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BL05-9783437225154.10001-8

10.1016/BL05-9783437225154.10001-8

L05-9783437225154

INSS- und INRG-Stadieneinteilung des Neuroblastoms (11, 13)

Tab. L5-1
INSS INRGSS
1 Lokalisierter Tumor nach kompletter Resektion mit oder ohne mikroskopische Reste, repräsentative ipsilaterale und kontralaterale Lymphknoten mikroskopisch frei von Tumor, dem Tumor anhängende Lymphknoten können infiltriert sein. Makroskopisch entfernte Mittellinientumoren ohne Lymphknoteninfiltration werden als Stadium 1 klassifiziert L1 Lokalisierter Tumor ohne Nachweis von IDRF und begrenzt auf eine Körperhöhle
2A Lokalisierter Tumor nach inkompletter Entfernung, repräsentative nichtadhärente Lymphknoten mikroskopisch frei von Tumor
2B Lokalisierter Tumor nach kompletter oder inkompletter Resektion, Nachweis einer Infiltration von ipsilateralen, nichtadhärenten Lymphknoten, kontralaterale nichtadhärente Lymphknoten frei von Tumor L2 Lokalisierter Tumor mit Nachweis von einem oder mehreren IDRF
3 Nicht resektabler unilateraler Tumor mit Ausdehnung über die Mittellinie mit oder ohne Infiltration der regionalen Lymphknotenoder Lokalisierter Tumor mit Infiltration der kontralateralen nichtadhärenten Lymphknotenoder Mittellinientumor mit bilateraler infiltrativer Ausdehnung oder Lymphknoteninfiltration(Die Mittellinie ist definiert als die kontralaterale Begrenzung der Wirbelsäule)
4 Metastasierung in Fernlymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder andere Organe, die nicht der Definition des Stadiums 4S entspricht M Nachweis von Fernmetastasen (außer Stadium MS)
4S Lokalisierter Tumor Stadium 1, 2A oder 2B mit Metastasierung in Leber, Haut oder Knochenmark (maximal 10%, nicht detektierbar in der MIBG-Szintigrafie*) bei Säuglingen < 1 Jahr bei Diagnosestellung MS Metastatische Erkrankung bei Kindern im Alter < 18 Monate mit Metastasen begrenzt auf Haut, Leber und Knochenmark
Multifokale Tumoren werden entsprechend der Ausdehnung des größten Tumors klassifiziert. Das Stadium wird als M gekennzeichnet, beispielsweise 3M. Multifokale Tumoren werden entsprechend der Ausdehnung des größten Tumors klassifiziert.

*

MIGB = Metajodbenzylguanidin

Neuroblastom

T. Simon

Definition und Hintergrund

Diese Leitlinie fasst die aktuelle Empfehlung zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierten Neuroblastomen außerhalb von klinischen Studien zusammen. Im Rahmen von klinischen Studien kommen unter Umständen andere Konzepte und/oder andere Therapieelemente zum Einsatz. Für die Therapie von Patienten > 18 Jahre mit Neuroblastom gibt es national und international keine allgemein konsentierten Therapievorschläge. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem der pädiatrisch-onkologischen Referenzzentren für Neuroblastome Kontakt aufzunehmen, um eine individuelle Therapieempfehlung auf der Grundlage der pädiatrischen Erfahrungen zu diskutieren. Die Leitlinie beschränkt sich auf die Diagnostik und Erstlinienbehandlung von Neuroblastomen und gibt keine Empfehlungen zur komplexen Behandlung von Patienten mit Neuroblastom-Rezidiven (1). Weiterhin ist zu beachten, dass primäre zerebrale Neuroblastome eine biologisch vollkommen eigenständige Entität der WHO-Klassifikation für Hirntumoren sind und ebenfalls nicht Gegenstand dieser Leitlinie sind.
NeuroblastomDas Neuroblastom ist ein neuroektodermaler embryonaler TumorenneuroektodermaleTumor. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 14 Monaten, die meisten Patienten erkranken bis zum Vorschulalter, sehr selten sind auch Erwachsene betroffen (2). Es handelt sich um eine maligne Neubildung des sympathischen Nervengewebes, sodass sich die Primärtumoren in den meisten Fällen im Bereich der Nebennierenloge, paravertebral oder in der abdominellen Mittellinie finden. Etwa 50% aller Patienten haben bei Diagnosestellung bereits Fernmetastasen. Diese betreffen zumeist das Knochenmark (86% aller Patienten mit metastasierter Erkrankung), den Knochen (62%), die Lymphknoten (19%) und die Leber (17%).
Das Neuroblastom ist grundsätzlich eine sporadische Erkrankung. Familiäre Fälle machen nur ca. 1% aller Patienten aus. Bei einem großen Teil dieser familiären Neuroblastome sind Keimbahnmutationen des ALK-Gens (Anaplastische Lymphomkinase) nachweisbar (3). Auch einige andere genetische Erkrankungen, wie beispielsweise Morbus Hirschsprung (kongenitales Megakolon durch Mangel an Ganglienzellen), Undine-Syndrom (kongenitales zentrales Hypoventilationssyndrom) sowie Makrosomiesyndrome wie Beckwith-Wiedemann-, Sotos- und Weaver-Syndrom sind mit einer höheren Neuroblastom-Inzidenz assoziiert.
Die Prognose von Neuroblastomen ist stark abhängig vom Risikoprofil des Patienten. Patienten mit günstigem Risikoprofil erfahren häufig eine spontane Regression. Mit limitierter oder sogar ohne Tumortherapie überleben weit über 90% dieser Patienten (4–6). Die Überlebensrate von Patienten mit Hochrisikoneuroblastom beträgt dagegen trotz intensiver multimodaler Therapie maximal 50% (7). Klassische Risikofaktoren beim Neuroblastom sind ein Alter > 18 Monate bei Diagnosestellung, der Nachweis einer Amplifikation des Onkogens MYCN und der Nachweis von Fernmetastasen (Stadium 4/M). In einzelnen Subgruppen sind zusätzliche Risikofaktoren prognostisch wichtig. Die relevanten Risikofaktoren haben Eingang in die INRG-Klassifizierung (International Neuroblastoma Risk Group) gefunden, die insgesamt vier Risikogruppen unterscheidet (6). In verschiedenen klinischen Studien werden darüber hinaus weitere klinische oder molekulargenetische Risikofaktoren berücksichtigt. Der molekulargenetische Hintergrund dieser Diversität ist derzeit nur teilweise verstanden, jedoch scheint dem Vorliegen von Telomer-Stabilisierungsmechanismen eine große Bedeutung in der Unterscheidung von Hoch- und Niedrigrisikoneuroblastomen zuzukommen (8, 9). Es ist davon auszugehen, dass in Zukunft klinische Risikofaktoren zunehmend durch molekulare Faktoren ersetzt werden (10).

Stadieneinteilung

NeuroblastomStadiebeinteilungDie INSS-Einteilung (International Neuroblastoma Staging System) klassifiziert die Patienten anhand der initialen Tumorausdehnung, der lokoregionären Lymphknoteninfiltration und des Ausmaßes der initialen chirurgischen Tumorresektion (11). Es werden die lokalisierten Stadien 1–3, das metastasierte Stadium 4 und das metastasierte Säuglingsneuroblastom-Stadium 4S unterschieden (› Tab. L5-1). Die neuere INRG-Stadieneinteilung wurde entwickelt, um die Ausdehnung des Neuroblastoms unabhängig vom initialen operativen Eingriff und unabhängig vom Lymphknotenstatus zu erfassen (› Tab. L5-1). Anhand von radiologisch definierten Kriterien, den sogenannten Image Defined Risk Factors (IDRF), werden Stadium L1 (lokalisierte Neuroblastome ohne IDRF), L2 (lokalisierte Neuroblastome mit IDRF), Stadium M (metastasierte Neuroblastome) und Stadium MS (Neuroblastome bei Patienten im Alter < 18 Monate mit limitiertem Metastasierungsmuster) unterschieden (12, 13). IDRF sind für die Risikostratifizierung bedeutend, deren Vorhandensein ist jedoch nicht mit einem grundsätzlich nicht resektablen Tumor gleichzusetzten. Die INSS- und INRG-Stadien können insbesondere bei lokalisierten Tumoren nicht ohne Weiteres ineinander übersetzt werden, sodass in klinischen Studien gegenwärtig meist beide Systeme erfasst werden sollten.

Pathologie

Neuroblastische Tumoren sind Tumoren aus der sogenannten klein-, blau- und rundzelligen Gruppe. Zunächst müssen die anderen zu dieser Gruppe zählenden Entitäten ausgeschlossen und die Diagnose mittels eines Panels von verschiedenen Antikörpern (beispielsweise Synaptophysin, NB84, Tyrosinhydroxylase) gesichert werden. Anhand der Relation der einzelnen Komponenten Neuroblasten, Schwann-Zellen und Stroma sowie dem Reifegrad der Neuroblasten werden gemäß der International Neuroblastoma Pathological Classification (INPC) unterschiedlich ausgereifte neuroblastische Tumoren unterschieden (14–16). Unter Berücksichtigung von Histologie, Alter des Patienten und Mitose-Karyorrhexis-Index des Tumors werden im Rahmen des INPC-Systems Neuroblastome mit günstiger und ungünstiger Histologie unterschieden. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist eine Referenzbeurteilung des Tumorgewebes durch einen erfahrenen Pathologen dringend zu empfehlen, insbesondere wenn die Diagnose bei einem älteren Patienten gestellt wird.

Leitsymptome

Die Symptomatik des Patienten hängt wesentlich von der Lage des Primärtumors und der Ausdehnung der Erkrankung ab. Etwa 40% aller Neuroblastome werden zufällig, beispielsweise im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen, Bagatelltraumen oder Infekten entdeckt. Etwa 25% der Patienten werden durch Tumorschwellung oder Metastasenschwellung auffällig. Insbesondere Patienten mit metastasiertem Neuroblastom entwickeln häufig unspezifische Allgemeinsymptome wie Leistungseinschränkung, Fieber, Knochenschmerzen und/oder Blässe. Seltene, aber sehr charakteristische Symptome sind Brillenhämatome infolge einer Infiltration der Orbitae und Hautmetastasen bei Säuglingen mit Neuroblastom Stadium 4S/MS. Bei bis zu 10% aller Patienten kommt es zum Einwachsen eines paravertebral gelegenen Neuroblastoms durch ein oder mehrere Neuroforamina in den Spinalkanal und führt bei insgesamt ca. 5% aller Patienten zu Symptomen einer spinalen Kompression mit inkompletter oder kompletter Querschnittssymptomatik (17). Thorakale und zervikale Neuroblastome können durch Destruktion des Ganglion stellatum ein Horner-SyndromHorner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus hervorrufen. Etwa 2% aller Patienten mit Neuroblastom entwickeln ein Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom (OMS) (18). Dabei handelt es sich um ein paraneoplastisches Syndrom. Oft sind die verursachenden Neuroblastome sehr klein und werden erst durch gezielte Diagnostik mit hochauflösender Schnittbilddiagnostik detektiert.

Diagnostik

Initiale Diagnostik

NeuroblastomDiagnostikDie definitive Diagnose eines Neuroblastom kann gemäß den INSS-Kriterien zuverlässig nur histologisch anhand einer Tumorbiopsie oder zytologisch bei eindeutigem Knochenmarkbefall und gleichzeitig erhöhten Katecholamin-MetabolitenKatecholamin-Metaboliten in Blut und/oder Urin gestellt werden (11).
Bei unspezifischen Symptomen ohne konkreten Hinweis auf ein Neuroblastom sollte zum Ausschluss der Erkrankung immer mindestens eine eingehende klinische Untersuchung durch einen erfahrenen Kinderonkologen, eine Bestimmung der Katecholamin-Metaboliten Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure im Spontanurin, eine sonografische Untersuchung von Hals und Abdomen durch erfahrene Untersucher mit entsprechender Expertise und eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen.
Bei entsprechenden Symptomen, anhaltendem klinischen Verdacht und/oder bei auffälligen Befunden der oben genannten Untersuchungen ist immer eine komplette Statuserhebung erforderlich, um das Vorliegen der Erkrankung zu belegen, das Stadium des Patienten exakt zu bestimmen und den Ausgangsbefund vor Behandlungsbeginn zu erheben. Diese Statuserhebung sollte nach Möglichkeit vor einer Tumorresektion erfolgen, um Topografie und MIBG-Avidität des Tumors und möglicher Metastasen korrekt zu erfassen. Die krankheitsspezifische Diagnostik umfasst:
  • Eingehende klinische Untersuchung durch einen erfahrenen Kinderonkologen.

  • Bestimmung der Konzentration der Katecholamin-Metaboliten Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure im Urin. In der Praxis hat sich die Messung der Katecholamin-Ausscheidung im Spontanurin bewährt, bei der die Konzentration der Katecholamin-Metaboliten auf die Kreatininkonzentration im Urin bezogen wird, sodass eine Urinsammlung über 24 Stunden nicht erforderlich ist. Zu beachten ist, dass die Referenzwerte alters- und methodenabhängig sind. Eine hohe Zufuhr einzelner Nahrungsmittel wie beispielsweise Schokolade, Apfelsaft und Bananen kann zu falsch positiven Ergebnissen führen.

  • Bestimmung der neuronenspezifische Enolase (NSE) im Serum. Allerdings ist der Parameter sehr anfällig für Hämolyse, sodass auf eine atraumatische Blutentnahme und zügige Probenverarbeitung geachtet werden muss und erhöhte NSE-Werte in Zusammenschau mit den übrigen Befunden kritisch bewertet werden müssen.

  • Röntgenaufnahme des Thorax, Bewertung durch einen pädiatrischen Radiologen.

  • Sonografische Untersuchung von Hals, Abdomen sowie Becken durch einen erfahrenen Untersucher zur Erfassung des Primarius, des Lymphknotenstatus, der möglichen Gefäßkomplikationen und Organmanifestationen (Leber). Aufgrund der variablen Lokalisationen des Primärtumors entlang des Grenzstranges und der Ganglien schließt eine negative Sonografie das Vorliegen eines Neuroblastoms nicht aus.

  • MRT oder Multidetektor-CT (MDCT) der Tumorregion. Die MRT ist aufgrund der fehlenden Strahlenexposition und des höheren Weichteilkontrastes der CT vorzuziehen. Vorteile der CT sind die Möglichkeit der schnellen Untersuchung ohne Narkose sowie die direkte Darstellung von Osteodestruktionen und Tumorverkalkungen. Ziel der initialen Schnittbilddiagnostik ist die komplette Erfassung der Tumorausdehnung und die Bestimmung des INRG-Stadiums anhand der IDRF. Um hierzu eine verlässliche Aussage treffen zu können, sind mittels MRT hochaufgelöste native und Aufnahmen mit Kontrastmittel und unter Umständen Mehrkompartimentuntersuchungen notwendig. Eine multiplanare (3 Ebenen) Erfassung ist besonders bei paraspinaler und spinaler Ausdehnung notwendig (12). Die unproblematisch in das MRT-Protokoll integrierbare, diffusionsgewichtete MRT-Bildgebung (DWI) gibt Hinweise auf den histologischen Reifungsgrad anhand des ADC (Apparent Diffusion Coefficient), wodurch die Heterogenität des Tumors beurteilt werden kann (19–21). Dies hat z.B. Vorteile für eine gezielte Biopsie bei sehr großen Tumoren, um unreife Anteile zu erfassen. Die Beurteilung der MRT- und CT-Untersuchungen sollte durch erfahrene Untersucher mit entsprechender Expertise in pädiatrischer Bildgebung erfolgen. Falls die primäre Bildgebung in Ausnahmefällen nicht in einem entsprechenden Setting erfolgt ist, sollte die Meinung des Referenzzentrums eingeholt werden.

  • MRT des Schädels zum Ausschluss intrakranieller Metastasen bei Vorliegen eines Stadiums 4/M.

  • Optionale Ganzkörper-MRT (GK-MRT). Bei fortgeschrittenen Stadien oder okkultem Neuroblastom (Tumorsuche) kann die GK-MRT durch die vollständige Darstellung aller möglichen Tumorlokalisationen von höherer Aussagekraft sein als die lokal beschränkte MRT. Aufgrund der höheren Sensitivität der MRT für Knochenmetastasen im Vergleich zur 123I-MIBG-Szintigrafie eignet sich die GK-MRT bei Stadium 4 zur kompletten Erfassung des Skelettstatus und kann hier komplementär zur 123I-MIBG-Szintigrafie im Hinblick auf lokale Therapieplanung sein (22–25). Darüber hinaus lassen sich durch adäquate Methodik mehrere Regionen in die Untersuchung integrieren, wodurch eine umfassende Diagnostik ermöglicht wird (› Kap. T12 „Ganzkörper-Magnetresonanztomografie“; AWMF-S1-Leitlinie, Register-Nr. 064/018) und sich kein Nachteil zur rein lokalen MRT-Diagnostik ergibt (26).

  • Ganzkörperszintigrafie mit 123I-MIBG einschließlich SPECT bzw. SPECT/CT (Single-Photon-Emissions-Computertomografie). Die Durchführung erfolgt gemäß nationalen und internationalen Standards (27, 28).

  • Optionale 18F-FDG-PET/CT oder 18F-FDG-PET/MRT bei 123I-MIBG-negativem Neurobla­stom. Die klinische Relevanz differierender 123I-MIBG- und 18F-FDG-Avidität einzelner Lä­sionen ist derzeit noch Gegenstand von klinischen Studien (29–32).

  • Knochenmarkuntersuchung. Aufgrund des inhomogenen Befallmusters sind gemäß internationalem Standard entweder Aspirate von vier Punktionsstellen oder Stanzbiopsien und Aspirate von je zwei Punktionsstellen notwendig (33). Die mikroskopische Untersuchung erfordert eine genaue Durchmusterung der Ausstriche, da bereits einzelne kleine Tumorzellnester mit wenigen Tumorzellen als Knochenmarkbefall zu bewerten sind. Die Immunzytologie mit Markierung des Gangliosids GD2 erfolgt im Rahmen der Referenzleistungen der GPOH (33, 34). Der Nachweis der Expression von spezifischen Genen wie Paired-like homeobox 2B (PHOX2B), Tyrosinhydroxylase (TH), Dopa-Decarboxylase (DDC), Cholinrezeptor nicotinic alpha 3 (CHRNA3) und/oder Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) mittels PCR bleibt derzeit spezifischen Fragestellungen vorbehalten und ist noch nicht als klinischer Standard etabliert (35).

  • Tumorbiopsie: Die Tumorbiopsie sollte bevorzugt offen erfolgen, sodass mehrere repräsentative Proben von ausreichender Größe entnommen werden können. Minimalinvasive Eingriffe zur Gewebegewinnung sind möglich (36). Multiple perkutane, bildgestützte gewonnene Stanzbiopsien liefern bei adäquater Technik ebenfalls aussagekräftige diagnostische Ergebnisse (37). Die begrenze Materialmenge limitiert allerdings die molekulargenetische Aufarbeitung, die für die initiale Stratifizierung aller Hochrisikoneuroblastome und für die Targetsuche bei refraktären und rezidivierten Neuroblastomen zunehmend an Bedeutung gewinnt. Feinnadelpunktionen sind grundsätzlich nicht geeignet, weil Qualität und Menge des Biopsiematerials meist keine vollständige histologische und molekulargenetische Dia­gnostik ermöglicht. Der Befund der histologischen Untersuchung muss entsprechend der International Neuroblastoma Pathological Classification (INPC) angegeben werden (14–16).

  • Molekulargenetik. Bestimmung der Kopienanzahl des Onkogens MYCN und der chromosomalen Region 1p, da diese Parameter für die Therapiestratifizierung der Patienten relevant sind. Aufgrund der Verfügbarkeit von ALK-Inhibitoren sollte auch der Mutationsstatus des ALK-Gens bei allen Patienten bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose analysiert werden. Weiter gehende molekulargenetische Analysen sind derzeit klinischen Studien vorbehalten. Es ist davon auszugehen, dass diese in Zukunft zunehmend Eingang in die klinische Routine finden werden.

Diagnostik während und nach der Therapie

Wie unten detailliert ausgeführt ist die Intensität der Therapie abhängig von der Risikostratifizierung des Patienten. Somit richtet sich auch die Häufigkeit der Verlaufsuntersuchungen nach der Risikostratifizierung des Patienten. Grundsätzlich sollte vor jedem Therapieelement die klinische und sonografische Untersuchung sowie die Bestimmung der Tumormarker wiederholt werden, um unzureichendes Therapieansprechen frühzeitig zu erkennen. Bei initialem Knochenmarkbefall sollte die Knochenmarkuntersuchung im Therapieverlauf regelmäßig wiederholt werden, mindestens bis kein Knochenmarkbefall mehr nachweisbar ist. Analog sollte die funktionelle Bildgebung mittels 123I-MIBG und gegebenenfalls 18F-FDG bis zur vollständigen Normalisierung bzw. bis zum Therapieende regelmäßig wiederholt werden. Die Schnittbilddiagnostik sollte bis zum Therapieende ebenfalls regelmäßig erfolgen, um das Therapieansprechen zu belegen. Darüber hinaus ist die Schnittbilddiagnostik unverzichtbar zur Planung von Tumorresektion und Strahlentherapie. Auch hier ist die MRT der MDCT im Regelfall vorzuziehen. Eine CT-Angiografie kann zur Beurteilung der Gefäßanatomie und Gefäßummauerung durch den Tumor im Einzelfall dennoch notwendig sein. Diese sollte dann in hinreichender Bildqualität auch bei evtl. höherer Strahlenbelastung durchgeführt, gleichzeitig aber auf die für die operative Planung notwendigen Bereiche reduziert werden. Bei Tumoren im thorakolumbalen Übergangsbereich von Th5 bis L2 sollte vor einem chirurgischen Eingriff eine Arteria radicularis anterior magna (Adamkiewicz) durch eine spinale Angiografie ausgeschlossen werden.
Nach Therapieabschluss sind regelmäßige klinische und sonografische Verlaufskontrollen erforderlich. Häufigkeit und Intervall der Schnittbilddiagnostik und der funktionellen Bildgebung mittels 123I-MIBG oder gegebenenfalls 18F-FDG sind ebenfalls abhängig von der Risikostratifizierung des Patienten. Detaillierte Empfehlungen finden sich in den betreffenden Studienprotokollen und auf www.nachsorge-ist-vorsorge.de der Spätfolgen-Arbeitsgruppe LESS der GPOH.

Therapie

NeuroblastomRisikostratifizierungRisikostratifizierung und Therapie des Neuroblastoms werden laufend aktualisiert und weiterentwickelt. Neue Strategien werden im Rahmen von klinischen Studien evaluiert. Die hier genannten Therapieprinzipien geben deshalb den derzeit etablierten Behandlungsstandard der GPOH wieder. Da die meisten Patienten mit Neuroblastom im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden, kommen unter anderem andere studienspezifische Therapien und Stratifizierungsalgorithmen zur Anwendung.

Niedrige Risikogruppe

Einschlusskriterien
Gemäß den Empfehlungen der GPOH werden auf der Grundlage der Definitionen der nationalen Neuroblastomstudie NB2004 folgende Patienten in die Gruppe mit niedrigem Risiko eingeschlossen, sofern keine MYCN-Amplifikation vorliegt: INSS-Stadium 1, INSS-Stadium 2 ohne Aberrationen im Chromosom 1p, INSS-Stadium 3 im Alter < 2 Jahre ohne Aberrationen im Chromosom 1p und INRG-Stadium MS.
Therapiekonzept
Die Therapiestrategie der niedrigen Risikogruppe wurde in den nationalen Studien NB95-S und NB97 evaluiert (4). Bei Diagnosestellung ist ein operativer Eingriff zur Gewinnung von Tumorgewebe erforderlich. Bei Neugeborenen und jungen Säuglingen ohne tumorbedingte Symptome kann unter engmaschiger klinischer und sonografischer Überwachung mit der ­Biopsie bis zum Alter von 3 bis 6 Monaten gewartet werden. Der initiale operative Eingriff kann bei Fehlen von IDRF zur kompletten Tumorentfernung genutzt werden. Neben der kon­ven­tio­nel­len offenen Operation kann bei ausreichender Expertise auch ein minimalinvasiver Zugang gewählt werden. Extensive Operationen zur vollständigen Entfernung des Tumors sind aufgrund der günstigen Prognose und der häufig zu beobachtenden Spontanregression von Resttumoren nicht gerechtfertigt. Bei Fehlen tumorbedingter bedrohlicher Symptome ist auch bei makroskopischen Tumorresten keine weitere Therapie erforderlich. Die Patienten müssen lediglich engmaschig in entsprechend erfahrenen Einrichtungen beobachtet werden. Während der Beobachtung ist zu entscheiden, ob weitere therapeutische Maßnahmen wie eine verzögerte Tumorresektion notwendig und mit vertretbarem operativem Risiko möglich sind. Eine Chemotherapie ist nur erforderlich bei Vorliegen von tumorassoziierten Symptomen, wie beispielsweise einem reduzierten Allgemeinzustand, Ernährungsproblemen, Gewichtsverlust, respiratorischer Partial- oder Globalinsuffizienz, Hypotension, Hypertension, Leberversagen, Nierenversagen, Harntransportstörung, manifester oder drohender symptomatischer spinaler Kompression. Gemäß den Therapieempfehlungen der GPOH erhalten die Patienten in dieser Situation bis zu vier Zyklen der Chemotherapie N4 (38), um eine Tumorregression auszulösen. Alternativ ist eine Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid möglich (5). Abweichend vom sonst üblichen Vorgehen in der Onkologie wird die Chemotherapie beendet, sobald die Progression gestoppt ist. Bei Patienten mit Stadium MS kann es bei transienter Progression zur extremer Hepatomegalie mit intraabdomineller Drucksteigerung und konsekutivem respiratorischem und/oder renalem Versagen kommen. In dieser Situation kann eine chirurgische Entlastung durch Anlage einer temporären Bauchwandhernie notwendig werden (39). Eine Strahlentherapie ist in der niedrigen Risikogruppe unter Berücksichtigung der guten Prognose und der möglichen Spätfolgen im Rahmen der Erstlinientherapie nicht indiziert.

Mittlere Risikogruppe

Einschlusskriterien
Die mittlere Risikogruppe umfasst folgende Patienten, sofern keine MYCN-Amplifikation vorliegt: INSS-Stadium 2 mit Nachweis einer Deletion oder Imbalance von Chromosom 1p, INSS-Stadium 3 im Alter < 2 Jahre bei Diagnose mit Nachweis einer Deletion oder Imbalance von Chromosom 1p, INSS-Stadium 3 im Alter > 2 Jahre bei Diagnose und INRG-Stadium M im Alter < 18 Monate bei Diagnose.
Therapiekonzept
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist ein operativer Eingriff zur Gewebeentnahme notwendig. Da die finale Klassifizierung des Patienten erst in Kenntnis der molekulargenetischen Befunde getroffen werden kann, ist analog zur niedrigen Risikogruppe eine komplette Resektion nur gerechtfertigt, wenn sich die Präparation intraoperativ als unproblematisch und risikoarm darstellt. Es besteht die Möglichkeit, die Patienten präoperativ im Rahmen einer Webkonferenz den Referenzchirurgen der GPOH-Neuroblastomstudien vorzustellen. Gemäß dem Konzept der nationalen Studie NB2004 erfolgt postoperativ eine Induktionschemotherapie mit insgesamt 6 alternierenden Chemotherapiezyklen N5c und N6 (38). Nach 2–4 Zyklen sollte eine operative Entfernung des Primärtumors angestrebt werden. Nach Tumorresektion und Abschluss der Induktionschemotherapie erfolgt eine Erhaltungstherapie mit 4 N7-Zyklen mit oralem Cyclophosphamid (38). Bei inoperablem vitalem Resttumor bei Patienten mit lokalisiertem Tumor (> 18 Monate bei Diagnosestellung) ist eine konsolidierende Strahlentherapie des Resttumors mit einer Zieldosis von 36–40 Gy vorgesehen. Kann durch Chemotherapie und Operation eine komplette Remission erreicht werden, kann auf eine Strahlentherapie verzichtet werden.

Hochrisikogruppe

Einschlusskriterien
In die Hochrisikogruppe werden alle Patienten mit Stadium M im Alter > 18 Monate bei Dia­gnose­stellung und alle Patienten mit MYCN-Amplifikation eingeschlossen.
Therapiekonzept
Eine Biopsie des Primärtumors oder einer gut zugänglichen Metastase ist immer dann zwingend erforderlich, wenn die Diagnose nicht anhand eines Knochenmarkbefalls zytologisch gestellt werden kann oder der Infiltrationsgrad des Knochenmarks die notwendigen molekulargenetischen Analysen nicht erlaubt. Eine komplette Resektion des Primärtumors im Rahmen der initialen Operation ist nur gerechtfertigt, wenn das Risiko des Eingriffs vertretbar erscheint. Die anschließende intensive multimodale Therapie des Hochrisikoneuroblastoms umfasst eine Induktionschemotherapie, eine konsolidierende Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation und eine anschließende Postkonsolidierungstherapie. Während der Induktionschemotherapie ist eine Resektion des Primärtumors im Sinne einer Gross Total Resection (> 95% des Primärtumors) anzustreben. Die Hochdosischemotherapie kann bei Vorliegen residueller 123I-MIBG-positiver Läsionen mit einer 131I-MIBG-Therapie kombiniert werden. Eine Strahlentherapie erfolgt im Allgemeinen nach der konsolidierenden Hochdosischemotherapie vor oder während der Erhaltungstherapie.
Induktionschemotherapie
International gibt es verschiedene Konzepte der Induktionschemotherapie. Die verwendeten Zytostatika und Infusionsschemata sind ähnlich, aber keinesfalls identisch (40–44). Vergleichende klinische Studien sind bisher nicht publiziert. Als Standard in Deutschland gilt der Kontrollarm der Studie NB2004-HR. Diese Induktionschemotherapie besteht aus insgesamt 6 alternierenden Chemotherapiezyklen N5 und N6 (38, 40, 45).
Chirurgie
Es steht außer Frage, dass im Rahmen eines neoadjuvanten Vorgehens der Primärtumor auch bei Patienten mit metastasiertem Neuroblastom operativ entfernt werden muss. International wird allerdings kontrovers diskutiert, ob eine makroskopisch vollständige Resektion des Primärtumors die Prognose von Patienten mit Hochrisikoneuroblastom im Vergleich zu einer inkompletten Tumorresektion verbessert. Analysen der deutschen Neuroblastomstudie NB97 konnten bei Patienten mit Stadium M keinen Vorteil einer kompletten gegenüber einer inkompletten Resektion zeigen (46). Aufgrund dieser Datenlage ist einerseits eine komplette Resektion des Primärtumors anzustreben, andererseits sind hochriskante oder verstümmelnde Eingriffe zum Erreichen einer vollständigen Tumorresektion nicht gerechtfertigt. Da die Primärtumoren häufig in der abdominellen Mittellinie lokalisiert sind und die großen abdominellen Gefäße und andere Strukturen ummauern, sollte der Eingriff ausschließlich von Chirurgen ausgeführt werden, die über ausreichend Erfahrungen in der Behandlung von Neuroblastom-Patienten verfügen. Eine Beratung zum chirurgischen Vorgehen ist über das nationale Tumorboard möglich. Bei komplexen Tumoren (z. B. Mitbefall des Spinalkanals oder Nervenplexusbefall) sind chirurgisch interdisziplinäre Behandlungskonzepte anzustreben.
Konsolidierung durch Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
Im Anschluss an die Induktionschemotherapie und Tumorresektion ist bei allen Patienten mit Hochrisikoneuroblastom eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erforderlich. Der Wert dieses Therapieelements konnte in drei großen randomisierten Studien mit langer Nachbeobachtungszeit belegt werden (40, 45, 47, 48). Eine Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan zeigte sich in einer randomisierten Studie der Kombination von Melphalan, Etoposid und Carboplatin überlegen (49), sodass Busulfan und Melphalan als gegenwärtiger Standard anzusehen ist, auch wenn diese Kombination im Anschluss an die GPOH-Induktionschemotherapie bisher nicht systematisch untersucht worden ist. In der Studie ANBL0532 konnte die amerikanische Children‘s Oncology Group zeigen, dass eine Tandem-Hochdosischemotherapie einer einzelnen Hochdosistherapie überlegen ist (50). Allerdings bedarf dieses Ergebnis einer Bestätigung durch die demnächst auch in Deutschland startende prospektive randomisierte internationale Studie SIOPEN HR NBL 2 und kann daher noch nicht als klinischer Standard angesehen werden.
131I-MIBG-Therapie
Eine Therapie mit 131I-MIBG ist nur bei Nachweis von MIBG-positivem Tumorgewebe in einer 123I-MIBG-Szintigrafie sinnvoll. Nach intravenöser Applikation von hoch dosiertem 131I-MIBG akkumuliert das Nuklid über das Norepinephrin-Transporter-System (NET-System) in Neuroblastomzellen und schädigt selektiv die umgebenden Tumorzellen. Zahlreiche klinische Studien mit therapierefraktären, rezidivierten und unbehandelten Neuroblastomen zeigen, dass eine MIBG-Therapie grundsätzlich wirksam und verträglich ist (51, 52). Der Nachweis einer Verbesserung der Heilungsraten durch MIBG-Therapie im Rahmen der multimodalen Erstlinientherapie ist derzeit Gegenstand einer klinischen Studie der amerikanischen Children´s Oncology Group. Entsprechend dem Konzept der deutschen Neuroblastomstudien erfolgt die 131I-MIBG-Therapie gemäß publizierten internationalen Standards (53) im Anschluss an die Induktionschemotherapie vor Hochdosischemotherapie. Zwischen der Gabe des hoch dosierten 131I-MIBG und der myeloablativen Chemotherapie mit Busulfan/Melphalan ist zur Vermeidung möglicher Komplikationen ein therapiefreies Intervall von mindestens 6 Wochen einzuhalten (54). Bei einer 131I-MIBG-Therapie muss auf eine suffiziente Schilddrüsenblockade mit Kaliumjodid geachtet werden.
Radiotherapie
Neben der Chirurgie ist die Strahlentherapie eine wichtige Modalität zur Behandlung der Primärtumorregion (55). Gemäß dem Konzept der früheren deutschen Neuroblastomstudie wurde auf eine externe Strahlentherapie verzichtet, wenn nach Induktionschemotherapie und Resektion kein aktiver Resttumor mehr nachweisbar ist (40, 56). Andere internationale Behandlungsprotokolle sehen eine Strahlentherapie der Primärtumorregion für alle Patienten unabhängig vom Remissionsstatus vor (41). Vorläufige vergleichende unveröffentlichte Analysen der Daten von GPOH und der SIOPEN lassen vermuten, dass durch eine Bestrahlung auch nach Erreichen einer lokalen Vollremission die lokale Kontrollrate verbessert werden kann, sodass eine Bestrahlung der Primärtumorregion in einer Dosierung von ca. 20 Gy für alle Patienten mit Hochrisikoneuroblastom empfohlen wird. Resttumoren sollten gemäß der bisherigen GPOH-Strategie einen Tumorboost bis zu einer Gesamtdosis von 36 Gy erhalten. Für die Bestrahlungsplanung von Tumoren in Nachbarschaft zu den Nieren sollte im Vorfeld ergänzend eine Nierenszintigrafie mit seitengetrennter Funktionsangabe erfolgen, um eine inadäquate Strahlenbelastung der in der Funktion führenden Niere durch entsprechende Bestrahlungsplanung zu vermeiden. Die Effektivität einer Bestrahlung von residualen osteomedullären Metastasen oder Lymphknotenmetastasen konnte bisher nicht belegt werden, sodass eine Bestrahlung von metastatischen Läsionen derzeit nur bei singulären oder wenigen residualen Metastasen nach individueller Abwägung gerechtfertigt ist. Das konkrete Vorgehen sollte im Rahmen von interdisziplinären Konferenzen unter Berücksichtigung der aktuellen nationalen Empfehlungen bzw. Studienprotokollen entschieden werden. Zwischen der Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan und dem Beginn der Strahlentherapie sollte ein Intervall von 10 bis 12 Wochen liegen.
Postkonsolidierungstherapie
Eine Therapie mit 13-cis-Retinsäure wurde beim Neuroblastom über viele Jahre als Standard angewendet, erwies sich allerdings in 2 randomisierten Studien als nicht wirksam und kann deshalb nicht mehr empfohlen werden (57, 58). Eine Immuntherapie mit dem Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab in Kombination mit Interleukin 2, GM-CSF und 13-cis-Retinsäure war in der randomisieren Studie ANBL0032 einer Therapie mit 13-cis-Retinsäure deutlich überlegen (59). Langzeitdaten dazu sind allerdings noch nicht verfügbar. In Europa ist seit 2017 ausschließlich der Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab beta (Qarziba®) verfügbar. Randomisierte prospektive Studien mit einem Vergleich von Dinutuximab beta und 13-cis-Retinsäure fehlen. Aufgrund der Daten aus der ANBL0032-Studie wird die Immuntherapie mit Dinutuximab beta derzeit als Standard der Therapie in Europa angesehen. Dinutuximab beta sollte bevorzugt in einer Dosis von 10 mg/m²/Tag über 10 Tage als Dauerinfusion verabreicht werden (60). Die Verabreichung in einer Dosis von 20 mg/m²/Tag als 8-Stunden-Infusion über 5 Tage ist ebenfalls möglich, allerdings mit mehr Nebenwirkungen assoziiert. Die Kombina­tion von Interleukin-2 mit Dinutuximab beta hat in 3 prospektiv randomisierten Studien, von denen bisher eine publiziert ist (61), keinen Vorteil im Überleben ergeben, war aber mit einer deutlich gesteigerten Toxizität verbunden. Daher kann der kombinierte Einsatz nicht empfohlen werden. Die Immuntherapie führt häufig zu Schmerzen und ausgeprägten Akute-Phase-Reaktionen mit Fieber, Hypotension und Flüssigkeitsretention, sodass der Einsatz nur in ausreichend erfahrenen pädiatrisch-onkologischen Zentren erfolgen sollte.

Nachsorge

Ziel der Nachsorge ist die frühe Erkennung von Rezidiven und Spätfolgen. Die Nachsorge beim Neuroblastom besteht grundsätzlich aus der Kombination von klinischer Untersuchung, Bestimmung von Tumormarkern, Knochenmarkuntersuchung, Schnittbilddiagnostik und funktioneller Bildgebung. Bei unauffälligen Vorbefunden kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung auf regelmäßige Knochenmarkpunktionen und regelmäßige Wiederholung der funktionellen Bildgebung verzichtet werden. Mit zunehmender Remissionszeit kann die MRT durch sonografische Untersuchungen ersetzt werden. Die konkreten Nachsorgeempfehlungen berücksichtigen auch das Risikoprofil des Patienten. Neben der tumorspezifischen Nachsorge ist bei allen Patienten, die eine Radiochemotherapie erhalten haben, eine Organdia­gnostik zur Erkennung typischer Spätfolgen wie Innenohrschwerhörigkeit (62–64), Hypothyreose (64–67), fokale noduläre Hyperplasie der Leber (68), Kardiomyopathien, Einschränkung der tubulären und glomerulären Nierenfunktion, Störungen des Wachstums, von Skoliosen und Sekundärmalignomen (69) erforderlich.

Prophylaxe und Früherkennung

Etwa 90% aller Patienten mit Neuroblastom haben pathologisch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen von Katecholamin-Metaboliten, anhand derer eine Früherkennung prinzipiell möglich ist. Screeningprogramme in Kanada, Japan und Deutschland führten allerdings zu einer Überdiagnose von Neuroblastomen mit günstigem Risikoprofil, ohne die neuroblastombedingte Mortalität zu verringern (70–72). Der Grund hierfür lag darin, dass durch das Screening vorwiegend günstige Neuroblastome detektiert wurden, die sich häufig unbemerkt spontan zurückbilden. Die Häufigkeit von Hochrisikoneuroblastomen konnte durch das Screeningprogramm nicht gesenkt werden. Deshalb sind derartige auf Tumormarkern oder bildgebenden Maßnahmen beruhende Früherkennungsprogramme nicht sinnvoll und werden nicht empfohlen.

Verfahren der Konsensbildung

Informeller Konsensus. Die Leitlinie wurde im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), die Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH), die Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP), die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO), die Deutsche Röntgengesellschaft (DRG) und die Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie (DGPR).
Federführender Autor
Thorsten Simon, Köln
Mitglieder der Expertengruppe
Thorsten Simon (GPOH), Barbara Hero (GPOH), Angelika Eggert (GPOH, DGKJ), Holger Lode (GPOH), Matthias Fischer (GPOH), Beate Timmermann (DEGRO, GPOH), Rudolf Schwarz (DEGRO), Jörg Fuchs (DGKCH, GPOH), Dietrich von Schweinitz (DGKCH, GPOH), Christian Vokuhl (DGP), Matthias Schmidt (DGN), Friederike Körber (GPR, DRG), Jürgen Schäfer (GPR, DGPR)
Die Zustimmungen der jeweiligen Fachgesellschaften zur Mitgliedschaft in der Expertengruppe liegen vor.
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH)

  • Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)

  • Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)

  • Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)

  • Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

Leitlinienkoordinatoren
Ursula Creutzig, Hannover; Thomas Lernbecher, Frankfurt
Aktualisierung: 06/2019
Letzte Aktualisierung: 06/2011
Nächste Aktualisierung geplant: 06/2024

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