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B978-3-437-22061-6.50358-X

10.1016/B978-3-437-22061-6.50358-X

978-3-437-22061-6

Prävention und Therapie der bronchopulmonalen Dysplasie Frühgeborener

P. GRONECK

W. THOMAS

C. SPEER

Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen sind medizinisch notwendig und entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.

GRUNDLAGEN (1, 2)

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronische, potenziell reversible Erkrankung Frühgeborener (3).
Die Inzidenz der BPD korreliert eng mit der Unreife der Frühgeborenen. Ca. 15–30% der Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1000 g oder einer Schwangerschaftsdauer von < 28 Wochen erkranken an einer BPD, bei Frühgeborenen, die nach 32 Schwangerschaftswochen geboren werden, kommt die Erkrankung selten vor. Die Genese der BPD ist multifaktoriell. Die Unreife der Lunge ist wesentliche Voraussetzung. Neben der anatomisch-strukturellen Immaturität ist eine biochemische Unreife von Bedeutung, welche das Surfactantsystem, intrazelluläre Enzyme zur Sauerstoffdetoxifikation sowie zur Epithelregeneration notwendige Faktoren (Vitamin A) betrifft. Postnatal einwirkende Noxen (Barotrauma/Volutrauma, erhöhte Sauerstoffzufuhr, pulmonale und systemische Infektionen) schädigen die unreife Lunge. Eine lokale Imbalanz pro- und antiinflammatorischer Mechanismen begünstigt eine anhaltende Inflammationsreaktion, die zu gestörter Integrität der Lungengefäße und des Parenchyms sowie einer Steigerung der mikrovaskulären Permeabilität führt (4–6). Eine fetale Inflammationsreaktion (Chorioamnionitis, Funikulitis) schädigt die Lunge vor („Priming”) und erhöht somit die postnatale pulmonale Vulnerabilität (7).
In der Vorsurfactantära erkrankten auch mäßig unreife Frühgeborene, die wegen eines RDS mit hohen Drücken und Sauerstoffkonzentrationen beatmet werden mussten. Diese so genannte „alte” BPD war durch diffuse Schäden der Luftwege, lokalisierte Überblähungen und eine interstitielle Fibrose gekennzeichnet (2). Die „neue” BPD der Surfactantära führt bei sehr unreifen Frühgeborenen zu einer Störung der Lungenentwicklung (8), gekennzeichnet durch eine gestörte Alveolarisierung (9) und pulmonale Gefäßentwicklung (10).
Nach der Neonatalzeit kommt es bei den meisten erkrankten Kindern zu einer langsamen Besserung der Lungenfunktion, nur sehr wenige entwickeln einen pulmonalen Hypertonus mit Rechtsherzbelastung. Im Schulalter und frühen Erwachsenenalter sind die ehemaligen Patienten zumeist kardiopulmonal leistungsfähig. Lungenfunktionsuntersuchungen in diesem Alter belegen jedoch häufig klinisch inapparente, variable Atemwegsobstruktionen (11).

DEFINITION UND DIAGNOSESTELLUNG

Die folgende Abbildung illustriert die Definition der BPD gemäß der NIH-Konsensuskonferenz (12)

Definition der BPD gemäß der NIH-Konsenskonferenz

1 Für Kinder > 32 SSW erfolgt die Schweregradeinteilung bei Entlassung, spätestens am 56. Lebenstag.

Die Notwendigkeit einer respiratorischen Therapie zum Zeitpunkt der Schweregradeinteilung soll hierbei einen chronischen Zustand reflektieren und nicht aufgrund einer akuten Erkrankung bestehen.
Früher gebrauchte Definitionen (Definition nach Bancalari (13): FiO2 > 21% im Alter von 28 Lebenstagen, persistierende Atemnotsymptomatik und charakteristische radiologische Lungenveränderungen sowie Definition nach Shennan (14): FiO2 > 21% im postmenstruellen Alter von 36 Wochen) werden durch diese Beschreibung abgelöst. Der bisher als Synonym gebrauchte Begriff neonatale chronische Lungenkrankheit (chronic lung disease, CLD) wird wieder vollständig durch den Terminus BPD ersetzt.
Walsh et al. haben eine „physiologische” Definition der BPD vorgeschlagen: Patienten mit zusätzlichem O2-Bedarf im postmenstruellen Alter von 36 Wochen werden einem Belastungstest unterzogen, in dem in definierten Schritten der zusätzliche Sauerstoff bis auf minimal Raumluftniveau entzogen wird. Kinder, die im Rahmen des Sauerstoffentzugs und für eine halbe Stunde unter Raumluft eine SpO2 > 90% halten, haben demnach keine BPD (15). Die Definition nach Walsh et al. ist somit die einzige, für die eine Untergrenze der Sauerstoffsättigung definiert wird.
Für die geplante Einführung einer bundesweit einheitlichen Neonatalerhebung haben die Neonatologen im Arbeitskreis der Neonatalerhebungen der Bundesländer festgelegt, dass für alle Frühgeborenen, die im Alter von 36 postmenstruellen Wochen zusätzlichen Sauerstoffbedarf haben, um eine SpO2 = 90% zu halten, die Diagnose BPD angegeben werden soll (Evidenzstärke V). Zur Diagnostik soll hierbei der Belastungstest nach Walsh et al. (15) dienen. Gemäß den NIH-Kriterien (12) soll zwischen einer moderaten (FiO2 22–29%) und schweren (FiO2 > 30%) Form unterschieden werden. Der festgelegte Sättigungsgrenzwert hat keine Bedeutung für die Therapie der BPD.
Das Problem aller BPD-Definitionen ist, dass die Diagnose spät erfolgt. Klinische Frühzeichen einer sich entwickelnden BPD, wie persistierende Atemnotsymptomatik, Sauerstoffabhängigkeit und typische radiologische Veränderungen können sich jedoch bereits nach der 1. Lebenswoche zeigen. Belastbare Daten zu sicheren Sättigungsbereichen für Kinder mit hohem BPD-Risiko fehlen derzeit (17). Eine projektierte Metaanalyse von laufenden internationalen randomisiert-kontrollierten Studien zur Sauerstofftherapie bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter unter 28 Wochen wird hier möglicherweise Klarheit bringen (17).

Prävention

  • Pränatale Kortikosteroide: Die pränatale Gabe von Betamethason oder Dexamethason an die Schwangere mit Frühgeburtsbestrebung vermindert die neonatale Mortalität, die Inzidenz des Atemnotsyndroms und die Beatmungsnotwendigkeit, wenn zwischen erster Gabe und Geburt mindestens 24 h liegen (18). Hierbei ist der Effekt von Betamethason größer als der von Dexamethason. Ein Einfluss pränataler Kortikosteroide auf die BPD-Rate ist jedoch nicht hinreichend belegt (18). Lediglich eine randomisierte Studie aus der Vorsurfactantära zeigte diesbezüglich einen positiven Effekt von Betamethason (19).

  • Prophylaktische oder frühzeitige Surfactantsubstitution bei Vorliegen eines Atemnotsyndroms (Evidenzstärke Ia; 20–22).

  • Offener Ductus arteriosus (PDA): Trotz einer klaren Assoziation zwischen einem länger bestehenden symptomatischen PDA bei Extrem-Frühgeborenen und dem Risiko der BPD (23) gibt es keinen sicheren Beleg für einen Einfluss der Behandlung eines symptomatischen PDA auf die BPD-Inzidenz (24). Eine prophylaktische Behandlung mit Indometacin allein zur Prävention der BPD ist nicht gerechtfertigt, da sie Kinder mit spontanem Duktusverschluss unnötigen Nebenwirkungen aussetzt und gerade für diese Patientengruppe einen ungünstigen Einfluss auf die Entstehung einer BPD haben könnte (25).

  • Koffein: Der frühzeitige Einsatz von Koffein ab dem 3. Lebenstag zur Prophylaxe und Therapie der Frühgeborenen-Apnoen ging in einer großen multizentrischen randomisiert-kontrollierten Studie mit einer signifikanten Senkung der BPD-Inzidenz einher und verbesserte die Rate des Überlebens ohne Entwicklungsbeeinträchtigung (26, 27).

  • Vitamin A: Die 3-mal wöchentliche intramuskuläre Gabe von Vitamin A für vier Wochen führte in einer randomisiert-kontrollierten Studie zu einer signifikanten, aber geringen Reduktion (7%) des kombinierten Zielkriteriums Tod/BPD bei extrem kleinen Frühgeborenen (Evidenzstärke Ib; 28). Ein anhaltender Effekt von Vitamin A auf die langfristige pulmonale Morbidität scheint nicht zu bestehen (29). Bei der Therapieentscheidung sollte abgewogen werden zwischen dem mäßigen Effekt und den Risiken repetitiver i.m. Injektionen. Ein Beleg für die Wirksamkeit anderer Applikationsformen fehlt (30).

  • Beatmungsstrategie: In einer Untersuchung aus der Vorsurfactantära zeigte sich die niedrigste Inzidenz der BPD bei einem Therapieregime mit restriktiver Beatmungsindikation und früher Anwendung von nasalem CPAP (31) (Evidenzstärke IV). In einer randomisiert-kontrollierten Studie führte der initiale Einsatz von CPAP bei Extrem-Frühgeborenen zu einer Reduktion der milden BPD und einer kürzeren Beatmungszeit, jedoch auch zu einer höheren Rate an Pneumothoraces (32). Ein Einfluss der Intervention auf das primäre Zielkriterium der Studie moderate/schwere BPD oder Tod bestand nicht (Evidenzstärke Ib). Dennoch ist das Beatmungstrauma eine relevante Noxe. Die Einhaltung folgender Prinzipien ist empfehlenswert:

    • Individualisierte Entscheidung zur Intubation im Kreißsaal auch bei extrem kleinen Frühgeborenen (Evidenzstärke IIb; 33).

    • Sehr frühe Surfactantbehandlung bei unreifen Frühgeborenen (Evidenzstärke Ia; 34).

    • Eine rasche Extubation nach sehr früher Surfactantgabe mit anschließender CPAP-Weiterbehandlung ist der selektiven Surfactantgabe mit anschließender mechanischer Beatmung überlegen (Evidenzstärke Ia; 35).

    • Eine permissive Hyperkapnie unter der Beatmung könnte zur Reduktion des Beatmungstraumas führen. Ein gesicherter Nachweis der Effektivität der permissiven Hyperkapnie auf die BPD-Inzidenz fehlt jedoch (36–38).

    • Die Hochfrequenzoszillation (HFO) führte in einigen Studien, insbesondere älteren Datums, zu einer Verringerung der BPD-Rate im Vergleich zur konventionellen Beatmung. Neuere Studien, in denen HFO mit einer lungenprotektiven konventionellen Beatmung verglichen wurde, ergaben jedoch keine Vorteile der HFO bezüglich der BPD (39, 40).

  • Inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO): Mehrere große multizentrische randomisierte Doppelblindstudien wurden in den letzten Jahren zur Effektivität und Sicherheit von iNO bei beatmeten Frühgeborenen durchgeführt (41–45). Einen definitiven Schluss zur Wirksamkeit von iNO in Prävention der BPD lassen die Studien wegen erheblicher Unterschiede im Studiendesign (Beginn, Dauer und Dosis der iNO-Gabe) nicht zu (46, 47). Ein früher Einsatz in der Gruppe von Kindern mit einem Geburtsgewicht > 1000 Gramm mit milder respiratorischer Symptomatik scheint einen Benefit bezüglich BPD und Mortalität zu haben (41, 42) und gleichzeitig das neurologische Outcome zu verbessern (48). Für Kinder mit einem Geburtsgewicht < 1000 Gramm und schwerem respiratorischen Versagen reduziert iNO weder Mortalität noch die BPD-Inzidenz (41, 43) und hat keinen Einfluss auf das kurz- oder langfristige neurologische Outcome (49). Der Einsatz von iNO bei Frühgeborenen zur Prävention der BPD außerhalb von Studien kann nicht empfohlen werden (46, 47).

  • Ureaplasma urealyticum: Eine systematische Übersicht unterstreicht die Assoziation zwischen einer Atemwegskolonisierung von Frühgeborenen mit Ureaplasma urealyticum und der Entwicklung einer BPD (50). Zwei kleine randomisierte Studien zur Behandlung mit Erythromycin zeigten jedoch keinen protektiven Effekt (51, 52).

THERAPIE (17, 53–56)

Sauerstoff

Sauerstoff ist das wichtigste Medikament zur Behandlung der chronischen Hypoxämie bei BPD. Ziele der Sauerstoffbehandlung sind die Vermeidung einer pulmonalen Hypertension sowie die Aufrechterhaltung eines normalen pulmonalen und somatischen Wachstums. Empfehlungen zum angestrebten Sauerstoffsättigungsbereich bei Kindern mit etablierter BPD können derzeit auf Grund fehlender Daten nur als Expertenmeinung formuliert werden. In einer multizentrischen randomisierten Studie zur Sauerstofftherapie bei fortgeschrittener Frühgeborenenretinopathie war zwar ein höherer Sättigungszielbereich (96–99%) mit einer höheren Rate an BPD-Exazerbationen und Pneumonien assoziiert als ein niedriger Zielbereich (89–94%) (57). Die pulmonale Morbidität war jedoch nicht primäres Zielkriterium der Studie. Es wird empfohlen, bei Kindern mit etablierter BPD unter Sauerstofftherapie eine SpO2 von 93–98% anzustreben, um das Risiko sowohl für Hypoxämien als auch für Hyperoxämien zu minimieren (58) (Evidenzstärke V). Bei manchen Kindern ist die Sauerstoffbehandlung über die stationäre Behandlung hinaus zu Hause erforderlich (59).

Postnatale systemische Kortikosteroide

Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden führt zu einer raschen Besserung der Lungenfunktion, Ursache ist eine Herabregulation der pulmonalen Inflammation und eine Verminderung der mikrovaskulären Permeabilität der Lunge (60, 61). Dexamethason ist das vorwiegend eingesetzte Steroid. Die bisher publizierten randomisierten kontrollierten Studien unterscheiden sich im Beginn der Therapie sowie in der Dauer. In aktuellen Metaanalysen werden diese Studien nach dem Therapiebeginn unterschieden:
  • Frühe Kortikosteroidgabe (< 8. Lebenstag) (62)

  • Späte Kortikosteroidtherapie (> 7. Lebenstag) (63)

Die frühe Kortikosteroidgabe führt zu einer Verringerung des Auftretens einer BPD mit 28 Tagen oder 36 postmenstruellen Wochen. Die Mortalität wird nicht vermindert. Wichtige frühe Nebenwirkungen sind ein erhöhtes Risiko für intestinale Perforationen, gastrointestinale Blutungen, Hyperglykämien und eine arterielle Hypertension. An Spätfolgen zeigt sich in der Behandlungsgruppe eine signifikant höhere Rate an auffälligen neurologischen Befunden, insbesondere Zerebralparesen (Evidenzstärke IIa). Die in der Metaanalyse beschriebenen Effekte sind fast ausschließlich Dexamethason zuzuschreiben. Eine Subgruppenanalyse von Studien, in denen Hydrokortison gegeben wurde, zeigt bis auf ein erhöhtes Risiko für eine Darmperforation keine positiven oder negativen Effekte (62).
Die späte Therapie mit Dexamethason senkt ebenfalls die BPD-Rate nach 28 Tagen und nach 36 postmenstruellen Wochen. Sie erhöht die Chance auf eine erfolgreiche Extubation und reduziert das Risiko, mit Sauerstofftherapie nach Hause entlassen zu werden. Sie führt zu einer Reduktion der Mortalität bis Tag 28, jedoch nicht darüber hinaus (Zeitpunkt der Entlassung oder spätestes Follow-up). Kurzfristig ist das Risiko für Hyperglykämien und eine arterielle Hypertension erhöht (Evidenzstärke IIa). Schwere Formen der Retinopathie, aber nicht Blindheit, sind in der Behandlungsgruppe häufiger. Es zeigt sich lediglich ein Trend zu einem erhöhten Risiko für neurologische Auffälligkeiten, einschließlich der Zerebralparese. Hierbei unterliegen jedoch einige Studien, die Daten zum langfristigen neurologischen Outcome liefern, methodischen Einschränkungen (63).
Die potenziellen Nebenwirkungen von postnatal verabreichtem Dexamethason sind somit schwerwiegend. Besonders beachtenswert ist das Risiko für die Entwicklung einer Zerebralparese bei sehr früh (< 8. Lebenstag) oder sehr lange (42 Tage) behandelten Kindern. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit einer strengen Indikationsstellung für diese Therapie (64). Zur Wirksamkeit von Hydrokortison jenseits der ersten Lebenswoche gibt es nur retrospektive Daten, die keinen definitiven Schluss zulassen (65) (Evidenzstärke IV). Nachuntersuchungen von Kindern, die mit Hydrokortison behandelt wurden, haben keine ungünstigen Auswirkungen auf die neurologische und mentale Entwicklung gezeigt (66). Folgende Empfehlungen zur postnatalen systemischen Steroidtherapie werden gegeben:
  • Keine frühe Gabe von Dexamethason (< 8. Lebenstag) (62).

  • Dexamethason nur bei Frühgeborenen mit Beatmung anwenden (63).

  • Dexamethason erwägen bei Kindern, die anders nicht vom Beatmungsgerät entwöhnt werden können, insbesondere bei progressiver Verschlechterung der Lungenfunktion und drohender Lebensgefahr (63).

  • Niedrige Dosen verwenden (z.B. 0,1–0,3 mg/kg/Tag Dexamethason statt 0,5 mg/kg/Tag) (Evidenzstärke V).

  • Kurze Therapiedauer wählen (3–7 Tage) (Evidenzstärke V).

  • Sekundäre Ursachen für eine pulmonale Insuffizienz ausschließen bzw. behandeln (Ductus arteriosus, Pneumonie) (Evidenzstärke V).

  • Alternative Therapien zur Besserung der Lungenfunktion erwägen (Flüssigkeitsrestriktion, Diuretika) (Evidenzstärke V).

  • Nutzen/Risikoabwägung mit den Eltern besprechen und in der Krankenakte dokumentieren.

  • Eine generelle Empfehlung von Hydrokortison außerhalb von Studien ist nicht möglich (Evidenzstärke IV; 62, 65, 66).

Inhalative antiinflammatorische Therapie

Die Gabe inhalativer Steroide innerhalb der ersten zwei Lebenswochen an sehr kleine Frühgeborene beeinflusst die Entwicklung einer BPD nicht (67). Die Metaanalyse zeigt lediglich einen Trend zum geringeren Einsatz systemischer Steroide bei Kindern, die mit inhalativen Steroiden behandelt wurden. Eine frühe Gabe von inhalativen Steroiden zur Prävention der BPD ist somit nicht gerechtfertig (Evidenzstärke Ia; 67). Inhalative Steroide wurden ebenfalls bei etablierter BPD eingesetzt. Der Effekt ist variabel und im Einzelfall nicht vorhersagbar (56, 68). In einer kleinen randomisiert kontrollierten Studie hatte Fluticason über 28 Tage bei Kindern mit etablierter BPD keinen Effekt auf die Dauer der Sauerstofftherapie (Evidenzstärke Ib; 69).

Diuretika

Die Behandlung mit Diuretika hat die Reduktion eines pulmonalen Ödems zum Ziel. Furosemid führt zu einer vorübergehenden Besserung der Compliance und Oxygenierung bei Kindern mit BPD (Evidenzstärke Ia), hat jedoch die potenzielle Komplikation der Entwicklung einer Hyperkalziurie mit Nephrokalzinose (70). Einen ähnlichen Einfluss auf die Lungenfunktion hat Hydrochlorothiazid allein oder in Kombination mit Spironolacton, wobei die Kombinationstherapie diesen Effekt nicht vergrößert (Evidenzstärke Ia; 71). Der Einsatz von Hydrochlorothiazid hat den theoretischen Vorteil der fehlenden Hyperkalziurie (72). Zu Spironolacton gibt es Hinweise aus Zellkulturstudien, dass der Wirkstoff eine durch Dexamethason induzierte neuronale Apoptose verstärken kann (73). Bei fehlendem Beleg für positive Effekte über einen Zeitraum von wenigen Wochen hinaus (74) kann die Entscheidung über die Dauer einer diuretischen Therapie bei etablierter BPD nur individualisiert nach klinischem Erfolg getroffen werden (Evidenzstärke V).

Inhalative Bronchodilatatoren

Inhalative Bronchodilatatoren haben keinen Platz in der Frühphase der Erkrankung. Bei etablierter BPD mit pulmonaler Obstruktion wurde eine Inhalationstherapie mit ß2-Sympathikomimetika eingesetzt, der Effekt ist jedoch sehr variabel (Evidenzstärke IIa; 75). Das Gleiche gilt für die Kombination von ß2-Sympathikomimetika und Ipratropiumbromid (Evidenzstärke IIb; 76).

Ernährung und Flüssigkeit

Kinder mit BPD haben einen erhöhten Kalorienbedarf. Diesem sollte bei der Ernährung Rechnung getragen werden (Evidenzstärke V; 77). Der Versuch, dem erhöhten Kalorienbedarf gerecht zu werden, kann im Einzelfall dem Bestreben, flüssigkeitsrestriktiv zu behandeln, zuwiderlaufen. Zur Effektivität beider Ansätze in der Therapie der BPD fehlt Evidenz aus systematischen Studien (78, 79).

Prophylaxe von RSV-Infektionen

Kinder, die in den ersten beiden Lebensjahren wegen einer BPD bis wenigstens sechs Monate vor Beginn der RSV-Saison mit Sauerstoff behandelt wurden, werden nach den aktuellen deutschen Leitlinien der Gruppe mit hohem Risiko für eine schwerwiegende RSV-Infektion zugeordnet (80). Sie sollten demnach in den Wintermonaten mit dem monoklonalen Antikörper Palivizumab behandelt werden. Diese Empfehlung stellt einen Konsens zwischen vier beteiligten pädiatrischen Fachgesellschaften dar (Evidenzstärke V; 80).

Schutzimpfungen

Kinder mit einer BPD sollten vor der Entlassung aus der Klinik die erste Sechsfachimpfung sowie die Impfung mit dem Pneumokokkenkonjugatimpfstoff erhalten. Sie gehören zu einer Risikogruppe, für die ab dem 6. Lebensmonat eine Influenza-Schutzimpfung empfohlen wird (81).

Diagnostik und Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Zur Diagnostik und möglichen Therapie einer chronischen pulmonalen Hypertonie, die einzelne Kinder mit schwerer BPD entwickeln, wird auf die entsprechende Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie verwiesen (82).

Anhang

Einschätzung der Evidenz und deren Stärkegrad als Grundlage für therapeutische Empfehlungen (http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp, externer Link)
Evidenzstärken: Studienart:
  • Ia

    Systematische Übersicht von RCT (randomisierten kontrollierten Studien)

  • Ib

    Einzelne RCT

  • IIa

    Systematische Übersicht aus Kohortenstudien

  • IIb

    Einzelne Kohortenstudie/RCT mit methodischen Mängeln

  • IIc

    Outcome-Forschung

  • IIIa

    Systematische Übersicht aus Fall-Kontroll-Studien

  • IIIb

    Einzelne Fall-Kontroll-Studie

  • IV

    Fall-Serien, Kohorten-Studien, und Fall-Kontroll-Studien mit methodischen Mängeln

  • V.

    Konsensuskonferenzen, klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten

Verfahren der Konsensbildung

Erarbeitet von:
Bartmann, Groneck, Kowalewski, Poets, Speer und dem Vorstand der GNPI.
22.07.1997
Überarbeitet von:
Groneck, Poets, Speer, Bartmann und konsentiert in einer Delphi-Konferenz (28 Teilnehmer), die vom Vorstand der GNPI einberufen wurde.
19.08.2003
Überarbeitet von:
Groneck, Thomas, Speer, konsentiert (27.05.2009) mit der DGKJ in 2 Runden einer vom Vorstand der GNPI einberufenen Delphi-Konferenz (29 Teilnehmer) und bestätigt vom Vorstand der GNPI. 02.06.2009
Nächste Überarbeitung: 2014

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