen vor 28 SSW. Somit müssen bei Frühgeborenen auch bei negativem Screening­befund klinische Kriterien noch mehr zum Tragen kommen.
Das Screening auf Hypothyreose wird bei Frühgeborenen erschwert durch eine mögliche Unreife der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse sowie den Einfluss intensivmedizinischer Maßnahmen (9–11). Es besteht die Gefahr falsch negativer Screeningergebnisse. Auch das gehäufte Vorkommen vorübergehend erhöhter TSH-Werte mit teils unklarer Behandlungsindikation ist beschrieben. Der optimale Algorithmus für das Hypothyreose-Screening bei Frühgeborenen wird derzeit kontrovers diskutiert. Teilweise werden regelmäßige ergänzende Kontrollen der Schilddrüsenfunktion empfohlen und durchgeführt (9, 10, 12, 13). Auf jeden Fall zu beachten sind die Screeningkontrollen in geeignetem zeitlichem Abstand zu möglichen Störfaktoren (› Tab. B9-2 und › „Besonderheiten bei Therapien des Neugeborenen“) und im korrigierten Alter von 32 Schwangerschaftswochen.
Sonderfälle: Blutentnahme vor vollendeten 36 Lebensstunden
Einige der Zielkrankheiten können bereits frühzeitig zu einer lebensbedrohlichen Krise führen. Die meisten dieser Erkrankungen können schon wenige Stunden nach der Geburt erkannt werden, da schon früh erhöhte Metabolitenkonzentrationen im Blut gefunden werden können.
Daher soll in folgenden Situationen eine erste Screeningblutprobe schon vor vollendeten 36 Lebensstunden entnommen werden, eine weitere dann im empfohlenen Zeitraum (Zweitscreening).
  • Ambulante Geburt bzw. Entlassung aus der Geburtsklinik vor dem Alter von 36 Lebensstunden

    Bei Entlassung aus der Klinik ist auch vor vollendeten 36 Lebensstunden eine Blutentnahme in der Kinder-Richtlinie vorgesehen. Ein Zweitscreening ist dann nach vollendeten 36 und bis zu 72 Lebensstunden durchzuführen. Es ist hilfreich, wenn die entlassende Klinik die Notwendigkeit des Zweitscreenings im Kinderuntersuchungsheft (gelbes Heft) dokumentiert und eine Screeningkarte in dieses Heft legt. Sollte die Frühabnahme abgelehnt werden, so empfiehlt sich die Dokumentation von Aufklärung und Ablehnung in der Pa­tien­ten­akte. Den Eltern sollte eine Bestätigung über die erfolgte Aufklärung und eine leere Testkarte mitgegeben werden. Die Blutentnahme kann dann durch die weiter betreuende ärztliche Person oder auch die Hebamme (7) erfolgen.

  • Verlegung in eine andere Institution oder in eine andere Abteilung (z. B. Intensivstation)

    Vor Verlegung in eine andere Institution/Abteilung soll nach Möglichkeit (auch vor vollendeten 36 Lebensstunden) eine Blutentnahme erfolgen. Ein Zweitscreening ist dann nach vollendeten 36 und bis zu 72 Lebensstunden durchzuführen. Falls kein Screening abgenommen wurde, muss die das Kind aufnehmende Institution/Abteilung im Verlegungsbericht darauf aufmerksam gemacht werden. Kliniken bzw. Abteilungen, die Neu- und Frühgeborene aufnehmen, müssen sich über die erfolgte Durchführung eines Screenings versichern und es im Zweifelsfall erneut veranlassen.

  • Intensivmedizinische Maßnahmen, Medikamente

    Ein erstes Screening soll vor Bluttransfusionen, Plasmagaben oder Gaben von Medikamenten wie Dopamin oder Kortikosteroiden erfolgen. Ein Kontrollscreening ist dann nach Ende der Maßnahmen erforderlich (› „Sonderfälle“).

Beschriftung der Testkarte

Es sind ausschließlich die für das Programm vorgesehenen Testkarten (Kennzeichnung als Medizinprodukt) zu verwenden (› Abb. B9-2). Die Testkarten müssen folgende Angaben vollständig enthalten (1).
  • Erst- oder Folgekarte

  • Name und Vorname des Kindes

  • Geschlecht des Kindes

  • Datum und Uhrzeit der Geburt

  • Datum und Uhrzeit der Probenentnahme

  • Geburtenbuch-Nummer

  • Telefonnummern, unter denen die Eltern zum Zeitpunkt der eventuell nötigen mündlichen Befundübermittlung zu erreichen sind

  • Nachweis über die Einwilligung der Eltern (Kreuz auf einem entsprechenden Feld genügt)

  • Name des verantwortlichen Einsenders

  • Adresse und Telefonnummer des Einsenders (Krankenhaus, einsendende(r) Ärztin/Arzt, Hebamme)

  • Kostenträger

  • Angabe des Gestationsalters und des Geburtsgewichts

  • Angaben zu parenteraler Ernährung

  • Angaben zu Transfusion, Kortikosteroid- und Dopamingabe

  • Besonderheiten wie positive Familienanamnese

  • Angabe, ob eine Einwilligung für das Screening auf Mukoviszidose vorliegt

Die Angaben zum Neugeborenen, wie z. B. das Alter bei Probennahme (Geburts- und Abnahmedatum mit Uhrzeit angeben), Schwangerschaftswoche und Geburtsgewicht, sind für die richtige medizinische Bewertung einiger Parameter unbedingt erforderlich.
Auch Adresse und Telefonnummer eines Elternteils sind unbedingt mit anzugeben, damit die Eltern, falls erforderlich, schnell erreicht werden können. Einige der untersuchten Erkrankungen (z. B. klassische Galaktosämie, MSUD, LCHAD-, VLCAD-, CPT-II- und CACT-Mangel, IVA, Tyrosinämie) können innerhalb von Stunden zu lebensbedrohlichen Situationen für das Neugeborene führen und bedürfen der sofortigen, notfallmäßigen medizinischen Intervention. Um diese Fälle so früh wie möglich erkennen zu können, bearbeitet das Screening­labor die Proben an allen Tagen mit Posteingang, das heißt an 6 Tagen in der Woche.
Eine eindeutig dem Kind zuzuordnende Nummer (z. B. Screening-ID) bzw. ein Barcodeaufkleber muss sowohl auf die Testkarte als auch nach der Blutentnahme in das Kinderuntersuchungsheft und in die Patientenakte, je nach Region auch in das Geburtenbuch, eingeklebt werden.
Es ist darauf zu achten, dass im Kinderuntersuchungsheft (gelbes Heft) und in der Akte nur dann ein Screening dokumentiert ist, wenn die Blutentnahme erfolgt und die Testkarte an das Labor geschickt wurde. Ansonsten gehen Krankenhauspersonal und die weiter behandelnde Kinder- und Jugendarztpraxis fälschlicherweise von einem durchgeführten Screening aus. Wird ein Kind verlegt oder entlassen und der Aufkleber wurde versehentlich bereits in das gelbe Untersuchungsheft eingeklebt, obwohl das Blut noch nicht abgenommen wurde, so ist dies hier eindeutig kenntlich zu machen.
Der Einsender muss unbedingt auf der Testkarte erkennbar sein, je nach Labor z. B. durch Barcode oder Stempel des Einsenders.
Folgekarten nach Erstscreening vor 36 Lebensstunden oder vor 32 Schwangerschaftswochen bzw. Intensivtherapie sind entsprechend zu kennzeichnen (ankreuzen).

Blutentnahme

Die Qualität der Blutproben ist entscheidend für exakte Untersuchungsergebnisse. Um gleichbleibende Saugfähigkeit des Filterpapiers zu gewährleisten, müssen die Karten trocken gelagert und vor Verunreinigungen durch Alkohol, Wasser, Handlotionen, Puder etc. geschützt werden. Das Feld für die Blutproben auf dem Filterpapier darf nicht mit bloßen Fingern angefasst werden.
Im Regelfall wird Kapillarblut aus der Ferse auf das Filterpapier der Testkarte getropft (› Abb. B9-3). Venenblut kann ebenfalls verwendet werden. Hierbei sollte es sich jedoch nicht um Blut aus venösen Zugängen handeln, weil Infusionsreste die Ergebnisse verfälschen können. Auf keinen Fall darf EDTA-Blut verwendet werden, denn der Zusatz von EDTA kann zu falsch positiven Befunden des AGS-Screenings oder zu falsch negativen Befunden des Hypothyreose-Screenings führen (14). Ebenfalls darf kein Heparinblut (inkl. heparinisiertes Kapillarblut) eingesetzt werden. Dies kann zu einem falsch positiven SCID-Screening führen.
Bereits kleinste Spuren von Stuhl können zu einem falsch positiven Ergebnis beim Mukoviszidose-Screening führen. Auch Spuren anderer Substanzen, z. B. Milch, Cremes oder Desinfektionsmittel können das Screening verfälschen. Unbenutzte Testkarten müssen daher zum Schutz vor Kontamination grundsätzlich in einer Verpackung aufbewahrt werden. Jegliche Verunreinigung des Probenträgers Filterpapier ist zu vermeiden!
Beim Betropfen der Testkarte sollte auf folgende Punkte geachtet werden:
  • Es sollen möglichst alle Kreise betropft werden. Auf dem Filterpapier können auch Stellen außerhalb der markierten Kreise verwendet werden. Die Entnahme soll rasch erfolgen. Mit zunehmender Dauer werden gerinnungsaktive Substanzen freigesetzt, die die Tropfenbildung hemmen.

  • Auf keinen Fall darf ein angetrockneter Blutfleck mehrfach oder derselbe Kreis von Vorder- und Rückseite betropft werden. Es muss darauf geachtet werden, dass das Filterpapier vollständig durch den von einer Seite aufgetragenen Blutstropfen durchtränkt wird.

  • Das Filterpapier soll nicht gegen die Punktionsstelle gedrückt werden (führt zur Blutstillung); die Ferse nicht „melken“ oder quetschen (Gefahr einer Verdünnung der Blutstropfen durch Gewebsflüssigkeit).

  • Wird venöses Blut verwendet, soll dieses frei auf die Testkarte aufgetropft werden.

  • Die betropften Karten sollen mindestens 2 (besser 3–4) Stunden an der Luft getrocknet werden (keine künstlichen Wärmequellen wie Lampen, Föhn, Inkubatoren etc. verwenden). Es ist unbedingt darauf zu achten, dass die Proben vor dem Versand gut durchgetrocknet sind. Das Filterpapier der Karten soll beim Trocknen nirgends aufliegen. Wärme, Feuchtigkeit, Desinfektionsmittel, Cremes, Milch- oder Stuhlreste etc. können die Testsubstanzen zerstören bzw. zu falsch positiven Analyseergebnissen führen. Die Karten müssen vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt werden und dürfen nicht in unmittelbarer Nähe der Zimmerheizung oder dort liegen, wo beispielsweise Desinfektionsmittel versprüht werden (Wickeltisch etc.). Das Filterpapier darf an den Stellen, die mit Blut betropft werden, und deren Umgebung weder vor noch nach der Probenabnahme mit bloßen Fingern angefasst werden. Die Hygienevorschriften sind zu beachten (z. B. betropfte Karten nicht auf dem Schreibtisch trocknen oder lagern). Ein Beispiel für die Trocknung zeigt › Abb. B9-4.

Die Probenqualität wird sofort nach Probeneingang kontrolliert. Unbefriedigende Qualität der Blutproben kann zu falschen Testergebnissen führen. Die Untersuchung solcher Proben kann deshalb abgelehnt werden. Die Blutentnahme muss dann wiederholt werden. Bei erkennbaren Qualitätsmängeln, die kein verlässliches Untersuchungsergebnis erlauben, wird der Einsender sofort über die Notwendigkeit einer erneuten Blutentnahme benachrichtigt. In › Tab. B9-1 sind typische Fehler bei der Testkartenbeschickung zusammengestellt.

Probenversand

Die Testkarten müssen vor dem Verpacken gut durchgetrocknet sein. Sie sollen weder einzeln noch gesammelt in Plastiktüten gelagert oder transportiert werden. In diesen kann sich eine feuchte Atmosphäre ausbilden (z. B. durch Kondenswasser), die das Probenmaterial schädigt. Wenn mehrere Karten in einem Umschlag verschickt werden, sind diese immer alternierend zu legen (nicht Blutflecken auf Blutflecken). Die Umschläge sollen noch am Tag der Probenentnahme abgeschickt werden. Der Versand der Testkarten soll so organisiert sein, dass eine zügige Ankunft im untersuchenden Labor spätestens am übernächsten Tag nach der Probenentnahme gewährleistet ist. Zeitverzögerungen beim Probenversand, z. B. durch Sammeln von Proben über mehrere Tage hinweg, sind unbedingt zu vermeiden. Die lange Dauer von der Probenentnahme bis zum Laboreingang ist derzeit eines der Hauptprobleme im Screeningprozess.
Sommerliche Temperaturen können sich nachteilig auf die Stabilität insbesondere von Enzymen (GALT, Biotinidase) auswirken. Fehlbestimmungen durch Kälteeinfluss beim Transport in Wintermonaten sind dagegen nicht zu erwarten.
Die Filterpapierkarte ist an ein zur Durchführung der notwendigen Laborleistungen nach § 23 der Kinder-Richtlinie berechtigtes Labor zu senden.

Befundmitteilung

Unauffällige Screeningbefunde werden der verantwortlichen ärztlichen Person zeitnah schriftlich übermittelt. Die Eltern erhalten den Befund nur auf Nachfrage von dieser. Über dieses Vorgehen sollten die Eltern bereits im Rahmen der Aufklärung informiert werden. Der Einsender muss zeitnah kontrollieren, ob zu jeder für das Screening abgenommenen Blutprobe auch ein Befund eingeht (Befundrücklaufkontrolle).
Im Neugeborenenscreening kann lediglich ein Erkrankungsverdacht gestellt werden, der weiter abgeklärt werden muss. Wie bei jeder Laboruntersuchung sind sowohl falsch negative als auch falsch positive Ergebnisse möglich.
Ein unauffälliger Befund schließt das Vorliegen von seltenen Sonderformen oder sich spät manifestierenden Varianten der gescreenten Erkrankungen nicht aus. Das Neugeborenenscreening kann im Einzelfall eine gezielte Diagnostik nicht ersetzen.
Pathologische Befunde
Die derzeit im Neugeborenenscreening eingesetzten Methoden erlauben per se noch keine Diagnosestellung, sondern nur einen Krankheitsverdacht, der rasch abgeklärt werden muss. Da die Krankheiten selten sind, kann die Rücksprache (auch ohne die Personendaten des Kindes) mit einem Experten vor Information der Eltern sinnvoll sein; dies gilt insbesondere auch bei Mukoviszidose.
Wenn der Befund des Screenings den Verdacht auf das Vorliegen einer Zielkrankheit des Neugeborenenscreenings ergibt, wird die verantwortliche ärztliche Person informiert. Diese muss dafür sorgen, dass dem Labor eine Telefonnummer vorliegt, unter der sie bei einem pathologischen Screeningbefund sicher erreichbar ist, wenn eine umgehende medizinische Betreuung erforderlich ist. Ist die verantwortliche ärztliche Person nicht erreichbar, so kann der Befund auch einer anderen in gleicher Weise kompetenten ärztlichen Person mitgeteilt werden (15). Die Eltern müssen dann umgehend von dieser ärztlichen Person informiert werden.
Wird das Screening ausnahmsweise durch die Hebamme veranlasst, hat die Laborärztin oder der Laborarzt die Eltern über das pathologische Ergebnis zu informieren (analog § 22 Abs. 4 der Richtlinie).
Erweitertes Stoffwechsel-, endokrinologisches und SCID-Screening
Unter 100 Kindern mit auffälligem Befund sind 16 erkrankte Kinder zu erwarten (positiver Vorhersagewert – PPV) (16). Dies variiert allerdings für die einzelnen Krankheiten erheblich (3–71 % – PPV für die einzelnen Zielkrankheiten s. › „Kurze Beschreibung der Zielkrankheiten“). In vielen Fällen handelt es sich um ein eindeutig pathologisches Ergebnis, das das Vorliegen einer Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit anzeigt. Die Ergebnisse werden unverzüglich der verantwortlichen ärztlichen Person mitgeteilt. Diese informiert umgehend die Eltern. Dabei soll durch eine kompetente Information eine unnötige Beunruhigung vermieden, gleichzeitig aber auf eine rasche Kontrolluntersuchung hingewirkt werden. Der Befund enthält Empfehlungen für die zu ergreifenden Maßnahmen, entweder möglichst zeitnah eine Blutabnahme für das erforderliche Kontrollscreening bzw. – wenn erforderlich – die Vorstellung in einer spezialisierten Einrichtung zu veranlassen. Namen und Telefonnummern solcher Zentren werden mitgeteilt. Basisinformationen zu den einzelnen Erkrankungen finden sich in › „Kurze Beschreibung der Zielkrankheiten“ dieser Leitlinie. Die Abklärung von Kindern mit positivem SCID-Screeningbefund soll stets in spezialisierten immunologischen Einrichtungen, den CID-Zentren oder CID-Kliniken, erfolgen. Eine Liste mit entsprechenden Einrichtungen liegt den Screeninglaboren vor und ist auf der Homepage der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie e. V. (API) einsehbar (www.kinderimmunologie.de).
Zum anderen kann ein grenzwertiges oder, bedingt durch die normale biologische Variabilität der untersuchten Parameter, nur vorübergehend auffälliges Ergebnis vorliegen, bei dem aber eine Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann. In diesen Fällen wird zunächst eine Kontrolluntersuchung zur Klärung des auffälligen Befunds angefordert.
Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose
Das Labor teilt dem Einsender Befunde als positives oder negatives Ergebnis innerhalb von 14 Tagen mit (Kinder-Richtlinie Anlage 2). Einzelheiten zum Ergebnis der DNA-Mutationsanalyse oder zum verwendeten Screeningalgorithmus werden im Rahmen des Screenings nicht mitgeteilt. Die weiterführende Diagnostik bei einem positiven Ergebnis besteht in einer Chloridmessung im Schweiß (quantitative Bestimmung des Schweiß-Chloridgehalts, „Schweißtest“), die erst ab 14 Lebenstagen bei Kindern mit einem Körpergewicht über 3000 g und einem korrigierten Alter von mindestens 36 Schwangerschaftswochen zuverlässig durchgeführt werden kann (17). Die Bestimmung der Leitfähigkeit im Schweiß reicht nicht aus. Über einen positiven Screeningbefund sollten die Eltern erst informiert werden, wenn zeitnah (am besten am nächsten Tag) ein Schweißtest durchgeführt werden kann. Auf diese Weise soll die Belastung und Beunruhigung der Eltern möglichst gering gehalten werden, insbesondere vor dem Hintergrund, dass nur bei jedem 4. bis 5. Kind mit positivem Screeningbefund eine Mukoviszidose diagnostiziert wird. Der Einsender informiert die Eltern des Kindes über die Notwendigkeit, eine auf die Diagnose und Behandlung der Mukoviszidose spezialisierte Einrichtung (nach Möglichkeit ein zertifiziertes Zentrum) zur Vornahme einer Konfirmations­diagnostik zu kontaktieren. Dazu soll der Einsender die auf Mukoviszidose spezialisierten Einrichtungen in erreichbarer Nähe benennen. Die Labore sollen entsprechende Listen vorhalten.
Häufige „Störfaktoren“ und deren mögliche Auswirkungen auf das Neugeborenenscreening sind in › Tab. B9-2 dargestellt (9, 18–22).

Sonderfälle

Besonderheiten bei Therapien des Neugeborenen

Grundsätzlich ist die Blutprobe für das Screening regelrecht im Alter von 36 bis 72 Lebensstunden abzunehmen.
Bei Neugeborenen, die Bluttransfusionen, Plasmagaben oder relevante Medikamente erhalten (z. B. Kortikosteroide, Dopamin), soll nach Möglichkeit eine erste Probe für das Screening stets vor diesen Therapien abgenommen werden, unabhängig vom Lebensalter. Wird die Screeningblutprobe aber unter dem Einfluss dieser Maßnahmen abgenommen, müssen die Medikamente unbedingt auf der Screeningkarte vermerkt werden, da sie zu falsch positiven oder falsch negativen Befunden führen können.
Ein Kontrollscreening wird generell 5 Tage nach Ende der Maßnahme empfohlen. Weitergehende Empfehlungen des Screeninglabors sind zusätzlich zu beachten.
  • Kortikosteroidtherapie

    Unter Kortikosteroidtherapie kann das Screening auf AGS falsch negative Befunde ergeben.

  • Katecholamintherapie

    Unter Dopamintherapie kann das Screening auf Hypothyreose falsch negative Befunde ergeben. Inwieweit andere Katecholamine sich auf das Screening auf Hypothyreose auswirken, ist unklar.

  • Bluttransfusion, Gabe von Erythrozyten-Konzentraten oder Plasma

    Während einer Behandlung mit Blut- oder Plasmaprodukten können alle gescreenten Parameter verfälscht sein. Wurde vor der Transfusion kein Screeningblut abgenommen, so empfehlen einige Laboratorien eine weitere Kontrolle 6–8 Wochen nach der Transfusion (23), zusätzlich zum Kontrollscreening 5 Tage nach Ende der Maßnahme.

Besonderheiten bei kranken Müttern

In › Tab. B9-3 sind mütterliche Einflüsse auf den Screeningbefund dargestellt. Liegt bei der Mutter einer der aufgeführten Faktoren vor, so soll dies auf der Testkarte vermerkt werden.

Qualitätssicherung des Neugeborenenscreenings

Die Laborleistungen für das Neugeborenenscreening dürfen nur in Laboratorien erbracht werden, denen die Genehmigung der zuständigen KV nach § 23 bzw. § 38 der Kinder-Richtlinie vorliegt.
Details für die Qualitätssicherung im Labor sind in den §§ 23–26 der Kinder-Richtlinie geregelt.
Die Laboratorien sind für die optimale Einstellung der Sensitivität und Spezifität der Analyseverfahren, insbesondere die Anpassung der Cut-offs, auf die Rückmeldung der die Konfirmationsdiagnostik durchführenden Ärzte und Einrichtungen angewiesen. Daher sollten für jedes Kind, bei dem ein auffälliger Screeningbefund abgeklärt werden muss, Arztbriefe bzw. Befunde der Konfirmationsdiagnostik an die Laboratorien gesandt werden. Eine Vorlage für die Einwilligung der Eltern steht auf der Homepage der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening (DGNS) zum Download zur Verfügung: www.screening-dgns.de/einverstaendnis.php.
Zusätzlich zur Qualitätssicherung der Laboratorien sollte das Neugeborenenscreening regelmäßig evaluiert werden, insbesondere nach Aufnahme neuer Zielkrankheiten.

Kurze Beschreibung der Zielkrankheiten

Hier handelt es sich nur um eine kurze Beschreibung der NeugeborenenscreeningZielkrankheitenZielkrankheiten nach Wendel, Lindner und Bettendorf 2009 (29) sowie Mayatepek et al. 2016 (30). Weitere Informationen finden sich in Leitlinien der Fachgesellschaften. Die im Folgenden angegebenen Prävalenzen und positiv prädiktiven Werte (PPV) wurden auf Basis von 6 Mio. in Deutschland von 2006 bis 2014 geborenen Kindern berechnet (16).
Jegliche Diagnostik, die über die Wiederholung der Untersuchung aus einer 2. Trockenblutkarte hinausgeht, soll von einem spezialisierten Zentrum für Stoffwechselstörungen oder pädiatrische Endokrinologie bzw. Mukoviszidose veranlasst und bewertet werden, das die weitere Betreuung des Patienten übernimmt! Nach Vorliegen eines abschließenden Ergebnisses soll den Eltern gegebenenfalls eine genetische Beratung durch eine dafür qualifizierte ärztliche Person angeboten werden, außer es liegt ein eindeutig negatives Ergebnis vor.

Hypothyreose

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung der angeborenen primären HypothyreoseNeugeborenenscreeningHypothyreose. Diese geht mit einer erhöhten TSH-Konzentration im Blut einher. Die häufigste Ursache (80–90 %) ist eine Entwicklungsstörung der Schilddrüse, viel seltener (10–20 %) liegt eine Störung der Hormonsynthese vor.
Prävalenz: 1 : 3.400 Neugeborene.
Symptomatik
In der Regel sind die Kinder in den ersten Lebenstagen asymptomatisch. Symptome ent­wickeln sich in den ersten Lebenswochen. Diese sind Icterus prolongatus, muskuläre Hypo­tonie, Trinkschwäche, Nabelhernie, Makroglossie und Myxödem. Die Fontanellen bleiben weit offen und das Skelettalter ist retardiert (fehlende Ossifikationskerne in Knie und Sprunggelenk). Ohne Behandlung ist die typische Symptomatik der Hypothyreose im Alter von 3 bis 6 Monaten mit schwerwiegender geistiger und körperlicher Entwicklungsverzögerung, Wachstumsstillstand, Muskelhypotonie, trockener Haut, großer Zunge, heiserer Stimme, Nabelhernie, Obstipation und Bradykardie nicht zu übersehen.
Positiver Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentration von TSH. Bei einem erhöhten TSH-Wert im Screening liegt in 40 % der Fälle eine primäre kongenitale Hypothyreose vor.
Falsch positiver Befund: TSH ist in Proben, die in den ersten 24 Lebensstunden entnommen wurden, durch den Geburtsstress oft erhöht. Nach Jodkontamination sind transiente Hypothyreosen möglich.
Falsch negative Befunde können bei Frühgeborenen und bei schwerkranken Neugeborenen, insbesondere während Katecholamin- oder Kortikosteroidtherapie vorkommen.
Die sekundäre (zentrale) Hypothyreose und spät manifestierende Formen der Hypothyreose (auch bei Down-Syndrom [31]) können im TSH-Screening nicht entdeckt werden.
Maßnahmen
Eine klinische Notfallsituation besteht nicht und eine stationäre Behandlung ist in der Regel nicht indiziert! Eine Abklärung ist am nächsten Werktag erforderlich.
Je nach Höhe der TSH-Konzentration sollte spätestens am nächsten Werktag die Untersuchung aus Trockenblut wiederholt und gegebenenfalls die Probenentnahme für eine Messung der Schilddrüsenhormone veranlasst werden.
Die Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht sollte in einer Einrichtung mit Schwerpunkt pädiatrische Endokrinologie erfolgen.
  • Messung Schilddrüsenhormone – TSH und fT4 bzw. T4 im Serum (altersspezifische Normbereiche).

  • Bei einer TSH-Konzentration im Trockenblut (Screeningkarte) von > 50 mU/l bei Reifgeborenen sollte sofort nach Entnahme der Serumproben zur Konfirmationsdiagnostik mit der Behandlung mit L-Thyroxin in einer Anfangsdosis von 50 µg/Tag bei reifen eutrophen Neugeborenen (10–15 µg/kg × Tag) begonnen werden.

  • Sonografie der Schilddrüse.

  • Bei einer TSH-Konzentration von < 50 mU/l können die Ergebnisse der Kontrolluntersuchung abgewartet werden (TSH und fT4 bzw. T4 im Serum; altersspezifische Normbereiche).

Prognose
Entscheidend für die Prognose ist der möglichst frühzeitige Therapiebeginn. Bei rechtzeitigem Beginn der Hormonbehandlung in den ersten beiden Lebenswochen ist in der Regel mit einer normalen motorischen und geistigen Entwicklung zu rechnen.
Leitlinien:
  • AWMF-S2k-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle der primären angeborenen Hypothyreose“ 2010 (AWMF-Registernummer 027–017), zur Überarbeitung neu angemeldet unter AWMF-Registernummer 174–018, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-017.html (32)

  • European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism 2014 (10)

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des klassischen adrenogenitales SyndromNeugeborenenscreeningAGS durch einen genetisch bedingten 21-Hydroxylasemangel. Folge des Defekts ist eine Nebennierenrindendysfunktion mit blockierter Kortisol-, teilweise auch mit blockierter Aldosteron-Biosynthese und gesteigerter Androgenbildung. Vor dem Enzymblock akkumuliert 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP), das beim Neugeborenenscreening im Trockenblut bestimmt wird. Das nicht klassische AGS und seltenere Enzymstörungen werden im Screening nicht sicher erkannt.
Prävalenz: 1 : 14.700 Neugeborene.
Symptomatik
Beim klassischen AGS hat die vermehrte Androgenbildung bei Mädchen bereits in utero eine Virilisierung des äußeren Genitales herbeigeführt (alle Praderstadien sind möglich)!
Beim klassischen AGS mit Salzverlust ist die Kortisol- und Aldosteron-Biosynthese gestört. Infolge des Aldosteronmangels entwickeln die Neugeborenen mitunter schon im Alter von einer Woche ein „Salzverlustsyndrom“. Die Kinder zeigen Gedeihstörung, Trinkschwäche, Erbrechen, Gewichtsverlust, arterielle Hypotonie, Apathie bis hin zum Schock. Es besteht eine typische Elektrolytentgleisung mit erhöhter Kalium- und verminderten Natrium- und Chloridkonzentrationen im Plasma. Hinzu kommt eine metabolische Azidose.
Beim klassischen AGS, einfach virilisierend (ohne Salzverlust), ist nur die Kortisol-Biosynthese gestört. Eine Salzverlustkrise tritt nicht auf.
Der Kortisolmangel bei den unterschiedlichen Formen des AGS kann zu einer Addison-Krise führen. Die Virilisierung des äußeren Genitales schreitet nach der Geburt voran.
Befund aus dem Screeninglabor
Deutlich bis stark erhöhte Spiegel für 17-OHP.
Zu beachten ist, dass Frühgeborene und Neugeborene mit perinatalem Stress (erster Lebenstag, krankes Neugeborenes) deutlich höhere 17-OHP-Spiegel aufweisen als gesunde Reifgeborene.
Falsch negative Screeningbefunde können in Einzelfällen – auch bei schwerem AGS mit Salzverlust – vorkommen (20, 21), auch bei Steroidtherapie der Mutter oder des Neugeborenen.
Maßnahmen
Klinische Untersuchung und Blutentnahme müssen sofort nach Mitteilung eines hochgradig auffälligen Befunds, möglichst durch einen pädiatrischen Endokrinologen, erfolgen!
Das Screeninglabor wird je nach Ausprägung der 17-OHP-Erhöhung Empfehlungen zur weiteren Diagnostik und zum weiteren Vorgehen geben:
  • Wiederholung der Untersuchung aus Trockenblut bei leicht erhöhten Werten

  • Sofortige Klinikeinweisung bei deutlich erhöhten Werten, nach Möglichkeit in eine Klinik mit einem Schwerpunkt für pädiatrische Endokrinologie

  • Überprüfung von Elektrolyten, Blutzucker und Säure-Basen-Status

  • Bestimmung von 17-OHP im Serum und Plasmareninaktivität

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Bestimmung der Hormonprofile in Blut/Trockenblut und/oder Urin

  • Mutationsanalytik im CYP21A2-Gen

  • Bei Erhärtung des Verdachts eines AGS: Beginn der Behandlung mit Hydrokortison und 9α-Fluorkortisol, eventuell zusätzliche Kochsalzgabe

In Stresssituationen wie Operationen oder hoch fieberhaften Infekten ist die Tagesdosis des Hydrokortisons mindestens zu verdreifachen. Bei anhaltendem Erbrechen muss die Therapie intravenös erfolgen (stationär). Den Patienten muss ein Notfallausweis mit diesen Informationen ausgestellt werden.
Die umfangreichen ethischen und funktionellen Fragen bezüglich einer operativen Korrektur des äußeren Genitales bei Mädchen mit AGS sprengen den Rahmen dieser Leitlinie. Diese Beratungen sollten individuell erfolgen und Zentren mit entsprechenden pädiatrisch-endokrinologischen und auch operativen Erfahrungen vorbehalten sein (33), wie in der AMMF-S2k-Leitlinie „Varianten der Geschlechtsentwicklung“ empfohlen (34; › Kap. E7).
Prognose
Die Prognose des AGS ist bei frühzeitigem Therapiebeginn gut. Betroffene Kinder entwickeln sich bei bedarfsgerechter Hormonersatztherapie in der Regel normal.
Leitlinien:
  • AWMF-S1-Leitlinie „Adrenogenitales Syndrom“ 2010 (AWMF-Registernummer 027–047), zur Überarbeitung neu angemeldet unter AWMF-Registernummer 174–003, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-047.html (35)

  • Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (36)

Biotinidasemangel

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten BiotinidasemangelNeugeborenenscreeningBiotinidasemangels. Biotin ist ein Vitamin, das als Kofaktor verschiedener Enzyme im Abbau organischer Säuren wirkt. Beim genetisch bedingten Defekt der Biotinidase, die für die Rückgewinnung von Biotin erforderlich ist, kommt es in den ersten Wochen und Monaten nach der Geburt zu einer zunehmenden Biotinverarmung des Organismus. In Abhängigkeit von der Menge an Biotin in der Nahrung manifestiert sich der Stoffwechseldefekt mit einer neurologischen und dermatologischen Symptomatik.
Prävalenz: 1 : 25.000 Neugeborene (schwere Formen und Varianten).
Symptomatik
Bei einem sehr schweren Biotinidasemangel (Enzym-Restaktivität < 1 %) entwickeln Säuglinge ohne Therapie meist etwa ab dem 2. Lebensmonat erythematöse Hautveränderungen, muskuläre Hypotonie, Enzephalopathie und biochemische Auffälligkeiten (Ketoazidose, Laktatazidose, typisches Profil der organischen Säuren im Urin). Es wurden allerdings auch 2 Patienten mit früher Symptomatik bereits im Alter von 2 und 3 Wochen beschrieben (37). Bei einer Biotinidase-Restaktivität von > 10 % kann die Symptomatik ausbleiben.
Befund aus dem Screeninglabor
Verminderte Biotinidaseaktivität. Die Angabe erfolgt meist in Prozent der mittleren Enzym­aktivität (% der Norm). Bei 0–10 % Restaktivität besteht der Verdacht auf einen schweren Biotinidasemangel, bei 10–30 % Restaktivität auf einen partiellen Biotinidasemangel.
Maßnahmen
Eine klinische Notfallsituation besteht nicht und eine stationäre Behandlung ist nicht indiziert! Vorstellung des Kindes am nächsten Werktag in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum.
Das Screeninglabor wird je nach Einschränkung der Biotinidaseaktivität Empfehlungen zur weiteren Diagnostik geben:
  • Wiederholung der Untersuchung aus Trockenblut.

  • Prompte Abklärung durch ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht durch Quantifizierung der Biotinidaseaktivität in Plasma oder Serum.

  • Schwerer Biotinidasemangel: Behandlung mit 5–10 mg Biotin pro Tag per os. Beim partiellen Biotinidasemangel wird die Supplementation mit Biotin kontrovers diskutiert.

Prognose
Bei frühzeitiger Diagnosestellung haben Kinder mit Biotinidasemangel eine ausgezeichnete Prognose. Eine bedarfsgerechte Biotingabe verhindert alle klinischen und biochemischen Auffälligkeiten. Setzt die Therapie zu spät ein, drohen schwere irreversible Symptome (v. a. Hör- und Sehverluste, Entwicklungsstörungen).

Galaktosämie

Hintergrund
Ziel des GalaktosämieNeugeborenenscreeningNeugeborenenscreenings ist die Früherkennung der klassischen Galaktosämie aufgrund eines genetisch bedingten Defekts der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) mit einer Enzymaktivität < 1 % der Norm. Infolge dieser stark verminderten Enzymaktivität akkumulieren Galaktose und die Galaktosemetaboliten Galaktose-1-Phosphat (Gal-1-P) und Galaktitol, sobald das Neugeborene mit Milch gefüttert wird. Gal-1-P verursacht in großen Mengen etwa ab dem 4. Lebenstag eine ausgeprägte Leberfunktionsstörung, die sich zuerst in einer deutlichen Gerinnungsstörung und Hyperbilirubinämie zeigt.
Prävalenz: 1 : 75.000 Neugeborene.
Milde Varianten der Galaktosämie, die nicht unter den Begriff der klassischen Galaktosämie fallen, sind u. a. die sogenannten Duarte-Varianten. Bei diesen Varianten, die 10-mal häufiger als die klassische Galaktosämie vorkommen, ist die Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) in ihrer Aktivität im Gegensatz zur klassischen Galaktosämie nur gering eingeschränkt. Bei einem vom Duarte-Gendefekt betroffenen Kind liegt die GALT-Aktivität in Erythrozyten > 25 % der normalen Enzymaktivität. Kinder mit Duarte-Varianten entwickeln nach derzeitigem Stand der Wissenschaft unbehandelt keine Symptome und benötigen keine Behandlung, für compound heterozygote Anlageträger ist dieses noch nicht endgültig geklärt (38, 39).
Symptomatik der klassischen Galaktosämie
Unter Milchfütterung entwickelt sich bis zum Ende der 1. Lebenswoche eine schwere Leberfunktionsstörung. Häufige Symptome sind Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Lethargie, Gewichtsabnahme, ein ausgeprägter Ikterus, eine Hepatomegalie, Ödeme, eine vorgewölbte Fontanelle und eine beginnende Kataraktbildung. Außerdem besteht ein erhöhtes Risiko zur Sepsis mit E. coli. Sehr selten kommt eine etwas leichtere Variante der klassischen Galaktosämie vor. Bei diesen Varianten treten geringere Zeichen einer Leberfunktionsstörung erst später – etwa zum Ende des 1. Lebensmonats – auf.
Befund aus dem Screeninglabor
Deutlich verminderte Aktivität des Enzyms Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) und gleichzeitig stark erhöhte Konzentration von Galaktose (Galaktose + Gal-1-P) > 20 mg/dl bei normaler Ernährung. Das Screeninglabor wird in Abhängigkeit vom Befund Empfehlungen zum direkten weiteren Vorgehen geben.
Maßnahmen
Bei Verdacht auf eine klassische Galaktosämie handelt es sich immer um eine klinische Notfallsituation!
  • Unverzügliche stationäre Aufnahme des Neugeborenen in einer Kinderklinik, nach Möglichkeit in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum.

  • Gerinnung (oft bereits bei sonst unauffälligem Kind deutlich eingeschränkt), Transami­nasen, Bilirubin, Blutzucker und Säure-Basen-Status sind zu prüfen.

  • Achtung: hohe Suszeptibilität für E.-coli-Sepsis.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Quantitative Bestimmung der GALT-Aktivität in Erythrozyten, Messung der G-1-P-Konzentration in Erythrozyten; Mutationsanalytik im GALT-Gen.

  • Unverzüglicher Stopp der Milchernährung! Weitere Ernährung mit laktosefreier Milch auf Sojabasis (z. B. Humana SL, Aptamil Soja). Gegebenenfalls bei schwerer Leberfunktionsstörung supportive Therapie.

Besteht der Verdacht auf eine Duarte-Variante (≥ 25 % GALT-Aktivität) liegt keine Notfall­situation vor. In diesem Fall ist keine stationäre Aufnahme erforderlich.
Prognose
Auch bei frühzeitigem Therapiebeginn und konsequenter Diätführung ist die Prognose der klassischen Galaktosämie nicht so gut wie erhofft. Langzeitkomplikationen können Intelligenzdefekte unterschiedlichen Ausmaßes, schwere Sprachentwicklungsverzögerungen, Ataxie, Tremor und gestörte Pubertätsentwicklung (v. a. bei Mädchen) sein.
Leitlinie:
International clinical guideline for the management of classical galactosemia: diagnosis, treatment, and follow-up (2016) (39).

Phenylketonurie (PKU) und milde Hyperphenylalaninämie (MHP)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung einer behandlungsbedürftigen PhenylketonurieNeugeborenenscreeningPhenylketonurie aufgrund eines genetisch bedingten Defekts der Phenylalaninhydroxylase (PAH). HyperphenylalaninämieNeugeborenenscreeningHyperphenylalaninämien können auch durch ebenfalls genetisch bedingte Defekte im Stoffwechsel des Tetrahydrobiopterin (BH4) verursacht sein, dem Kofaktor der PAH. Eine Störung des BH4-Stoffwechsels liegt bei ca. 2 % der Fälle von Hyperphenylalaninämie vor (40).
Stark erhöhte Phenylalaninkonzentrationen im Blut (> 600 µmol/l) wirken toxisch auf das Gehirn. Es sind die schweren Formen des PAH-Mangels, die unbehandelt das Krankheitsbild der Phenylketonurie hervorrufen und deshalb einer frühzeitigen diätetischen Behandlung zur konstanten Absenkung des Plasmaphenylalaninspiegels bedürfen. Kein Behandlungsbedarf besteht, wenn die Phenylalaninkonzentration im Blut unter normaler Ernährung nur leicht erhöht ist (milde Hyperphenylalaninämie).
Prävalenzen: PKU: 1 : 10.000 Neugeborene; nicht behandlungsbedürftige MHP: 1 : 7.000 Neugeborene.
Symptomatik
Säuglinge mit einem PAH-Mangel weisen trotz stark erhöhter Phenylalaninspiegel während der Neonatalperiode keine Symptome auf. Demgegenüber sind bei einer Störung im BH4-Stoffwechsel oftmals schon in den ersten Lebenstagen neurologische Symptome wie extra­pyramidale Bewegungsstörungen, Temperaturregulationsstörungen und Muskelhypotonie vorhanden, die in den ersten Lebenswochen bis -monaten deutlicher werden.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentration für Phenylalanin (Phe), erhöhter Phenylalanin/Tyrosin(Phe/Tyr-)Quotient. Bei erhöhtem Phe und erhöhtem Phe/Tyr-Quotienten liegt in über 70 % eine PKU oder MHP vor.
Maßnahmen
Eine klinische Notfallsituation besteht nicht! Vorstellung des Kindes am nächsten Werktag in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum.
Das Screeninglabor wird je nach Ausmaß der gemessenen Phenylalaninerhöhung die Empfehlung zur weiteren Diagnostik geben:
  • Wiederholung der Untersuchung aus Trockenblut.

  • Vorstellung am nächsten Werktag in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum zur Konfirmationsdiagnostik.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Aminosäurenanalyse im Plasma, Bestimmung der Pterin-Metaboliten im Trockenblut (oder Urin), Aktivitätsbestimmung der Dihydropteridinreduktase (DHPR) im Trockenblut, BH4-Belastungstest.

  • Bei Vorliegen einer behandlungsbedürftigen Hyperphenylalaninämie oder PKU ist unmittelbar nach Abschluss der Probenentnahme für die Konfirmationsdiagnostik mit der Diättherapie zu beginnen. Zur Senkung hoher Phenylalaninkonzentrationen wird eine voll­adaptierte phenylalaninfreie Flaschennahrung verabreicht. Angepasst an die Höhe der ­Phenylalaninkonzentration und die individuelle Phenylalanintoleranz des Patienten kann baldmöglichst Muttermilch zugefüttert werden.

Sollte sich herausstellen, dass ein Defekt im Tetrahydrobiopterin(BH4-)Stoffwechsel vorliegt, so ist sofort mit einer Behandlung mit Neurotransmittervorstufen (5-Hydroxytryptophan und L-DOPA/Carbidopa) zu beginnen. Diese Behandlung muss unbedingt in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum in Zusammenarbeit mit einem Neuropädiater erfolgen.
Prognose
Bei frühzeitig einsetzendem Therapiebeginn und konsequenter Diätführung können sich Kinder mit klassischer PKU völlig normal entwickeln. Die Prognose der seltenen atypischen PKU-Formen durch BH4-Mangel ist weniger einheitlich (40).
Maternale PKU
Hierbei handelt es sich um eine Embryofetopathie bei Schwangeren mit PKU bzw. Hyperphenylalaninämie (auch bei milderen und asymptomatischen Formen). Dabei kann es zum Spontanabort kommen. Neugeborene (auch ohne PKU) dieser Mütter zeigen häufig intrauterin Wachstumsstörungen, die nach der Geburt fortbestehen. Bei fehlender Stoffwechseleinstellung der Mutter weisen mehr als 90 % dieser Kinder in Abhängigkeit von der Höhe der mütterlichen Plasmaphenylalaninkonzentration eine Mikrozephalie, mentale Retardierung und/oder angeborene Herzfehler auf. Die Phenylalaninkonzentration ist kurz nach der Geburt zum Teil auf hoch pathologische Werte erhöht und fällt innerhalb der ersten 24 Lebensstunden in den Normbereich ab, wenn das Kind keine PKU hat.
Leitlinien:
  • AWMF-S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Versorgung der durch Phenylalaninhydroxylasemangel bedingte Hyperphenylalaninämie/Phenylketonurie“ unter AWMF-Registernummer 027–002 angemeldetes Leitlinienvorhaben (www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/027-002.html)

  • Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria (2017) (41)

Ahornsirupkrankheit (MSUD)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung der AhornsirupkrankheitNeugeborenenscreeningAhornsirupkrankheit (Maple Syrup Urine Disease; MSUD). Dieser liegt ein genetisch bedingter Defekt im verzweigtkettigen 2-Oxosäuren-Dehydrogenase-Enzymkomplex zugrunde. In der Folge akkumulieren die verzweigtkettigen 2-Oxosäuren (früher „α-Ketosäuren“) sowie die zugehörigen Aminosäuren Leucin, Valin, Isoleucin und Alloisoleucin. Von diesen Substanzen haben Leucin und die zugehörige 2-Oxo-Isocapronsäure in hohen Konzentrationen akute und chronische neurotoxische Wirkung.
Prävalenz: 1 : 160.000 Neugeborene.
Symptomatik
Neugeborene mit der schweren klassischen Form der MSUD werden ab dem 3. bis 5. Lebenstag somnolent. Zu einer Trinkschwäche gesellen sich zunehmend neurologische Symptome wie Störungen von Reflexen und Muskeltonus und als Zeichen eines Hirnödems eine vorgewölbte Fontanelle. Charakteristisch sind eine Streckhaltung der unteren Extremitäten und ein Opisthotonus. Schließlich wird das Kind ateminsuffizient und tief komatös. Gleichzeitig mit der neurologischen Symptomatik beginnt auch der intensive süßliche, maggi- oder karamellartige Geruch des Kindes nach Ahornsirup.
Bei leichteren/atypischen Varianten unterschiedlichen Schweregrads treten neurologische Symptome entweder verzögert zum Ende der Neugeborenenphase auf oder es kommt erst ab dem Kleinkindalter während fieberhafter Erkrankungen zu rezidivierenden ketoazidotischen Zuständen mit Ataxie und Bewusstseinstrübung.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentrationen der Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Alloisoleucin (kombiniert gemessen) und meist auch für Valin.
Maßnahmen
Bei Verdacht auf Ahornsirupkrankheit handelt es sich immer um eine klinische Notfallsituation!
Das Screeninglabor wird je nach Höhe der im Trockenblut gemessenen Konzentration für Leucin und Isoleucin Empfehlungen zur weiteren Diagnostik geben:
  • Bei einer Konstellation, die eindeutig für das Vorliegen einer Ahornsirupkrankheit spricht, unverzügliche Einweisung des Neugeborenen in eine Kinderklinik, nach Möglichkeit in ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum.

  • Bei grenzwertigen Befunden Wiederholung der Untersuchung aus Trockenblut.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht mit Aminosäureanalyse im Plasma, Analyse der organischen Säuren im Urin, eventuell Messung der Enzymaktivität in Hautfibroblasten oder Mutationsanalyse.

  • Versorgung mit einer leucinfreien Nahrung und Beginn einer auf den Patienten zugeschnittenen leucin-, valin- und isoleucinarmen Ernährung (unter Verwendung spezieller Aminosäuremischungen).

Prognose
Die Prognose hängt von der biologischen Restaktivität, dem Zeitpunkt des Therapiebeginns und der langfristigen Einstellung des Stoffwechsels ab. In einer Stoffwechselkrise ist die möglichst rasche Senkung der erhöhten Leucinkonzentrationen lebensrettend. Bei konsequenter Diät ist eine befriedigende geistige Entwicklung möglich.

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten MCAD-MangelNeugeborenenscreeningMCAD-Mangels. Infolge der Aktivitätsminderung des Enzyms mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase können langkettige Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im (gespeicherten) Unterhautfett des Organismus enthalten sind, nur zum Teil abgebaut werden. Dementsprechend können sie weniger Energie als üblich liefern. Gleichzeitig ist auch die Produktion von Ketonkörpern, die wichtige Energielieferanten während längerer Nüchtern-/Hungerperioden sind, eingeschränkt. Unter Bedingungen, bei denen der Organismus in der Energiegewinnung von der Fettsäurenoxidation abhängt, z. B. während fieberhafter Erkrankungen, bei Inappetenz und Erbrechen oder auch schon bei unphysiologisch langen Nüchternphasen, können Sym­ptome wie Übelkeit und Lethargie auftreten, die in hypoketotische Hypoglykämien und zere­bralen Anfällen münden können.
Prävalenz: 1 : 10.000 Neugeborene.
Symptomatik
Solange ein Kind (insbesondere auch in den ersten Lebenstagen) regelmäßig und in den altersüblichen Abständen gefüttert wird bzw. Mahlzeiten zu sich nimmt, bleibt es in der Regel klinisch unauffällig und entwickelt sich vollkommen normal. Im Rahmen von fieberhaften Erkrankungen mit Inappetenz, Erbrechen oder Diarrhö können lebensbedrohliche Krisen auftreten. Bei ausbleibender oder nicht ausreichender Glukosezufuhr kommt es zur schweren Hypoglykämie und in der Folge zu Koma, Krampfanfällen und Tod. In Einzelfällen kann es auch bereits in der Neugeborenenperiode zu lebensbedrohlichen Krisen kommen.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentrationen von Octanoylcarnitin (C8) und anderen mittelkettigen Acylcarnitinen. Bei über der Hälfte der Kinder mit positivem Screeningbefund liegt ein MCAD-Mangel vor.
Maßnahmen
Eine klinische Notfallsituation besteht nicht und eine stationäre Aufnahme ist bei asymptomatischen Kindern nicht indiziert.
Kontakt zu Stoffwechselzentrum sofort, Vorstellung am nächsten Werktag.
Die Eltern müssen im Rahmen der Befundmitteilung unbedingt sofort darüber aufgeklärt werden, dass ihr Kind mit Muttermilch oder üblicher Säuglingsnahrung in ausreichender Menge und in den üblichen Abständen (3–4 Stunden) versorgt werden muss (8, 42).
Das Screeninglabor wird je nach Höhe der im Trockenblut gemessenen Konzentration an mittelkettigen Acylcarnitinen Empfehlungen zum weiteren Vorgehen geben:
  • Bei der Vorstellung des Kindes durch die Eltern in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum am nächsten Werktag sollten Diagnoseeröffnung, Bestätigungsdiagnostik und Besprechung von Vorsorgemaßnahmen bei Inappetenz und interkurrenten Erkrankungen sowie die Ausstellung eines Notfallausweises erfolgen.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Acylcarnitin-Profil im Trockenblut oder Plasma, organische Säuren im Urin, Mutationsanalytik im ACADM-Gen.

  • Vermeidung von längeren Nüchternperioden.

  • Maßnahmen zur Anabolisierung bei interkurrenter Erkrankung, Inappetenz, Erbrechen und Durchfall durch orale Gabe von Maltodextrin-Lösung. Gegebenenfalls ist bei Nahrungsverweigerung und/oder Erbrechen eine Glukose/Elektrolytlösung i. v. unter stationären Bedingungen zu verabreichen. Cave: Operationen (Katabolismus-Risiko in perioperativen Nüchternphasen)!

  • Optional: Substitution von Carnitin bei niedrigem freiem Plasma-Carnitinspiegel.

Prognose
Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen können Entgleisungen in den allermeisten Fällen vermieden werden. Die Kinder entwickeln sich dann völlig normal.

Long-Chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-(LCHAD-)/mTFP-Mangel

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten LCHAD/mTFP-MangelNeugeborenenscreeningLCHAD/mTFP-Mangels. Infolge der Aktivitätsminderung einer oder mehrerer Funktionen des mitochondrialen trifunktionellen Proteins (mTFP) ist die Oxidation der langkettigen Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im (abgespeicherten) Unterhautfett des Organismus enthalten sind, erheblich beeinträchtigt. Dadurch kommt es zu einem Energiemangel vorwiegend im Herzmuskel, der Leber und der Skelettmuskulatur und in der Folge zu Symptomen vonseiten dieser Organe. Als Folge der Oxidationsstörung ist auch die Produktion von Ketonkörpern, die wichtige Energielieferanten während längerer Nüchtern-/Hungerperioden sind, stark eingeschränkt. Daneben wirken die akkumulierenden Zwischenprodukte der Fettsäurenoxidation toxisch auf Zellmembranen (Muskulatur, Herz) und Gehirn.
Prävalenz: 1 : 170.000 Neugeborene
Symptomatik
Neugeborene mit der schwersten Ausprägung des Enzymdefekts sind schon in den ersten 2 bis 3 Lebenstagen schwer krank. Sie zeigen die Symptomatik eines Atmungskettendefekts (Mitochondriopathie) mit ausgeprägter Laktazidose und Kardiomyopathie. Kinder mit einem weniger schweren LCHAD-Mangel präsentieren sich überwiegend im 2. Lebenshalbjahr mit der für eine Fettsäurenoxidationsstörung typischen Symptomatik wie Hypoglykämien oder dem Reye-ähnlichen Syndrom (Somnolenz, Zeichen der Hepatopathie, mäßige Hyperammonämie) im Rahmen von Infekten. Auch Leberversagen oder eine rasch tödlich verlaufende Kardiomyopathie können auftreten.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentrationen der langkettigen hydroxylierten Acylcarnitine (C14OH, C16OH, C18OH, C18:1OH).
Maßnahmen
Bei Verdacht auf einen LCHAD-Mangel handelt es sich immer um eine klinische Notfall­situation!
Das Screeninglabor wird je nach Höhe der im Trockenblut gemessenen Konzentrationen der für den Stoffwechseldefekt spezifischen Acylcarnitine Empfehlungen zur weiteren Diagnostik geben:
  • Bei einer Konstellation, die hoch verdächtig für das Vorliegen eines LCHAD/mTFP-Mangels ist, unverzügliche Einweisung des Neugeborenen in eine Kinderklinik, nach Möglichkeit in ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum.

  • Säure-Basen-Status, Laktat, Ammoniak, Glukose, Leberfunktionstests, CK, Harnsäure, Acylcarnitin-Profil im Trockenblut oder Plasma.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Messung der Aktivität der Long-Chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase in Lymphozyten oder Hautfibroblasten, Mutationsanalytik im LCHAD-α-(HADHA-)Gen (einheitliche Mutation beim Großteil aller mitteleuropäischen Patienten) oder LCHAD-β-(HADHB-)Gen.

Bei einem unauffälligen oder wenig akuten Verlauf: Beginn einer Diättherapie mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essenziellen Fettsäuren. Vermeidung von längeren Nüchternperioden durch Festlegung kurzer Abstände zwischen den Mahlzeiten, gegebenenfalls nächtliche Dauersondierung über PEG-Sonde.
Maßnahmen zur Anabolisierung bei interkurrenter Erkrankung, Inappetenz, Erbrechen und Durchfall durch orale Gabe von Maltodextrin-Lösung. Gegebenenfalls ist bei Nahrungsverweigerung und/oder Erbrechen eine Glukose-/Elektrolytlösung i. v. unter stationären Bedingungen zu verabreichen.
Die Indikation zur stationären Aufnahme ist großzügig zu stellen, da oft bereits banale Infekte zu bedrohlichen Stoffwechselentgleisungen führen können. Beeinträchtigungen des Bewusstseinszustands treten auch ohne Hypoglykämie auf. Häusliche Blutzuckerkontrollen sind daher nicht angezeigt! Cave: Operationen (Katabolismus-Risiko in perioperativen Nüchternphasen)!
Prognose
Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen können Stoffwechselentgleisungen und plötzliche Todesfälle in den meisten Fällen vermieden werden.
Retinale Degeneration und periphere Neuropathie können sich als Ausdruck einer toxischen Komponente entwickeln. Die Langzeitprognose hängt von der Verhinderung der sich ent­wickelnden Kardiomyopathie ab.

Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten VLCAD-MangelNeugeborenenscreeningVLCAD-Mangels. Infolge der Aktivitätsminderung des Enzyms „Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase“ ist die Oxidation der überlangkettigen Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im Unterhautfett des Organismus enthalten sind, erheblich beeinträchtigt. Dadurch kommt es zu einem Energiemangel vorwiegend im Herzmuskel, der Leber und der Skelettmuskulatur und in der Folge zu Symptomen vonseiten dieser Organe. Als Folge der Oxidationsstörung ist auch die Produktion von Ketonkörpern, die wichtige Energielieferanten während längerer Nüchtern-/Hungerperioden sind, stark eingeschränkt.
Prävalenz: 1 : 76.000 Neugeborene.
Symptomatik
In seltenen Fällen kann es bereits in den ersten Lebenstagen noch ohne erkennbare kardiale Symptome zum plötzlichen Tod durch Atemstillstand kommen. Meistens fallen Patienten mit schwerer Manifestation etwa ab dem 3. bis 4. Lebensmonat mit einer schweren Kardiomyopathie begleitet von einem Reye-ähnlichen Syndrom (Somnolenz, Zeichen der Hepatopathie, mäßige Hyperammonämie) auf. Akutverläufe mit Herzrhythmusstörungen und Atemstillstand sind möglich. Bei einer weiteren (hepatischen) Form kommt es etwa ab dem 2. Lebenshalbjahr zu hypoketotischen Hypoglykämien und einer hepatischen Symptomatik mit Reye-ähnlichem Syndrom. In leichteren Fällen (myopathische Form) bleiben die Kinder über lange Zeit unauffällig, bis sie unter körperlicher Belastung Zeichen rezidivierender und/oder progredienter Myopathien und Rhabdomyolysen entwickeln.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentrationen der überlangkettigen Acylcarnitine, insbesondere C14:1-Carnitin (C14:1).
Maßnahmen
Bei hochgradigem Verdacht auf einen VLCAD-Mangel handelt es sich immer um eine klinische Notfallsituation!
Das Screeninglabor wird je nach Befund eine Empfehlung für das weitere Vorgehen geben:
  • Unverzügliche Einweisung des Neugeborenen in eine Kinderklinik, nach Möglichkeit in ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum, bei einer Konstellation, die für das Vorliegen eines VLCAD-Mangels spricht.

  • Säure-Basen-Status, Ammoniak, Laktat, Glukose, Leberfunktionstests, CK, Harnsäure, Acylcarnitin-Profil.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Messung der VLCAD-Aktivität in Lymphozyten oder Hautfibroblasten, Mutationsanalytik im ACADVL-Gen.

  • Bei Vorliegen einer schweren Symptomatik gegebenenfalls Intensivbehandlung, bei einem klinisch und laborchemisch (CK, ALT, AST) unauffälligen Verlauf: Beginn einer Diättherapie mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essenziellen Fettsäuren und Weiterführung des Stillens (50 % [8, 42]). Bei symptomatischen Patienten Muttermilch-Stopp und ausschließlich Diättherapie. Vermeidung von Nüchternperioden durch Festlegung von (kurzen) Abständen zwischen den Mahlzeiten.

  • Maßnahmen zur Anabolisierung bei interkurrenter Erkrankung, Inappetenz, Erbrechen und Durchfall durch orale Gabe von Maltodextrin-Lösung. Gegebenenfalls ist bei Nahrungsverweigerung und/oder Erbrechen eine Glukose-/Elektrolytlösung i. v. unter stationären Bedingungen zu verabreichen.

  • Die Indikation zur stationären Aufnahme ist bei den schweren Formen großzügig zu stellen, da oft bereits banale Infekte zu bedrohlichen Stoffwechselentgleisungen führen können. Beeinträchtigungen des Bewusstseinszustands treten auch ohne Hypoglykämie auf. Häusliche Blutzuckerkontrollen sind daher nicht angezeigt! Cave: Operationen (Katabolismus-Risiko in perioperativen Nüchternphasen)!

Prognose
Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen können Stoffwechselentgleisungen in den meisten Fällen vermieden werden. Die Langzeitprognose hängt von der Vermeidung der sich entwickelnden Kardiomyopathie oder Myopathie ab.

Carnitinzyklusdefekte

Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel (CPT-I)
Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten LCHAD/mTFP-MangelNeugeborenenscreeningCarnitinzyklusdefekteNeugeborenenscreeningCPT-I-Mangels. Aufgrund der Aktivitätsminderung des Enzyms „Carnitin-Palmitoyl-Transferase I“ ist in der Leber der Transport der langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrien, den Ort ihres oxidativen Abbaus, gestört. Dementsprechend wird die Oxidation der langkettigen Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im (gespeicherten) Unterhautfett des Organismus enthalten sind, erheblich beeinträchtigt. Auch die Produktion von Ketonkörpern, die als wichtige Energielieferanten während längerer Nüchtern-/Hungerperioden fungieren, ist stark eingeschränkt.
Prävalenz: Sehr seltene Erkrankung.
Symptomatik
Nur in einem von insgesamt etwa 30 publizierten Fällen verstarb ein Neugeborenes ohne Vorzeichen plötzlich in der 34. Lebensstunde unter dem Bild eines Herz-Atemstillstands. In allen anderen Fällen traten Symptome erst zwischen dem 6. und 24. Lebensmonat auf. Typischerweise kam es während einer interkurrenten Erkrankung zu Episoden von hypoketotischer Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Lethargie bis hin zum Koma sowie Zeichen eines akuten Leberversagens.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentration des freien Carnitins, verminderte Konzentrationen der langkettigen Acylcarnitine.
Maßnahmen
Es handelt sich nicht um einen klinischen Notfall.
Das Screeninglabor wird Empfehlungen zum weiteren Vorgehen geben:
  • Kontakt sofort; Wiederholung der Untersuchung aus Trockenblut oder

  • baldige Abklärung (nächstmöglicher Werktag) durch ein pädiatrisches Stoffwechselzen­trum.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Konzentration des freien Carnitins im Trockenblut oder Plasma erhöht (> 100 µmol/l) bei weitgehendem Fehlen von Acylcarnitinen, Messung der CPT-I-Enzymaktivität in Hautfibroblasten, Mutationsanalytik im CPT1A-Gen.

  • Beginn einer Ernährung mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essenziellen Fettsäuren.

  • Vermeidung von längeren Nüchternperioden.

  • Bei Erbrechen sollte ein enterales oder parenterales kohlenhydratreiches Notfallregime Anwendung finden.

Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPT-II)
Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten CPT-II-MangelNeugeborenenscreeningCPT-II-Mangels. Aufgrund der Aktivitätsminderung des Enzyms „Carnitin-Palmitoyl-Transferase II“ ist die für den oxidativen Abbau erforderliche Aktivierung der langkettigen Fettsäuren gestört. Dadurch wird die Oxidation der langkettigen Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im (gespeicherten) Unterhautfett des Organismus enthalten sind, erheblich beeinträchtigt. Dieses führt zu einem Energiemangel vorwiegend in Herzmuskel, Leber und Skelettmuskulatur und folglich zu Symptomen dieser Organe. Als Folge der Oxidationsstörung ist die Produktion von Ketonkörpern, die wichtige Energielieferanten während längerer Nüchtern-/Hungerperioden sind, stark eingeschränkt.
Prävalenz: Sehr seltene Erkrankung.
Symptomatik
Bei der schweren neonatalen Form muss mit einem dramatischen lebensbedrohlichen Krankheitsbild (Herz-Atemstillstand) in den ersten Lebenstagen gerechnet werden. Die klinische Präsentation umfasst außerdem Hypoglykämien, Lethargie, Krampfanfälle, muskuläre Hypotonie, Hepatomegalie sowie Kardiomyopathie mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Es können auch Malformationen an Gehirn und Nieren (polyzystische Nieren) vorhanden sein. Die Laborbefunde deuten auf ein Reye-ähnliches Syndrom (Leberfunktionsstörungen, mäßige Hyperammonämie) hin. Bei der infantilen Form treten Symptome (Hypoglyk­ämien, Reye-ähnliches Syndrom) erst jenseits der Neugeborenenphase auf. Bei den leichteren Formen haben Erwachsene unter körperlicher Belastung myopathische Symptome.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentrationen der langkettigen Acylcarnitine (wie C16, C16:1, C18, C18:1 und C18:2) bei erniedrigter Konzentration des freien Carnitins (C0), erhöhter Quotient aus (C16+C18:1)/C2.
Maßnahmen
Bei hochgradigem Verdacht auf einen CPT-II-Mangel handelt es sich immer um eine klinische Notfallsituation!
Das Screeninglabor wird je nach Befund eine Empfehlung für das weitere Vorgehen geben:
  • Bei einer Konstellation, die für das Vorliegen eines CPT-II-Mangels spricht, ist die unverzügliche Einweisung des Neugeborenen in eine Kinderklinik, nach Möglichkeit in ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum, erforderlich.

  • Säure-Basen-Status, Ammoniak, Laktat, Glukose, Leberfunktionstests, CK, Harnsäure, Acylcarnitin-Profil.

  • Supportive Intensivbehandlung bei Vorliegen einer schweren Symptomatik. Sorgfältige Überwachung während der ersten Lebenstage. Unberechenbare Situation!

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Acylcarnitin-Profil im Trockenblut oder Plasma, Messung der CPT-II-Aktivität in Lymphozyten oder Hautfibroblasten, Mutationsanalytik im CPT2-Gen.

  • Bei einem wenig akuten oder unauffälligen Verlauf: Beginn einer Diättherapie mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essenziellen Fettsäuren.

  • Vermeidung von längeren Nüchternperioden.

Carnitin-Acylcarnitin-Translokase-Mangel (CACT)
Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung des genetisch bedingten CACT-MangelNeugeborenenscreeningCACT-Mangels. Aufgrund der Aktivitätsminderung des Enzyms „Carnitin-Acylcarnitin-Translokase“ ist der oxidative Abbau der langkettigen Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im (gespeicherten) Unterhautfett des Organismus enthalten sind, erheblich beeinträchtigt. Als Folge der Oxidationsstörung ist auch die Produktion von Ketonkörpern, die wichtige Energielieferanten während längerer Nüchtern-/Hungerperioden sind, stark eingeschränkt.
Prävalenz: Sehr seltene Erkrankung.
Symptomatik
Bei diesem Stoffwechseldefekt muss mit einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild (Herz-Atemstillstand) in den ersten Lebenstagen gerechnet werden.
Die klinische Präsentation kann außerdem umfassen: Hypoglykämien, Enzephalopathie mit Lethargie bis hin zum Koma, muskuläre Hypotonie, Hepatomegalie, Kardiomyopathie mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Es sind auch mildere, sich später manifestierende Verläufe bekannt.
Befund aus dem Screeninglabor
Das Muster der Acylcarnitine ist von dem des CPT-II-Mangels nicht zu unterscheiden. Es finden sich erhöhte Konzentrationen der langkettigen Acylcarnitine (C16, C18, C18:1, C18:2) sowie der entsprechenden Dicarbonsäureverbindungen (C16-DC, C18-DC; C18:1-DC, C18:2-DC).
Maßnahmen
Bei hochgradigem Verdacht auf einen CACT-Mangel handelt es sich immer um eine klinische Notfallsituation!
Das Screeninglabor wird je nach Befund eine Empfehlung für das weitere Vorgehen geben:
  • Bei einer Konstellation, die eindeutig für das Vorliegen eines CACT-Mangels spricht, ist die unverzügliche Einweisung des Neugeborenen in eine Kinderklinik, nach Möglichkeit in ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum, erforderlich.

  • Säure-Basen-Status, Ammoniak, Laktat, Glukose, Leberfunktionstest, CK, Harnsäure, Acylcarnitin-Profil.

  • Supportive Intensivbehandlung bei Vorliegen einer schweren Symptomatik. Sorgfältige Überwachung während der ersten Lebenstage. Unberechenbare Situation!

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Acylcarnitin-Profil im Trockenblut oder Plasma, Messung der CACT-Aktivität in Lymphozyten oder Hautfibroblasten, Mutationsanalytik im SLC25A20-Gen.

  • Bei einem wenig akuten oder unauffälligen Verlauf: Beginn einer Diättherapie mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essenziellen Fettsäuren.

  • Vermeidung von längeren Nüchternperioden.

Glutarazidurie Typ I (GA 1)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung der genetisch bedingten Glutarazidurie Typ INeugeborenenscreeningGlutarazid­urie Typ I. Aufgrund des Aktivitätsmangels der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase akkumulieren organische Säuren, die akute und chronische neurotoxische Wirkung haben.
Prävalenz: 1 : 130.000 Neugeborene.
Symptomatik
Wenn nicht bei Geburt schon ein Makrozephalus vorhanden ist, entwickelt er sich häufig in den ersten Lebenswochen. Zum Teil kommt es in den ersten Lebensmonaten (nicht akut!) zu neurologischen Auffälligkeiten wie muskuläre Hypotonie, Zittrigkeit, Irritabilität und auch Erbrechen. Bei der Bildgebung des Gehirns sind schon beim Neugeborenen charakteristische Zeichen einer frontotemporalen Hirnatrophie (Bereich der Sylvischen Furche), eine verzögerte Myelinisierung und zum Teil subdurale Flüssigkeitsansammlungen zu sehen. Im Alter von 2 bis 36 Monaten (Mittel: 14 Monate) kommt es ohne Behandlung, zumeist während eines Infekts, zu einer enzephalopathischen Krise mit der Ausbildung eines irreversiblen dyston-dyskinetischen Syndroms infolge einer Striatumdegeneration.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentration von Glutarylcarnitin (C5DC).
Maßnahmen
Eine klinische Notfallsituation besteht nicht! Kontakt sofort; Vorstellung in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum am nächsten Werktag.
Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Glutarylcarnitin im Plasma, organische Säuren im Urin, insbesondere quantitativ 3-Hydroxyglutarsäure, Bestimmung der Enzymaktivität der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase in kultivierten Hautfibroblasten oder Lymphozyten und Mutationsanalytik im GCDH-Gen sind nicht zwingend notwendig.
Baldmöglichst Beginn einer lysin- und tryptophanreduzierten Diät unter Verwendung einer lysinfreien und tryptophanreduzierten Aminosäuremischung sowie Verabreichung von L-Carnitin.
Training der Eltern im Erkennen von interkurrenten Erkrankungen mit der Gefahr einer akuten enzephalopathischen Krise, mit dem Ziel eine Striatumdegeneration mit der nachfolgenden schweren neurologischen Symptomatik zu vermeiden.
Bei erhöhten Körpertemperaturen ist eine konsequente medikamentöse Fiebersenkung zu betreiben und auf ausreichende Kalorienzufuhr zu achten.
Die Indikation zur stationären Aufnahme ist in den ersten 2 Lebensjahren, insbesondere bei Nahrungsverweigerung und/oder Erbrechen, großzügig zu stellen. In dieser Situation müssen L-Carnitin und Glukose intravenös verabreicht werden.
Prognose
Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter leitliniengerechter Behandlung kann in über 95 % das Auftreten der enzephalopathischen Krise vermieden werden. Dann ist eine altersentsprechende motorische und geistige Entwicklung die Regel.
Sind die neurologischen Schäden bereits eingetreten, ist die Prognose nicht gut. Die Symptomatik lässt sich in der Regel trotz Therapie nicht bessern. Ein Teil der Patienten verstirbt an weiteren neurologischen Verschlechterungen bzw. damit einhergehenden Komplikationen.
Leitlinie:
AWMF-S3-Leitlinie „Glutarazidurie Typ I, Diagnostik, Therapie und Management“ 2016 (AWMF-Registernummer 027–018) www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-018.html (43).

Isovalerianazidurie (IVA)

Hintergrund
Ziel des Neugeborenenscreenings ist die Früherkennung der genetisch bedingten IsovalerianazidurieNeugeborenenscreeningIsovalerianazidurie. Aufgrund der Aktivitätsminderung der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase akkumulieren beim Neugeborenen Isovaleriansäure und Derivate, die zu einem enzephalopathischen Krankheitsbild mit metabolischer Azidose und Hyperammonämie führen können.
Prävalenz: 1 : 95.000 Neugeborene.
Symptomatik
Typischerweise kommt es innerhalb der ersten beiden Lebenswochen, in einigen Fällen bereits am 2. oder 3. Lebenstag, zu einem akuten Krankheitsbild mit metabolischer Azidose und zum Teil Hyperammonämie. Der typische Verlauf umfasst Trinkschwäche und Erbrechen, Lethargie, progrediente neurologische Symptomatik, Dehydratation, zerebrale Krampfanfälle und Koma.
Begleitet werden kann dieser krisenhafte Verlauf von einem auffälligen Schweißfußgeruch des Kindes!
Befund aus dem Screeninglabor
Stark erhöhte Konzentration von Isovalerylcarnitin (C5).
Maßnahmen
Es handelt sich immer um einen klinischen Notfall!
Wird vom Screeninglabor fallbezogen eine relativ gering erhöhte Konzentration von Isovalerylcarnitin gemeldet, kann es sich um eine leichte, möglicherweise zeitlebens asymptomatisch verlaufende Form des Stoffwechseldefekts handeln.
Das Screeninglabor wird je nach Befund Empfehlungen geben:
  • Sofortige Vorstellung in einer Kinderklinik, möglichst mit pädiatrischem Stoffwechselzentrum.

  • Säure-Basen-Status, Elektrolyte, Ammoniak, Laktat, Glukose, Konzentration von Isovalerylcarnitin im Trockenblut oder Plasma, organische Säuren im Urin.

  • Bei schwerem Verlauf Intensivtherapie. Beginn einer Dauerbehandlung mit einer im Proteingehalt eingeschränkten Ernährung unter Zusatz von Carnitin und gegebenenfalls Glycin.

  • Bei grenzwertigen Befunden Wiederholung der Untersuchung aus Trockenblut.

  • Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht: Mutationsanalytik des IVD-Gens. Die Messung der Enzymaktivität der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase in Hautfibroblasten ist nicht zwingend notwendig.

  • Bei Verdacht auf eine leichtere, möglicherweise asymptomatisch verlaufende Ausprägung der Stoffwechselstörung (Isovalerylcarnitin im Blut und Isovaleriansäure-Derivate im Urin sind nur leicht erhöht!) sollte diese durch Nachweis entsprechender Mutationen im IVD-Gen bestätigt werden.

  • Bei der leichten Form der Isovalerianazidämie sollte keine diätetische Therapie, sondern lediglich mit einer Substitution von Carnitin begonnen werden. Das Risiko einer metabolischen Entgleisung während interkurrenter Erkrankung ist bei dieser Form derzeit noch unklar, daher sollten die Betroffenen zum jetzigen Zeitpunkt in der Betreuung eines pädiatrischen Stoffwechselzentrums bleiben.

Prognose
Bei frühzeitiger Diagnosestellung und raschem Therapiebeginn sowie Vermeidung von metabolischen Entgleisungen bestehen gute Aussichten auf eine altersentsprechende motorische und geistige Entwicklung.

Tyrosinämie Typ I

Hintergrund
Tyrosinämie Typ INeugeborenenscreeningEs liegt ein genetisch bedingter Mangel des Enzyms Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH) zugrunde. Dadurch ist der Abbau der Aminosäure Tyrosin weit unten in ihrem Abbauweg blockiert. Vor dem Enzymblock akkumulieren sehr zytotoxische Metaboliten wie Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Diese verursachen eine schwere Hepatopathie und Nephropathie. Der Metabolit Succinylaceton (pathognomonisch für die Tyrosinämie Typ I) ist im Blut und im Urin erhöht vorhanden und nachweisbar.
Prävalenz geschätzt: 1 : 135.000 Neugeborene.
Symptomatik
In Einzelfällen schon in den ersten Lebenstagen und zu über 50 % in den ersten 2 Monaten entwickelt sich eine schwere Hepatopathie mit Leberinsuffizienz (neonatale Form). Bei der subakuten Form kommt es zu einer Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Nephropathie und Rachitis etwa ab der 2. Hälfte des 1. Lebensjahres.
Befund aus dem Screeninglabor
Erhöhte Konzentration von Succinylaceton. Der Nachweis erhöhter Tyrosinkonzentrationen im Trockenblut als Marker für die Tyrosinämie Typ I wird wegen zu geringer Sensitivität nicht mehr durchgeführt.
Maßnahmen
Es handelt sich um eine klinische Notfallsituation!
Umgehende Vorstellung des Kindes (innerhalb von 24 Stunden) in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum zur klinischen Evaluation, Labordiagnostik (Leberfunktionstests einschließlich Gerinnungsfaktoren, AFP, Succinylaceton), Diagnoseeröffnung, Beginn der Behandlung mit NTBC (Nitisinon) und Konfirmationsdiagnostik.
Konfirmationsdiagnostik bei weiter bestehendem Verdacht
  • Nachweis erhöhter Konzentration von Succinylaceton in Blut und Urin

  • Messung der FAH-Aktivität in Fibroblasten

  • Mutationsanalytik im FAH-Gen

Therapie
Behandlung der Hepatopathie. Sofortiger Behandlungsbeginn mit NTBC (Nitisinon). Außerdem phenylalanin- und tyrosinarme Diät.
Prognose
Bei früherer Diagnose im Neugeborenenscreening und konsequenter langfristiger Therapie sehr gut.

Schwere kombinierte Immundefekte (SCID)

Hintergrund
Immundefekte, schwere kombinierte (SCID)NeugeborenenscreeningSCID sind eine heterogene Gruppe angeborener Immundefekte, bei denen zum Zeitpunkt der Geburt bereits ein schwerer Mangel an T-Zellen inkl. verminderter naiver T-Zellen und deren Biomarker, sogenannte T-Cell Receptor Excision Circles (TREC), besteht. Es liegt immer ein sogenannter kombinierter Immundefekt vor, das heißt ein Funktionsverlust der T- und B-Zell-Immunität.
Neben SCID können bei Geburt auch andere angeborene (primäre) und erworbene (sekundäre) Formen von schwerem T-Zell-Mangel vorliegen. Hierzu gehören u. a. besonders schwere Manifestationen sogenannter syndromaler Immundefekte wie z. B. 22q11 Mikrodeletionssyndrom, sekundärer T-Zell-Verlust infolge anderer Organpathologien wie z. B. Hydrops fetalis oder sehr kleine und gegebenenfalls kranke Frühgeborene mit noch nicht vollständig etablierter T-Zell-Entwicklung. Selten kann auch eine Behandlung der Mutter mit Immunsuppressiva in der Schwangerschaft (z. B. Fingolimod) zu einem in der Regel transienten T-Zell-Mangel führen (44). Das TREC-Screening erkennt nicht alle Varianten von T-Zell-Störungen oder Immundefekten.
Ziel des Screenings auf SCID ist die Einleitung prophylaktischer und therapeutischer Maßnahmen im präsymptomatischen Stadium. Eine langfristig wirksame Behandlung eines SCID ist nur durch Etablierung eines funktionstüchtigen Immunsystems durch eine zelluläre Therapie möglich. Etablierte kurative Therapieoptionen bestehen überwiegend in der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Für eine spezielle Gruppe der Patienten (SCID durch ADA-Defizienz) besteht die Möglichkeit einer Enzymersatztherapie sowie einer autologen Gentherapie. Das Erkennen von SCID-Patienten in einem präsymptomatischen Stadium erlaubt einen frühen Beginn prophylaktischer Maßnahmen und eine unverzügliche Vorbereitung einer HSZT. Das Überleben von SCID-Kindern kann so auf ca. 90 % gesteigert werden (45–47).
Das therapeutische Vorgehen bei Kindern ohne SCID, aber mit anderen Ursachen eines an­geborenen T-Zell-Mangels, ist variabler. Dennoch bedürfen auch diese Patienten einer dring­lichen immunologischen Abklärung und Betreuung in einem erfahrenen Zentrum – z. B. zur Einleitung prophylaktischer Maßnahmen inkl. beispielsweise eines Verzichts auf Lebend­impfungen.
Die Prävalenz von SCID wird in Deutschland auf 1 : 60.000 geschätzt, die Prävalenz anderer schwerer Formen von T-Zell-Mangel auf 1 : 20.000.
Symptomatik
Säuglinge mit kongenitalem schwerem T-Zell-Mangel sind bereits in den ersten Lebenswochen durch lebensbedrohliche Infektionen oder Autoimmunerkrankungen gefährdet. Insbesondere trifft dies für Kinder mit klassischen SCID-Erkrankungen zu. Häufig sind Pneu­mo­nien und chronische Durchfälle durch opportunistische Erreger, chronisch persistierende Infektionen durch attenuierte Erreger in Impfstoffen (z. B. Rotaviren) und Wild-Virusinfektionen (z. B. CMV) sowie mukokutane Candida-Infektionen. Vereinzelt präsentieren sich die Patienten auch mit lebensbedrohlicher Immundysregulation durch diaplazentar übertragende maternale T-Zellen (Graft-versus-Host-ähnliche Erkrankung) oder autologe T-Zellen (sogenanntes Omenn-Syndrom). Unerkannt oder unbehandelt versterben SCID-Patienten regelmäßig innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Diagnosestellung und Therapiebeginn nach Auftreten klinischer Symptome sind mit einer Letalität > 50 % verbunden.
Befund aus dem Screeninglabor
Kinder mit angeborenem schweren T-Zell-Mangel oder schwerem T-Zell-Naivitätsverlust zeigen stark verminderte oder fehlende TREC. Während bei klassischen SCID-Fällen die TREC oft vollständig fehlen („urgent positive“), zeigen andere Ursachen eines angeborenen T-Zell-Mangels (z. B. syndromale Immundefekte) häufiger noch residual nachweisbare, aber dennoch stark verminderte TREC.
Maßnahmen
Die Abklärung von Kindern mit positivem SCID-Screening-Befund soll in spezialisierten immunologischen Einrichtungen, den CID-Zentren oder CID-Kliniken, erfolgen. Die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie e. V. (API), DGKJ und GPOH haben in einem gemeinsamen Prozess eine Liste mit entsprechenden Einrichtungen erstellt. Diese liegt den Screeninglaboren vor und ist auf der Homepage der API einsehbar (www.kinderimmunologie.de). Die API unterhält eine Telefonhotline, die bei Fragen zum positiven SCID-Screening und sich daraus ergebenden Konsequenzen kontaktiert werden kann (0800/588–7975, Mo–Fr 9–17 Uhr).
Bei fehlenden TREC („urgent positive“) handelt es sich um einen immunologischen Notfall!
Je nach Anamnese, klinischem Phänotyp und Befundkonstellation wird das nächstgelegene CID-Zentrum das Vorgehen zur zeitnahen Bestätigungsdiagnostik festlegen (Stufe 1 und 2, › Abb. B9-5), inkl. hierzu gegebenenfalls notwendiger persönlicher Vorstellung/Verlegung des Kindes und umgehend indizierter infektionsprophylaktischer Maßnahmen.
  • Bei fehlendem TREC-Nachweis („urgent positive“) soll umgehend Kontakt mit dem nächstgelegenen spezialisierten Immundefektzentrum (CID-Zentrum, Stufe 2), aufgenommen werden (www.kinderimmunologie.de). Während Kinder mit einem Gestationsalter von 32 Schwangerschaftswochen (SSW) oder mehr bei einem Urgent-positive-Befund umgehend ohne Anforderung einer Zweitkarte über ein CID-Zentrum abgeklärt werden, sollte ein fehlender TREC-Nachweis bei Frühgeborenen vor vollendeten 32 SSW zunächst mittels einer Zweitkarte bestätigt werden.

  • Bei stark verminderten, aber residual nachweisbaren TREC wird zunächst eine Zweitkarte angefordert. Bei positiv gescreenten Frühgeborenen vor vollendeten 32 SSW erfolgt eine Nachtestung im korrigierten Alter von 32 SSW. Frühgeborene ab 32 SSW werden wie Reifgeborene bewertet. Bestätigt sich der Befund verminderter TREC, sollte umgehend die Bestätigungsdiagnostik durch die nächstgelegene Immundefektklinik erfolgen. Neben den CID-Zentren stehen für diese Patientengruppe zusätzlich sogenannte CID-Kliniken zur Verfügung. Diese Einrichtungen verfügen ebenfalls über Erfahrung in der Abklärung eines angeborenen T-Zell-Mangels, sind aber keine Schwerpunktzentren für SCID. Ein Verzeichnis dieser Einrichtungen findet sich ebenfalls auf der Internetseite der API (www.kinderimmunologie.de).

Die strukturellen, personellen und vorzuhaltenden diagnostischen Methoden (Stufe 1 und 2, › Abb. B9-5) werden aktuell unter Führung der API in einer separaten S1-Leitlinie erarbeitet.
Prognose
Die Prognose eines SCID bzw. anderer Ursachen eines schweren angeborenen T-Zell-Mangels ist von vielen Faktoren abhängig und individuell sehr unterschiedlich.
  • 1.

    Art der zugrunde liegenden primären oder sekundären Ursache.

  • 2.

    Behandlung und Betreuung in spezialisierten immunologischen Einrichtungen.

  • 3.

    Zeitpunkt der Diagnosestellung und Einleitung prophylaktischer Maßnahmen. Bei klassischen SCID-Erkrankungen kann hierdurch das Überleben von < 50 % auf > 90 % verbessert werden.

Mukoviszidose (Cystische Fibrose – CF)

Hintergrund
Die MukoviszidoseMukoviszidoseNeugeborenenscreening ist die häufigste lebensverkürzende, autosomal-rezessive Erkrankung in Deutschland. Als Folge einer genetisch bedingten Störung im Bereich des sogenannten Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR) kommt es zum Fehlen, zur verminderten Bildung oder zur verminderten Aktivität des CFTR-Proteins. Dies führt zu einem gestörten Ionentransport (Chlorid und Bikarbonat) in exokrinen Drüsen, was die Bildung von zähem Sekret zur Folge hat. Dadurch kommt es zu Obstruktionen, Entzündungen und Infektionen mit konsekutivem Umbau (Fibrose) und/oder Funktionsverlust von Organen, v. a. der Lunge und des Pankreas, aber auch der oberen Atemwege, der Leber, des Darms und der Geschlechtsorgane. Der Median des Überlebens hat sich durch Fortschritte in der medizinischen Versorgung stetig auf ca. 40 Jahre (48) erhöht. Die Prognose eines CF-Patienten hängt von einer frühzeitigen und sicheren Diagnosestellung und der Einleitung einer adäquaten Behandlung ab. Das Ziel des Screenings auf Mukoviszidose ist eine frühestmögliche präsymptomatische Therapie. Es geht somit nicht um die Abwendung einer unmittelbaren Gesundheitsgefahr, sondern um eine frühzeitige Behandlung und damit eine langfristige Verzögerung von Organschäden.
Prävalenz in Deutschland geschätzt: 1 : 4.500 Neugeborene (49).
Symptomatik
Mit Ausnahme des Mekoniumileus haben Kinder mit Mukoviszidose direkt nach der Geburt zunächst oft keine Symptome. Die Diagnose wurde bisher klinisch aufgrund von später auftretenden Symptomen gestellt, die in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen können. Der überwiegende Anteil der Patienten in Deutschland wurde aufgrund respiratorischer und gastrointestinaler Symptome bei exokriner Pankreasinsuffizienz diagnostiziert. Ein geringer, aber zunehmender Anteil wurde erst im Jugend- und Erwachsenenalter aufgrund chronisch obstruktiver respiratorischer oder sinopulmonaler Erkrankungen, männlicher Subfertilität, Leberzirrhose und Cholelithiasis oder chronischer Pankreatitis bei exokriner Pankreassuffizienz als Mukoviszidosepatient erkannt (50).
Positiver Befund aus dem Screeninglabor
Bei einem positiven Befund im Screening liegt bei ca. 20 % der Fälle eine Mukoviszidose vor (51). Ein positiver Screeningbefund ergibt sich entweder durch einen IRT-Wert über der 99,9. Perzentile (Failsafe-Verfahren oder Safety Net) oder beim Vorliegen einer oder zweier Mutationen auf mindestens einem Allel im CFTR-Gen. Das Labor teilt nur den positiven Screeningbefund mit. Es wird weder mitgeteilt, ob eine Mutationsanalyse durchgeführt wurde noch deren Ergebnis.
Kinder mit Mekoniumileus können ein falsch negatives Screeningergebnis haben. Deshalb sollte bei klinischem Verdacht immer eine weiterführende Konfirmationsdiagnostik erfolgen.
Maßnahmen
Eine klinische Notfallsituation besteht nicht!
Um Eltern nicht übermäßig zu verunsichern, sollte erst dann über einen positiven Screeningbefund informiert werden, wenn zeitnah auch die Konfirmationsdiagnostik durchgeführt werden kann („Schweißtest“ mit Chloridmessung, optimal ab einem Alter von 14 Tagen bzw. einem Körpergewicht von 3000 g). Hierzu kann vor Information der Eltern die Rücksprache mit einem zertifizierten Behandlungszentrum für Mukoviszidose (CF-Zentrum) sinnvoll sein (52, 17).
Die Konfirmationsdiagnostik zur Abklärung eines positiven Screeningbefunds besteht aus der funktionellen Diagnostik (Bestimmung der Chloridkonzentration im Schweiß, Schweißtest) und einer klinischen Evaluation des Kindes nach der S2-Leitlinie „Diagnose der Mukoviszidose“ (17). Optimal in Hinblick auf die Gewinnung von ausreichend Schweiß ist eine Durchführung des Schweißtests bei Kindern mit einem Körpergewicht über 3000 g, einem korrigierten Alter ab 36 Schwangerschaftswochen und ab 14 Lebenstagen, auch wenn die Durchführung theoretisch ab 3 Lebenstagen möglich ist (17). Der Schweißtest ist als Chloridbestimmung mittels Pilokarpin-Iontophorese gemäß der Leitlinie des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (53) durchzuführen. Die Bestimmung der Leitfähigkeit im Schweiß reicht für die Konfirmationsdiagnostik nicht aus. Die Aussagekraft des Schweißtests hängt entscheidend von der Qualität der Durchführung, der Messung des Chloridwerts und dessen Beurteilung ab. Daher soll die Diagnostik in einer auf die Diagnostik und Behandlung von Kindern mit Mukoviszidose spezialisierten Einrichtung (CF-Zentrum) durchgeführt werden (54). Das Labor informiert den Einsender über Zentren, die in der Nähe liegen.
Einen Überblick über (zertifizierte) CF-Zentren bietet die Internetseite von Muko e. V. (www.muko.info/adressen/cf-einrichtungen).
Bei Vorliegen eines abklärungsbedürftigen Schweißtests oder einer anderen abklärungsbedürftigen Konfirmationsdiagnostik können auf Basis entsprechender elterlicher Einwilligung, die im Rahmen der Konfirmationsdiagnostik eingeholt wird, die Ergebnisse der eventuell durchgeführten DNA-Analysen direkt beim Screeninglabor, das die Analysen durchgeführt hat, von der weiterbehandelnden ärztlichen Person angefordert werden (55). Bei unauffälligem Schweißtest werden die Befunde der Mutationsanalytik nicht mitgeteilt.
Prognose
Die Prognose bei Mukoviszidose ist von vielen Faktoren abhängig und individuell sehr unterschiedlich:
  • Art der nachgewiesenen Mutationen: Derzeit sind über 2.000 Mutationen auf dem CFTR-Gen bekannt (56, 57). Circa 10–15 % davon werden als Mukoviszidose auslösende Muta­tionen angesehen (58). Sie werden zudem nach der Art des Defekts bezüglich der Bildung und der Funktion der CFTR-Kanäle in 5–6 Klassen eingeteilt (59–61). Für bestimmte Mutationen stehen mittlerweile Medikamente zur Verfügung, welche die Funktion positiv beeinflussen können.

  • Zeitpunkt der Diagnosestellung: Je früher die Diagnose gestellt wird, desto eher kann die präventiv angelegte Therapie beginnen. Die Effektivität dieser Therapie entscheidet über den Verlauf und das Voranschreiten der Mukoviszidoseerkrankung.

  • Spezialisierte Betreuung: Die Betreuung von Mukoviszidosepatienten sollte durch ein multiprofessionelles Behandlerteam erfolgen. Neben der ärztlichen Betreuung ist eine spezialisierte Ernährungsberatung, Physiotherapie, psychosoziale Betreuung und pflegerische Unterstützung notwendig, um eine möglichst optimale Versorgung zu gewährleisten und die Prognose zu verbessern. Hierzu stehen in Deutschland zertifizierte spezialisierte Behandlungszentren zur Verfügung, die auf der Homepage des Mukoviszidose e. V. (www.muko.info) aufgelistet sind.

  • Therapeutische Maßnahmen: Zur Therapie der Mukoviszidose gehören neben organspezifischen Maßnahmen (Lunge: Sekretolyse, Antibiotika, spezielle Physio-Atemtherapie; Pankreas: Lipase-Substitution; etc.), hochkalorischer Ernährung und mutationsspezifischen Therapiemaßnahmen (Potentiatoren, Korrektoren) auch die Einhaltung spezieller Hygienemaßnahmen und bewusste sportliche Aktivität. Die Anwendung einzelner therapeutischer Maßnahmen ist immer vom individuellen Verlauf abhängig.

  • Sozioökonomische und psychische Faktoren: Patienten- und Elternschulung sowie Unterstützung bei der Integration in das soziale Umfeld beeinflussen die Prognose ebenso wie eine organisierte Überleitung aus der pädiatrischen in die Erwachsenenbetreuung. Angst und Depression sind sehr häufige, die Prognose negativ beeinflussende Kofaktoren, die dementsprechend mit berücksichtigt und behandelt werden müssen.

Ein weiterer Anstieg der Lebenserwartung, derzeit im Mittel (Median) etwa 40 Jahre (48), wird durch die Einführung des Neugeborenenscreenings auf Mukoviszidose und neue therapeutische Möglichkeiten erwartet.

Weitere Zielkrankheiten

Ein Neugeborenenscreening auf Sichelzellanämie und spinale Muskelatrophie (SMA) wird derzeit im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) beraten.

Verfahren der Konsensfindung

Beteiligte Gesellschaften und Verbände
  • Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI)

  • Deutsche Gesellschaft für Neugeborenen-Screening (DGNS)

  • Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

  • Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und Diabetologie (DGKED)

  • Deutsche Gesellschaft für Hebammenwissenschaft (DGHW)

  • Deutscher Hebammenverband (DHV)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP)

  • Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ)

Erstveröffentlichung: 1997
Überarbeitung von: 02/2019
Nächste Überprüfung geplant: 01/2024

Adressen

Autoren
Dr. med. Uta Nennstiel MPH
Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit
Screeningzentrum Bayern
Veterinärstr. 2
85762 Oberschleißheim
Prof. Dr. med. Orsolya Genzel-Boroviczény
Klinikum der Ludwigs-Maximilians-Universität München
Neonatologie Innenstadt
Maistr. 11
80336 München
Dr. Birgit Odenwald MPH
Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit
Screeningzentrum Bayern
Veterinärstr. 2
85762 Oberschleißheim
Univ.-Prof. Dr. med. Regina Ensenauer
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Prof. Dr. med. Rainer Rossi
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Vivantes Klinikum Neukölln
Rudower Str. 48
12351 Berlin
Prof. Dr. med. Georg Friedrich Hoffmann
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg
Prof. Dr. Ute Schäfer-Graf
Berliner Diabeteszentrum für Schwangere
St. Joseph Krankenhaus Berlin Tempelhof
Wüsthoffstr. 15
12101 Berlin
Dr. med. Oliver Blankenstein
Neugeborenen-Screeninglabor
Charité Universitätsmedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Joanna Streffing
Evangelische Hochschule Berlin
Teltower Damm 118–122
14167 Berlin
Dr. med. Jutta Hammermann
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
PD Dr. med. Olaf Sommerburg
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg
Dr. med. Burkhard Lawrenz
Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e. V. (BVKJ)
Privatpraxis für Kinder- und Jugendmedizin, Neonatologie
Grafenstr. 80
59821 Arnsber
PD Dr. med. Carsten Speckmann
Centrum für Chronische Immundefizienz
Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg im Breisgau
PD Dr. med. Fabian Hauck
Immundefektambulanz und Immundiagnostisches Labor
Dr. von Haunersches Kinderspital
Kinderklinik und Kinderpoliklinik der Ludwig Maximilian Universität München
Lindwurmstr. 4
80337 München

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Die Literaturverweise zum Beitrag finden Sie in der Online-Version unter www.elsevier.de/leitlinien-paediatrie.

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