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B978-3-437-22335-8.50004-1

10.1016/B978-3-437-22335-8.50004-1

978-3-437-22335-8

Stellungnahme zur pränatalen Therapie des Adrenogenitalen Syndroms mit 21-Hydroxylase-Defekt (AGS) in Deutschland

HG. DÖRR

G. BINDER

N. REISCH

U. GEMBRUCH

P. OPPELT

P. WIEACKER

J. KRATZSCH

VORWORT

Es ist den Autoren klar, dass man keine evidenzbasierte Leitlinie zu einer nicht zugelassenen Therapie erstellen kann. Diese S1-Leitlinie ist somit eine Stellungnahme, die den derzeitigen Stand zu dieser Thematik zusammenfasst und Handlungsempfehlungen für das weitere Vorgehen gibt.

PRÄAMBEL

Weibliche Neugeborene mit einem klassischen adrenogenitalen Syndrom aufgrund eines angeborenen Defekts der 21-Hydroxylase (AGS) werden in der Regel mit einem intersexuellen äußeren Genitale geboren. Mit der pränatalen Therapie des AGS sollen folgende Ziele erreicht werden: Verhinderung der Virilisierung der weiblichen AGS-Feten, Verhinderung der Genitalkorrektur-Operationen (OP) und Verhinderung des psychosozialen Stresses, der für die Familie mit der Geburt eines Mädchens mit intersexuellem Genitale verbunden ist. Die aufwendige Genitalkorrektur-OP kann eigene OP-assoziierte Probleme mit sich bringen sowie ebenfalls psychosozialen Stress für die Betroffenen bedeuten.
Da die Differenzierung des weiblichen Genitales ab der 7. Woche post conceptionem (p.c.) beginnt, muss die Therapie unmittelbar nach Feststellung der Schwangerschaft begonnen werden. Da zu diesem Zeitpunkt bisher noch keine pränatale Diagnostik möglich war, mussten alle AGS-Risikoschwangerschaften zunächst ohne Kenntnis der Diagnose behandelt werden. Man verwendet Dexamethason, das von der Plazenta nicht metabolisiert werden kann und daher ein maternofetaler Gradient von 1:1 erreicht wird. Dexamethason wird unmittelbar nach Feststellung der Schwangerschaft an die Frauen verabreicht, bei denen das Risiko erhöht ist, ein Kind mit klassischem AGS zu bekommen. Nur wenn die pränatale Diagnostik ergibt, dass der Fetus weiblich ist und ein klassisches AGS hat, wird die Therapie kontinuierlich bis zum Ende der Schwangerschaft fortgeführt. In allen anderen Fällen wird die pränatale Therapie beendet.
Die pränatale Therapie des AGS mit Dexamethason ist „off label use”. Dennoch wird diese experimentelle Therapie seit 30 Jahren weltweit durchgeführt. Die bisherigen publizierten Ergebnisse zeigen, dass die pränatale Therapie, wenn sie richtig durchgeführt wird, die Vermännlichung des äußeren Genitales der Mädchen verhindern kann (1–5). Die Therapie ist aufgrund des ethischen Dilemmas (Behandlung nicht betroffener Kinder) und aufgrund von Daten zu möglichen negativen emotionalen und kognitiven Folgen umstritten. Diese Daten stammen von Studien mit kleiner Fallzahl. Daher bedarf es hier dringend größerer Studien und einer Nachuntersuchung aller pränatal behandelten Kinder, um etwaige Nebenwirkungen im Sinne der fetalen Programmierung durch pränatales Dexamethason belegen oder ausschließen zu können. Die Therapie erfordert eine enge Kooperation aller beteiligten Ärzte, vor allem eines pränatal-medizinischen Zentrums mit der Humangenetik, und Einholung einer schriftlichen Einwilligung nach ärztlicher Aufklärung. Die Betreuung der Schwangeren kann nur von Gynäkologen in enger Kooperation mit gynäkologischen und/oder internistischen Endokrinologen und mit ausgewiesenen pränatal-medizinischen Zentren durchgeführt werden.
Ein standardisiertes evidenzbasiertes Protokoll liegt für die pränatale Therapie in Deutschland nicht vor. Die Empfehlungen zur pränatalen Therapie beruhen auf empirischen Erfahrungen und Daten aus der Literatur. Eine sorgfältige Dokumentation der pränatalen Therapie sollte aber selbstverständlich sein. Zusätzlich müssen Protokolle zur Nachsorge der pränatal behandelten Kinder und Mütter entwickelt und umgesetzt werden.

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Siehe hierzu auch die AWMF-Leitlinien Nr. 027/022, 027/047 und 078/015.
Das klassische Adrenogenitale Syndrom mit 21-Hydroxylase-Defekt (CYP21A2) ist mit über 90% die häufigste Störung der Kortisolbiosynthese der Nebennierenrinde. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt; das CYP21A2-Gen ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 in der HLA-III-Region in unmittelbarer Nachbarschaft zu einem homologen Pseudogen lokalisiert. Je nach Schwere des Gendefekts und der vorhandenen Restaktivität der 21-Hydroxylase tritt das AGS in zwei Verlaufsformen, als klassisches AGS und als nichtklassisches AGS, auf (6).
Weibliche Neugeborene mit klassischem AGS fallen bereits bei Geburt durch ein intersexuelles Genitale (Störung der Genitaldifferenzierung bei regelrechtem weiblichem Karyotyp) auf. Die Vermännlichung des äußeren Genitales beginnt bereits intrauterin. Das innere Genitale ist immer weiblich, das heißt Uterus und Ovarien sind angelegt. Der Schweregrad der Virilisierung wird nach Prader in verschiedene Stadien eingeteilt und reicht von der einfachen Klitorishypertrophie (Prader I) bis zur kompletten Fusion der Labioskrotalfalten mit einer phallusartig vergrößerten Klitoris und Extension der Urethra auf die Glans penis (Prader V). Bei Mädchen mit einem intersexuellen Genitale (ab Prader III) kommt eine Genitalkorrektur-Operation infrage.
Weibliche Neugeborene mit einem nichtklassischen AGS sind bei Geburt unauffällig und fallen gelegentlich präpubertär durch eine prämature Pubarche und/oder Akne auf. Während und nach Abschluss der Pubertät fallen die Mädchen durch eine Hyperandrogenämie, Zyklusstörungen und Infertilität auf.

DIAGNOSTIK

Vor einer Schwangerschaft

Betroffene Familien weisen zumeist einen Indexfall (vorheriges Kind mit AGS) auf. Selten kann auch eine Heterozygotie der Eltern ohne Indexfall bekannt sein. Bereits präkonzeptionell sollten eine eingehende humangenetische Beratung und eine molekulargenetische Diagnostik von Indexfall und Eltern erfolgen, ebenso eine interdisziplinäre Beratung über die Möglichkeit und das Vorgehen bei einer pränatalen Therapie.
Die Eltern sollen in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass bei einem autosomal-rezessiven Erbgang, das Risiko an einem AGS zu erkranken sowohl für den Jungen als auch für das Mädchen bei 1:4 liegt. Daraus folgt, dass bei zunächst noch unbekanntem Geschlecht des Kindes, 7 von 8 Feten unnötig behandelt werden, das heißt 3 nicht zu behandelnde Mädchen und 4 nicht zu behandelnde Jungen, da auch ein erkrankter Junge keiner Behandlung bedarf. Die Familie muss über die Vorteile und über mögliche Nachteile (potenzielle Nebenwirkungen für Mutter und Kind; Erfahrungen bei Tieren und Menschen, Langzeitrisiken) der pränatalen Therapie und auch der pränatalen Diagnostik aufgeklärt werden. Die Eltern müssen auch darüber aufgeklärt werden, dass es für die Therapie kein standardisiertes Protokoll gibt. Es liegen auch keine Protokolle für die Langzeitnachsorge für die ehemals pränatal behandelten Kinder (und auch der behandelten Frauen) in Deutschland vor und man muss daher auf Protokolle und Daten aus anderen Ländern wie Schweden und USA zurückgreifen (1, 7).
Alle molekulargenetischen Untersuchungen, aber auch die Gewinnung von fetaler DNA aus dem mütterlichen Blut sind diagnostische Maßnahmen und unterliegen den entsprechenden Vorschriften des Gendiagnostikgesetzes.
Mögliche Konstellationen, bei denen eine pränatale Therapie in Erwägung gezogen werden kann:
  • Familie mit betroffenem Kind (Indexfall) mit klassischem AGS (CYP21A2).

  • Nachgewiesene Heterozygotie für das klassische AGS bei den Eltern (ohne Indexfall).

  • Neue Partnerschaft eines Elternteils eines Kindes mit klassischem AGS bei nachgewiesenem Überträgerstatus bei dem neuen Partner für ein klassisches AGS.

  • Homozygotes oder compound-heterozygotes klassisches AGS eines Elternteils, während der andere Elternteil heterozygoter Genträger für ein klassisches AGS ist.

Wenn die künftigen Eltern jeweils unterschiedliche Mutationen haben und kein Indexfall in der Familie mit Compound-Heterozygotie für diese Mutationen vorliegt, kann die humangenetische Beratung erschwert sein.
Beispiel: Bei der Mutter liegt eine typische Mutation für das klassische AGS vor, während der Vater eine Mutation für das nichtklassische AGS hat (z.B. Exon 7 Val281Leu). In diesem Fall kann ein Kind compound-heterozygot für das AGS sein. Der Phänotyp folgt in der Regel dabei der Mutation, die eine höhere Restaktivität bedingt, also einem nichtklassischem AGS. Dies bedeutet, dass für diese Familie die pränatale Therapie nicht indiziert ist.

Pränatale Diagnostik

Die pränatale Diagnostik des AGS erfolgt bisher invasiv im Rahmen einer Chorionzottenbiopsie (CVS) in ca. der 11. Schwangerschaftswoche (SSW). Dabei wird durch molekulargenetische Methoden oder durch Chromosomenanalyse nach Kurzzeitzellkultur das Geschlecht des Kindes festgestellt. Im Falle eines weiblichen Karyotyps wird durch molekulargenetische Methoden untersucht, ob das erwartete Kind homozygot/compound-heterozygot oder heterozygot ist oder nur das Wildtyp-Allel aufweist. Grundsätzlich kann die molekulargenetische Pränataldiagnostik auch im Rahmen einer Amniozentese erfolgen. Da aber eine Amniozentese später (ab der 14. SSW) durchgeführt wird, ist die Pränataldiagnostik durch CVS vorzuziehen, um die Dauer einer unnötigen Einnahme von Dexamethason möglichst kurz zu halten.
Das Risiko einer Fehlgeburt liegt bei der Amniozentese bei ca. 0,5–1% und bei der Chorion-zottenbiopsie etwa bei 1%.
Kürzlich haben zwei voneinander unabhängige Publikationen zeigen können, dass die Geschlechtsdiagnostik mittels SRY-Test (8) und auch bereits eine korrekte Genotypisierung (9) mittels zellfreier fetaler DNA (cffDNA) aus dem mütterlichen Blut bei Risikoschwangerschaften mit AGS möglich ist. In der Arbeit von Tardy-Guidollet et al. war der SRY-Test ab der 5. Woche der Gestation (4 Wochen + 5 Tage) positiv.
Damit konnte eine pränatale Therapie mit Dexamethason in 68% der männlichen Feten vermieden werden (8). In der Arbeit von New et al. war der früheste Zeitpunkt der Diagnostik die 6. Gestationswoche: Nach dem Ergebnis der Diagnostik, konnte die pränatale Therapie noch vor der 9. Woche begonnen werden (9).
Die nichtinvasive Geschlechtsdiagnostik aus cffDNA ist in Deutschland noch keine Routine-diagnostik, wird aber bereits im Rahmen des nichtinvasiven Pränataltests (NIPT) ab der 7. SSW post menstruationem angeboten, da dann der fetale DNA-Anteil an der gesamten freien DNA aus dem mütterlichen Blut hoch genug sein soll (ca. 10%). Das Ergebnis liegt in der Regel nach einer Woche vor (10, 11).

BISHERIGES EXPERIMENTELLES THERAPIEKONZEPT

Es gibt derzeit in Deutschland kein standardisiertes und von den beteiligten Fachgesellschaften akzeptiertes Therapieprotokoll. Da die Genitaldifferenzierung früh ab der 7. Woche p.c. beginnt, wurde die Therapie unmittelbar nach Feststellung der Schwangerschaft zunächst ohne Kenntnis der Diagnose begonnen.
Mittel der Wahl ist das Glukokortikoid Dexamethason, das von der Plazenta nicht metabolisiert werden kann und daher ein maternofetaler Gradient von 1:1 erreicht wird (12). Als Startdosis wird Dexamethason (Richtdosis: 20 µg/kg/Tag) aufgeteilt in drei Einzeldosen über 24 Stunden empfohlen (13, 14). Diese Dosis wurde empirisch ermittelt, kontrollierte Studien zur optimalen Dosis und Therapiedauer liegen nicht vor.
Es gibt auch Publikationen, die mit einer niedrigen Dexamethason-Dosis die gleiche Wirkung erzielen konnten (15). Man sollte daher die niedrigste mütterliche Dexamethason-Dosis wählen, bei der die fetale Nebenniere noch supprimiert ist.
Nur wenn der Fetus weiblich ist und ein klassisches AGS hat, wird die Therapie kontinuierlich fortgeführt. Ist der Fetus nicht Mutationsträger, heterozygot oder männlich, dann wurde bisher die Dexamethason-Dosis um 0,5 mg jeden 2. Tag reduziert.
Die Betreuung der Risikoschwangerschaft muss in enger Kooperation zwischen dem behandelnden Frauenarzt und einem pränatal-medizinischen und/oder endokrinologischem Zentrum erfolgen. Bislang wurde nach unserer Kenntnis folgendes Vorgehen in Deutschland praktiziert:

Therapeutisches Vorgehen

Während der Schwangerschaft
Im Serum (ca. 2 ml) der Mutter: bei Therapiebeginn und dann im Abstand von 4 Wochen bis zum Termin Bestimmung von Kortisol (zum Nachweis der Suppression der mütterlichen NNR) sowie Bestimmung von Östriol (zum Nachweis der Suppression der fetalen NNR) (16). Im schwedischen PREDEX-Protokoll wird DHEAS vor Beginn der Therapie (6. SSW p.m.) und dann alle 4 Wochen bis zur SSW 36 und Östriol in den SSW 16–36 gemessen (7). Kontinuierliche Überwachung und Dokumentation der Risikoschwangerschaft (z.B. Blutdruck-, Gewichts-, Urinkontrollen).
Geburt und postpartal
Post partum schrittweise Reduktion der Dexamethason-Dosis um 0,5 mg jeden 2. Tag bei der Mutter. Es empfiehlt sich Kontakt mit dem pädiatrischen Endokrinologen aufzunehmen, um das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen zu besprechen. Es ist nicht notwendig, das Neugeborene sofort in eine Kinderklinik zu verlegen.
Beim Neugeborenen
Durchführung des Neugeborenenscreenings am 3. Lebenstag; zusätzlich venöse Blutabnahme für die Bestimmung von Serumelektrolyten, Astrup, 17-OHP, Androstendion, Testosteron und der Reninkonzentration. Einleitung der Therapie mit Hydrocortison (12–15 mg/m2; z.B. 2 – 1 – 1 mg/Tag) und mit Astonin H (Tabl. a 0,1 mg; z.B. 1/21/41/2). Eine postnatale molekulargenetische Bestätigung der pränatalen Diagnose sollte angestrebt werden (evtl. schon durch Gewinnung von Nabelschnurblut).

Sicherheit für die Mutter

Zur pränatalen Therapie liegen zahlreiche Publikationen vor (2, 4, 7, 17–22). Die größte Erfahrung hat die Arbeitsgruppe von Maria New (New York) (18, 20, 23–25). Mütterliche Nebenwirkungen wie eine vermehrte Gewichtszunahme und/oder Striae und Ödeme wurden in Einzelfällen berichtet; sie waren aber nach Absetzen von Dexamethason reversibel. Insbesondere wurde weder ein arterieller Hochdruck noch ein Diabetes mellitus beobachtet (20, 26).
Die mittels Fragebogen in den USA befragten Mütter (n = 22) hatten sich fast alle (n = 20) positiv zur pränatalen Therapie geäußert und würden diese auch in einer nachfolgenden Schwangerschaft wieder machen (27). Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu den Ergebnissen aus Schweden (28). Von den mittels Fragebogen befragten Frauen (n = 23) wollten nur 70% bei einer erneuten Schwangerschaft die pränatale Therapie wiederholen.

Sicherheit für Fetus und Kind

Die pränatal behandelten Neugeborenen hatten bei Geburt alle normale Geburtsmaße. Fehlbildungen wie eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte wurden bisher nicht berichtet. Die postnatale Längenentwicklung verlief normal (26). Die bisherigen Langzeitdaten, die mittels Fragebogen an die Eltern erhoben wurden (174 pränatal behandelte Kinder im Vergleich zu 313 unbehandelten Kindern, Alter 1 Monat bis 12 Jahre), zeigten keinerlei Unterschiede in der kognitiven, sozialen oder psychomotorischen Entwicklung (29). In einer Folgestudie bei 140 Kindern im Alter von 5–12 Jahren, wobei davon etwa 25 Kinder mit AGS pränatal behandelt wurden, zeigte sich, dass die pränatal behandelten AGS-Mädchen im Vergleich mit pränatal unbehandelten AGS-Mädchen in ihrem Verhalten weniger knabenhaft waren (30). Hirvikoski et al. fanden bei pränatal behandelten Kindern mit AGS mittels standardisierter psychologischer Tests Defizite im verbalen Gedächtnis (31). Eine Metaanalyse der bisherigen Publikationen konnte keine signifikanten Unterschiede im Verhalten der pränatal behandelten Kinder finden (32). Bei einer Nachuntersuchung ehemals pränatal behandelter weiblicher AGS-Patienten (n = 8) wurde im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (n = 15) ein Trend zu kognitiven Defiziten gefunden, wobei der Unterschied statistisch nicht signifikant war (33). Eine Gruppe aus Warschau hat ebenfalls eine kleine Zahl von pränatal behandelten Mädchen (9 mit AGS und 8 ohne AGS) psychologisch nachuntersucht und gefunden, dass die pränatal behandelten AGS-Mädchen in allen kognitiven Tests am besten abschnitten (34).

Dexamethason im Tierversuch

Im Tierversuch wurden bei der Therapie mit Dexamethason Fehlbildungen wie z.B. Lippen-Kiefer-Spaltbildungen, Lungenhypoplasie oder Anenzephalus beschrieben (22). Auch eine Leberverfettung (Ratte, Schafe, Primaten) sowie eine veränderte glomeruläre Filtrationsrate wurden beobachtet (35). Berichte über Störungen der Gehirnentwicklung und verändertes Verhalten der behandelten Tiere liegen ebenfalls vor (36). Erwachsene Nagetiere hatten nach pränataler Glukokortikoidtherapie einen arteriellen Hochdruck und eine Hyperglykämie mit erhöhten Insulinkonzentrationen (37, 38). Bei den Nachkommen von Affen, die in der Schwangerschaft mit hohen Dosen Dexamethason (120 bzw. 200 µg/kg/Tag) therapiert wurden, fanden sich nach mildem Stress bereits erhöhte Kortisolspiegel sowie im Alter von 12 Monaten ein erhöhter Blutdruck (39).

DOKUMENTATION DER PRÄNATALEN THERAPIE IN DEUTSCHLAND

Bereits 1990 wurde von der damaligen Arbeitsgemeinschaft/Sektion für Pädiatrische Endokrinologie (APE/SPE) beschlossen, dass die Fälle, die den Kinderendokrinologen bekannt sind, auch zentral (Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen, Prof. Dr. HG Dörr) dokumentiert werden. Eine finanzielle Unterstützung des Projekts war dabei nicht vorgesehen. Ein Fragebogen wurde entwickelt und zunächst an alle pädiatrischen Endokrinologen unter der Vorstellung verschickt, dass diese von der Familie (mit Indexfall) auch über künftige Schwangerschaften informiert werden. Der Fragebogen wurde in den letzten Jahren überarbeitet und zuletzt eine Version für die betroffene Mutter/Familie und eine Version für den Arzt entwickelt, wobei der Arztfragebogen vom zuständigen Gynäkologen ausgefüllt werden soll. Die Fragebogen können über die Homepage der DGKED im Internet unter www.paediatrische-endokrinologie.de und bei der AGS Selbsthilfegruppe www.ags-initiative.de abgerufen werden bzw. werden auch auf Anfrage zur Verfügung gestellt.
Das Ausfüllen der Fragebogen erfolgt auf freiwilliger Basis. Eine genaue Analyse der bisher dokumentierten Daten ist in Deutschland nicht möglich, da die Fragebogen entweder überhaupt nicht oder fast nie komplett ausgefüllt wurden.

AUSBLICK

Die pränatale AGS-Therapie ist nach wie vor eine experimentelle Therapie. Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass die pränatale Therapie wirksam ist. Die pränatal therapierten weiblichen AGS-Neugeborenen haben ein äußerlich unauffälliges Genitale bzw. eine Genitale mit milder Virilisierung (Prader I). Schwerwiegende Komplikationen wurden bisher bei den Müttern nicht berichtet, Fehlbildungen traten bei den Neugeborenen nicht auf (40). Das ethische Dilemma bestand bisher darin, dass 7 von 8 Feten (4 männlich und 3 weiblich) unnötig mit Dexamethason behandelt wurden. Mit den neuen Ansätzen zur pränatalen Diagnostik über die Analyse der zellfreien DNA aus dem mütterlichen Blut wird es möglich sein, in Zukunft gezielt zunächst nur weibliche Feten oder sogar nur homozygote bzw. compound-heterozygote weibliche AGS-Feten zu behandeln.
Daten zu möglichen negativen emotionalen und kognitiven Folgen der ehemals behandelten Kinder mit AGS müssen ernst genommen werden. Diese Daten stammen allerdings aus Studien mit kleiner Fallzahl. Daher bedarf es hier dringend größerer Studien und einer Nachuntersuchung aller pränatal behandelten Kinder, um etwaige Nebenwirkungen im Sinne der fetalen Programmierung durch pränatales Dexamethason belegen oder ausschließen zu können. Für die pränatale Diagnostik und Therapie sollen standardisierte Protokolle entworfen und verwendet werden. Dies gilt auch für die Langzeitnachsorge der Frauen und Kinder, die pränatal mit Dexamethason behandelt wurden. Wenn die Langzeitnachsorge der Kinder nicht gewährleistet ist, dann soll auch keine pränatale Therapie durchgeführt werden.
Alle pränatalen AGS-Therapien sollen dokumentiert und zentral erfasst werden. Dabei sollen auch die Schwangerschaften erfasst werden, bei denen die Therapie nach Erhalt des Ergebnisses der pränatalen Diagnostik vorzeitig beendet wurde (6).
Die beteiligten Fachgesellschaften sollen sich auf ein Protokoll für die Therapie und Nachsorge einigen und dieses durch eine Ethikkommission beurteilen und bestätigen lassen.

Verfahren zur Konsensbildung

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie (DGKED) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL), der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (GfH) und der AG Kinder- und Jugendgynäkologie e.V. (S1-Leitlinie, AWMF-Register-Nr. 174-013)
Autoren
Prof. Dr. HG. Dörr und Herr Prof. Dr. G. Binder (DGKED und DGKJ), PD Dr. N. Reisch (DGE), Prof. Dr. U. Gembruch (DGGG), PD Dr. P. Oppelt (AG Kinder- und Jugendgynäkologie e.V.), Prof. Dr. P. Wieacker (GfH), Prof. Dr. J. Kratzsch (DGKL)
Koordination der Leitlinienentwicklung
Dr. Anja Moß
AWMF-Leitlinienberaterin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Interdisziplinäre Adipositasambulanz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm
Eythstraße 24
89075 Ulm
Erstellungsdatum: 07/2015
Nächste Überprüfung geplant: 07/2017

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