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BB_26_36AL.10001-8

10.1016/BB_26_36AL.10001-8

B_26_36AL

Algorithmus septischer Schock im Kindesalter

Definition von SIRS (infektiös und nichtinfektiös; DRG-Ziffern R65.0, R65.1, R65.2, R65.3, R65.9)

Tab. B26-1
Kriterium Mögliche zutreffende Befunde (ODER) UND
Temperatur (T) > 38,5 °C < 36,0 °C Messung rektal, oral, ösophageal, intravaskulär oder intravesikal
Herzfrequenz (HF) > 2 SD über Altersnorm oder Bradykardie (< 1 Jahr) (›  Tab. B26-4 ) für > ½ h Dauer > 2 SD unter Altersnorm (›  Tab. B26-4 ) für > ½ h Dauer Nicht bedingt durch:
  • Stimulation

  • Schmerz

  • Herzerkrankung

  • Medikamente

  • Vagusstimulation

Atemfrequenz (AF) > 2 SD über Altersnorm (›  Tab. B26-4 ) Beatmung aus akutem Anlass, auch noninvasiv Nicht bedingt durch:
  • Neuromuskuläre Erkrankung

  • Allgemeinnarkose

Leukozyten (WBC) Über Altersnorm Unter Altersnorm (ohne Chemotherapie) > 10% unreife Neutrophile Keine Stimulation durch G-CSF o.Ä.

Definition der Infektion (im DRG-System: SIRS infektiösen Ursprungs; R65.0 oder R65.1)

Tab. B26-2
Kriterium Mögliche zutreffende Befunde (ODER) UND
Klinik Zeichen für stark zu vermutende Infektion wie z.B. Purpura fulminans, Meningismus, perforiertes Organ, sichtbarer Abszess, Petechien Alter < 1 Jahr: mindestens 1 BlutkulturAlter ≥ 1 Jahr: idealerweise mehrere Blutkulturen an unterschiedlichen Orten (immer aerob/evtl. anaerob) sollen unmittelbar entnommen* sein
Radiologie Auf eine Infektion hochverdächtige Befunde (z.B. Pneumonie im Röntgen-Thorax)
LaborMikrobiologie Auf eine Infektion hochverdächtige Befunde (z.B. Leukozytose in ansonsten steriler Körperflüssigkeit wie Liquor, Erguss o.Ä.)Mikrobiologischer Nachweis von Erregern in ansonsten sterilen Körperflüssigkeiten oder an Implantaten

Die entnommenen Blutkulturen müssen nicht zwangsläufig positiv sein.

Definition von SIRS mit Organkomplikation (R65.1 oder R65.3)

Tab. B26-3
Kriterium Mögliche zutreffende Befunde (ODER) UND
Herz/Kreislauf Mittlerer Blutdruck (MAD) < 5. Perzentile der Altersnorm (16) (bezogen auf 50er-Größenperzentile) Systolischer Blutdruck < 5. Perzentile der Altersnorm (16) (bezogen auf 50er-Größenperzentile) Katecholaminbedarf Zwei Kriterien:
  • BE < 5 mmol/l

  • Laktat (ungestaut) > 4 mmol/l (> 36 mg/dl)

  • Oligurie < 1 ml/kg/h

  • Kapillarfüllungszeit > 2 s (Körperstamm)

  • Trotz ≥ 40 ml/kg Volumengabe

  • Nicht allein bedingt durch zyanotisches Vitium und/oder chronische Lungenerkrankung (z.B. zystische Fibrose, BPD, Asthma)

  • Ohne vorbestehendes Anfallsleiden

Atmung PaO 2 /FiO 2   < 300 Nichtelektive Beatmung
Nervensystem Glasgow Coma Scale (GCS) ≤ 11 Krampfanfall
Blut Thrombozyten < 100/nl Thrombozyten 50% gegenüber 3-Tage-Maximum vermindert INR > 2
Niere Kreatinin > 2 × Altersnorm Kreatinin > 2 × Ausgangswert
Leber Bilirubin (ges.) ≥ 4 mg/dl ALT (GPT) > 2 × Altersnorm

Richtwerte Vital- und Laborparameter im Kindes- und Jugendalter mit Bezug zur SIRS-/Sepsis-Definition (13, 18)

Tab. B26-4
Altersgruppe Definition Hypotension (RR systol.) Bradykardie (min -1 /bpm) Tachykardie (min -1 /bpm) Tachypnoe (min -1 ) (17) Leukopenie (WBC/nl) Leukozytose (WBC/nl)
Säuglinge 29 Tage bis < 1 Jahr < 65 mmHg < 90 > 180 > 50 < 5,0 > 17,5
Kleinkinder 1 bis < 6 Jahre < 75 mmHg N.D. > 140 > 40 < 6,0 > 15,5
Schulkinder 6 bis < 12 Jahre < 83 mmHg N.D. > 130 > 20 < 4,5 > 13,5
Jugendliche 12 bis < 18 Jahre < 90 mmHg N.D. > 110 > 20 < 4,5 > 11,0

Therapieauswahl

Tab. B26-5
Situation Antibiotika
I Ambulant erworben→ ohne sonstige Grunderkrankung Cefotaxim oder Ceftriaxon (jeweils ± Aminoglykosid) oder Piperacillin-Tazobactam
II Ambulant erworben→ abdomineller Fokus Ceftriaxon plus Metronidazol oder Piperacillin-Tazobactam oder Meropenem
III Ambulant erworben→ V.a. Urosepsis Cefotaxim oder Ceftriaxon 5 plus Aminoglykosid oder Piperacillin-Tazobactam
IV Nosokomial erworben oder Immunsuppression Piperacillin-Tazobactam plus Aminoglykosid oder Meropenem (ggf. plus Vancomycin oder Teicoplanin) 1
V.a. MRGN Meropenem
V.a. MRSA oder penicillinresistente Pneumokokken Antibiotika: s. Situation I–IIIplus Vancomycin oder Teicoplanin 2
V.a. VRE Piperacillin-Tazobactam 6 plus Linezolid
Sepsis mit Multiorganversagen Meropenem 3 plus Aminoglykosid 4 plus Teicoplanin 7

Abkürzungen:

MRGN: Multiresistente gramnegative Infektionserreger; MRSA: Methicillin-resistente S. aureus ; VRE: Vancomycin-resistente Enterokokken

1

Empirisches Glykopeptid erwägen bei nosokomial erworbener Sepsis mit Haut-/Weichteilinfektion oder fremdkörperassoziierter Infektion; bei hochgradiger Immunsuppression zusätzliches Antimykotikum erwägen

2

Linezolid bei Patienten mit V.a. MRSA-Pneumonie

3

Meropenem auch hier in Meningitis-Dosis mit 120 mg/kg/Tag in 3–4 Einzelgaben

4

Cave: Spiegelkontrolle schon vor der 2. Gabe bei Kreatininanstieg. Amikacin ist bei Carbapenemase bildenden gramnegativen Infektionserregern oft das am besten geeignete Aminoglykosid (anamnestische Risiken für 3 MRGN?) (195–198).

5

Cave: Beide Cephalosporine haben eine Enterokokken-Lücke und sind nicht ausreichend wirksam gegen P. aeruginosa (mögliche, aber seltene Erreger der Urosepsis bei Kindern mit angeborenen Fehlbildungen der Harnwege und multipler Vorbehandlung).

6

Piperacillin-Tazobactam steht hier als Basisantibiotikum für die Sepsis bei Immunsupprimierten, denn in der Regel handelt es sich bei Patienten mit VRE um Kinder mit Immundefizienz. Eine empirische Monotherapie mit Linezolid ist nicht angemessen, weil Linezolid gegen gramnegative Infektionserreger nicht wirksam ist.

7

Bei Multiorganversagen ist häufig auch ein Nierenversagen mit assoziiert. Aufgrund der potenziellen Nephrotoxizität von Vancomycin – dem Standard-Glykopeptid – ist bei Multiorganversagen mit Niereninsuffizienz das weniger nephrotoxische Teicoplanin dem Vancomycin vorzuziehen.

Dosisempfehlungen für Sepsis oder Sepsisverdacht (Auswahlbeispiele)

Tab. B26-6
Antibiotika Dosis
Amikacin 2 15–20 mg/kg/Tag in 1 Einzelgabe (30 min) (199), max. ED 1,5 g → Drugmonitoring
Ampicillin-Sulbactam 150–200 mg/kg/Tag in 3 Einzelgaben
Cefotaxim 150–200 mg/kg/Tag in 3 Einzelgaben
Ceftriaxon 75–100 mg/kg/Tag in 1 Einzelgabe
Gentamicin 2 250 mg/m 2 KOF (max. 10 mg/kg, max. 400 mg) in 1 Einzelgabe (30 min) bzw.:
  • 5–7,5 mg/kg/Tag als ED bei Säuglingen

  • 5 mg/kg/Tag als ED bei Kindern 1–12 Jahre

  • 3–5 mg/kg/Tag als ED bei Kindern > 12 Jahre

→ Drugmonitoring
Linezolid Einzelgabe 10 mg/kg (60 min)
  • > 12 Jahre 2 × täglich

  • < 12 Jahre 3 × täglich

Meropenem 60(–120) mg/kg/Tag in 3 Einzelgaben (30 min)
Metronidazol 1 30 mg/kg/Tag in 1–2 Einzelgaben (60 min)
Piperacillin-Tazobactam 240–300 mg/kg/Tag (bezogen auf den Piperacillin-Anteil) in 3–4 Einzelgaben (60 min)
Teicoplanin Start mit 3 × 10 mg/kg im Abstand von 12 h, dann 10 mg/kg/Tag (max. 400 mg/Tag)Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann die Einzeldosis auf 15 mg/kg (max. 800 mg) erhöht werden
Tobramycin 2 7–10 mg/kg in 1 Einzelgabe (30 min)→ Drugmonitoring
Vancomycin 2 Initial 60 mg/kg/Tag in 2 Einzelgaben (Infusionsdauer mindestens 60 min)→ Drugmonitoring
Antimykotika Dosis
Fluconazol 12 mg/kg/Tag in 1–2 Einzelgaben
Caspofungin Tag 1: 70 mg/m 2 KOF, ab Tag 2: 50 mg/m 2 KOF1 Einzelgabe (60 min) → max. 50 mg
Liposomales Amphotericin B 2 3 mg/kg/Tag in 1 Einzeldosis (1–2 h)
Micafungin 4 mg/kg/Tag (200, 201)

Abkürzung:

KOF: Körperoberfläche

1

Bei V.a. Infektion durch Anaerobier obligater Kombinationspartner der Cephalosporine

2

Cave: Dosisanpassung, Verlängerung des Applikationsintervalls oder Umstellung bei erhöhtem Kreatinin/akutem Nierenversagen. Bei Cefotaxim und bei Piperacillin-Tazobactam sind neurotoxische Nebenwirkungen (Krampfanfälle) möglich, wenn das Antibiotikum bei erhöhtem Kreatinin zu schnell (< 30 min) infundiert wird.

Sepsis bei Kindern jenseits der Neonatalperiode (S2k)

A. Bosk

A. Groll

M. Hufnagel

T. Lehrnbecher

J. Pöschl

A. Simon

C. Wendt

Definition und Ätiologie

Sepsis ist ein klinisches Syndrom, charakterisiert durch eine multisystemische Reaktion auf einen mikrobiologisch-pathogenen Angriff auf den Organismus, bei dem biochemische, intra- und interzelluläre sowie zwischen Organsystemen stattfindende Interaktionen entstehen. Ein entscheidender Mechanismus dabei ist die Inflammation. Dieser primäre Schutzmechanismus kann durch eine Dysbalance von proinflammatorischen Komponenten und ihren Antagonisten zur weiteren Schädigung des Organismus führen.
Die Angaben zur Mortalität der schweren Sepsis im Kindesalter in den Industriestaaten mit hoher medizinischer Versorgung variieren zwischen 2,5 und 17,5% (1, 2, 3, 4). Untersuchungen an einer sehr großen Zahl stationär behandelter Kinder in 7 US-Staaten konnten eine signifikante Zunahme der Prävalenz der schweren Sepsis bei Kindern von 1995 bis 2005 belegen (5).
Die Sepsis zeichnet sich durch eine komplexe Reaktion des gesamten Organismus auf eine Infektion durch Organismen wie Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten und/oder deren jeweilige Toxine aus. Wesentlicher Bestandteil einer solchen Reaktion ist ein SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome).
Inzwischen gibt es zahlreiche Forschungsansätze und Studien zur Genetik der Sepsis auch speziell bei Kindern. Dabei sind etliche Marker für Entstehung, Verlauf und Prognose beschrieben worden (6, 7, 8, 9), die mit den der Sepsis eigenen Pathomechanismen der multisystemischen Reaktion assoziiert sind. Derzeit lassen sich aber hieraus noch keine klinisch relevanten Empfehlungen ableiten.

Diagnose

Es existiert kein einzelner Messparameter, der die Diagnose einer Sepsis zulässt. Seit der Konsensuskonferenz des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine 1991 gilt als Voraussetzung der Nachweis eines SIRS und das (nachweislich oder stark zu vermutende) Vorhandensein einer Infektion (10). Allerdings ergeben sich dabei je nach Strenge der Auslegung der Kriterien unterschiedliche Inzidenzen (11).
In Anlehnung an die S2k-Leitlinie für die Sepsis bei Erwachsenen (12) und die Definitionen der International Pediatric Sepsis Consensus Conference (13) wird empfohlen, die in den nachfolgenden Tabellen (›  Tab. B26-1 , ›  Tab. B26-2 , ›  Tab. B26-3 , ›  Tab. B26-4 ) aufgeführten Kriterien für die Diagnose der Sepsis zu verwenden. Im Kindesalter werden für die Diagnose SIRS oder Sepsis mindestens 2 der 4 Kriterien gefordert, wobei eines der Kriterien die abnormale Körpertemperatur oder die pathologische Leukozytenzahl sein muss. Tatsächlich haben nicht alle pädiatrischen Patienten, die die Kriterien eines SIRS erfüllen, letztendlich eine Sepsis. Dieses Problem der Spezifität wird bei den Definitionen bewusst in Kauf genommen, um frühzeitig eine Sepsis differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen.
Bei pädiatrisch-onkologischen Patienten treten in der Mehrzahl schwere Blutstrominfektionen (SIRS, SIRS mit Organkomplikationen) bei Patienten auf, die eine Granulozytopenie haben (≤ 0,5 × 10 9 /l oder Leukozytenzahl ≤ 1.000/µl und kein Differenzialblutbild verfügbar). Insofern ist die Leukozytopenie als Parameter der SIRS bei pädiatrisch-onkologischen Patienten nicht uneingeschränkt anwendbar (14, 15). In Abhängigkeit des Alters ergeben sich unterschiedliche Normgrenzen. Dabei definiert sich die schwere Sepsis als Sepsis mit mindestens einem Organversagen.

Diagnostisches Vorgehen zur Sicherung einer Infektion

Blutkulturen
Es wird empfohlen, das genaue Vorgehen der Blutkulturdiagnostik von den behandelnden Ärzten in Absprache mit dem diagnostisch-mikrobiologischen Labor in einer schriftlichen internen Dienstanweisung zu definieren und verbindlich festzulegen.
  • Bei klinischem Verdacht auf eine Sepsis bzw. bei Vorhandensein von mehreren der o.g. SIRS-Kriterien (›  Tab. B26-1 ) oder Infektionskriterien (›  Tab. B26-2 ) sollen mindestens eine Blutkultur, idealerweise mindestens zwei Blutkulturen an unterschiedlichen Entnahmestellen abgenommen werden (19–22).

  • Die Anzahl der entnommenen Blutkulturen kann signifikant das Risiko eines falsch positiven Wachstums senken (23).

  • Das Blutvolumen pro Blutkultur soll so groß wie klinisch vertretbar sein, aber mindestens je 1 ml (bei größeren Kindern auch 3–10 ml) umfassen (24–29). In Abhängigkeit vom entnommenen Probenvolumen erhöht sich die Trefferquote signifikant (30, 31), allerdings nicht proportional (32).

  • Die Menge des Blutkulturmediums soll der Blutmenge angepasst sein, sodass Verdünnungen über 1:20 vermieden werden (33, 34).

  • Hierfür sollen geeignete Systeme verwendet werden (35, 36).

  • Der Entnahme der Blutkultur soll stets eine Antisepsis der Haut vorausgehen (37, 38).

    Ein signifikanter Vorteil von Polyvidon-Jod-haltigen vs. alkoholhaltigen Hautdesinfektionslösungen konnte in einer Metaanalyse nicht belegt werden (39). Die Kombination von einem alkoholbasierten Antiseptikum mit Octenidin ist möglicherweise von Vorteil (weniger Kontaminationen). Insofern die Entnahmestelle nicht sichtbar verschmutzt ist, ist ein Absprühen der Entnahmestelle genauso effektiv wie eine Wischantisepsis mit einem sterilen, getränkten Tupfer. Die Einwirkzeit muss unbedingt beachtet werden, in der Regel beträgt sie 2 × 30 Sekunden.

  • Die Verwendung von sterilen Handschuhen bei der Punktion kann das Kontaminationsrisiko senken (40, 41).

    Das Tragen von sterilen Handschuhen konnte die Kontamination von Blutkulturmedien in zwei randomisierten Studien senken. Allerdings wurden in beiden Studien keine Kinder eingeschlossen und in einer davon waren auch weitere Maßnahmen zur Senkung der Kontaminationsfrequenz beteiligt.

    Bei der Entnahmetechnik ist es unerheblich, ob für das Beimpfen der Kulturflasche(n) jeweils eine neue Nadel oder die zur Punktion benutzte verwendet wird (42). Nadelfreie Konnektionsventile am ZVK sollten vor Abnahme der Blutkultur entfernt werden (43, 44). Der für die Abnahme von Blutkulturen aus dem ZVK genutzte Dreiwegehahn (oder der Katheterhub) sollte mit einem alkoholbasierten Antiseptikum desinfiziert werden.

  • Der negative prädiktive Wert einer Blutkultur aus dem ZVK zum Ausschluss einer vom ZVK ausgehenden Infektion ist hoch, aber bei einer positiven Blutkultur aus dem ZVK handelt es sich häufig um eine Kontamination. Dies ist bei der klinischen Interpretation der Ergebnisse zu berücksichtigen.

  • Bei Vorhandensein eines ZVK sollte mindestens eine Blutkultur aus diesem abgenommen werden. Zuvor soll eine Desinfektion des Katheterhubs durchgeführt werden (45–47).

  • Die sofortige Inkubation entnommener Blutkulturen auch außerhalb von Laboröffnungszeiten kann den Zeitraum bis zur Detektion eines Bakterienwachstums signifikant verkürzen, ohne jedoch Einfluss auf Morbidität oder Mortalität zu nehmen (48).

    Mit dem zuständigen Labor sollte abgesprochen werden, ob außerhalb der Annahmezeiten eine Inkubation von Blutkulturflaschen in einem Brutschrank auf der Station erfolgen soll oder ob die beschickten Blutkulturflaschen bei Raumtemperatur aufbewahrt werden sollen. Eine Vorinkubation der Blutkulturflaschen, die nicht direkt nach der Abnahme in einem mikrobiologischen Labor weiterverarbeitet werden, sollte bei Raumtemperatur erfolgen, um ein Überwuchern einer Bakterienspezies zu verhindern.

  • Anaerob zu bebrütende Medien sollten nur bei speziellen Indikationen mit Verdacht auf anaerobe Beteiligung beimpft werden, da Sepsis durch Anaerobier bei Kindern selten ist (49, 50).

    Eine Beteiligung anaerober Mikroorganismen kann vermutet werden bei schwerer Mukositis, chronischer Sinusitis, Aspirationspneumonie, Anzeichen für einen abdominellen Infektionsfokus, sakraler oder perianaler Zellulitis, Abszess (vor allem im Mund- und Zahnbereich), Ulzerationen oder humanen Bisswunden.

PCR
Die Erregeridentifizierung durch die Polymerase-Kettenreaktion kann eine zusätzliche oder alternative Möglichkeit darstellen. Insbesondere die sog. Multiplex-PCR kann bei Kindern eine deutlich raschere und zuverlässigere Detektion von Bakterien in der Blutbahn ermöglichen (51–54). Allerdings entfällt dabei die Option eines Resistogramms, die zu entnehmende Blutmenge ist größer und es können falsch positive Ergebnisse resultieren (55).
Bei Erwachsenen zeigte sich allerdings eine zuverlässigere Identifizierung durch die Blutkultur (56). Eine vergleichbare, noch nicht in der klinischen Routine hinreichend erprobte Methode ist die Untersuchung von Blut oder anderem Material mittels Peptid-Nukleinsäure-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (PNA-FISH) mit einer hohen Detektionsrate für Candida-Spezies sowie grampositive und gramnegative Bakterien (57). Eine abschließende Bewertung des routinemäßigen Einsatzes ist noch nicht möglich.

Diagnostische Serum- und Blutmarker

Als Marker für die Diagnose eines septischen Geschehens können die Neutrophilenzahl, IL-6, IL-8, CRP und PCT dienen. Eine Kombination aus mehreren Markern ist einer Einzelbestimmung in der Sensitivität und Spezifität überlegen (58).
Potenzielle neue Biomarker, wie CD64, TNF-alpha, Pro-Adrenomedullin oder sTREM-1 haben bisher nicht den Weg in die Routinediagnostik gefunden. Procalcitonin (PCT) kann im Vergleich zum CRP mit einer etwas höheren Sensitivität wie Spezifität zwischen bakterieller und viraler Infektion unterscheiden (59). Bei der Abgrenzung zur Sepsis ergibt sich für Procalcitonin im Gegensatz zu Erwachsenen (60) aber kein eindeutiger Vorteil. In einigen Studien konnte eine gleichwertige oder unterlegene Bedeutung von PCT vs. CRP in der Diagnostik einer bakteriellen Sepsis bescheinigt werden (61–63). In mehreren randomisierten Studien bei Kindern mit jeweils kleiner Fallzahl konnte andererseits die Überlegenheit von PCT gegenüber CRP im positiv wie auch negativ prädiktiven Sinne gezeigt werden (64–68).
Die Rolle von PCT in der kindlichen Sepsis kann nicht abschließend beurteilt werden.

Genetische Marker

Diverse genetische Marker wurden im Zusammenhang mit der Entstehung von Sepsis sowie im Hinblick auf ihren diagnostischen Nutzen untersucht. Diese Marker können lediglich das Risiko, eine Sepsis zu erleiden, beschreiben, haben aber keine Bedeutung in der akuten klinischen Diagnostik.
Hierzu gehören u.a. endokrinologische Marker (z.B. Östrogenrezeptor α und β, IGF-1 und -2, IGFBP5, GH, Cytochrom P450 2A u.a.), Apoptosemarker (z.B. p53, Caspase 9 u.a.), Gerinnungsmarker (z.B. PAI-1, FV, FVII u.a.), Signaltransmitter (z.B. Toll-like-Rezeptoren) und Zytokinmarker (z.B. Interleukinrezeptoren, NF K B, TGFB u.a.). Einzelne Marker konnten als mögliche Schlüsselgene bei bestimmten Infektionen bereits identifiziert werden. So scheinen Gene, die für Inhibitoren von NF K B kodieren, eine wichtige Rolle bei der Invasivität von Pneumokokkeninfektionen zu spielen (69). Zur Erfassung zahlreicher solcher Marker gibt es seit 2005 eine von der Europäischen Union unterstützte Multicenterstudie, die bislang nicht abgeschlossen ist (70).

Diagnostisches Vorgehen zur Sicherung eines Kreislaufversagens

Mikrozirkulation
  • Zur Abschätzung eines drohenden oder bereits eingetretenen Kreislaufversagens soll die Kapillarfüllungszeit festgestellt werden (71–77).

    Kinder halten ihren systemischen Blutdruck trotz bereits eingetretenen Kreislaufversagens deutlich länger stabil als Erwachsene. Eines der ersten Zeichen einer Sepsis mit beginnendem Kreislaufversagen ist – insbesondere bei Kindern – die reduzierte Mikrozirkulation durch Verlagerung der Perfusion von der Haut auf lebenswichtige Organe. Dabei ist die Kapillarfüllungszeit ein bedeutender und einfach zu erhebender Parameter.

  • Bei einliegendem ZVK soll zur Abschätzung einer ausreichenden Gewebeperfusion die Bestimmung der gemischtvenösen oder zentralvenösen Sättigung (ScvO 2 ) herangezogen werden.

    Eine ScvO 2 ≥ 70% (unter der Voraussetzung einer normalen arteriellen Sauerstoffsättigung) korreliert mit einem ausreichenden Herzzeitvolumenindex (CI) von ≥ 3,3 l/min/m 2 (78). Ein Erreichen einer ScvO 2 ≥ 70% bei Kindern mit septischem Schock reduziert die Mortalität signifikant (79, 80).

  • Die Bestimmung des Serumlaktats kann einen Hinweis auf gestörte Mikrozirkulation sowie unzureichenden Sauerstofftransport zum Gewebe (DO 2 ) geben.

    Die Entstehung von Laktat aus der anaeroben Glykolyse bei unzureichendem Sauerstoffangebot (DO 2 ) wird von zahlreichen Autoren als Maß für einen reduzierten Kreislauf angeführt und in Sepsis-Guidelines erwähnt (81–83). Allerdings existieren keine randomisierten Studien für Erwachsene oder Kinder, die einen direkten Zusammenhang zwischen Serumlaktat und Herzindex bei Sepsis untersucht haben.

Therapie

Kausale Therapieansätze

Antibiotika
  • Der durch klinische und laborchemische Zeichen begründete Verdacht auf eine Sepsis (13) ist ein infektiologischer Notfall, der zeitnah einer adäquaten antimikrobiellen Therapie bedarf (84–87). Dies sollte möglichst innerhalb von 1 Stunde nach Auftreten der ersten Symptome bzw. möglichst maximal 30 Minuten nach Vorstellung des Patienten in der Klinik erfolgen (83).

    Wahrscheinlich verschlechtert jeder Zeitverlust die Prognose des Patienten (Letalität und Langzeitschäden; 88, 89), auch wenn nicht alle Studien einen solchen Zusammenhang belegen (90).

  • Blutkultur(en) sollen schnellstmöglich vor Beginn der antibiotischen Therapie abgenommen werden (28, 91).

  • Obwohl die Entnahme von Kulturen von Bedeutung ist, sollte die antibiotische Therapie hierfür keiner Verzögerung unterliegen (92, 93).

    Im Hinblick auf die Antibiotikawahl ist die nosokomial erworbene Sepsis bzw. die Sepsis bei Grunderkrankungen (in erster Linie Immunsuppression) von der ambulant erworbenen Sepsis zu unterscheiden, da das Erregerspektrum sehr unterschiedlich sein kann und „seltenere“ und/oder resistente Erreger bedacht werden müssen.

  • Individuelle Risikofaktoren, wie die Besiedelung mit resistenten Erregern und die lokale Resistenzstatistik aus Blutkulturen (oder auch aus Urinkulturen bei der Urosepsis) der jeweiligen Patientenpopulation, sollen berücksichtigt und interne infektiologische Leitlinien zur Sepsistherapie in ein prospektives Antibiotic-Stewardship-Konzept eingebunden werden (94–97).

  • Durch eine gezielte Anamnese sollen die Patienten identifiziert werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine Kolonisation oder Infektion mit einem multiresistenten Erreger besteht (98–100).

Allgemeine Prinzipien
Folgende wichtige allgemeine Prinzipien gelten für die antimikrobielle Therapie:
  • Die Therapie sollte initial stets intravenös oder – in gleichwertiger Alternative – über einen intraossären Zugang erfolgen.

  • Initial soll – bezogen auf das Körpergewicht des Patienten – eine hohe Antibiotikadosis (nach dem Prinzip der Sättigungsdosis) gewählt werden.

  • Bei allen Patienten mit septischem Schock oder einer Sepsis mit Multiorganversagen und bei Patienten mit hohem Risiko für eine Infektion durch multiresistente Infektionserreger (MRE) wird deeskalierend behandelt: Zur Initialtherapie werden in den ersten 48 (–72) Stunden Antibiotika mit sehr breitem Wirkspektrum gegeben. Sobald der Patient sich stabilisiert hat und die Ergebnisse der initialen Diagnostik vorliegen, sollte eine Deeskalation erfolgen.

  • Wenn eine Beteiligung des ZNS vorliegt (Meningitis, Hirnabszess) sind Medikamente mit ausreichender Liquorgängigkeit indiziert (z.B. Ceftriaxon oder Meropenem in Meningitis-Dosierung).

  • Bestehen Hinweise auf einen umschriebenen Infektionsfokus, muss dieser gegebenenfalls zusätzlich zur antimikrobiellen Therapie angegangen/beseitigt werden (z.B. durch eine chirurgische Intervention bei einem Abszess, Drainage bei einem Empyem usw.).

  • Gefäßkatheter oder andere Fremdmaterialen, von denen die Sepsis möglicherweise ausgeht, sollen unter Abwägung von Risiken und Nutzen möglichst zeitnah entfernt werden (101).

Informationen aus der Anamnese
Es gibt einige wichtige Informationen, die auf die Auswahl eines geeigneten Antibiotikums Einfluss nehmen können:
  • Wurde die Infektion ambulant erworben oder handelt es sich um eine nosokomiale Infektion?

  • Das Lebensalter des Patienten bestimmt die wichtigsten zu erwartenden Erreger.

  • Der Impfstatus des Patienten kann bestimmte Erreger weniger wahrscheinlich machen.

  • Die Reiseanamnese kann Hinweise auf reiseassoziierte Erreger liefern (z.B. Malaria, Typhus u.a.).

  • Gibt es einen Hinweis auf den Ort der Primärinfektion vor Entwicklung einer Sepsis?

  • Wurde der Patient in den letzten 6 Monaten bereits (> 72 Stunden) stationär behandelt? Und vor allem: Hat der Patient in den letzten 6 Wochen Antibiotika p.o. oder i.v. erhalten – wenn ja: welche?

  • Besteht eine Allergie gegen bestimmte Antibiotika, vor allem gegen Cephalosporine der Gruppe III oder IV, gegen Penicillin oder gegen Piperacillin-Tazobactam?

  • Besteht eine Grunderkrankung, die selbst (oder deren Therapie) zu systemischen Infektionen durch bestimmte Erregerspezies prädisponiert (z.B. funktionelle Asplenie bei Patienten mit Sichelzellanämie oder nach Milzbestrahlung; Translokationsbakteriämie bei Patienten mit heimparenteraler Ernährung usw.)?

  • Gibt es anamnestische Hinweise auf eine klinisch relevante chronische Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion?

  • Gibt es Hinweise auf eine Kolonisation oder eine vorbestehende Infektion mit multiresistenten Infektionserregern (MRE, z.B. MRSA, VRE, MRGN); gehört der Patient zu einer Patientengruppe mit hohem Risiko für eine Kolonisation mit MRE (z.B. aus dem Ausland zugewiesene Patienten, Patienten in ambulanter Langzeitbehandlungspflege)?

  • Nimmt der Patient bestimmte Medikamente ein, die mit antimikrobieller Sepsistherapie interagieren könnten?

Geeignete Antibiotika
Vor dem Hintergrund der am häufigsten in diesem klinischen Kontext in sterilen Materialien nachgewiesenen Infektionserreger (1, 90, 98, 102, 103) sind folgende Antibiotika zur empirischen Sepsistherapie im Kindesalter (> 3 Monate) geeignet:
  • Cefotaxim, Ceftriaxon oder Cefepim (100)

  • Piperacillin-Tazobactam (99, 104)

  • Carbapeneme (z.B. Meropenem; 105)

Diese Beta-Laktam-Antibiotika sollen gegebenenfalls mit weiteren Antibiotika kombiniert werden, die einen anderen Wirkmechanismus aufweisen (z.B. mit einem Aminoglykosid oder einem Fluorchinolon). Fluorchinolone sind allerdings für die empirische Therapie im Kindesalter nicht zugelassen und nur dann indiziert, wenn keine anderen Behandlungsmöglichkeiten verfügbar oder geeignet sind (103, 106–108).
Die Rationale für die Kombination z.B. mit einem Aminoglykosid ist nicht der in vitro nachgewiesene Synergismus der bakteriziden Wirkung, sondern die unbedingte Notwendigkeit, dass mindestens eines der initial verabreichten Antibiotika wirksam ist („double coverage“; 83, 99, 103). Diese Überlegungen gelten nur für die empirische Initialtherapie in den ersten 48–72 Stunden. Ist aus der Blutkultur oder aus anderen vormals sterilen Materialien ein Erreger isoliert worden, wird die Antibiotikatherapie auf eine gezielte Monotherapie umgestellt (88).
In einer retrospektiven Fallanalyse mit über 800 Kindern und Jugendlichen zeigte die gezielte Kombinationstherapie bei gramnegativer Bakteriämie keinen Vorteil in Bezug auf die Mortalität. Bei den zusätzlich mit einem Aminoglykosid behandelten Patienten fanden sich häufiger Hinweise auf eine Nephrotoxizität (101, 109). Tamma et al. betonen in der Diskussion, dass die Ergebnisse für die definitive Therapie der gramnegativen Bakteriämie gelten, nicht für die empirische Therapie. Sie empfehlen ebenfalls für die empirische Initialtherapie eine Kombinationsbehandlung.
Besteht der begründete Verdacht auf (oder ein deutlich erhöhtes Risiko für) eine Infektion mit MRSA oder VRE, sollten zusätzlich Antibiotika eingesetzt werden, die gegen diese Erreger wirksam sind, wie z.B.:
  • Vancomycin, Teicoplanin (MRSA) (110, 111)

  • Linezolid (MRSA, VRE) (112–115)

Linezolid und Daptomycin haben in Deutschland bisher keine Zulassung für Kinder. Insbesondere für Daptomycin gibt es nur wenige Daten zur Verträglichkeit bei Kindern (87, 116).
Bei der gezielten Therapie von MRSA-Infektionen kann gegebenenfalls auch Clindamycin eine Rolle spielen (Clindamycin-sensibles caMRSA-Isolat). Bei den meisten Infektionen durch methicillinresistente koagulasenegative Staphylokokken (CoNS; cave: Kontamination der Blutkultur) kann das Glykopeptid bei Meldung der positiven Blutkultur gezielt eingesetzt werden.
Eine empirische Therapie mit Linezolid ist Patienten mit Sepsis vorbehalten, die mit VRE kolonisiert sind (115), oder MRSA-positiven Patienten mit Sepsis und Pneumonie (113, 114). Die Kombination von Linezolid und Rifampicin kann nicht empfohlen werden (117).
Bei intraabdominellem Infektionsfokus ist keine „Doppelabdeckung“ gegen anaerobe Erreger (Kombination mit Metronidazol; 118) erforderlich, wenn die Initialtherapie aus Piperacillin-Tazobactam oder Meropenem besteht, da diese Antibiotika eine sehr breite Wirksamkeit gegen Anaerobier aufweisen. Hingegen müssen Cefotaxim, Ceftriaxon und Cefepim gegebenenfalls mit Metronidazol kombiniert werden.
Bei Patienten mit Penicillinallergie können primär Ceftriaxon, Cefepim (119, 120) oder Carbapeneme eingesetzt werden.
Geeignete Antimykotika
Der empirische Einsatz von Antimykotika ist bei ambulant erworbener Sepsis ansonsten gesunder Kinder praktisch nie und bei nosokomial erworbener Sepsis nur sehr selten indiziert. Dabei handelt es sich um Patienten mit
  • hochgradiger Immunsuppression (eigener Standard für onkologische Patienten);

  • sekundärer Sepsis, z.B. ausgehend von einem intraabdominellen Infektionsfokus (rezidivierende Nahtdehiszenz, nekrotisierende Pankreatitis) mit langer antibiotischer Vorbehandlung.

Die empirische antimykotische Therapie bei Sepsis richtet sich primär gegen Candida spp. Erste Wahl in der empirischen Therapie: Echinocandine (z. B. Caspofungin, Micafungin; 121–126; bei granulozytopenischen Patienten evtl. auch liposomales Amphotericin B; 127). Nach Erhalt der mikrobiologischen Befunde soll je nach Candida-Spezies und In-vitro-Empfindlichkeit ein Wechsel auf Fluconazol geprüft werden (128).
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, Drugmonitoring
Beta-Laktam-Antibiotika
Zum Erzielen der bakteriziden Wirkung von Beta-Laktam-Antibiotika soll eine möglichst große Zeitspanne erreicht werden, in der die Konzentration am Zielort über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegt.
Werden die oben und in den ›  Tab. B26-5 und ›  Tab. B26-6 aufgeführten Antibiotika in hoher Einzeldosis dreimal täglich intravenös verabreicht, wird der pharmakodynamisch angestrebte Konzentrationsverlauf in der Regel erreicht. Deutlich verlängerte Applikationsintervalle (z.B. über 3 Stunden) oder Dauerinfusionen können in bestimmten Einzelfällen von Nutzen sein, gehören jedoch nicht zum Standard der Sepsistherapie im Kindesalter (129–131). Beta-Laktam-Antibiotika wie z.B. Penicilline werden meist durch tubuläre Sekretion vorwiegend renal eliminiert.
Spezielle Hinweise zum Piperacillin
Bei lebensbedrohlichen Infektionen mit gramnegativen Erregern (v.a. P. aeruginosa ) mit einer In-vitro-MHK nahe 16 mg/l, ist eine prolongierte Verabreichung einer hohen Tagesdosis (z.B. 400 mg/kg/Tag bezogen auf den Piperacillin-Anteil in vier Einzelgaben jeweils infundiert über 3 Stunden oder als 24-Stunden-Dauerinfusion) wahrscheinlich die beste Methode, eine ausreichend lange Exposition im Zielbereich über der MHK zu erreichen (99, 132, 133).
Aminoglykoside
Zum Erzielen der bakteriziden Wirkung von Aminoglykosiden soll die Spitzenkonzentration (maximale Konzentration nach Gabe) möglichst hoch liegen (idealerweise um den Faktor 10 über der MHK), sodass Aminoglykoside einmal täglich über 30 Minuten verabreicht werden (134). Bei Kindern mit Sepsis ist auf jeden Fall ein Drugmonitoring von Aminoglykosiden erforderlich.
Dabei werden der Spitzenspiegel (1 Stunde nach Gabe) und der Talspiegel (8–10 Stunden nach Gabe) untersucht (135, 136). Der Spitzenspiegel zeigt an, ob die Dosis hoch genug gewählt wurde und sollte bei Gentamicin und Tobramycin zwischen 10 und 20 mg/l liegen. Patienten mit Sepsis ohne akutes Nierenversagen zeigen mitunter eine gesteigerte renale Elimination, d.h. eine beschleunigte Clearance des Aminoglykosids mit niedrigerem Spitzenspiegel (137).
Hingegen soll der Talspiegel (abgenommen 8–10 Stunden nach Einmalgabe) Patienten mit verlangsamter Elimination und erhöhtem Risiko für oto- oder nephrotoxische Nebenwirkungen identifizieren (138, 139). Bei Gentamicin und Tobramycin soll er < 2 mg/l und bei Amikacin < 5 mg/l liegen. Talspiegel, die erst unmittelbar vor der nächsten Gabe (also nach 23 Stunden) abgenommen werden, zeigen nur die späte Phase der Elimination und sind daher auch im Hinblick auf die Toxizität nicht aussagekräftig.
Regelmäßige Kontrollen des Serumkreatinins sind erforderlich, weil bei erhöhtem Kreatinin das Intervall zwischen zwei Aminoglykosidgaben verlängert werden oder auf Aminoglykoside ganz verzichtet werden muss.
Zur Reduktion der Toxizität von Aminoglykosiden sollte ihr Einsatz auf die frühe Phase der Infektion (3 bis max. 5 Tage) begrenzt werden.
Aminoglykoside vermindern über verschiedene Mechanismen die GFR (140), was zu einem Anstieg des Kreatinins führen kann. Ihre Nephrotoxizität ist jedoch primär eine Tubulotoxizität durch Internalisierung in und Schädigung von proximalen Tubuluszellen mit konsekutivem Verlust von Elektrolyten, Bikarbonat und Eiweiß (Albumin, Beta-2- und Alpha-1-Mikroglobulin). Die tubulotoxischen Effekte können den vorübergehenden Anstieg des Kreatinins überdauern. Das Risiko der Nephrotoxizität wird durch den Einsatz anderer nephrotoxischer Medikamente (z.B. Vancomycin; Vorbehandlung mit Platinderivaten, Furosemid) erhöht. Die für Erwachsene entwickelten Nomogramme zur Dosisanpassung des Gentamicins in Anhängigkeit vom Talspiegel (z.B. das Hartford-Nomogramm [141]) sind für Kinder und Jugendliche nicht ausreichend evaluiert.
Glykopeptide
Vancomycin
Bei Vancomycin werden zur gezielten Therapie von schweren Infektionen durch MRSA Messungen des Talspiegels empfohlen (142).
Weder die Kreatininwerte im Serum noch die nach der Schwarz-Formel errechnete Kreatinin-Clearance (143) zeigen eine gute Korrelation zum Talspiegel des Vancomycins, wenn das Kreatinin im altersentsprechenden Normbereich liegt (144, 145). Aus pharmakodynamischen Erwägungen wird bei Erwachsenen mit schweren Infektionen durch MRSA ein Vancomycin-Talspiegel zwischen 15 und 20 mg/l bzw. eine AUC 24 /MHK-Ratio ≥ 400 mg × h/l angestrebt (146–148). Anlass hierfür ist ein erhöhtes Risiko für ein Therapieversagen bei einer Infektion durch MRSA-Isolate mit erhöhter Vancomycin-MHK (> 1 mg/l) (149–152).
Die Gabe von 40 mg/kg/Tag Vancomycin ist bei Kindern vor diesem Hintergrund in den meisten Fällen nicht ausreichend (153), weshalb bei schweren Infektionen durch MRSA 3 × 20 mg/kg/Tag oder 2 × 30 mg/kg/Tag empfohlen werden (149, 154–156). Diese Dosis (60 mg/kg/Tag) wurde früher nur zur Therapie der Meningitis empfohlen (157). Bei stark adipösen Patienten (> 140% des Sollgewichts) besteht bei Berechnung der Dosis nach Kilogramm Körpergewicht das Risiko einer Vancomycin-Überdosierung (158–160). Die Gabe einer initialen Sättigungsdosis von 30 mg/kg über 2 Stunden (gefolgt von 3 × 20 mg/kg/Tag) bringt keinen höheren Anteil an Patienten mit Talspiegeln im Bereich der genannten Vorgabe (> 15 mg/l) vor der 2. oder 3. Vancomycin-Gabe (155).
Trotz der höheren Dosierung werden bei Kindern die genannten therapeutischen Vorgaben auch mit hohen Vancomycin-Dosen (von bis zu 80 mg/kg/Tag) oft nicht erreicht; dies gilt vor allem für Kinder mit einem Lebensalter zwischen 2 und 5 Jahren (155, 161, 162). Von einigen Autoren wurde daher die klinische Relevanz dieser für Erwachsene festgelegten Vorgaben hinterfragt (156, 163). Bei dreimal täglicher Gabe von 20 mg/kg korrelierte eine AUC von ca. 400 mg × h/l bei Le et al. 2013 mit einem Talspiegel von 9 mg/l (164). Zu den gleichen Ergebnissen kamen Demirjian et al. 2013 (154). Wird das Vancomycin nur alle 12 Stunden gegeben, fallen die Talspiegel bei gleicher AUC noch niedriger aus (163). Sinnvoll erscheint demnach, bei Kindern (mit 3 Vancomycin-Gaben/Tag) einen Talspiegel vor der 3. Gabe zwischen 5 und 10 mg/l anzustreben.
Methodisch hochwertige Studien (RCT) zur Nephrotoxizität des Vancomycins bei kritisch kranken Kindern liegen nicht vor (165). Die Nephrotoxizität des Vancomycins kann dosislimitierend sein (155), wobei in einer kürzlich publizierten Studie mit pädiatrischen Intensivpatienten weniger der Talspiegel, sondern – neben anderen intensivmedizinischen Einflüssen – die Dauer der Vancomycin-Therapie ausschlaggebend für die Nephrotoxizität war (166). Hingegen fanden McKamy et al. eine signifikant höhere Rate von (früher) Nephrotoxizität bei Talspiegeln im Bereich der o.g. therapeutischen Vorgabe (28% vs. 7,3%; Quotenverhältnis 3,27). Einen noch stärkeren Einfluss hatte allerdings die Intensivtherapie inklusive Furosemid (Quotenverhältnis 9,45 [167]). Letztendlich erholten sich die Kreatininwerte bei nahezu allen Patienten, keiner musste dialysiert werden, und das Vancomycin wurde in keinem Fall wegen des Kreatininanstiegs abgesetzt.
Wegen der unerwünschten Wirkung eines Red-Man-Syndroms (168–170) soll die Infusionsdauer des Vancomycins mindestens 1 Stunde betragen (171–173).
Teicoplanin
Eine Möglichkeit, den Problemen mit der korrekten Dosisfindung, dem Drugmonitoring und der Dosisanpassung bei erhöhtem Kreatinin beim Vancomycin auszuweichen, ist der Einsatz von Teicoplanin.
Teicoplanin ist in den USA und vielen anderen Ländern nicht erhältlich (174), weshalb die Datenlage zur Pharmakokinetik deutlich limitierter ist als beim Vancomycin (111, 175–177). Teicoplanin wird im Plasma zu 90% an Albumin gebunden und nahezu vollständig unverändert renal eliminiert (178). Auch beim Teicoplanin ist die systemische Exposition (AUC/MHK-Ratio) der entscheidende pharmkokinetisch-pharmakodynamische Parameter, nicht die Spitzenkonzentration und auch nicht die Zeitspanne C > MHK (179).
Studien, die einen Zusammenhang zwischen der Teicoplanin-MHK von MRSA, den Teicoplanin-Talspiegeln und dem Ausgang von Bakteriämien bei mit Teicoplanin behandelten Patienten herstellen, gibt es bislang nur für Erwachsene (180, 181).
Sehr selten werden koagulasenegative Staphylokokken (CoNS) mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Teicoplanin gefunden; meist ist ihr Nachweis mit nosokomialen Übertragungen eines endemischem CoNS-Klons assoziiert, besonders häufig handelt es sich um S. haemolyticus (182–184). Der vermehrte Einsatz von Glykopeptiden selektiert solche Klone (185). Ein Red-Man-Syndrom kommt beim Teicoplanin deutlich seltener vor als beim Vancomycin, weshalb das Teicoplanin über 30 Minuten verabreicht werden kann (171, 186, 187).
Teicoplanin ist nicht in gleichem Maße nephrotoxisch und ototoxisch wie Vancomycin, sodass es auch bei moderat eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden kann (173).
Bei Kindern mit lebensbedrohlichen Infektionen sollte – abweichend von der Standarddosierung (Tag 1: 3 × 10 mg/kg im Abstand von 12 Stunden, ab Tag 2: 10 mg/kg/Tag; maximale Einzeldosis 400 mg) (188) – auch an Tag 2 und 3 eine Tagesdosis (Einmalgabe) von 15 mg/kg (maximal 800 mg/Tag) gegeben werden (111, 189). Nicht erforderlich zu sein scheint eine erhöhte Dosis bei Kindern in den ersten 12 Lebensmonaten, weil die im Vergleich zu älteren Kindern eine verminderte Clearance zeigen (111).
Wenn nach 72 Stunden die Ergebnisse der initialen mikrobiologischen Diagnostik vorliegen, sollte über eine Fortsetzung der empirischen Therapie mit einem Glykopeptid neu entschieden werden.
Reevaluation
Das initial empirisch gewählte Regime der antimikrobiellen Therapie soll in Abhängigkeit von Klinik und den Ergebnissen der mikrobiologischen Diagnostik im weiteren Verlauf einer systematischen Prüfung unterzogen werden. Dies ist im Allgemeinen nach 48–72 Stunden der Fall.
Zu diesem Zeitpunkt ist die Einbeziehung eines Mikrobiologen und eines pädiatrischen Infektiologen besonders sinnvoll (Back-end-Konzept des Antibiotic Stewardship).
In vielen Fällen sollte zu diesem Zeitpunkt eine systematische Deeskalation der Therapie erfolgen, z.B.:
  • Umstellung von einer initialen Kombinationstherapie mit breitem Wirkspektrum auf eine gezielte Monotherapie mit schmalerem Wirkspektrum, wenn ein Erreger in der Blutkultur gefunden wurde und die In-vitro-Sensitivität des Erregers bekannt ist (101, 109).

  • Absetzen des Aminoglykosids.

  • Absetzen von Reserveantibiotika, die vorwiegend gegen MRE eingesetzt werden (z.B. Glykopeptide, Carbapeneme).

Selbstverständnis ist nicht der Befund der Blutkultur allein ausschlaggebend, sondern der klinische, laborchemische und gegebenenfalls auch in der Bildgebung untersuchte Verlauf des individuellen Patienten.
Bei der notwendigen Umstellung der Antibiotikatherapie bei Patienten mit negativer Blutkultur, die auf die initiale Therapie nicht ausreichend angesprochen haben, kann eine Rücksprache mit einem klinischen Mikrobiologen und pädiatrischen Infektiologen hilfreich sein.
Patienten, die initial mit einem Cephalosporin behandelt wurden, können auf Piperacillin-Tazobactam oder auf ein Carbapenem umgestellt werden. Die empirische Umstellung von Piperacillin-Tazobactam auf Ceftriaxon ist hingegen wegen des breiteren Wirkspektrums beim Piperacillin-Tazobactam wenig sinnvoll.
Patienten mit einer durch einen Methicillin-sensiblen S.-aureus -Stamm (MSSA) verursachten Sepsis sollten nicht mit Glykopeptiden (Vancomycin oder Teicoplanin), sondern mit Flucloxacillin behandelt werden.
Die Kombination mit Rifampicin (190–192) oder Fosfomycin (193, 194) kann erwogen werden. Studien zu einem besseren Behandlungsergebnis unter der Kombinationstherapie liegen für Kinder jedoch nicht vor.
Therapiedauer
Die Dauer der Therapie beträgt in der Regel 7–10 Tage; entscheidend sind hier natürlich der klinische Verlauf und der Verlauf der Entzündungszeichen (z.B. CRP, PCT). Invasive Infektionen durch bestimmte Erreger (z.B. S. aureus, Candida spp. ) und komplizierte Verläufe erfordern gegebenenfalls eine längere Behandlung (z.B. 14–21 Tage bei S. aureus , mindestens 14 Tage nach der ersten negativen Blutkultur bei der Candida-Sepsis).
Immunstimulation und -modulation
Das aktuelle pathogenetische Konzept der Sepsis geht davon aus, dass proinflammatorische Zytokine physiologische Reaktionen des Körpers als Ausdruck der frühen Immunantwort auf die Invasion von mikrobiellen Erregern triggern. Eine überschießende Produktion/Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen führt zum SIRS. Die systemische Reaktion setzt in der späten Phase der Sepsis, die als Phase der hyporeaktiven Immunantwort bezeichnet wird, antiinflammatorische Zytokine/Mediatoren frei. Diese Phase wird als Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome (CARS) bezeichnet. Die antiinflammatorischen Mediatoren sollen die proinflammatorische Immunantwort herunterregeln und die systemische Immunantwort des Organismus beenden. Ein Überwiegen der antiinflammatorischen Immunantwort kann zu einer Suppression der Immunantwort führen, die zu sekundären Infektionen und Virus-Reaktivierungen führen und die Sepsiskaskade unterhalten können (202, 203).
In den letzten 40 Jahren wurde eine Vielzahl an Substanzen in der Sepsis-Therapie zur Immunstimulation bzw. -modulation eingesetzt, ohne den Verlauf der Sepsis gesichert positiv zu beeinflussen (3, 204). Alle Studien zur Immunstimulation/-modulation wurden bei Erwachsenen (in kleiner Fallzahl auch bei Neugeborenen) – und nicht bei Kindern – durchgeführt. Den meisten Substanzen ist gemein, dass positive Effekte in den initialen, meist kleinen Studienkollektiven, in größeren Multicenterstudien nicht bestätigt werden konnten. Eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf Kinder ist nicht zwangsläufig möglich.
Folgende immunstimulierenden bzw. -modulierenden Substanzen/Therapieansätze haben sich in der Sepsis-Therapie (im Erwachsenenalter) als nicht effektiv erwiesen:
  • Anti-Endotoxine (TAK-242, ein Inhibitor des TLR4 signaling [205]; GR270773, eine Phospholipidemulsion [206]; Eritoran [207, 208])

  • Anti-TNF (Lenercept [209], Afelimomab [210, 211])

  • Immunstimulation mit GM-CSF (212, 213), G-CSF (214, 215)

  • Statine (216)

  • Rekombinantes Thrombomodulin (ART-123) (217)

Eine Metaanalyse der Verwendung von G-CSF und GM-CSF bei Erwachsenen konnte zwar einen eindeutigen Einfluss auf die Reversibilität der Infektion, nicht jedoch auf die 14- und 28-Tage-Mortalität zeigen (218).
Neben einigen prospektiven Studien mit positivem Einfluss von GM-CSF bei Neugeborenen (219) und Kindern (220), die nicht direkt das Outcome als primäre Zielgröße hatten, gibt es eine prospektiv randomisierte Studie an Neugeborenen mit Sepsis und Neutropenie, in der die Mortalität durch Verwendung von GM-CSF signifikant gesenkt werden konnte (221).
Folgende Substanzen/Therapieansätze sind noch in der Testung und sollten von daher außerhalb von klinischen Studien nicht verwendet werden (222, 223):
  • Blockade von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1)

  • MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor)

  • HMGB1 (High Mobility Group Box 1 Protein)

  • Interleukine IL-7, IL-10, IL-15, IL-17A

Derzeit können für die Anwendung immunmodulierender Substanzen bei der kindlichen Sepsis keine Empfehlungen gegeben werden.
Immunglobuline
Zum jetzigen Zeitpunkt können zum Einsatz von intravenösen Immunglobulinen in der Behandlung von Kindern mit schwerer Sepsis oder septischem Schock keine Empfehlungen gegeben werden.
Immunglobulin-Präparate enthalten Antikörper der IgG-Klasse von über 1.000 gesunden Blutspendern mit neutralisierender Aktivität gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen (224). Ihre Rolle als adjuvante Therapie der Sepsis im Kindesalter ist derzeit unklar (225–228).
Eine prospektive randomisierte Single-Center-Studie aus Ägypten (225) konnte bei Kleinkindern im Alter von 1 bis 24 Monaten einen Effekt polyklonaler IgM-angereicherter IgG-Immunglobuline auf die Letalität nachweisen. Patienten mit Standardtherapie plus i.v. IgG (400 mg/kg/Tag für 3 Tage) zeigten eine verringerte Letalität (28% vs. 56% in der Standardtherapiegruppe). Auch die Rate an Multiorganversagen und Hospitalisierungsdauer war in der Immunglobulingruppe niedriger. Die Daten sind allerdings nicht ohne Weiteres auf die Behandlung in Deutschland übertragbar, da das Patientenkollektiv nur bedingt vergleichbar ist. So lag die Letalitätsrate in der Studie für beide Gruppen wesentlich höher, als sie in Deutschland zu erwarten ist.
Eine Metaanalyse von 15 RCTs, in der 1.492 Patienten im Erwachsenen- und Kindesalter zusammengefasst sind, konnte eine reduzierte Letalität von Patienten, die i.v. IgG erhalten haben, zeigen (227). Der Effekt war noch etwas größer für IgA- und IgM-angereichertes i.v. IgG (OR 0,66; 95% CI 0,51–0,84). Leider weist die Metaanalyse keine separate Berechnung für das Kindesalter auf, sodass die Evidenz für das Kindesalter unklar bleibt.
Der Nutzen von i.v. IgG beim Streptokokken-toxischen Schocksyndrom (STSS) im Kindesalter ist unklar.
Bei therapierefraktärem Verlauf trotz aggressiver Flüssigkeitstherapie oder bei operativ nicht drainierbarem Fokus oder persistierender Oligurie mit pulmonalem Ödem kann der Einsatz von i.v. IgG beim STSS erwogen werden (229).
Die Rolle von Immunglobulinen bei Kindern mit STSS ist Gegenstand einer retrospektiven multizentrischen Kohortenstudie mit 192 Kindern (230). 84 der Kinder hatten i.v. IgG erhalten, 51 Kinder nur eine Einzeldosis und 33 Kinder eine tägliche Dosis für 3 Tage. Die Letalität konnte durch die i.v. IgG-Therapie zwar reduziert werden, der Unterschied zur Kontrollgruppe war aber statistisch nicht signifikant (2,8% vs. 6%, p = 0,3). Insgesamt war die Letalitätsrate in der Studie ungewöhnlich niedrig, sodass die Patientenzahl zu niedrig war, um eine endgültige Aussage zur Wirksamkeit von i.v. IgG im Kindesalter zu treffen. Die Hospitalisationsdauer wie auch die Kosten der Therapie (Gesamtkosten, Kosten für Medikamente, Labor) waren für die Immunglobulingruppe länger bzw. höher. Im Erwachsenenalter scheint der Einsatz von i.v. IgG bei STSS die Letalität zu senken (231–233).

Adjuvante Therapieansätze

Glukokortikosteroide
Steroide sollen nur gegeben werden, wenn ein Hinweis auf einen absoluten Hypokortisolismus vorliegt.
Patienten mit Sepsis ohne Kreislaufversagen und ohne weitere Risikofaktoren sollen keine Gukokortikoide erhalten.
Annähernd 25% der Kinder mit septischen Schock zeigen eine Nebennierenrindeninsuffizienz. Die absolute Insuffizienz ist definiert durch einen basalen Kortisolspiegel < 18 µg/dl (500 nmol/l) oder einen Kortisolanstieg < 9 µg/dl (250 nmol/l) nach Kortikotropin-Stimulation (ACTH; 234) bzw. < 690 nmol/l basal oder fehlendem Anstieg um 250 nmol/l nach ACTH-Stimulation mit 0,5 µg/1,73 m 2 KOF (235).
Kinder mit septischem Schock und Purpura fulminans sollten mit einer Stressdosis Hydrokortison (50 mg/m 2 /24 h) substituiert werden.
Kinder mit vorbestehender oder erst kürzlich beendeter Steroidtherapie oder mit bekanntem Hypopituitarismus sollten mit einer Stressdosis Hydrokortison (50 mg/m 2 /Tag) substituiert werden.
Im therapierefraktären septischen Schock kann auch bei Fehlen o.g. Kriterien eine Stressdosis Hydrokortison (50 mg/m 2 /Tag) erwogen werden.
Infusionen bis zu 50 mg/kg/Tag Hydrokortison sind beschrieben. Die Therapie soll zeitnah begonnen werden, da es innerhalb von 8 Stunden zu Todesfällen bei Kindern mit septischem Schock durch Meningokokken in Verbindung mit einer absoluten NNR-Insuffizienz gekommen ist. Es besteht eine direkte Assoziation zwischen schlechtem Outcome und einem Hypokortisolismus (236). Allerdings wird der Einsatz von Steroiden bei Kindern ohne NNR-Insuffizienz kontrovers diskutiert (237–239).
Protein-C-Konzentrat
Die Gabe von humanem Protein-C-Konzentrat an Kinder mit Purpura fulminans kann erwogen werden.
Die Protein-C-Konzentrationen von Kindern erreichen Erwachsenenwerte ab dem 3. Lebensjahr (240). Dies scheint ein Hinweis dafür zu sein, dass bei einer Sepsis mit dadurch zusätzlich erniedrigten Protein-C-Spiegeln die Substitution entweder durch Protein-C-Konzentrat oder durch aktiviertes Protein C bei Kindern wichtiger ist als bei Erwachsenen. Eine randomisierte, placebokontrollierte Dosis-Findungsstudie für Protein-C-Konzentrat bei Meningokokken-Sepsis zeigte einen positiven Effekt auf die Protein-C-Spiegel (241). Diese Studie hatte jedoch zu wenige Kinder eingeschlossen, um eine Aussage bezüglich der Mortalität zu machen.
In einer retrospektiven Analyse an 94 Kindern, die im Rahmen einer Purpura fulminans Protein-C-Konzentrat erhielten, konnte eine gegenüber sonstigen Daten reduzierte Mortalität und Amputationsrate gefunden werden (242).
Eine Purpura fulminans tritt klassischerweise bei der Meningokokkensepsis auf, kann jedoch auch bei Septitiden mit Streptokokken, Staphylokokken und Hämophilus, bei homozygotem oder heterozygotem Protein-C-Mangel in Zusammenhang mit jeglichem Erreger auftreten.
Auf dem europäischen Markt sind zwei Präparate zugelassen. Das in Deutschland erhältliche Ceprotin® wird mit einer Initialdosierung von 60–80 IE/kg KG als Bolusinjektion i.v. und nachfolgend 50 IE/kg alle 6–12 Stunden angegeben. Therapeutische Zielspiegel liegen bei einer Aktivität von 80%, entsprechend 0,62–1,13 IE/ml (243).
Glukosekontrolle und Insulintherapie
Die Blutzuckerspiegel sollten während einer Sepsis regelmäßig kontrolliert werden, damit ein Spiegel von 150 mg/dl nicht überschritten wird. Darüber sollte die Glukosezufuhr durch eine Insulintherapie ergänzt werden.
Von zwei randomisierten kontrollierten Studien, in welchen die Blutzucker in einem sehr engen Bereich unter Zufuhr von Insulin gegenüber einem weiteren Toleranzbereich gehalten wurden, fand sich eine Reduktion der Mortalität bei geringeren Blutzuckerspiegeln (244, 245). Allerdings handelte es sich dabei vorwiegend um Patienten nach HLM-OP, nicht explizit Sepsis. Bei Erwachsenen wird eine Senkung des Blutzuckerspiegels unter 150 mg/dl empfohlen (246). Bei Kindern führt eine Hyperglykämie zu einer erhöhten Mortalität (247, 248) und Morbidität (249) sowie zu einem erhöhten Thromboserisiko, Infektionsrisiko und einer verringerten Immunreaktion. Letztlich sind die Studienergebnisse hinsichtlich optimaler Blutzuckerspiegel nicht eindeutig. In einer jüngst publizierten randomisierten Studie ergab sich kein Effekt auf bedeutsame klinische Outcome-Parameter durch eine strenge Blutzuckereinstellung (72–126 mg/dl) (250). Wenn allerdings eine Insulintherapie erfolgt, soll der Blutzucker engmaschig kontrolliert werden, um das Hypoglykämierisiko zu verringern (244).
Ernährung
Es gibt derzeit keine Daten, die eine enterale vs. parenterale Ernährung vorteilhaft erscheinen lassen. In einer Cochrane-Analyse, welche die Literatur bezüglich Mortalität und Morbidität für RCTs bei Kindern einschloss, fand sich lediglich eine Studie bei Patienten mit schweren Verbrennungen, bei der eine frühe mit einer späten enteralen Ernährung verglichen wurde. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede, auch nicht bezüglich Sepsis (251).
Es gibt derzeit keine Daten, die einen Vorteil für die Applikation von immunangereicherter Nahrung belegen. In einer prospektiven, verblindeten, randomisierten Studie an 50 Kindern mit Polytrauma oder Verbrennung oder Sepsis konnte kein Unterschied für das Outcome zwischen Placebo- und Verumgruppe gezeigt werden (252).
Andere Ansätze der adjuvanten Therapie
Es gibt derzeit keine Daten, die die Empfehlung von Selen, AT III, Glutamin oder Pentoxifyllin in der Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks bei Kindern rechtfertigen.
Zwei doppelblinde randomisierte Studien zu Mortalität und Morbidität konnten zwar signifikante Vorteile für Pentoxifyllin aufweisen, hatten aber von den 140 eingeschlossenen Patienten nur 107 randomisiert und auch nur deren Daten zur statistischen Berechnung herangezogen (253). Eine weitere an 37 Neonaten durchgeführte randomisierte Studie zu Pentoxifyllin konnte statistisch signifikant das Blutungsrisiko, die Häufigkeit von Multiorganversagen sowie die Krankenhaus-Aufenthaltsdauer senken (254).
Die Behandlung mit AT III führte bei Erwachsenen in einer Phase-III-Studie zum einen nicht zu einer Senkung der 28-Tage-Letalität, zum anderen zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Daher wird AT III in der Behandlung der Sepsis nicht empfohlen (255). Verwertbare Studien zu Kindern liegen über die Verwendung von AT III bei Sepsis nicht vor.
Eine Metaanalyse mit Einschluss von 9 RCTs an Erwachsenen mit Sepsis konnte einen positiven Einfluss von Selen auf die Mortalität zeigen (256). Eine derzeit laufende prospektive, randomisierte Doppelblindstudie des deutschen Kompetenznetzes Sepsis (SEPNET, www.kompetenznetz-sepsis.de ) zur Effektivität von Selen bei geplant 1.180 erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock ist abgeschlossen, aber noch nicht ausgewertet (257). Pädiatrische Studien zu dieser Fragestellung gibt es bislang nicht.

Adjunktive Therapie – Kreislauftherapie

Flüssigkeitsregime
Eine primäre Gabe von 20 ml/kg (isotonischer bzw. balancierter) kristalloider Lösung über einen Zeitraum von 5–10 Minuten sollte bei Zeichen des septischen Schocks/der Kreislaufdysfunktion verabreicht werden. Weitere Bolusgaben bis zur Normalisierung von Herzfrequenz, Urinproduktion, Kapillarfüllungszeit und peripherer Pulsqualität, ferner der zentralvenösen Sättigung und des Laktats sowie gegebenenfalls Normalisierung des Bewusstseins sollten erfolgen (75, 258–261).
Auf die Verwendung von unbalancierten Kristalloiden wie NaCl 0,9% oder normale Ringerlösung über den ersten Volumenbolus hinaus sollte im septischen Schock verzichtet werden. Als balancierte Kristalloide eignen sich Lösungen mit physiologischem Chloridgehalt (110 mmol/l) und weiteren Anionen in Form von Acetat oder Malat. Laktat als weiteres Anion ist aufgrund der möglicherweise eingeschränkten Leberfunktion im septischen Schock nicht geeignet.
Insbesondere bei wiederholten Gaben von 20 ml/kg als Bolus entsteht unter NaCl 0,9% oder Ringerlösung als Volumen eine hyperchlorämische Azidose. In verschiedenen Erwachsenenstudien konnte ein nachteiliger Effekt auf die Azidose, die Ödembildung im Magen-Darm-Trakt und in den Nieren, eine Reduktion der glomerulären Filtration und der Natrium-Clearance unter NaCl 0,9% vs. balancierten kristalloiden Lösungen gezeigt werden (262–265). In einem RCT bei 240 Kindern zwischen 1 und 36 Monaten mit größeren chirurgischen Eingriffen konnte ein signifikant geringeres Auftreten von metabolischer Azidose unter einem Flüssigkeitsregime mit balanciertem Chloridgehalt gezeigt werden (266).
Aufgrund üblicherweise im Kindesalter nicht etablierter Pulmonaliskatheter kann für die gemischtvenöse Sättigung als Trend-Surrogat für das Herzzeitvolumen die einfach via ZVK zu bestimmende zentralvenöse Sättigung ein hinreichender Ersatzparameter sein (267–269).
Eine Überlegenheit von kristalloider oder kolloidaler Lösung konnte bislang nicht eindeutig belegt werden (270–272). In verschiedenen randomisierten Studien an erwachsenen Patienten mit septischem Schock zeigte sich zwar ein geringerer kumulativer Volumenbedarf unter Verwendung von Hydroxyethylstärke (HES 6%, 130/0,4) im Vergleich zu isotoner kristalloider Lösung. In mehreren Studien konnte jedoch eine Reduktion der Nierenfunktion in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis von HES gezeigt werden (273–276). Eine große randomisierte Studie an Erwachsenen mit hypovolämischem Schock konnte Vorteile von „Colloiden“ hinsichtlich der 90-Tage-Mortalität, nicht aber hinsichtlich der 28-Tage-Mortalität zeigen (277). Inzwischen konnte auch eine erhöhte Mortalität bei Verwendung von HES zur Volumengabe im septischen Schock bei Erwachsenen belegt werden (278, 279). Die EMEA und die FDA haben inzwischen vor dem Einsatz von HES gewarnt und das BfArM empfahl im Juni 2013, „von der Anwendung hydroxyethylstärkehaltiger Infusionslösungen abzusehen“ (280). Drei randomisierte kontrollierte Studien an Kindern mit septischem Schock durch Dengue-Fieber konnten keinen Unterschied hinsichtlich Mortalität zwischen kristalloider und kolloidaler Flüssigkeit zeigen (281–283).
Eine sehr große prospektive, randomisierte Studie an über 3.000 afrikanischen Kindern mit schwerer Infektion und beeinträchtigtem Kreislauf (284) hat Mortalitätsdaten nach Stratifizierung in drei Gruppen untersucht. Eine Gruppe erhielt 20–40 ml/kg NaCl 0,9% als Bolus, eine 20–40 ml/kg HA 5% als Bolus und eine erhielt keinen Bolus. Die Patienten mit Volumenbolus hatten eine signifikant höhere Mortalität. Allerdings darf aufgrund des Settings (Rekrutierung in Kenia, Tansania und Uganda, 57% hatten Malaria – und vor allem hatten 75% bereits initial eine Anämie) die Studie nicht für die Bewertung der Volumengabe beim septischen Schock in Industriestaaten herangezogen werden.
Bei klinischen Zeichen eines zu hohen kardialen Preloads (deutliche Zunahme der Lebergröße, Auskultation feuchter RG) sollte die Volumenzufuhr gestoppt und sollten gegebenenfalls Diuretika verabreicht werden (93). Periphere Ödeme haben dabei keine Relevanz. Zum Ausschluss eines ursächlichen myokardialen Pumpversagens eignet sich dabei die Echokardiografie.
Die Etablierung eines intravenösen Zugangs ist bei Kindern schwieriger als bei Erwachsenen. Von der American Heart Association (AHA), der American Academy of Pediatrics (AAP) und dem European Resuscitation Council (ERC) gibt es Leitlinien, die die frühzeitige Wahl eines intraossären Zugangs stärken (285).
Katecholamine
Die mikrovaskuläre Dysfunktion spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathophysiologie des septischen Schocks und kann trotz eines normalen Blutdrucks und ausreichenden Sauerstoffangebots vorhanden sein. Die Auswahl von vasoaktiven Substanzen soll sich daher sowohl an basalen Kreislaufparametern wie Blutdruck, Herzfrequenz und Kapillarfüllungszeit orientieren als auch an Parametern der Mikrozirkulation und Gewebeperfusion wie Laktat und gemischt- oder zentralvenöser Sättigung sowie der Gewebeoxygenierung. Letztere ist in der Praxis oftmals nicht zugänglich.
Bei Kindern mit schwerer Sepsis kann eine Kombination aus geringem kardialen Schlagvolumen (CO) und hohem peripher-vaskulären Widerstand (SVR), aber auch eine Kombination aus erhöhtem kardialen Schlagvolumen und geringem peripher-vaskulären Widerstand (hyperdynamer Kreislauf) vorliegen (286). Im ungünstigsten Fall besteht eine Kombination aus geringem Schlagvolumen und hohem peripher-vaskulären Widerstand. Jeder dieser Zustände bedarf eines anderen Regimes vasoaktiver Substanzen.
  • Der Einsatz von Katecholaminen sollte erst unter ausreichender Kreislauffüllung erfolgen. Das Flüssigkeitsdefizit kann ohne Weiteres 40–60 (und bis zu 100) ml/kg KG betragen.

  • Im weiteren Verlauf kann mittels Echokardiografie geklärt werden, ob ein zusätzlicher Volumenbedarf besteht und/oder (weitere) inotrope Substanzen eingesetzt werden müssen (287).

  • Die Verabreichung erforderlicher inotrop wirkender Substanzen soll bereits vor Etablierung eines zentralvenösen Zugangs erfolgen, da eine Verzögerung mit erhöhter Mortalität assoziiert ist (260, 270, 288, 289).

  • Auch die Gabe von Noradrenalin kann über mehrere Stunden ohne signifikante Nebenwirkungen peripher erfolgen (290).

    Insbesondere bei Zufuhr über periphere Venen kann zunächst Dopamin bei unzureichendem CO und normalem SVR, Dobutamin bei unzureichendem CO und erhöhtem SVR Anwendung finden. Ein kürzlich publiziertes RCT zur Verwendung von Dobutamin im septischen Schock bei Erwachsenen konnte allerdings keinen Vorteil hinsichtlich sublingualer Mikrozirkulation, Organ- und Muskelperfusion sowie metabolischer Daten gegenüber Placebo belegen (291). Zahlreiche Publikationen befassen sich mit Vergleichen unterschiedlicher Katecholamine. Randomisierte Studien bei Erwachsenen belegen Vorteile von Noradrenalin vs. Dopamin (292, 293). Für Kinder wurde das bislang nicht nachvollzogen. Die von der internationalen Konsensuskonferenz festgelegten Leitlinien beinhalten derzeit (noch) die Gabe von Dopamin. Weitere ungünstige Effekte von Dopamin sind Verminderung des Mukosa-pH (294), Verstärkung des Ventilations-/Perfusions-Mismatches (295) und Unterdrückung von TRH-, GH- und Prolaktin-Sekretion (296–298).

    Im unteren Dosisbereich bis 5 µg/kg/min führt Dopamin zur Aktivierung dopaminerger Rezeptoren, von ca. 5–10 µg/kg/min vor allem zur Aktivierung von β-Rezeptoren und über 10 µg/kg/min überwiegend zur Aktivierung von α-Rezeptoren und zur vermehrten Freisetzung von Noradrenalin aus präsynaptischen Vesikeln. Aufgrund altersbedingt unterschiedlichen Ansprechens dieser Rezeptoren, ferner der geringen Dichte noradrenalinhaltiger synaptischer Vesikel bei Säuglingen und Neonaten können diese Dosiseffekte nicht adäquat auf das Kindesalter übertragen werden.

    Beim hyperdynamen Kreislauf mit konsekutiv niedrigem Blutdruck (ScvO 2  > 83%) sollte der Einsatz von Vasopressoren (Noradrenalin, Vasopressin, Terlipressin), gegebenenfalls in Kombination mit inotrop wirksamen Substanzen (Adrenalin u.a.) erwogen werden (299–301).

    Klinische und Messparameter für ein adäquates Herzzeitvolumen von 3,3–6 l/min/m 2 KOF sind die zentralvenöse Sättigung (ScvO 2 ) von 70–83%, Kapillarfüllungszeit < 3 sek, Urinproduktion von > 1 ml/kg KG/h, normales Serumlaktat und ein normaler Bewusstseinszustand (302).

  • Die Verbesserung der Nieren- und Splanchnikusperfusion sowie der Urinproduktion durch den Gebrauch von Dopamin in sog. Nierendosis konnte in diversen Studien und einer Metaanalyse (303) nicht belegt werden. Der Gebrauch von Dopamin unter dieser Prämisse soll daher nicht erfolgen.

  • Phosphodiesterase-III-Hemmer können bei Kindern im septischen Schock kardiovaskuläre und mikrozirkulatorische Parameter verbessern (304–306). Als Dosis wird Loading mit 75 µg/kg Milrinon und nachfolgend 0,75–1,0 µg/kg/min empfohlen (307).

  • Als Ultima Ratio kann bei kaltem Schock, insbesondere bei echokardiografisch eingeschränkter Kontraktilität Levosimendan verabreicht werden. Es wird eine Initialdosis von 6 (3–24) µg/kg und nachfolgend 0,1 (0,05–0,2) µg/kg/min über maximal 24 Stunden allein über einen peripheren oder zentralvenösen Zugang empfohlen. Mehrere Studien bei Kindern mit kleinen Fallzahlen sowie einige Einzelfallbeschreibungen bei Kindern haben einen positiven hämodynamischen Effekt bei Patienten mit katecholaminrefraktärem septischem Schock gezeigt (308–310).

Ziel der Therapie mit Volumen, Katecholaminen, Vasopressoren und Vasodilatoren ist die Wiederherstellung der Mikrozirkulation und Verbesserung der Organperfusion. Die Hämodynamik im pädiatrischen septischen Schock unterliegt einem dynamischen Wandel unter der laufenden Therapie. Daher sind wiederholte Erhebungen klinischer Parameter sowie Laborparameter zur laufenden Therapieüberwachung unumgänglich. Die Veränderung pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Einflüsse entscheiden wesentlich über Auswahl und Dosierung der vasoaktiven Substanzen (311).
Für die prinzipielle Kreislauftherapie im septischen Schock empfiehlt sich ein modifiziertes Flussschema der ACCM/PALS-Leitlinien (79, 93, 260, 299, 312) (›  Abb. B26-1 ). Das darin für den Zeitraum von bis zu 1 Stunde angegebene Prä-Intensivstations-Management bezieht sich allerdings auf Abläufe in Kliniken mit einem vorgeschalteten Emergency Room Setting. In Deutschland sollte ein möglichst rascher Transfer vom präklinischen oder poliklinischen Setting auf die Intensivstation erfolgen.
Für die differenzierte hämodynamische Therapie im septischen Schock kann auf der Intensivstation die Bestimmung weiterer Parameter wie SVR (Systemic Vascular Resistance) bzw. SVRI (SVR bezogen auf die Körperoberfläche), CO (Cardiac Output; Herzzeitvolumen) bzw. CI (CO bezogen auf die Körperoberfläche), SVV (Stroke Volume Variation), EVLW (Extravascular Lung Water) oder GEDV (Global Enddiastolic Volume) wertvolle Hinweise zur Steuerung des Flüssigkeitsregimes sowie von Inotropika und Inodilatoren, aber auch von Beatmungsregimen hilfreich sein (313–317).
Die Messung des Herzzeitvolumens über Pulmonalarterienkatheter (318) beinhaltet insbesondere bei Kindern diverse Risiken. Inzwischen stehen weniger invasive Methoden wie PiCCO (Pulse Contour Cardiac Output) oder noninvasive Methoden wie die Ultraschall-Verdünnungs-Technik (UDT), z. B. USCOM (Ultrasonic Cardiac Output Monitor), die auch bei Kindern als reliabel validiert sind (319, 320), zur Verfügung. Die Verlässlichkeit des USCOM-Prinzips bei Kindern wird allerdings auch kritisch beurteilt (321).
Im Rahmen eines septischen Schocks kommt es häufig zu einem intraabdominellen Kompartmentsyndrom (322). Sowohl bezüglich Inzidenz als auch Therapieoptionen gibt es allerdings bei Kindern nur sehr limitierte Daten (323, 324), sodass dazu derzeit keine Empfehlungen gegeben werden können.
Als Ultima Ratio kann auch der Einsatz von ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) erwogen werden. Mehrere Publikationen mit allerdings zum Teil kleinen Fallzahlen oder speziellen Patientengruppen mit Sepsis konnten ein verbessertes Outcome hierbei belegen (325–327). In besonderen Patientenkollektiven konnte jedoch auch ein schlechteres Outcome unter ECMO gezeigt werden (328).

Prävention

Hände- und Hautdesinfektion

Eine hygienische Händedesinfektion soll vor Patientenkontakt und vor aseptischen Tätigkeiten sowie nach Kontamination, nach Patientenkontakt und nach Kontakt mit der Patientenumgebung durchgeführt werden (329).
Die hygienische Händedesinfektion vor Patientenkontakt ist die wichtigste Maßnahme zur Vermeidung der Erregerübertragung auf die Patienten. Die regelmäßige hygienische Händedesinfektion nach Patientenkontakt dient vor allem dem Personalschutz und der Vermeidung der Erregerausbreitung in der unbelebten Patientenumwelt. In den letzten Jahren wurde in verschiedenen Studien gezeigt, dass mit Steigerung der Compliance zur Händedesinfektion z.B. die Inzidenz der nosokomialen MRSA-Infektionen signifikant reduziert werden konnte (330, 331).
Es sollen Schulungsprogramme und Präventionsprotokolle für das Personal eingerichtet werden, da diese nachweislich die Rate an beatmungsassoziierten Pneumonien, ZVK-assoziierten Bakteriämien und katheterassoziierten Harnwegsinfektionen reduzieren (332–335).
Die wichtigsten Maßnahmen zu Prävention der katheterassoziierten Sepsis (z.B. Händehygiene, aseptische Technik bei der Anlage, Hautdesinfektion) sollten in Anweisungsbündeln zusammengefasst und kontrolliert umgesetzt werden (336).
Die Anlage zentraler Venenkatheter sollte unter maximalen Barrierevorkehrungen erfolgen (337):
  • Hautantisepsis

  • Sterile Handschuhe und Kittel

  • Mund-Nasen-Schutz

  • Kopfhaube

  • Ausreichend dimensionierte Abdeckung

Prophylaktische Antibiotika und Antimykotika

Trotz verschiedener Empfehlungen zur prophylaktischen antibiotischen Therapie bei bestimmten Erkrankungen (z.B. zyanotische Herzfehler, Asplenie, Neutropenie bei malignen Erkrankungen, Z.n. Organtransplantation etc.) kann eine generelle prophylaktische Gabe von Antibiotika derzeit nicht empfohlen werden.
Das Spülen oder Blocken von Gefäßkathetern mit hoch konzentrierten Antibiotika-Heparin-Lösungen (Antibiotic Lock Therapy – ALT) zur Infektionsprävention wird nicht empfohlen, da die Ergebnisse zum präventiven Nutzen kontrovers sind und im Unterschied zu anderen antimikrobiell wirksamen Blocklösungen (Taurolidin, Ethanol) ein theoretisches Risiko der Selektion resistenter Bakterien besteht (338–341). Zur Gewährleistung der Sterilität und der Stabilität (342) sowie aus Gründen des Arzneimittelrechts sollte gegebenenfalls die Herstellung einer ALT durch einen Apotheker unter Reinraumbedingungen erfolgen.
Die generelle Verwendung von mit Antibiotika oder Heparin beschichteter ZVKs kann derzeit nur empfohlen werden, wenn Infektionsraten trotz Anwendung der o.g. Anweisungsbündel hoch bleiben (343–345). In einer laufenden randomisierten Multicenterstudie (CATCH-Trial) wird derzeit an geplant 1.400 Kindern die Infektionsrate zwischen unbeschichteten, mit Heparin beschichteten und mit Antibiotika beschichteten ZVKs verglichen (346). Die Rekrutierung ist seit November 2012 beendet. Ergebnisse oder Bewertungen sind noch nicht zugänglich.
Die generelle prophylaktische Verwendung von Antimykotika kann derzeit nicht empfohlen werden. Zwar konnten in mehreren Erwachsenenstudien signifikante Reduktionen von Pilzinfektionen nachgewiesen werden (347–349). Allerdings ergab sich auch hier kein Vorteil hinsichtlich der Mortalität (350). In einer prospektiven, randomisierten Studie mit kleiner Fallzahl zur prophylaktischen Gabe oraler Antibiotika und Antimykotika zur selektiven Darmdekontamination ergab sich hinsichtlich Infektions- und Sepsisrisiko kein Unterschied zur Placebogruppe (351).
Taurolidinblock
Bei passager ungenutzten Schenkeln zentralvenöser Katheter kann das Blocken mit taurolidinhaltiger Lösung für mindestens 4 Stunden einer katheterassoziierten Infektion vorbeugen.
Taurolidin ist eine chemisch modifizierte Aminosäure (Taurin) mit sehr breitem antimikrobiellem Spektrum bei einer erforderlichen Mindesteinwirkzeit von 4 Stunden (352, 353). Taurolidin ist z.B. in 1,35-prozentiger Konzentration als Blocklösung in Kombination mit verschiedenen Antikoagulanzien (z.B. Citrat 4%, Heparin 100 E/ml oder 500 E/ml etc.) in 3-, 5- oder 10-ml-Ampullen erhältlich. Gerät das Taurolidin in die Blutbahn, wird es zu Taurin metabolisiert. Zahlreiche Studien und mehrere Metaanalysen (354, 355) zeigen einen signifikanten präventiven Nutzen des Einsatzes von taurolidinhaltigen Blocklösungen bei Patienten mit heimparenteraler Ernährung (356–358), Dialyse (359–363) und bei kinderonkologischen Patienten (364–366). Da taurolidinhaltige Blocklösungen breit antimikrobiell wirksam sind, können sie patientenbezogen fraktioniert verwendet werden (z.B. 4 Blockspritzen à 2,5 ml aus einer 10-ml-Ampulle, unter aseptischen Kautelen aufgezogen). Zurzeit gibt es noch keine Studiendaten zum Einsatz von Taurolidin in der neonatologischen oder pädiatrischen Intensivmedizin mit konventionellen (nicht getunnelten) ZVKs, bei denen z.B. einer von mehreren Schenkeln vorübergehend geblockt wird. Bei Demers-Kathetern zur Dialyse sollte nicht das Taurolidin plus 4% Zitrat, sondern eine Präparation mit höherem Heparingehalt verwendet werden, weil es sonst häufiger zu mechanischen Problemen am Dialysekatheter kommt (367).
Ethanolblock
Das regelmäßige Blocken eines ZVK mit 70% Ethanol für 1–2 Stunden kann das Risiko einer katheterassoziierten Sepsis signifikant reduzieren (368–370).
Ethanol als antimikrobielle Blocklösung, hergestellt aus pharmazeutischem Ethanol mit einer Endkonzentration von 70–80%, hat ein breites antimikrobielles Wirkspektrum und scheint bislang die einzige antimikrobiell wirksame Blocklösung zu sein, die den Biofilm aus dem inneren Lumen eines zentralen Gefäßkatheters ablösen kann (371). Der Ethanolblock kann unter Reinraumbedingungen vorausschauend zubereitet und bei Raumtemperatur 14–28 Tage gelagert werden (Polypropylenspritze mit festem Luer-Lock-Verschluss; 372). Die Mindesteinwirkzeit des Ethanolblocks beträgt 2 Stunden (373). Studien mit deutlich kürzerer Dwell Time im geblockten Katheter konnten keinen Unterschied zwischen beiden Gruppen in Bezug auf den Endpunkt der CRBSI zeigen (374). Silikonkatheter werden durch den Ethanolblock nicht in ihrer Materialintegrität beeinträchtigt (375), wobei die Hersteller dies sicher nicht als bestimmungsgemäße Anwendung des Medizinprodukts ansehen (keine Haftung). Auch zum Einsatz des Ethanols in diesem klinischen Kontext liegen die meisten Studien zu Langzeitkathetern bei heimparenteral ernährten Patienten (368, 369, 376, 377) und zu onkologischen Patienten (374, 378–380) vor. Ethanol wird in diesen Patientengruppen nicht nur prophylaktisch, sondern auch therapeutisch eingesetzt (adjuvant bei CRBSI, z.B. durch CoNS; 371, 380, 381). Der Einsatz von Ethanol als Blocklösung erhöhte in einigen Beobachtungsstudien die Rate mechanischer Komplikationen wie z.B. Katheterokklusionen (382, 383). Bei zu langsamer Aspiration und Vermischung des Ethanolblocks mit Blut ist mit einer Denaturierung des Blutes zu rechnen (384). Wird der Ethanolblock nach Ende der Verweildauer in den Patienten injiziert, kann dies aufgrund der im Biofilm enthaltenen Endotoxine einen Kreislaufschock auslösen. Die Patienten sollten also nach Injektion eines Ethanolblocks für mindestens 30 Minuten überwacht werden.

Auswahl des zentralen Zugangswegs, ZVK-Pflege und -Wechsel

Zwar ist ein femoraler zentraler Venenzugang mit relativ geringer Komplikationsrate und oft ohne tiefe Analgosedierung zu legen. Mit der Wahl eines Subklavia- oder Jugularis-Zugangs kann allerdings bei Kindern das Risiko einer katheterinduzierten Sepsis (385–387) und das Risiko einer zentralen Gefäßthrombose (388) verringert werden.
Ein routinemäßiger Wechsel von ZVKs nach einer bestimmten Liegedauer sollte nicht erfolgen (389).
Kommentar: Für einen routinemäßigen Ersatz peripherer Verweilkatheter gibt es ebenfalls keine Indikation (390). Allerdings wurde beides bislang nur an Erwachsenen untersucht.

Surveillance-Programme

Die Rate an ZVK-assoziierten Bakteriämien und beatmungsassoziierten Pneumonien sollte regelmäßig analysiert werden, um Trends zu erfassen und die Situation der eigenen Intensivstation im Vergleich zu anderen zu beurteilen (391–393). Dies ist in Deutschland durch eine Teilnahme an Surveillance-Programmen wie z. B. dem ITS-KISS des Nationalen Referenzzentrums für Surveillance nosokomialer Infektionen ( www.nrz-hygiene.de/) möglich.

Impfungen

Gegen einzelne Sepsiserreger gibt es wirksame Impfungen. So können die von der STIKO empfohlenen Standardimpfungen u.a. gegen invasive Infektionen mit Haemophilus influenzae Typ b, Pneumokokken und Meningokokken Serotyp C schützen (1, 394–396). Trotz des häufigsten Auftretens von invasiven Meningokokken-Infektionen durch den Serotyp B spricht sich die STIKO derzeit gegen eine Routineimpfung gegen diesen Serotyp aus (397). Bei gegebener Indikation empfiehlt die STIKO Impfungen gegen weitere Meningokokken-Serotypen (z. B. A, W, Y und B; 398). Für Details zu diesen Impfungen wird auf die jeweils aktuellste Version der STIKO-Impfempfehlungen verwiesen (399). Durch Impfung von Kontaktpersonen mit Impfstoffen gegen Haemophilus influenzae Typ b, Pneumokokken und Meningokokken kann die Übertragung dieser Infektionserreger auf empfängliche Risikopatienten reduziert werden (400).
Bei Reisen in Endemiegebiete mit erhöhtem Expositionsrisiko für Salmonella typhi kann eine Impfung gegen Typhus empfohlen werden (400).

Verfahren zur Konsensbildung

Danksagung
Das Kapitel zur Antibiotika- und Antimykotika-Therapie entspricht im Wesentlichen einem durch die Paed-IC-Studiengruppe der DGPI erarbeiteten und durch den Vorstand der DGPI konsentierten Arbeitspapier. Der Paed-IC-Studiengruppe gehören an: Arne Simon (Homburg), Tobias Tenenbaum (Mannheim), Hans-Jürgen Laws (Düsseldorf), Reinhard Berner (Dresden), Andreas Müller (Bonn), Johannes Liese (Würzburg), Martin Knorr (Essen), Christian Becker (Krefeld), Anke Beyersdorff (Greifswald), Markus Hufnagel (Freiburg), Petra Kaiser-Labusch (Bremen)
Die Leitlinie wurde erarbeitet von:
Axel Bosk, Speyer (GNPI, DSG), federführend; Andreas Groll, Münster (Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.); Markus Hufnagel, Freiburg (DGPI); Thomas Lehrnbecher, Frankfurt (GPOH); Johannes Pöschl, Heidelberg (DGKJ, DIVI); Arne Simon, Homburg/Saar (DGPI); Constanze Wendt, Heidelberg
Die Leitlinie wurde konsentiert in 2 Runden einer Delphi-Konferenz (23 Teilnehmer, einberufen vom Vorstand der GNPI). Die 2. Fassung, der alle Koautoren zugestimmt hatten, wurde den Mitgliedern der Delphi-Konferenz am 2.11.2015 zugestellt. Bis zum 29.11.2015 konnten wiederum zeilenbezogen Kommentare gemacht werden bzw. Änderungsvorschläge. Die Abstimmung ergab 16 Ja, 2 Nein (bedingte Ja).
Die somit mit 89% der abgegebenen Stimmen konsentierte 2. Fassung wurde am 28.1.2016 dem Vorstand der GNPI zur Verabschiedung (9.3.2016) vorgelegt und erhielt die Zustimmung der Vorstände der beteiligten Fachgesellschaften.
Erstellungsdatum: 12/2015
Nächste Überprüfung geplant: 12/2020

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398.

399.Robert-Koch-Institut: Aktuelle Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Impfempfehlungen_node.html)

399.

400.Robert-Koch-Institut: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut/ Stand: Juni 2015. Protokoll der 80. Sitzung der STIKO (www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Protokolle/Sitzung_80.pdf?blob=publicationFile)

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