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BK03-9783437225352.10001-8

10.1016/BK03-9783437225352.10001-8

K03-9783437225352

Abb. K3-1

Algorithmus zur Therapie der Synovitis bei Hämophilie

Synovitis bei Hämophilie (S2k)

B. Habermann

I. Scharrer

B. Boddenberg-Pätzold

H.-H. Brackmann

S. Halimeh

T. Hilberg

S. Horneff

J. Oldenburg

M. Püsken

M. Rosenthal

A. Seuser

M. Sigl-Kraetzig

S. Weinspach

Definition

SynovitisSynovitisbei Hämophilie bei Hämophilie ist eine blutungsbedingte Entzündung der Synovia mit häufig chronischem und schubweise akut exazerbierendem Verlauf, die zu einer Hämarthropathie führt.

Epidemiologie

Bei der Durchsicht der Literatur zur Epidemiologie der Synovitis bei Hämophilie fanden sich 10 Artikel, die im Rahmen allgemein orthopädischer Untersuchungen unter anderem auch Zahlen zu absoluten und/oder prozentualen Häufigkeiten in Bezug auf spezielle Patienten­populationen erwähnten.
Die Untersuchung der Synovitis bei Hämophilie erfolgte
  • klinisch in 2 Arbeiten (1, 2),

  • durch Ultraschalluntersuchungen in 2 Arbeiten (3, 4),

  • durch MRT in weiteren 3 Arbeiten (5–7),

  • durch Ultraschall und MRT in 2 Arbeiten (8, 9).

In einer Publikation (10) fanden sich keine Angaben zur Untersuchungsmethodik.
Allen 10 Arbeiten fehlte die systematische epidemiologische Datenerhebung, da die Untersuchung der Synovitis nicht als epidemiologische Untersuchung geplant, sondern Teil einer größeren Datenerfassung zur Diagnostik der Arthropathie war.
Darüber hinaus fehlten vielfach konkrete Angaben zu dem Schweregrad der Hämophilie und der Behandlungsart (prophylaktische Substitutionstherapie oder Bedarfsbehandlung). Es fanden sich häufiger keine Angaben zur Korrelation zwischen dem Schweregrad und/oder der Behandlungsart einerseits und der festgestellten Synovitis andererseits.
In den meisten Arbeiten wurden Knie-, Sprung- und Ellenbogengelenke untersucht. Bis auf eine Arbeit (1) wurde nie zwischen akuter und chronischer Synovitis unterschieden.
Deutliche Unterschiede fanden sich in der Anzahl untersuchter Patienten. Diese schwankten zwischen 7 Patienten (9) und 318 Patienten (1).
Synovitiden wurden in den einzelnen Arbeiten bei < 10 % bis 86 % der Patienten mit Hämophilie beobachtet.
Obwohl die Prävalenz der Synovitis in der Population der Patienten mit Hämophilie noch nicht bekannt ist, sollte davon ausgegangen werden, dass die Häufigkeit der Synovitis größer ist als bisher beschrieben und bekannt (Konsens).
Grundsätzlich spielt die Synovitis die entscheidende Rolle in der Entwicklung der hämophilen ArthropathieArthropathie, hämophile (s. auch › „Pathogenese“).

Pathogenese

Die Pathogenese der Synovitis bei Hämophilie ist multifaktoriell. Folgende Faktoren spielen dabei eine Rolle:
  • Eisen bzw. Hämosiderin,

  • Entzündungsmediatoren wie Zytokine,

  • Metalloproteinasen,

  • Monozyten/Makrophagen,

  • PMN (polymorphnukleäre Zellen),

  • Onkogene und

  • angiogenetische Faktoren,

die auf die Synoviazellen einwirken (11–19). Auch genetische Einflüsse sind von Bedeutung (20).
Die Einblutung in das Gelenk ist der Auslöser für eine Synovitis bei Hämophilie. In einer Vielzahl von vor allem tierexperimentellen Studien wurde eindeutig belegt, dass durch eine Einblutung und damit freies Blut im Gelenk eine Synovitis bei Hämophilie ausgelöst werden kann. In Tiermodellen wurde ein Hämarthros mithilfe einer intraartikulären Blutapplikation bzw. durch ein standardisiertes Trauma ausgelöst (12, 14–16, 18, 21, 22).
Es ist davon auszugehen, dass diese tierexperimentellen Ergebnisse weitgehend auf den Menschen übertragbar sind (14, 16). In der Arbeit von Roosendaal et al. (16) wurde Synovialgewebe von Patienten mit Hämophilie differenziert hinsichtlich Eisenablagerung untersucht und es konnten Zeichen der Synovitis vor allem in Regionen hoher Eisenablagerung nachgewiesen werden (16).
Die Blutabbauprodukte, insbesondere Eisen bzw. Hämosiderin, führen zu einer Entzündungsreaktion mit Proliferation der Synovialzellen und der vaskulären Zellen. Eisenablagerungen im Synovialgewebe gehen mit Entzündungsreaktionen einher. Diese äußern sich in einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren sowie einer Hyperplasie und einer Hypervaskularisierung des Synovialgewebes (17, 18, 21, 23, 24). Als Entzündungsmediatoren werden u. a. TNFα, IL-1β und IL-6 von Synovialzellen freigesetzt (13, 14, 16). Die Bedeutung von TNFα in diesem Prozess wird in einer Arbeit von van Vulpen et al. (25) kontrovers diskutiert. Die Synovialhyperplasie wird unter anderem durch Protoonkogene wie c-myc und Mdm2 vermittelt (19, 26). Die Freisetzung von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) aus Synovial­zellen führt zur Neoangiogenese im Synovialgewebe (11).
Die Entzündungsreaktion erhöht die Blutungsneigung und wird unterhalten durch rezidivierende Blutungen. Es ist davon auszugehen, dass die beschriebene Neoangiogenese und Synovialhyperplasie insbesondere bei Hämophilie zu einer erhöhten Vulnerabilität des Synovial­gewebes und hiermit zu einer gesteigerten Blutungsneigung führt. Dies muss aber noch in Stu­dien nachgewiesen werden (18, 26, 27).
Roosendaal et al. (16) zeigten, dass hämosiderotisches braunes Synovialgewebe als Zeichen der rezidivierenden Einblutung mit einer verstärkten Entzündungsreaktion einhergeht (16). Dies kann als Hinweis dafür genommen werden, dass rezidivierende Blutungen die Entzündungsreaktion unterhalten.
In der Folge kann es in der Kombination aus biomechanischen und immunologischen Einflüssen zur hämophilen Arthropathie kommen. Das Arthropathie, hämophileWechselspiel zwischen synovialen und kartilaginären Entzündungsvorgängen führt in einem dynamischen Prozess insbesondere bei stärkerer mechanischer Belastung zu einer Entwicklung der hämophilen Arthropathie (12, 15, 18, 21, 22, 24, 28).

Klinik

Klinik der akuten Synovitis

Infolge einer Gelenkblutung tritt immer eine akute Synovitis auf (Konsens) .
GelenkblutungSen et al. (29) und van Vulpen et al. (30) konnten zeigen, dass inflammatorische Marker schon nach 1–3 Stunden nachweisbar sind (› „Pathogenese“).
Insbesondere bei Patienten mit schwerer Hämophilie tritt die akute Blutung im Gegensatz zum blutgerinnungsgesunden Menschen häufig „spontan“, das heißt ohne ein vorheriges Trauma auf. Hierbei sind folgende Symptome möglich (31–33):
  • Prodrom (Aura; bei Kindern beobachten die Eltern eine Auffälligkeit im Bewegungsmuster und/oder Verhalten. Erwachsene haben eine Missempfindung im Gelenk)

  • Pralle Schwellung, Schmerzen, Überwärmung, rötliche Verfärbung der Haut über dem Gelenk

  • Berührungsempfindlichkeit

  • Schmerzhafte Bewegungseinschränkung (Schonhaltung)

  • Reflektorische Hemmung der Begleitmuskulatur

Bei rascher und ausreichender Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentrat (im Hinblick auf Dosis und Anwendungsdauer) wird die Blutung gestoppt und das ausgetretene Blut resorbiert. Durch die Entzündungsmediatoren und die Blutabbauprodukte entsteht begleitend eine akute Synovitis, die fortbestehen und in eine chronische Synovitis übergehen kann (33).
Eine exakte Definition der Symptome der Synovitis bei Hämophilie ist in der Literatur nicht hinreichend beschrieben. Klinische Symptome einer akuten oder chronischen Synovitis sind nicht klar von den Symptomen bei Hämarthros und der hämophilen Arthropathie zu trennen (34).
Mögliche Symptome der Synovitis können Überwärmung, Schmerzen, Kapselschwellung, teigige Gelenkschwellung, Gelenkerguss, Kraftverlust, Verminderung der Propriozeption, Muskelatrophie, Muskelverkürzung, Bewegungseinschränkung, Achsenabweichungen und asymmetrische Veränderungen der Bewegungsmuster (z. B. Hinken) sein (34–39).
All diese Symptome können einzeln oder in Kombination auftreten und sind nicht allein pathognomonisch für die Synovitis (Konsens).
Als Symptome einer akuten Synovitis (Tage bis wenige Wochen) sind Überwärmung, Rötung, Schmerzen, Erguss und eine reflektorische Bewegungseinschränkung zu sehen.
Subakut (wenige Wochen bis 3 Monate) treten Kapselschwellung, teigige Gelenkschwellung, Gelenkerguss, Kraftverlust und Muskelverkürzung (z. B. bei einer Kniegelenkblutung Kraftverlust/Atrophie im Bereich des medialen Quadrizeps, Verkürzung im Bereich der Beinbeugemuskulatur) auf (Konsens).

Klinik der chronischen Synovitis

Trotz Besserung der klinischen Symptome kann eine akute Synovitis in eine chronische übergehen. Dies geschieht insbesondere dann, wenn durch eine unzureichende Substitutions- und Begleittherapie eine oder mehrere weitere Blutungen (auch Mikroblutungen) auftreten. Auch subklinische Blutungen (Mikroblutungen) können – nicht erkannt und nicht behandelt – zu einer chronischen Synovitis führen.
Chronische Symptome (bei andauernder Synovitis über 3 Monate) sind Muskelatrophie, Bewegungseinschränkung und Beinachsenabweichung (Konsens).
Typischerweise betroffen sind Knie-, Ellenbogen- und Sprunggelenk. Dies gilt für die akute bis chronische Synovitis. Grundsätzlich kann eine Synovitis an allen Gelenken auftreten (34, 35, 39–41).
Die Schwellung ist bei der chronischen Synovitis eher weich zu tasten. Die Patienten haben meistens weniger oder zum Teil keine Schmerzen und eine geringere Bewegungseinschränkung als bei einer akuten Synovitis. Der Untersucher findet eine ausgeprägtere Muskelatrophie und damit nicht selten eine Kontraktur. Bei länger vorliegender chronischer Synovitis ist die Schwellung des Gelenks bedingt durch die inzwischen stark verdickte synoviale Membran einer akuten Blutung vergleichbar. Pathophysiologisch kann die Synovia gegenüber der akuten Synovitis sehr viel dicker und zottig aufgequollen sein.
Die Symptome der chronischen Synovitis sind sehr variabel (› „Körperliche Untersuchung“) und können insbesondere im Kindesalter nur sehr diskret ausgeprägt sein. Die chronische Synovitis kann dann leicht übersehen werden.
Die hämophile Arthropathie ist die Folge rezidivierender Blutungen und der Synovitis (s. auch › „Pathogenese“)
Bisher ist die phänotypische Variabilität der Entwicklung einer hämophilen Arthropathie noch nicht geklärt.

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung

Anamnese zu den Befunden
Synovitisbei HämophilieDiagnostikEine synovitisspezifische Anamneseerhebung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Um durch Synovitis bedingte Probleme zu erfassen, sollten – abgeleitet aus den in der Literatur beschriebenen Symptomen – folgende Anamnesedaten bei Patienten mit Hämophilie erfragt werden:
  • Anzahl und Frequenz der Blutungen und Blutungslokalisation?

  • Welche Gelenke sind betroffen?

  • Schmerzen, Schwellung, Überwärmung (seit wann/Intensität/VAS)?

  • Bewegungseinschränkung?

  • Gangveränderung?

  • Art der Therapie („on demand“, Prophylaxe, Dosierung, Produkt)?

  • Substitutionsdokumentation?

    • Jahresverbrauch an Gerinnungsfaktoren?

    • Peak (Phasen mit erhöhtem Faktorenverbrauch im Vergleich zur üblichen Prophylaxe)?

  • Fehltage in der Schule/Arbeit bedingt durch Gelenkbeschwerden?

  • Einschränkungen im Alltag?

  • Sport (Art, Häufigkeit, Probleme, zusätzliche Faktorsubstitution)?

Körperliche Untersuchung
Bei der klinischen Untersuchung geht es nicht nur um die Erfassung der Synovitis-spezifischen Symptome, sondern auch um die frühzeitige Erkennung auslösender Faktoren. Eine ausführliche Untersuchung sollte mindestens halbjährlich erfolgen, je nach Schweregrad des Krankheitsbildes und der klinischen Situation häufiger, insbesondere bei Kindern.
Alle im › „Klinik“ genannten Symptome sollten bei der Untersuchung erfasst werden (Good Medical Practice). Kinder mit Hämophilie haben krankheitsspezifische funktionelle muskuläre Defizite, die initial zum großen Teil subklinisch sind (42).
Die Erhebung von stillen (für den Patienten nicht beeinträchtigenden, jedoch durch den Untersucher provozierbaren) Symptomen sollte durch einen anatomisch geleiteten festen Untersuchungsalgorithmus erfolgen. Dieser beinhaltet die Palpation aller Gelenkkapseln und assoziierten Bänder und Sehnen der häufig betroffenen Gelenke (42–46).
Immer sollten folgende Gelenke und die dazugehörige gelenkführende Muskulatur untersucht werden: Fuß, Sprunggelenk, Kniegelenk, Hüftgelenk, Schulter, Ellenbogen und Handgelenk (34, 35, 39–41). Je nach Beschwerden sollte die Untersuchung auf weitere Gelenke ausgedehnt werden. Zur Untersuchung der Gelenke gehört Folgendes:
  • Erhebung der „Range of Motion“ (ROM) der o. g. Gelenke, insbesondere der Rotation der Ellenbogen- und Kniegelenke in Abhängigkeit von der Beuge- und Streckstellung (38, 47, 48)

  • Erfassung der Achsabweichung

  • Messung der Kraft der gelenkumgebenden Muskelgruppen

Schmerzen können durch Algometer objektiviert werden (35, 49–51).
Nach Meinung der Experten sollte die Untersuchung die Wirbelsäule mit Schulterstand, Beckenstand und Gangbild einschließen (Konsens).
Scores sollten für den Langzeitverlauf eingesetzt werden, sind aber zur Erfassung geringer Veränderungen ungeeignet (52) (› „Klassifikationen und Scores“).
Größe und Gewicht sind im Rahmen der allgemeinen klinischen Untersuchung zu erfassen (53).

Klassifikationen und Scores

Die Begriffe „Klassifikationen“ und „Scores“ werden nachfolgend synonym verwendet.
Es gibt eine Vielzahl von verschiedenen Klassifikationen, die alle Aspekte bezüglich der Symptomatik und der Lebensqualität der Hämophilie bewerten. Exemplarisch genannt werden: WFH Physical Examination Score (Gilbert Score), Hemophilia Joint Health Score (HJHS) 2.1, Functional Independence Score in Hemophilia (FISH), Hemophilia Activities List (HAL), Hemophilia Activities List – Pediatric (PedHAL) v0.11 (54) sowie der HEP-Test-Q (55). Es gibt keine Klassifikation, mit der die Synovitis bei Hämophilie spezifisch erkannt, diagnostiziert und graduiert werden kann.
In einigen Klassifikationen ist die Schwellung als klinisches Zeichen einer Synovitis ein Unterpunkt und wird mitbewertet (HJHS, Gilbert Score). Diese Schwellung wird jedoch nicht weiter differenziert. Ursachen für eine Schwellung können neben einer Synovitis Weichteilschwellung, Verdickung der Gelenkkapsel, Erguss, Blutung und knöcherne Veränderungen sein. Gleiches gilt für Schmerzen und Bewegungseinschränkung. Dies können Symptome ­einer Synovitis sein, können neben einer Synovitis aber auch viele andere Ursachen haben. Syn­ovitis taucht in keinem der Scores auf.

Labor

Bei der akuten und chronischen Synovitis sollten folgende Routineparameter untersucht werden (Konsens):
  • Blutbild

  • Faktor VIII bzw. Faktor IX

  • Inhibitor von Faktor VIII bzw. Faktor IX

  • TPZ

  • PTT

  • Leber- und Nierenwerte

  • CRP (C-reaktives Protein)

Zusätzlich wurden bei der akuten Synovitis auf wissenschaftlicher Basis folgende drei Biomarker im Blut und Urin überprüft (30, 56, 57):
  • CTX I (Blut) und CTX II (Urin) (C-terminal Telopeptides of Type I or II Collagen)

  • COMP (Blut) (Cartilage Oligomeric Matrix Protein)

  • CS-846 (Blut) (Chondroitin-Sulphate Aggrecan Turnover 846 Epitope)

CTX-II, COMP und CS-846 sind in experimentellen Untersuchungen Indikatoren für Knorpelschäden. Nach einer Blutung konnte innerhalb von 5 Tagen ein Anstieg der Werte von CTX-II und CS-846 beobachtet werden, der sich nach weiteren 10 Tagen wieder normalisierte (30).
Es muss betont werden, dass zum Zeitpunkt der Abfassung der Leitlinie (Februar 2018) die diagnostische, prädiktive und prognostische Bedeutung der Biomarker und ihre Korrelation mit Ultraschall- und MRT-Scores noch nicht endgültig geklärt sind (› „Apparative Diagnostik“).
Bei unklarer Diagnose sollten zum Ausschluss anderer Erkrankungen (z. B. infektionsbedingte Erkrankungen, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis) ANA, ENA, IgM, Rheumafaktoren, ACPA, CCP und spezielle Infektparameter untersucht werden.

Apparative Diagnostik

Ultraschalluntersuchung
  • Mit dem Ultraschall ist die Synovitis in vielen Gelenken gut darstellbar. Auch die Aktivität eines akuten Stadiums lässt sich im Gegensatz zu einem chronischen Stadium durch die Möglichkeit der Perfusionsdarstellung mittels dopplersonografischer Methoden mit entsprechend leistungsfähigen Geräten häufig nachweisen. Durch methodentypische Limita­tio­nen der Darstellung (diagnostischer Ultraschall kann ossäre Strukturen nicht penetrieren) sind jedoch nicht alle Gelenkbereiche gut und vollständig darstellbar.

  • Zur weitestgehend untersucherunabhängigen, standardisierten Dokumentation des Gelenkstatus und insbesondere zur Quantifizierung der Synovitis der hauptsächlich betroffenen großen Gelenke Ellenbogen, Knie und Sprunggelenk kann der HEAD-US-Score angewandt werden.

  • Eine regelmäßige Verlaufskontrolle auch bei klinisch unauffälligen Gelenken sollte alle 6–12 Monate zum Screening, bei diagnostizierter Synovitis in kürzeren Abständen, erfolgen (Konsens).

Die Ultraschalldiagnostik hat sich bei Patienten mit Hämophilie im klinischen Alltag bewährt zur Darstellung von akuten intraartikulären Blutungen und von Weichteilblutungen (58–60).
Die Darstellung von kartilaginären oder ossären Defekten ist sonografisch möglich. Beginnende strukturelle Veränderungen können auch bei klinisch nicht auffälligen Gelenken mittels Ultraschall erfasst werden (4). Die Synovitis ist ebenfalls sonografisch gut darstellbar (61–63). Die sonografisch darstellbaren Gelenkveränderungen müssen dabei nicht immer mit funktionellen oder klinisch fassbaren Auffälligkeiten korrelieren (64). Es besteht eine Korrelation zwischen Anzahl der Blutungsepisoden und sonografisch darstellbaren Gelenkveränderungen (65).
Die akute Synovitis zeigt zudem eine mit der farbcodierten Sonografie darstellbare Mehr­perfusion. Die Verwendung moderner, hochfrequenter Schallköpfe und die besseren Möglich­keiten der farbcodierten Sonografie (Color-/Energie- bzw. Power-Doppler) zur Perfusions­messung mit modernen, sensitiveren Geräten eröffnen seit einigen Jahren vielversprechende Möglichkeiten zur Darstellung der Synovitis bei Hämophilie mittels Ultraschall (8, 66, 67).
Frühere sonografische Untersuchungsprotokolle setzten eine hohe Untersuchererfahrung und Zeitaufwand der Untersuchung voraus (62, 68). Hierdurch bestand bislang eine hohe Untersucherabhängigkeit (Interobserver-Variabilität). Seit einigen Jahren gibt es mehrere gut standardisierte Protokolle zur sonografischen Untersuchung von Gelenken bei Patienten mit Hämophilie. Das Untersuchungsprotokoll mit der geringsten Untersuchervariabilität und Fokussierung auf die Gelenkstrukturen, in denen am häufigsten die Frühzeichen einer Hämarthropathie zu erkennen sind, ist das HEAD-US-Protokoll (61).
Mittels Ultraschall lassen sich kostensparend und mit guter allgemeiner Verfügbarkeit der Untersuchungsmethode sowie mit geringer Patientenbelastung Veränderungen bei hämophiler Arthropathie darstellen. Einschränkend für diese Methode im Vergleich zu anderen bildgebenden Methoden wie z. B. MRT ist allerdings eine gewisse Untersucherabhängigkeit und auch die limitierte Darstellbarkeit zentraler und subchondraler Gelenkveränderungen (67).
Konventionelles Röntgen
  • Auf dem konventionellen Röntgenbild ist die Synovitis nicht direkt darstellbar.

  • Das konventionelle Röntgenbild sollte zur Dokumentation des Gelenkstatus im Verlauf, zur präoperativen Planung und zum Follow-up bei fortgeschrittenen Gelenkveränderungen angefertigt werden.

  • Der umfassende radiologische Befund des Gelenkstatus sollte in den Pettersson-Score übertragen und beides entsprechend dokumentiert werden.

Das konventionelle Röntgenbild sollte standardisiert und unter Einhaltung der Dosisgrenzwerte angefertigt werden. Es dient der Dokumentation des initialen Gelenkstatus und zur Differenzialdiagnose gegenüber anderen Erkrankungen, die eine Synovitis verursachen können.
Das konventionelle Röntgenbild unterschätzt im Vergleich zur Magnetresonanztomografie (MRT) die pathologischen Veränderungen des Gelenks, insbesondere können frühe Gelenkpathologien nicht ausreichend detektiert werden (69, 70). Es detektiert eher spätere Gelenkveränderungen der hämophilen Arthropathie (Gelenkspaltverschmälerung, Erosionen, subchondrale Zystenbildung, Deformierungen) (67, 69).
Die Synovitis kann im konventionellen Röntgenbild nicht direkt dargestellt werden (71). Pathologische Veränderungen wie Gelenkerguss, periartikuläres Ödem und synoviale Hypertrophie lassen sich im konventionellen Röntgenbild als unspezifische Weichteilschwellung darstellen (67).
Die beiden wichtigsten Bewertungssysteme sind der Arnold-Hilgartner-Score (progressiver Score) (31) und der Pettersson-Score (additiver Score) (72). Die World Federation of Hemophilia (WFH) empfiehlt den Pettersson-Score. Der Pettersson-Score geht differenzierter auf die knöchernen Veränderungen ein, jedoch wird die Weichteilschwellung nicht berücksichtigt (67, 71, 73). Einige Studien konnten eine Korrelation zwischen der Anzahl an Blutungen und dem Pettersson-Score zeigen.
Radiologische Veränderungen im konventionellen Röntgenbild sind aber erst ab drei Blutungen zu erwarten (74, 75). Bezüglich des Zeitpunkts des ersten Röntgenbildes und der Frequenz der Bildgebung im Krankheitsverlauf besteht keine einheitliche Aussage in der Literatur. Ein Follow-up mittels konventioneller Röntgenaufnahme ist bei fortgeschrittenen Gelenkveränderungen sinnvoll (76).
Für die Planung moderner Prävention und Therapie und zur Beurteilung früher Therapie­effekte ist das konventionelle Röntgenbild nicht geeignet (67, 73).
Das konventionelle Röntgenbild sollte zur operativen Therapieplanung und bei schweren Gelenkveränderungen angefertigt werden (67, 76).
Magnetresonanztomografie (MRT)
  • Die MRT sollte insbesondere zur Beurteilung früher Gelenkveränderungen bei der hämophilen Arthropathie eingesetzt werden.

  • Zur Beurteilung der Aktivität der Synovitis sollte ein gadoliniumhaltiges MRT-Kontrastmittel appliziert werden; ein routinemäßiger Einsatz von Kontrastmittel sollte jedoch nicht erfolgen.

  • Die Bewertung von Gelenkveränderungen in der MRT soll anhand von Bewertungsskalen (Compatible MRI Scale; IPSG MRI Scale) erfolgen.

  • Die Erhebung eines Ausgangsstatus der Knie- und Sprunggelenke kann durch die MRT ab dem frühen Schulalter erfolgen (Konsens).

Die MRT zeichnet sich durch einen exzellenten Weichteilkontrast und die Möglichkeit der multiplanaren Darstellung von Gelenkstrukturen aus. Im Vergleich zur konventionellen Röntgenaufnahme ist die MRT sensitiver und die Diagnostik der Wahl zur Detektion und Beurteilung insbesondere früher Gelenkveränderungen (Hämarthros, Erguss, synoviale Hypertrophie, Hämosiderinablagerungen, fokale Knorpeldefekte) (5, 9, 69, 70, 75, 77–81).
Zudem ist die fehlende Strahlenbelastung ein weiterer Vorteil im Vergleich zur konventionellen Röntgenaufnahme, insbesondere bei Kindern.
Aufgrund fehlender Langzeit-Follow-up-Studien besteht jedoch keine ausreichende Evidenz für die Korrelation zwischen frühen, mittels MRT diagnostizierten Gelenkveränderungen und dem funktionellen Outcome des Gelenks im Langzeitverlauf (75, 78–84).
Es gibt eine Vielzahl verschiedener MRT-Bewertungsskalen (1., 2., 3. Generation Scales). Durch die Nutzung von Bewertungsskalen kann die Beurteilung des Ausmaßes der hämophilen Arthropathie vereinheitlicht werden. Die verschiedenen Bewertungsskalen weisen allesamt eine hohe Inter- und Intrareader-Reliabilität auf (76, 77, 83, 85, 86). Zur Beurteilung der hämophilen Arthropathie werden der Compatible MRI Scale (82, 84) oder der IPSG MRI Scale (76) empfohlen (87). Der IPSG MRI Scale ist eine additive Bewertungsskala, welche die Weichteilveränderungen (Erguss, synoviale Hypertrophie, Hämosiderinablagerungen) und osteo­chondrale Veränderungen einzeln bewertet. Dies ist begründet durch neue pathophysiologische Daten und Erkenntnisse aus der MRT, die zeigen, dass Knorpelveränderungen bei der hämophilen Arthropathie bereits sehr früh im Krankheitsprozess auftreten können. Die Weichteilveränderungen und osteochondralen Veränderungen können in ihrem Schweregrad sehr unterschiedlich ausgebildet sein (76).
Es besteht jedoch noch keine ausreichende Evidenz darüber, welche Bewertungsskala das funktionelle und klinische Outcome im Langzeitverlauf am besten vorhersagt. Die Etablierung eines einheitlichen MRT-Bewertungsystems zur Standardisierung der Interpretation von Gelenkveränderungen bei der hämophilen Arthropathie erscheint, insbesondere im Hinblick auf die Vergleichbarkeit von Studien zur Beurteilung von Therapieeffekten, essenziell.
Im MRT detektierte Gelenkveränderungen korrelieren nicht streng mit den klinischen Scores und der Anzahl an dokumentierten Gelenkblutungen (78, 79, 82, 88). Das lässt vermuten, dass auch subklinische Blutungen für die Entstehung der hämophilen Arthropathie verantwortlich sind (87).
Gadolinium-haltige (Gd-haltige) MRT-Kontrastmittel sind sehr gut verträglich und zeigen nur selten Nebenwirkungen und allergische Reaktionen. Dennoch wird in der Literatur der Einsatz von Gd-haltigen Kontrastmitteln bei der Diagnostik der hämophilen Arthropathie kon­trovers diskutiert. Durch die i. v. Gabe von Gd-haltigen Kontrastmitteln können das Ausmaß und die Aktivität der akuten Synovitis beurteilt werden (71, 89, 90). Dennoch ist der generelle Einsatz von Kontrastmitteln, insbesondere bei Gelenken ohne Blutungsanamnese, routinemäßig nicht indiziert und sollte im Einzelfall entschieden werden (69, 84, 89, 91, 92).

Anmerkung aufgrund aktueller Entwicklungen

Aufgrund des Nachweises von Gd-Ablagerungen im Gehirn (Globus pallidus, Nucleus ­dentatus) bei der Anwendung linearer Gd-haltiger Kontrastmittel sollten makrozyklische Gd-haltige Kontrastmittel angewendet werden und die Indikation zur Gabe von Gd-haltigen Kontrastmitteln insbesondere im Kindes- und Jugendalter streng gestellt werden. Bis heute wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen dieser Ablagerungen identifiziert. Der verantwortliche Arzt ist verpflichtet, die aktuellen Publikationen zu verfolgen und sein Verhalten daran anzupassen (93).
Zur Diagnostik von Blutabbauprodukten sollten, zusätzlich zu den Standardsequenzen, Gradientenechosequenzen (T2*) eingesetzt werden (52, 69, 89, 94).
In der Literatur gibt es keine ausreichende bzw. einheitliche Datenlage bezüglich des opti­malen Zeitpunkts der ersten MRT-Untersuchung und der Frequenz von Verlaufskontrollen (5, 75, 95). Die Indikation zur MRT sollte, außerhalb von Studien, in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und im Einzelfall gestellt werden.
Vor der Radiosynoviorthese (RSO) kann zur Beurteilung des Ausmaßes der Aktivität der Synovitis und der hämophilen Arthropathie eine MRT sinnvoll sein. In einer älteren und derzeit einzigen Literaturstelle wird jedoch bemerkt, dass für den routinemäßigen Einsatz einer MRT vor einer RSO keine Indikation besteht (80).
Skelettszintigrafie
  • Zum Nachweis einer Synovitis bei Hämophilie kann eine 2- oder 3-Phasen-Skelettszintigrafie eingesetzt werden.

  • Die Synovitis wird in der Perfusionsphase und/oder der Weichteilphase dargestellt und nicht in der Spätphase der Skelettszintigrafie.

Die Skelettszintigrafie ist indiziert zum Nachweis einer Synovitis, wenn strahlungsfreie Verfahren (Ultraschall, MRT) keinen sicheren Nachweis erbringen und wenn mehrere Gelenke betroffen sind bzw. untersucht werden sollen (96, 97).
Die Synovitis ist auf den Perfusions- und Weichteilaufnahmen sichtbar (98) und nicht auf den Spätaufnahmen, die den Knochenstoffwechsel repräsentieren. Die Perfusions- und Weichteilaufnahmen erlauben die Differenzierung zwischen akuter oder wieder aufflammender Synovitis und der chronischen inaktiven Form (99). Durch die 2- oder 3-Phasen-Szintigrafie können auch klinisch wenig auffällige Synovitiden sichtbar gemacht werden (100).
Wichtig ist die optimale Positionierung des betroffenen Gelenks unter der Kamera; Aufnahmen in 2 Ebenen sind zum sicheren Nachweis der Synovitis notwendig. Verlaufs-Szintigrafien können den Erfolg z. B. der RSO sichtbar machen durch Abnahme der Aktivitätsaufnahme der vormals betroffenen Gelenke (99, 101, 102).
Insbesondere bei Kindern ist diagnostischen Methoden ohne Strahlenexposition der Vorzug zu geben (Sonografie, MRT).
Thermografie
Nur eine Arbeit wurde zum Thema Thermografie und Synovitis bei Hämophilie publiziert (103).
54 Arbeiten beschäftigen sich mit der Möglichkeit, Entzündung und experimentell induzierte Arthritis durch Thermografie zu evaluieren. Grundlage dazu ist, dass Entzündung ein komplexer Prozess ist, der charakterisiert wird durch Schwellung, Rötung, Wärme und Schmerz. Die Entzündung ist eine natürliche Reaktion des Körpers auf eine Verletzung und spielt eine große Rolle im Heilungsprozess (104).
Da es zu einem ständigen Blutfluss und damit zum Transfer von Hitze aus tieferen Körperschichten zur Körperoberfläche kommt, kann mit Infrarotaufnahmen auf thermale Prozesse im Körperinneren rückgeschlossen werden (105).
Unter standardisierten Bedingungen (Raumtemperatur, Luftfeuchtigkeit, Adaptation an die Raumtemperatur [20 min]) ist die Thermografie eine vielversprechende Untersuchungsmethode zur Diagnostik der Synovitis bei Hämophilie. Seitendifferenzen von mehr als 0,7 °C sind auffällig (106).
Die Thermografie am Knie zeigt eine Langzeit-Reproduzierbarkeit mit hohen Intraclass Correlation Coefficients (ICC) (0,50–0,72 für die verschiedenen Regionen). Die Hauttemperatur des Kniegelenks über der Patella zeigt eine hohe Korrelation mit der Schwere der Kniearthrose (R = 0,594, p = 0,02) (107).
Die Genauigkeit der Nachweismethode wurde von de Silva et al. (108) bestätigt. Die Arbeitsgruppe zeigte, dass die thermale Signatur von Patienten mit rheumatoider Arthritis sowohl mit dem klinischen Assessment (Schwere der Erkrankung) und einer Technetium-Skelettszintigrafie korrelierte (überprüft am Kniegelenk) (108).
In einem Rattenmodell konnte die künstlich induzierte Arthritis durch COX-1-, COX-2-Inhibitoren (Indometacin) deutlich gesenkt werden. Dies korrelierte auch mit der Senkung der gemessenen Hauttemperatur mit der Thermokamera (109).
Die thermografische Bildgebung wurde genutzt, um bei juveniler idiopathischer Arthritis auch am Knie den Verlauf zu evaluieren und den Einsatz von entzündungshemmenden Mitteln zu objektivieren (110–112).
Die Arbeit von Denoble et al. (107) zeigt, dass die Hauttemperatur in der Kniescheibenregion die intraartikuläre Temperatur (nach intraartikulärer Temperaturmessung) beschreibt und auch die akkurate Lokalisation des entzündeten synovialen Gewebes verifiziert (107, 113). Dieses wiederum korreliert mit den szintigrafischen Messungen des Blutflusses im Synovium. Durch Vergleich mit Röntgendiagnostik konnte eine Korrelation der gemessenen Temperatur mit den strukturellen Veränderungen im Kniegelenk nach der Kellgren-Lawrence-Skala festgestellt werden (114).
Die einzige Arbeit zur Anwendung der Thermografie bei Patienten mit Hämophilie zeigt eine hohe Korrelation zwischen Szintigrafie und Thermografie und Klinik im akuten Stadium mit Blutung und Synovitis. In allen Knien gab es positive Befunde, aber keine derartige Korrela­tion ohne Blutung oder nach länger zurückliegender Blutung. Beide Methoden zeigen Veränderungen im synovialen Blutfluss und subklinische Veränderungen (Szintigrafie tiefer gelegene und Thermografie oberflächlichere) (103).
Computertomografie (CT)
Die Computertomografie spielt für die Diagnostik der Synovitis bei Hämophilie keine Rolle. Bei unklaren Befunden im konventionellen Röntgenbild oder im MRT, speziell zur Beurteilung der Kortikalis und von subchondralen Knochenveränderungen sowie bei stark ausgeprägten Gelenkdestruktionen und in manchen Fällen auch zur Operationsplanung kann eine hoch aufgelöste Multislice-CT indiziert sein. Die Applikation von Kontrastmittel ist zur Beurteilung der Knochenstruktur nicht notwendig.
Knochendichtemessung
Die DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) ist eine nichtinvasive Methode zur Bestimmung der Knochendichte. Die Synovitis kann mit der DXA nicht dargestellt werden.
Mehrere Studien und Metaanalysen konnten zeigen, dass sowohl Kinder als auch Erwachsene mit schwerer Hämophilie im Vergleich zum gesunden Kollektiv gleicher Altersstufe eine verminderte Knochendichte aufweisen (115–120).

Funktionelle Messsysteme

24 Arbeiten beschäftigen sich mit dem Thema „Funktionelle Messsysteme“ (10, 37, 46, 121–141). Funktionelle Messsysteme beinhalten:
  • Kinetisches Oberflächen-EMG

  • Dreidimensionale Bewegungsanalysen

  • Ganganalysen

  • Kraftanalysen

Alle Analysesysteme können keinen direkten Nachweis einer Synovitis erbringen. Sie können jedoch eine mit der Synovitis und der Begleitentzündung einhergehende Veränderung in der Funktion nachweisen und so frühzeitig einen Hinweis auf eine Synovitis bei Hämophilie generieren. Sie sind in der Lage, eine frühzeitige Beeinflussung der Funktion nachzuweisen, aller­dings kann kein Rückschluss auf die Synovitis als Ursache gezogen werden.
Funktionelle Messsysteme sind nicht zur Diagnostik einer Synovitis geeignet.

Therapie der akuten und chronischen Synovitis

Medikamentöse Therapie

Faktorengabe
Synovitisbei HämophilieTherapieWie in › „Klinik“ bereits beschrieben, ist die akute Synovitis eine unmittelbare Folge der Gelenkblutung. Wird diese Gelenkblutung und ihre Begleitsynovitis zu spät oder nicht ausreichend behandelt, geht die akute in eine chronische Synovitis über. Daraus entwickelt sich im weiteren Verlauf zwangsläufig die hämophile Arthropathie. Um diese Trias zu vermeiden, ist derzeit die Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors VIII oder IX (FVIII oder FIX) bei Patienten mit Hämophilie die einzige kausale Behandlungsmöglichkeit. Dies geschieht im Rahmen der Behandlung der akuten Blutung, wobei – je nach dem Ausmaß der Blutung – selbst bei unmittelbarer und ausreichender Behandlung der Übergang in eine chronische Synovitis und damit langfristig in eine hämophile Arthropathie nicht ausgeschlossen werden kann. Dies gilt umso mehr, je länger der Zeitraum zwischen dem Auftreten der Blutung und dem Beginn der Behandlung ist. Darüber hinaus wird dieser Prozess durch das Ausmaß und die Häufigkeit der Blutungen bestimmt.
Aus diesem Grund sollte bei Vorliegen einer schweren und seltener bei einer mittelschweren Hämophilie die frühzeitige und ausreichende prophylaktische Substitutionstherapie erfolgen, um Blutungen und deren Folgen zu vermeiden.
Zahlreiche retrospektive und prospektive, nicht randomisierte Kohortenstudien über zum Teil Jahrzehnte (142–149) sowie 4 randomisierte klinische Studien (79, 150–152) bei Kindern und Erwachsenen aus den letzten 23 Jahren belegen die Wirksamkeit einer prophylaktischen Substitutionstherapie hinsichtlich einer deutlichen Reduktion von Gelenkblutungen. Im Rahmen dieser prophylaktischen Behandlung war das Ziel der Substitutionstherapie, durch Anheben des FVIII- bzw. FIX-Talspiegels (Trough Level) den klinischen Schweregrad der Hämophilie zu verbessern (146).
In der ersten randomisierten Studie von Manco-Johnson et al. (79) wurde die Häufigkeit von Gelenkblutungen bei einer Bedarfsbehandlung („on demand“) oder einer prophylaktischen Substitutionstherapie untersucht. In MRT-Untersuchungen zeigte sich nach durchschnittlich 4 Jahren Beobachtungszeit, dass in der On-demand-Gruppe 45 % der Kinder Anzeichen einer beginnenden und damit irreversiblen Gelenkarthropathie entwickelt hatten, dagegen in der Prophylaxegruppe nur 7 % der Kinder. Wird selbst das letztere Ergebnis auf eine ganze Lebenszeit projiziert, so wird der größte Teil der Patienten mit Hämophilie eine oder auch mehrere Arthropathien entwickeln (147).
In einer monozentrischen, retrospektiven Studie untersuchten Uijl et al. (153) die Häufigkeit von Blutungen bei Kindern mit schwerer (FVIII bzw. FIX < 1 %) und mittelschwerer (FVIII bzw. FIX 1–5 %) Hämophilie unter einer prophylaktischen Substitutionstherapie. Hierunter zeigten die Patienten mit einer schweren Hämophilie eine jährliche Rate an Gelenkblutungen von 2,0 (Median; IQR: 0,8–3,7) gegenüber 0,8 (Median; IQR: 0–1,2) bei den Patienten mit mittelschwerer Hämophilie.
Aufgrund dieser Ergebnisse und ausreichender Erfahrungen in der Leitliniengruppe soll die Anhebung des Talspiegels im Rahmen einer individualisierten prophylaktischen Substitu­tions­therapie bei Kindern mit schwerer Hämophilie auf ≥ 3 % erfolgen (Konsens).
Inzwischen liegen eine prospektive, randomisierte (151), eine prospektive Kohortenstudie (152), retrospektive nicht randomisierte langfristige (144, 147, 148, 154) und kurzfristige (155–157) Beobachtungsstudien vor, die belegen, dass auch die Erwachsenen mit schwerer Hämophilie von einer adäquaten prophylaktischen Substitutionstherapie profitieren. Dies zeigt sich in
  • der Reduktion von Blutungen und Schmerzen in den arthropathisch veränderten Gelenken,

  • der Verzögerung weiterer arthropathischer Veränderungen bereits betroffener Gelenke sowie

  • der Reduktion von Blutungen in die arthropathisch noch nicht veränderten Gelenke.

Eine randomisierte Studie belegt die in den genannten nicht randomisierten Studien beschriebenen Beobachtungen, dass auch der erwachsene Patient mit Hämophilie hinsichtlich der Blutungsreduktion, der Verzögerung der arthropathischen Veränderungen und damit einer deutlich verbesserten Lebensqualität von einer konsequenten prophylaktischen Substitutionstherapie profitiert. Manco-Johnson (2013; [151]) zeigte in der bereits erwähnten randomisierten Studie von Erwachsenen (medianes Alter in beiden Gruppen 29 Jahre), dass die Patienten in der Prophylaxegruppe signifikant weniger Blutungen hatten als die Patienten in der On-demand-Gruppe. Zu sehr ähnlichen Ergebnissen kam eine zweite prospektive, jedoch nicht randomisierte Studie von 58 Patienten aus Italien (152).
Bei den erwachsenen Hämophilen mit bereits arthropathisch veränderten Gelenken soll daher im Hinblick auf die vorliegenden Studienergebnisse der Talspiegel bei der prophylaktischen Substitutionstherapie auf ≥ 1–3 % angehoben werden (158).
In Einzelfällen kann zur Verbesserung einer individuellen Schmerz- und Blutungssymptomatik und zur Durchführung einer Physiotherapie vorübergehend ein Anheben des Talspiegels auf > 10 % erforderlich sein.
Konservative Maßnahmen können zu einer zusätzlichen Reduktion der Blutungsneigung führen.
Auch die WHO und WFH empfehlen die prophylaktische Substitutionstherapie für Kinder und Erwachsene (159, 160).
In den „Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten“ (herausgegeben von der Bundesärztekammer auf Empfehlung ihres Wissenschaftlichen Beirats 2008) werden die Indikation und Dosierung einer prophylaktischen Substitutionstherapie für die Verhütung von Blutungen besonders betont (161).
Im Kindesalter und im Erwachsenenalter wird in den Querschnitt-Leitlinien die folgende Dosierung für die Dauerbehandlung empfohlen:
  • „Mittlere Dosis: 20–30 IE/kg KG mindestens dreimal/Woche“ (Hämophilie A).

  • „Wegen der längeren Halbwertszeit von Faktor IX genügen bei Hämophilie B weniger Injektionen pro Woche.“

Um einen Talspiegel von 3 % zu erreichen, können höhere Dosierungen erforderlich sein.
Zur prophylaktischen Substitutionstherapie im Erwachsenenalter wird außerdem Folgendes empfohlen:
„Eine Dauerbehandlung kann durchgeführt werden […]:
  • bei Rezidivblutungen mit der Gefahr irreversibler Schäden,

  • individuell, um die Ausbildung von späteren Arthropathien zu vermeiden,

  • bei besonderer körperlicher und psychischer Belastung,

  • bei Rehabilitation“.

Definition der prophylaktischen Substitutionstherapie:
Die prophylaktische Substitutionstherapie wird eingeteilt in (147, 162):
  • Primärprophylaxe: < 3. Lebensjahr, vor einer 2. Gelenkblutung und vor Gelenkveränderungen

  • Sekundärprophylaxe: nach einer 2. Gelenkblutung (oder mehr) vor Gelenkveränderungen

  • Tertiärprophylaxe: nach Manifestation einer Arthropathie

Durchführung der prophylaktischen Substitutionstherapie zur Blutungs-/Synovitisprävention:
Zu beachten sind:
  • Individueller Blutungsphänotyp

    • Individuelle Pharmakokinetik (PK)

    • Body-Mass-Index (BMI)

    • Arthropathien

    • Weiteres wie Alter, körperliche Aktivität

  • Ziel des Talspiegels soll bei schwerer Hämophilie bei Erwachsenen ≥ 1–3 % und bei Kindern ≥ 3 % sein.

  • Die Dosis kann zum Erreichen des Talspiegels individuell gewählt werden.

  • Intervall: 2 × (z. B. bei Hämophilie B) oder 3 × wöchentlich oder alle 48 Stunden bei Hämo­philie A (bei Gabe von Präparaten mit verlängerter Halbwertszeit ist das Intervall anzupassen).

Die regelmäßige Überprüfung der prophylaktischen Substitutionstherapie soll durch Kontrolle des Talspiegels und die Erfassung von Blutungsereignissen (jährliche Blutungsrate) erfolgen, um entsprechende Änderungen der Dosierung des Gerinnungspräparats und des Injek­tions­inter­valls durchführen zu können.
Substitutionstherapie bei akuter Synovitis
Bei einer akuten Synovitis infolge einer akuten Gelenkblutung soll in Abhängigkeit vom Schweregrad und vom Ausmaß der Blutung die Dosis des Gerinnungspräparats initial 1–2 × täglich 40–60 IE/kg KG betragen (› Abb. K3-1). Insbesondere bei Kindern können indivi­duell höhere Dosierungen erforderlich sein (WFH 2009).
Bei sehr ausgeprägter Gelenkblutung mit massiver Schwellung kann im Einzelfall die Punktion erwogen werden (Konsens).
Begleitende Maßnahmen sind Ruhigstellung, falls erforderlich Schmerzmedikation (cave: keine Acetylsalicylsäure), antiinflammatorische Therapie (› „Medikamentöse Schmerztherapie und entzündungshemmende Medikamente“), physiotherapeutische Maßnahmen.
In Abhängigkeit vom klinischen Befund sollte die Reduktion der Dosis wie auch die Verlängerung der Intervalle erfolgen. Eine zu rasche Dosisreduktion und/oder Intervallverlängerung kann der chronischen Synovitis Vorschub leisten.
Grundsätzlich soll so lange behandelt werden, bis alle Symptome abgeklungen sind, um eine chronische Synovitis zu vermeiden. Eine Ausschleichphase, z. B. durch eine intensivierte prophylaktische Substitutionstherapie, wird empfohlen.
Eine sonografische Kontrolle sollte hierbei hinzugezogen werden (› „Ultraschalluntersuchung“).
Substitutionstherapie bei chronischer Synovitis
Auch bei der chronischen Synovitis ist derzeit die Behandlung mit Gerinnungspräparaten die wichtigste Voraussetzung zur Vermeidung von Blutungen. Durch die Neoangiogenese bei der chronischen Synovitis besteht eine erhöhte Blutungsneigung.
Erneute (Mikro-)Blutungen in das Gelenk sollen verhindert werden. Dazu können Talspiegel des Faktors VIII oder IX bis zu 30 % erforderlich sein. Parallel dazu sollte eine Radiosynoviorthese erwogen werden (Konsens).
Die Kontrolle des Talspiegels sollte im Intervall von 7–10 Tagen, danach monatlich bis zu einem halben Jahr erfolgen. Bei diesen Kontrollen sollte auch eine klinische Untersuchung mit Prüfung einer Überwärmung, einer Kapselverdickung, einer Bewegungseinschränkung oder einer Muskelatrophie durchgeführt werden.
Wenn die Synovitis nicht ausreichend gebessert ist, kann entweder ein weiteres halbes Jahr die prophylaktische Substitutionstherapie in gleicher Intensität durchgeführt oder eine erneute Radiosynoviorthese bzw. eine Synovektomie erwogen werden (› „Radiosynoviorthese“ und › „Arthroskopie“).
Neben der Substitutionstherapie von FVIII oder FIX sollten folgende zusätzliche Maßnahmen durchgeführt werden:
  • Anwendung von antiinflammatorischen Medikamenten: nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) systemisch, Kortikosteroide intraartikulär

  • Physiotherapeutische Begleitbehandlung zur Vermeidung oder Verbesserung einer bereits eingetretenen Muskelatrophie sowie von Koordinations- und Gangstörungen (› „Physiotherapie“)

Neben der klinischen Untersuchung sollten Kontrollen mithilfe der Sonografie zu Beginn alle 7–10 Tage, danach monatlich und mithilfe der MRT alle 3–6 Monate mit Kontrastmittel er­folgen. Bei kleinen Kindern muss die sehr aufwendige und belastende MRT-Untersuchung (Sedierung!) sorgfältig abgewogen werden.
Medikamentöse Schmerztherapie und entzündungshemmende Medikamente
Die spezifischen Nebenwirkungen (z. B. Blutungsneigung) und Kontraindikationen der aufgeführten Medikamente müssen beachtet werden. In dieser Leitlinie werden die Medikamente lediglich auf ihre schmerzreduzierende und entzündungshemmende Wirkung in Zusammenhang mit der Synovitis beurteilt.
Entzündliche Veränderungen eines Gelenks führen zu Schmerzen. Schmerzen führen zu Funktionsstörungen, die akut oder chronisch in Erscheinung treten.
Eine medikamentöse Schmerztherapie kann den Einfluss von Schmerz auf die Gelenkfunk­tion minimieren (163).
Die transdermale Applikation von NSAR in Form von Gel oder Creme kann bei oberflächlich gelegenen Gelenken (Knie, Ellenbogen, Sprunggelenk, Handgelenk, Finger- und Zehengelenke) zu einer Schmerzreduktion führen. Hierzu gibt es allerdings keine Studien bei Patienten mit Hämophilie. Ein Einfluss auf die Synovitis bleibt unklar (163).
Im Folgenden sind orale Applikationen aufgeführt:
  • Paracetamol, Metamizol und Tramadol sind als Schmerzmittel geeignet, haben jedoch keine entzündungshemmende Wirkung (164).

  • Opiate sind für akuten und chronischen Schmerz geeignet (165).

  • Der Einsatz von NSAR wird kontrovers diskutiert. Einige Autoren sehen einen effektiven Nutzen zur Behandlung der Schmerzen ohne das Auftreten von Blutungskomplikationen. Andere Autoren sehen während der Therapie vermehrt Hämatome, GI-Blutungen und subdurale Hämatome (166–174). Die Leitliniengruppe empfiehlt derzeit im Konsens den Einsatz der NSAR unter entsprechender Substitutionstherapie der Gerinnungsfaktoren.

  • Celecoxib und Etoricoxib sind für den Einsatz zur Behandlung der Hämarthropathie und speziell der chronischen Synovitis geeignet. Eine Empfehlung bei akuter Blutung wurde nicht ausgesprochen (172, 174).

  • Der Einsatz von COX-2-Inhibitoren anstelle von anderen NSAR kann den Verbrauch von Gerinnungspräparaten reduzieren. Sie sind zur Therapie der Schmerzen und Entzündung bei chronischer Synovitis geeignet (175). Auf eine eventuelle Blutungsgefahr aufgrund von Thrombozytenfunktionsstörungen sollte geachtet werden.

  • Die intraartikuläre Gabe von Kortison ist bei entzündlicher Gelenkerkrankung schmerzlindernd. Die Dauer der Linderung ist in Abhängigkeit von der Diagnose variabel und liegt zwischen 3 Wochen bei osteoarthritischem Kniegelenk, 8 Wochen bei rheumatoider Arthritis im Knie und 1,2 Jahren bei juveniler idiopathischer Arthritis im Knie nach einer Einzelgabe (176).

  • Die intraartikuläre Gabe von Hyaluronsäure kann bei erfolgloser konservativer Therapie und noch nicht gegebener Operationsindikation zur Schmerz- und Entzündungsreduktion empfohlen werden (177–182).

Konservative Therapie

Physikalische Therapie
Rehabilitation mit adäquaten Maßnahmen sollte sofort nach dem auslösenden Ereignis (z. B. Blutung) beginnen. Im Vordergrund stehen zunächst schmerzstillende, resorptionsfördernde Maßnahmen (Lymphdrainage, Elektrotherapie wie CP-Strom nach Bernard, Ultraschall) und entzündungshemmende Medikamente.
Es gibt wenige gezielte Untersuchungen, die eine Wirksamkeit für einzelne physikalische Therapien bei hämophiler Synovitis belegen. Dazu gehören:
  • Phonophorese

  • Eisanwendung

  • Ultraschall

  • Laser

  • Magnetfeldtherapie

Es gibt nur eine Arbeit, die gezielt die physikalische Therapie bei der hämophilen Synovitis untersucht hat. Dabei wurde bei 21 Kindern im Alter von 6–15 Jahren ein niedrig gepulster Ultraschall mit transdermaler Betamethason-Applikation angewandt. Die Beobachtungsstudie zeigte Erfolge bei Grad-I- oder Grad-II-Synovitis nach Caviglia et al. (183). Bei der höhergradigen Synovitis (Grad III nach Caviglia et al. [183]) ergab sich keine deutliche Veränderung (184).
Auch die Anwendung von Laser- versus Magnetfeldtherapie wurde bei Kindern untersucht. Beide Maßnahmen führten zu Reduktionen der Schmerzen und der Schwellung, zur Verbesserung von ROM und der Fitness. Bei Lasertherapie war der Effekt größer als bei Magnetfeldbehandlung (185).
Pulsierender Ultraschall wurde in einer Tierstudie untersucht. Dabei war die Wirksamkeit besser als bei einer Low-Level-Lasertherapie im Einsatz bei Knieschwellung (186).
Die Kältetherapie (Eisanwendung) wird noch kontrovers diskutiert. Es sollte darauf geachtet werden, dass ein direkter Hautkontakt vermieden wird, damit keine Hautschäden entstehen. Bisher fehlen noch Untersuchungen hinsichtlich der Vorteile der Therapie bei hämophiler Synovitis. Patienten benutzen die Eisanwendung jedoch häufig bei akuter Blutung zur Schwellungs- und Schmerzbehandlung (187).
Bisher liegen keine objektiven Daten über den Einfluss der Eisanwendung auf Entzündungsparameter vor. Übereinstimmend wird eine vorübergehende Verminderung des Schmerzes durch die lokale Eisanwendung bestätigt. Dabei kann es jedoch auch zu einer negativen Beeinflussung der Gerinnung z. B. bei Temperaturen von 9–10 °C (an der Hautoberfläche) kommen (188).
Sporttherapie
Es existiert in der Literatur keine Studie bzw. Veröffentlichung, die sich explizit mit der Thematik Synovitis bei Hämophilie und Sporttherapie auseinandergesetzt hat. Aus diesem Grund können zur Wirksamkeit keine Aussagen getroffen werden.
Da die Sporttherapie noch eine junge Therapieform darstellt, müssen in konkretem Bezug auf die Synovitis bei Patienten mit Hämophilie noch Studien durchgeführt werden. So lassen sich nur mögliche indirekte Effekte der Sporttherapie auf die hämophile Arthropathie als Folge der Synovitis ableiten.
In einer randomisierten Studie, in die 64 Patienten mit Hämophilie eingeschlossen wurden, konnte gezeigt werden, dass sowohl Kraftfähigkeiten im Bereich der Extremitäten- und der Rumpfmuskulatur verbessert werden können als auch die Ausdauerleistungsfähigkeit in einem 12-Minuten-Gehtest (189). Darüber hinaus waren auch Bereiche der subjektiven Leistungsfähigkeit sowie der Lebensqualität verbessert (190). Veränderungen des Gelenkscores waren nur marginal nachweisbar.
Auch in älteren Kohortenstudien konnte nachgewiesen werden, dass sporttherapeutische Verfahren zu einer Verbesserung der Kraftfähigkeiten sowie der Koordination führen können (191). Bekannterweise sind diese Fähigkeiten je nach Ausmaß der Arthropathie bei Patienten mit Hämophilie deutlich eingeschränkt (37, 129).
Brunner et al. (192) konnten aufzeigen, dass die Unterschiede der Kraftfähigkeiten des M. quadriceps femoris zwischen Patienten mit Hämophilie und Kontrollpersonen ohne ­Hämophilie mit zunehmendem Alter deutlich ansteigen. Bei Kindern mit Hämophilie ohne Einschränkungen des Bewegungsapparats und der körperlichen Aktivität wurden aber vergleichbare Fitnesszustände zu gleichaltrigen Gesunden gefunden (193).
Niu et al. (194) konnten nachweisen, dass eine häufige körperliche Aktivität mit einem besseren Gesundheitsstatus bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie B assoziiert ist (194).
In Einzelfällen konnten Hinweise gefunden werden, dass die Schwere und Häufigkeit von Blutungen z. B. durch Krafttraining reduziert werden können (195). Hier fehlt noch die Evidenz. Hinsichtlich angepasster körperlicher und sportlicher Aktivität geht die größte Zahl der Autoren davon aus, dass die Vorteile mit Verbesserung der motorischen Fähigkeiten die möglichen Nachteile eines theoretisch erhöhten Blutungsrisikos deutlich überwiegen. Bei adäquater Substitutionstherapie wird eine körperliche bzw. sportliche Aktivität empfohlen (133, 196, 197). Dabei stehen Verbesserungen der Koordination, Kraft, Flexibilität und auch der Aus­dauer im Zentrum der Sporttherapie. McGee et al. (198) fanden kein erhöhtes Verletzungsrisiko bei einem organisierten Sportprogramm in einer Gruppe von Kindern und Jugendlichen (10–18 Jahre) mit Hämophilie. Ausreichende Sicherheitsmaßnahmen bzgl. des Verletzungsrisikos müssen gewährleistet sein.
Physiotherapie
Nach einer Blutung mit nachfolgender Synovitis ist eine frühe funktionelle Physiotherapie (Beweglichkeit, Koordination und Kraft im geschlossenen System) entscheidend. Die Synovitis führt zur Fibrose mit Muskelverkürzung, Bewegungseinschränkung, Schmerz und Schwäche der Muskulatur. Hier hilft Physiotherapie, die Auswirkungen zu minimieren (199).
Die folgenden Formen der Physiotherapie können bei Patienten mit Hämophilie zur Anwendung kommen:
  • Manuelle Therapie (200)

  • Funktionelle Therapieformen:

    • Wassertherapie (Vorteil: atraumatisch) (200)

    • Krafttraining (200, 201)

    • Balance- und Gangtraining (200, 201)

    • Haltungskorrektur (201)

    • Dehnungs- und Verkürzungstechniken (201)

    • Sanfte nächtliche Traktion (201)

    • Propriozeption (201)

  • Training der täglichen Aktivitäten und Ergotherapie (201)

Voraussetzungen für eine Physiotherapie bei Patienten mit Hämophilie sind,
  • dass diese Teil eines multidisziplinären Therapieansatzes ist (202),

  • dass die Notwendigkeit einer begleitenden Substitutionstherapie geprüft und diese gegebenenfalls auf die Physiotherapie abgestimmt wird und

  • dass vor einem Kraft- oder Gangtraining gegebenenfalls eine manuelle Therapie zur Wiederherstellung der ROM durchgeführt wird (200).

Zudem sollte die Physiotherapie durch Funktionsmessmethoden wie z. B. Elektromyografie (EMG) oder 3-D-Bewegungsanalysen ergänzt werden (10).
Ziele der Physiotherapie bei Patienten mit Hämophilie sind folgende:
  • Begleitung der Erholung nach einer Gelenk- oder Muskelblutung (203)

  • Vermeidung von weiteren Blutungen (203)

  • Beitrag zur Minimierung von synovitisbedingten Folgen (199), das heißt

    • Wiederherstellung der ROM (199, 201, 202) inkl. Verbesserungen bezüglich Muskelverkürzungen (199) bzw. Verbesserung der ROM, wie dies in einer prospektiven Fallserie mit einem vierwöchigen Physiotherapieprogramm gezeigt wurde (202)

    • Schmerzlinderung (199, 202), wobei Daten zu einem vierwöchigen Physiotherapieprogramm aus einer prospektiven Fallserie vorliegen (202)

    • Stärkung von geschwächten Muskeln (199)

  • Erhalt der funktionellen Mobilität und Eigenständigkeit bis ins Alter (204)

Orthesen und Hilfsmittel
Eine direkte auf die Synovitis bei Hämophilie abgestimmte Therapie mit Orthesen bzw. Hilfsmitteln gibt es nicht. Die durch die Synovitis ausgelösten sekundären Veränderungen und Reaktionen des Bewegungsapparats können jedoch durch Orthesen beeinflusst werden.
Bei Patienten mit Hämophilie werden Orthesen zur Prävention und zur Therapie von Blutungen und deren Effekt auf das muskuloskelettale System angewandt. Je nach individuellem Gebrauch und Nutzen werden statische und funktionelle Orthesen unterschieden.
Immobilisierung, Stabilisierung, Schutz und Unterstützung für alle betroffenen Gelenke können gewährleistet werden (205).
Bei Einlagen und Schuhen sind Stoßdämpfung und Abrollhilfe bei milder Arthropathie oder rezidivierenden Blutungen am wichtigsten (206).
Die Nutzung von Orthesen und Einlagen ist die Behandlungsmaßnahme mit den wenigsten Komplikationen in Relation zum Erfolg bei der milden Hämarthropathie mit leichten Kontrakturen (207).
Die Behandlung mit Orthesen sollte früh begonnen werden, da dies bessere Ergebnisse im Vergleich zu einem späten Beginn ergibt (207).
Abrollhilfen in Schuhorthesen verbessern die Propulsion des oberen Sprunggelenks (OSG) nachweislich in Ganganalysen. Dadurch wird Schmerz gelindert. Auch der Gang kann effi­zienter und die Gehstrecke verlängert werden (208) (Konsens).
Silikon-Ferseneinlagen können nur den lokalen Druck auf der Ferse reduzieren und sind von Nachteil, da es im oberen Sprunggelenk zu Beschleunigungsspitzen beim Gang in dem Moment kommt, wenn die Ferse sich wieder anhebt (209).
Verhaltensschulung
Von den 1.136 relevanten Quellen hat sich keine Arbeit mit dem Thema Verhaltensschulung beschäftigt.
Ziele einer Verhaltensschulung sollen sein, die Inzidenz weiterer Blutungen zu reduzieren und idealerweise jede Blutung zu vermeiden. Die Entstehung und das Fortschreiten einer vorliegenden Synovitis sollen verhindert werden.
Folgende Punkte sollen Bestandteil der Verhaltensschulung sein (Konsens):
  • Erkrankungseinsicht: Eine konsequente Schulung der Patienten über die Erkrankung, mögliche Symptome, deren Ausprägungen und Entwicklungsformen sowie Therapien soll erfolgen.

  • Therapiecomplian Eine aktive Mitarbeit des Patienten im Hinblick auf die verordneten Medikamente und deren Einnahme, Durchführung einer Prophylaxe, die regelmäßige Durchführung von Physiotherapie, von angepassten sporttherapeutischen Maßnahmen und Bewegungsprogrammen, erlernte eigenständige Übungsbehandlungen sowie die konsequente Nutzung von empfohlenen Hilfsmitteln sind notwendig.

  • Steigerung der Körperwahrnehmung: Insbesondere die Wahrnehmung von krankheits- und therapiebezogenen Veränderungen soll verbessert werden. Hierdurch können frühzeitig Komplikationen erkannt und behandelt werden.

  • Erkennen der eigenen körperlichen Grenzen: Bei Überschreiten körperlicher Grenzen kommt es gehäuft zu intraartikulären Blutungen, einer Synovitis und einem Fortschreiten der hämophilen Arthropathie. Übermüdung und Überlastung führen zu einer Funktionsstörung der Gelenke und Muskeln, die wiederum das Fortschreiten einer hämophilen Arthropathie fördert.

Intervention

Embolisation
Die Embolisation ist eine endovaskuläre Maßnahme zum Verschluss von Gefäßen. Der künstliche Verschluss eines Gefäßes z. B. mit Fibrinschwämmen ist eine wirksame Methode zur Behandlung der Hämarthrose bei Patienten mit Hämophilie.
Die Literatursuche von Kolber et al. (210) zeigte 147 Publikationen, von denen 31 die Einschlusskriterien der Embolisation bei rezidivierender Hämarthrose erfüllten. Ausgeschlossen wurden Patienten, die direkt nach der ersten Blutungsepisode embolisiert wurden. Die 31 Publi­kationen, die von Kolber et al. ausgewertet wurden, umfassten 164 Fälle von Knie-, Ellenbogen- und Hüfthämarthrose, die auf konservative Maßnahmen nicht angesprochen hatten. Von den insgesamt 164 Fällen waren 62 der Patienten von Hämophilie betroffen und bei 102 bestand keine Hämophilie. Es gab 1 technisches Versagen (0,6 %). Bei Patienten mit Hämophilie zeigte sich eine verminderte Blutungsrate in 58/62 Fällen (94 %) wobei der Verdacht auf ein Rezidiv einer Synovitis bei 40 dieser Patienten (65 %) bestand. Von den 102 Fällen ohne Hämophilie waren 99 (97 %) nach 30 Tagen rezidivfrei mit eventuellem Rezidiv bei 9 Patienten (8,8 %). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 30 Monate. 8 kleinere Komplikationen (4,8 %) enthielten 4 Fälle von vorübergehender Hautischämie und 4 Fälle von selbstlimitierenden Post-Embolisationsschmerzen. Insgesamt traten 4 schwerwiegende Komplika­tio­nen (2,4 %) auf (2 Gelenkinfektionen und 2 Zugangshämatome), die erfolgreich behandelt werden konnten. Schlussfolgerungen: Die transarterielle Embolisation für die rezidivierende Hämarthrose ist sicher und effektiv mit Erfolgsraten, die vergleichbar mit einer invasiveren chirurgischen Synovektomie sind.
Obaji et al. berichteten über die Erfahrung der selektiven angiografischen Embolisation bei 6 Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie (211). Insgesamt wurden 8 Embolisationen (5 Knie, 3 Ellenbogen) durchgeführt. Die Indikation für die Embolisation waren rezidivierende Hämarthrosen, die refraktär auf eine intensive Prophylaxe oder hoch dosierte FVIII-Therapie waren. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Embolisation war 39,5 Jahre (Bereich 26–53). Keiner der Patienten hatte einen Inhibitor. Die Blutungsrate konnte nach 24 Monaten bei allen Patienten deutlich reduziert werden.
Galli et al. (212) evaluierten Embolisationen, die in ihrem Zentrum bei Patienten mit Hämophilie durchgeführt wurden, bezüglich der Effizienz zur Vermeidung weiterer Blutungen. Insgesamt wurden 30 Embolisationen bei 27 Patienten mit Hämophilie durchgeführt, darunter 23 Knie- und 7 Ellenbogen-Verfahren. Um die Wirksamkeit der selektiven Embolisation von Knie- und Ellenbogen-Arterien bei Menschen mit Hämophilie zu bewerten, wurden die Anzahl der Blutungsepisoden während 12 Monaten vor dem Eingriff im Vergleich zu der Menge der Episoden, die 3, 6 und 12 Monate nach der Embolisation auftraten, analysiert. 29 von 30 Embolisationen wurden als erfolgreich eingestuft. Der Median von 1,25 Blutungsepisoden pro Monat (Bereich 0–3), der vor der Prozedur beobachtet wurde, wurde nach 3 Monaten auf 0 (Bereich 0–1,67; p < 0,001), nach 6 Monaten auf 0,17 (Bereich 0–1,67; p < 0,001) und nach 12 Monaten auf 0,33 (Bereich 0–1,67; p = 0,024) gesenkt. 3 Patienten blieben für mehr als 6 Monate frei von Blutungen. Darüber hinaus zeigte sich im 1. Beobachtungsjahr nach dem Eingriff eine signifikante Reduktion des FVIII-Verbrauchs.
Radiosynoviorthese (RSO)
Indikation
  • Neben der ausreichenden Faktorensubstitution und NSAR soll die RSO als Therapie der ersten Wahl bei hämophiler Synovitis frühzeitig geplant werden.

  • Die Indikation soll interdisziplinär in enger Kooperation zwischen Nuklearmediziner, Orthopäden und Hämostaseologen gestellt werden.

  • Die Indikationsstellung zur RSO soll den Nachweis einer Synovitis enthalten. Hierzu ist ein untersucherunabhängiges Verfahren erforderlich.

  • Länderspezifische Zulassungen und Auflagen müssen beachtet werden.

Die RSO soll durchgeführt werden, wenn die prophylaktische Substitutionstherapie und begleitende Maßnahmen (Schonung, Physiotherapie, NSAR) nicht zu einem Rückgang der sich durch die Blutung entwickelnden Synovitis führen. Da die Erfolgsrate der RSO umso größer ist, je geringer der Hämarthropathie-Grad ist, soll sie so früh wie möglich angewendet werden (213–220), am besten schon vor der Entwicklung einer Hämarthropathie. Mehrere Autoren fordern den Einsatz der RSO, wenn 3 Gelenkblutungen an einem Gelenk in 6 Monaten auftreten (221, 222).
Der Nachweis der Synovitis sollte abgesehen von der klinischen Untersuchung sowohl sonografisch als auch untersucherunabhängig mittels MRT erfolgen (223).
Bei erwachsenen Patienten oder wenn eine MRT nicht möglich ist oder mehrere Gelenke gleichzeitig untersucht werden sollen, kann die Synovitis auch mittels Mehrphasen-Skelett­szintigrafie nachgewiesen werden (› „Apparative Diagnostik“).
Die bildgebende Diagnostik sollte aktuell sein.
Die Floridität und bei MRT auch die Schichtdicke der Synovitis sollte mittels der genannten Diagnostik beurteilt werden. Beides hat einen Einfluss auf den zu erwartenden RSO-Erfolg (224).
Das Ausmaß der Arthropathie sollte zur Abschätzung des zu erwartenden RSO-Erfolges bekannt und dokumentiert sein (225).
Eine bereits vorhandene Arthropathie ist keine Kontraindikation. Wenn die Synovitis mit vermehrter Blutungsneigung klinisch im Vordergrund steht, sind die Erfolge der RSO trotz der vorhandenen Degeneration zufriedenstellend (49, 201, 218).
Insbesondere wird die RSO bei Patienten mit Hemmkörpern empfohlen (219, 226, 227).
Ein Patienten-Mindestalter für die RSO wird in der Literatur in Analogie zur Radiojod-Therapie der Schilddrüse nicht angegeben. Nur eine Arbeitsgruppe fordert ein Mindestalter von 2 Jahren, ohne den Grund für diese Limitierung zu nennen (221). Es muss jeweils klinisch und anhand des Schweregrads der Synovitis und der Blutungshäufigkeit und -intensität die RSO-Indikation gestellt werden. Insbesondere bei Kindern und Jugendlichen soll der zu erwartende Nutzen immer größer sein als die möglichen Risiken (Strahlenbelastung, Komplikationen).
Begleitinfektionen wie HIV oder HCV beeinflussen die Indikation zur RSO nicht, wenn eine Synovitis besteht (228). Allerdings kommt bei diesen Patienten häufiger eine bereits fortgeschrittene Arthropathie vor, die sonstige operative Therapien erfordert.
Wenn mittels einer RSO die Synovitis innerhalb von 3–6 Monaten nicht ausreichend zurückgeht und weiterhin nachweisbar ist und wenn es erneut zu Gelenkblutungen kommt, soll die RSO wiederholt werden, wenn aus klinischen Gründen nicht sonstige invasivere Eingriffe erforderlich sind (224).
Wenn 3 RSO nicht zu einem Rückgang der Blutungsfrequenz geführt haben, soll eine operative Therapie angestrebt werden (218, 220, 221).
Auch nach Implantation einer totalen Endoprothese (TEP) kann bei nachgewiesener Synovitis eine RSO indiziert sein. Bei einer Synovitis nach TEP wegen rheumatoider Arthritis und Gonarthrose wurde die Wirksamkeit in einigen Studien nachgewiesen (229–231).
Es ist davon auszugehen, dass sich auch bei Patienten mit Hämophilie nach einer TEP-Implantation wieder eine Synovitis entwickeln kann. Obwohl keine Studien dazu vorliegen, kann, wie in Einzelfallberichten angedeutet, auch diese Form der Synovitis mit der RSO behandelt werden (232).
Erfolge
  • Durch die RSO ist ein Rückgang der Synovitis und Blutungsfrequenz bei mindestens ­70–90 % der behandelten Patienten zu erwarten.

  • Durch rückläufige Schmerzhaftigkeit und Verbesserung der Belastbarkeit des behandelten Gelenks ist eine Verbesserung der Lebensqualität zu erzielen.

  • Der Erfolg der RSO soll 3–6 Monate nach dem Eingriff mittels klinischer Untersuchung sowie Sonografie überprüft werden. Nur in Einzelfällen ist ein zusätzliches Untersuchungsverfahren nötig.

Die Synovitis bei Hämophilie wird durch die RSO bei mindestens 70–90 % der behandelten Patienten zurückgedrängt (49, 219, 223, 226, 233).
Die Erfolge variieren je nach Gelenk und Schweregrad der Arthropathie. Hierbei reagieren laut 2 Arbeiten Ellenbogen besser als Sprunggelenke und diese wiederum besser als Kniegelenke auf die RSO (175, 223).
Die Blutungsfrequenz geht in entsprechendem Maß zurück (49, 99, 213, 219, 222, 223, 226, 233–242).
Auch Schmerz und Schwellung gehen zurück (233, 239, 240, 243). Die Beweglichkeit/ROM bessert sich je nach behandeltem Gelenk, nach der 1. RSO bei Knie und Ellenbogen mehr als bei Sprunggelenken und je nach Hämophiliegrad, das heißt bei schwerer Hämophilie weniger gebessert als bei moderater Hämophilie. Nach der 2. RSO ist eine derartige Korrelation nicht mehr nachweisbar (215, 226, 234). In einigen Studien wurde jedoch keine verbesserte Beweglichkeit festgestellt (99, 244).
Bei dickschichtiger Synovitis können mehrere RSO nötig sein, da mit der geringen Eindringtiefe der Nuklide (Y-90: 3–5 mm; Re-186: 1 mm) nicht die gesamte Schleimhautdicke durchstrahlt werden kann. Die Erfolge der 2. RSO ähneln denen der 1. RSO mit Rückgang der ­Synovitis (49, 226).
Nach der RSO flacht die Synovialis ab (49, 243). Gelegentlich kann aber bei gleichbleibender Synovialis-Schichtdicke (MRT) eine rückläufige klinische Symptomatik beobachtet werden (223, 245). Dies wurde durch Fibrosierung der Synovialis erklärt, die keine Entzündungsaktivität mehr besitzt. Somit ist nicht nur die oft nur ungenau zu bestimmende Schichtdicke der Synovialis ein Kriterium für eine invasive Therapie (RSO, operative Synovektomie), sondern auch die Floridität der Entzündung.
Bereits eingetretene knöcherne Veränderungen können durch die RSO nicht beeinflusst werden. Bei Verlaufsuntersuchungen ändert sich der Pettersson-Score nicht (49).
Eine RSO bei bereits bestehender Arthropathie führt je nach Stadium jedoch ebenfalls zu einem Rückgang der Synovitis (49, 226, 237).
Nach der RSO ist langfristig ein geringerer Faktorenbedarf zu erwarten, wie durch mehrere Studien gezeigt wurde (235, 246, 247). In der Zeit bis zum vollständigen Wirkungseintritt der RSO (3–6 Monate) muss eine intensivierte Faktorgabe fortgesetzt werden.
Die Möglichkeit zur Teilnahme an Aktivitäten des täglichen Lebens und die Belastbarkeit/Lebensqualität verbessern sich nach RSO-bedingter Abnahme der Synovitis wie in mehreren Studien belegt (237, 242). Die Motivation für physiotherapeutische Maßnahmen dürfte hierdurch steigen, die ihrerseits die Funktion der Gelenke verbessern.
Die Effekte der RSO halten in der Regel länger als 1 Jahr an (241), scheinen bei jüngeren Patienten aber schneller nachzulassen als bei älteren. Nach einer Periode der Besserung kann es bei höhergradigen Arthropathien wieder zu einer Zunahme der Symptomatik kommen (215).
Der Erfolg der RSO soll laut Strahlenschutzverordnung

1

Verordnung über den Schutz vor Schäden durch ionisierende Strahlen (Strahlenschutzverordnung – StrlSchV) vom 20. Juli 2001 (BGBl. I 2001, Nr. 38, S. 1714, BGBl. I 2002, Nr. 27, S. 1459), zuletzt geändert durch Artikel 8 des Gesetzes vom 26. Juli 2016 (BGBl. I 2016, Nr. 37, S. 1843).

und Richtlinie Strahlenschutz

2

Strahlenschutz in der Medizin – Richtlinie zur Strahlenschutzverordnung (StrlSchV) vom 26. Mai 2011 (GMBl. 2011, Nr. 44–47, S. 867), zuletzt geändert durch RdSchr. des BMUB vom 11. Juli 2014 (GMBl. 2014, Nr. 49, S. 1020).

nach 3–6 Monaten geprüft werden. Hierfür reicht in der Regel die Kombination aus klinischer Untersuchung und Befragung sowie Sonografie aus. Eine weitere Bildgebung ist nur bei besonderen klinischen Fragestellungen erforderlich.
Durchführung
  • Die RSO bei hämophiler Synovitis sollte, wenn möglich, in einem spezialisierten nuklearmedizinischen Zentrum durchgeführt werden. In Deutschland sind Y-90-Citrat, Re-186-Sulfid und Er-169-Citrat als RSO-Radiopharmaka zugelassen. Die länderspezifischen Zulassungen sind zu berücksichtigen.

  • Es sind die jeweils gültigen Durchführungsempfehlungen zu beachten.

  • Der Nuklearmediziner vergewissert sich, dass die erforderliche Substitution der Gerinnungsfaktoren stattgefunden hat.

In Deutschland wird die RSO durchgeführt mit
  • Yttrium-90-Citrat (Y-90-Citrat; Kniegelenke)

  • Rhenium-186-Sulfid (Re-186-Sulfid; mittelgroße Gelenke)

  • Erbium-169-Citrat (Er-169-Citrat; Fingergelenke)

Yttrium-90 und Rhenium-186 sind für die Behandlung bei Hämophilie zugelassen, Erbium-­169 allerdings nicht.
Da Fingergelenke bei Patienten mit Hämophilie in der Regel nicht betroffen sind, spielt Er-169-Citrat bei der Behandlung dieser Patientengruppe keine Rolle, obwohl aus strahlenphysikalischen Gründen keine Einwände gegen eine RSO mit Er-169-Citrat bestehen dürften.
Die Intervention soll in einer interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Nuklearmediziner, Orthopäden und Hämostaseologen erfolgen. Die RSO bzw. allgemein Gelenkpunktionen erfordern eine ausreichende Hämostase, um interventionsbedingte Blutungen zu vermeiden. Im Vergleich zu operativen Interventionen ist der Faktor-Bedarf bei der RSO etwas geringer.
Die Faktorsubstitution erfolgt durch den behandelnden Hämostaseologen.
Eine sachgerechte, sichere intraartikuläre Injektion muss gewährleistet sein, damit die Aktivität nicht paraartikulär zu Radionekrosen führt und ein Abstrom verhindert wird.
Die RSO bei mittelgroßen/kleinen Gelenken wird mithilfe der Arthrografie durchgeführt, für eine Knie-RSO ist in der Regel keine Durchleuchtung erforderlich.
Kontrastmittelgabe ist entgegen früherer Meinung möglich. Eine Studie konnte zeigen, dass Kontrastmittel in geringer Menge die Kolloidbindung nicht beeinflusst (248). Die Applikation größerer Volumina sollte aber vermieden werden.
Da die RSO nahezu schmerzfrei durchführt werden kann, ist eine Sedierung nur bei kleinen Kindern und schwierig zu punktierenden Gelenken nötig.
Nach der RSO ist eine Ruhigstellung des behandelten Gelenks z. B. mittels Schiene für 2 Tage erforderlich, um einen Abstrom zu minimieren (249).
Strahlenexposition
  • Die Strahlenexposition des Körpers bei der RSO erreicht maximal die Größenordnung von radiologischen Routineuntersuchungen.

  • Ruhigstellung des behandelten Gelenks vorausgesetzt, ist der Abfluss von Radionukliden und die Anreicherung in „kritischen Organen“ wie Lymphknoten, Leber und Milz sehr gering.

  • Ein signifikanter Anstieg von Chromosomenveränderungen in Lymphozyten im Sinne einer biologischen Strahlenwirkung konnte nicht nachgewiesen werden.

  • Die Gonadenexpostion ist minimal und nur beim Hüftgelenk zu erwähnen.

  • Malignom-Induktionen sind nicht nachgewiesen.

Eine Strahlenexposition des Körpers bei der RSO wird lokal/paraartikulär oder/und durch geringen Nuklidabstrom im ganzen Körper verursacht.
Für die RSO werden Betastrahler mit sehr kurzer mittlerer Eindringtiefe in die umgebenden Gewebe von 3,6 mm (maximal 11 mm) bei Y-90 und 1,2 mm (maximal 3,7 mm) bei Re-186 verwendet. Auf dieser Strecke wird die gesamte Strahlung absorbiert, sodass umgebende Gewebe nicht bestrahlt werden. Die intensive kurzstreckige Strahlung führt zur Schädigung der Synovialzellkerne und damit zum Zelltod, die Synovitis wird entsprechend dem gewünschten Effekt abgebaut.
Lediglich die bei Y-90-Citrat und Er-169-Citrat entstehende Bremsstrahlung bzw. bei Re-186-Sulfid ein geringer Gammastrahlenanteil führt zu einer vernachlässigbaren Exposition des paraartikulären Gewebes. Lokale Malignome wurden nicht beobachtet.
Um eine Strahlenexposition des Körpers zu minimieren, soll verhindert werden, dass Nuklid aus dem Gelenk austritt. Hierzu dient abgesehen von der sachgerechten Durchführung (s. o.) die Koppelung der Nuklide an Kolloide von optimaler Größe und eine sichere Kolloidbindung.
Mittels Ganzkörperszintigrafie und ROI-Technik (Region-of-Interest-Technik) kann in Stu­dien der Nuklidabstrom gemessen werden.
Die biologische Strahlenwirkung wird an Lymphozyten-DNA, die typische strahlenbedingte Veränderungen zeigen kann, beurteilt.
Szintigrafisch wurden nach RSO mit Y-90-Citrat praktisch keine Anreichung und nach RSO mit Re-186-Sulfid geringe Anreicherungen der applizierten Aktivität in Lymphknoten (0,2 %) und in der Leber (5 %) gefunden (250, 251). Das führt zu einer Strahlenexposition des Ganzkörpers in ähnlicher Höhe wie bei Röntgenuntersuchungen und liegt weit unterhalb einer Dosis, die das Malignomrisiko erhöht (252–255). Die Exposition der regionären Lymphknoten kann bei Abtransport und je nach biologischer Halbwertszeit sowie der Anzahl/Größe der speichernden Lymphknoten mit einigen Milligray (mGy) den Bereich der deterministischen Strahleneffekte verlassen und zu lokal höheren Belastungen führen (254, 256).
Bei Untersuchungen der Lymphozyten-DNA mit der Frage nach biologischer Strahlenwirkung wurden überwiegend unspezifische Veränderungen gefunden, die in den meisten Fällen nach 3–12 Monaten wieder verschwunden waren (250, 251, 257). Zu bemerken ist, dass bei Patienten mit Hämophilie schon vor der RSO häufiger Lymphozyten-DNA-Veränderungen als bei Gesunden vorlagen (223, 235, 258).
In epidemiologischen Studien wurde keine erhöhte Malignominzidenz nach RSO im Erwachsenenalter gefunden (259, 260). Dabei wurden bei Infante-Rivard et al. (259) große Patientenzahlen (n = 2.412) über 25 Jahre nachuntersucht. Bei Vuorela et al. (260) mit nur niedriger Patientenzahl (n = 143) lag die Karzinominzidenz bei den RSO-Patienten niedriger als bei der allgemeinen Bevölkerung. Patienten mit Hämophilie waren in beiden Studien nicht enthalten.
Nebenwirkungen
  • Nebenwirkungen durch die RSO sind sehr selten.

  • Kurzfristige Entzündungsreaktionen im Sinne einer Strahlensynovitis (Schwellung/Überwärmung/Schmerz) können in der Regel durch NSAR gut behandelt werden.

  • Eine spezifische Nebenwirkung kann in < 0,1 % der Fälle eine lokale Strahlennekrose sein, die in der Regel ohne Therapie wieder abheilt.

  • Eine durch die RSO/Punktion hervorgerufene Blutung ist bei ausreichender Faktorengabe sehr selten.

  • Knorpelschäden sind durch die RSO nicht zu erwarten.

Sämtliche Studien beschreiben die Nebenwirkungsarmut der RSO. Eine gelegentlich auftretende und vorübergehende Entzündungsreaktion kann durch die lokale Strahlenwirkung sowie das meist zusätzlich applizierte Kortikosteroid in kristalliner Form hervorgerufen werden. Durch lokale Eisbehandlung und NSAR (› „Medikamentöse Therapie“) kann sie meist gut beherrscht werden.
Das Blutungsrisiko durch die Punktion ist bei ausreichender Faktorgabe als gering anzusehen, auf jeden Fall deutlich geringer als bei operativen Interventionen (228, 261).
Eine Thrombose, wie sie bei nicht hämophilen Patienten durch die Ruhigstellung auftreten kann, ist bei Patienten mit Hämophilie nicht zu erwarten.
Das Infektionsrisiko durch die Punktion ist nicht als RSO-spezifisch anzusehen und soll nur erwähnt werden.
Als spezifisches Risiko der RSO muss die lokale Strahlennekrose genannt werden, die bei sicherer intraartikulärer Injektion und Ruhigstellung erfahrungsgemäß in < 0,1 % der Fälle auftreten kann. Sie entsteht durch Rückfluss der Aktivität durch den Stichkanal und Einwirken der Aktivität auf die umgebende Haut. Meist handelt es sich um einen oberflächlichen Prozess, der ohne Therapie abheilt (238, 262, 263).
Eine Schädigung des Gelenkknorpels durch die Radionuklide ist in vivo nicht nachgewiesen (246), obwohl dies nach 1 klinischen retrospektiven Studie (264) und 2 experimentellen In-vitro-Studien (265, 266) angenommen wurde. Eine andere Studie findet durch Abnahme von Knochen- und Knorpel-Turnover-Markern bei Patienten mit primär entzündlichen Gelenk­erkrankungen eher einen protektiven Effekt (267).

Abgrenzung zur Chemosynoviorthese

Mittels Chemosynoviorthese ist ein ähnlich guter Erfolg wie mit der RSO zu erzielen. Wegen der erforderlichen Mehrfachinjektion und der sehr starken Schmerzhaftigkeit wird sie in Deutschland nicht empfohlen (268). Die hierfür benutzten Substanzen sind in Deutschland nicht zugelassen.

Operative Verfahren

Allgemein
Zur operativen Behandlung einer Synovitis bei Hämophilie kommen mehrere operative Verfahren in Betracht: zum einen die minimalinvasive arthroskopische Synovektomie, zum anderen die offene Synovektomie.
Eine Synovektomie entfernt krankhaft veränderte Synovialis und erlaubt eine Neubildung an gesunder, funktionsfähiger Synovialis innerhalb von Wochen. Zusätzliche knöcherne Eingriffe wie Korrekturoperationen oder Resektionsarthrosplastiken sind beschrieben (s. u.).
Die Synovektomie – arthroskopisch oder offen – ist indiziert, wenn bei Vorliegen einer hämophilen Synovitis nicht operative Methoden wie Faktorsubstitution und Radiosynoviorthese nicht zum gewünschten Behandlungserfolg führen (34, 269). Die Indikation zur Synovektomie ist eine therapierefraktäre Synovitis über 6 Monate in dem betreffenden Gelenk (270). Eine RSO sollte vor einer Synovektomie durchgeführt werden. Im Einzelfall kann bei ausgeprägter Synovitis zunächst eine operative Synovektomie einer RSO vorangestellt werden (34, 270–272). Die RSO sollte bei komplikationslosem Verlauf 6–8 Wochen nach operativer Synovektomie durchgeführt werden (Konsens).
In der Literatur hat eine Operation in der Erstversorgung einer hämophilen Arthropathie keinen Stellenwert (273). Ebenso wenig stellt eine schmerzlose Bewegungseinschränkung wie etwa eine Beugekontraktur eine Indikation für eine Synovektomie dar (274).
Der beste Prädiktor für das Ergebnis nach einer Synovektomie scheint das präoperative Sta­dium der Destruktion zu sein. Die Patienten, bei denen es nicht zu einer Verbesserung der Beweglichkeit kam, waren oftmals älter (275).
Nach einer Synovektomie scheint sich die Synovialis schnell zu regenerieren, allerdings ohne die zuvor bestehenden pathologischen Veränderungen (276, 277). Der Erfolg der Synovektomie ist jedoch nur begrenzt, die Progression der Degeneration kann nicht aufgehalten werden (278).
Sonderfall Kinder
Da eine Operation bei Patienten mit Hämophilie das Risiko einer Hemmkörperbildung in den ersten 30–50 Expositionstagen mit Faktorkonzentrat erhöht, sind vor allem Kleinkinder von diesem Risiko betroffen (279). Nach Ausschöpfen nicht operativer Verfahren kann die arthroskopische Synovektomie bei Kindern die Blutungsrate in dem betroffenen Gelenk jedoch über viele Jahre reduzieren und eine Arthrodese oder einen Gelenkersatz hinauszögern (270, 280, 281). Vor allem bei jungen Patienten (< 10 Jahre) mit persistierender Synovitis sollte frühzeitig eine Synovektomie durchgeführt werden (32, 200, 280, 281). Langzeitergebnisse nach Synovektomie bei Kindern sind allerdings noch nicht vorhanden (32).
Arthroskopie
Die arthroskopische Synovektomie ist nach erfolgloser RSO eine Möglichkeit zur Reduzierung persistierender Schmerzen und kann zu einer Verbesserung der Beweglichkeit des Gelenks führen (218, 270, 281).
Ein arthroskopisches ist dem offenen Verfahren vorzuziehen, zeigt allerdings hinsichtlich des Erfolgs bei ausgeprägter Synovitis Einschränkungen (201, 282). Eine arthroskopische Synovektomie führt zu einer schnelleren Rehabilitation und einem geringeren Verlust der ROM als ein offenes Verfahren (32). Die arthroskopische Synovektomie führt in etwa 90 % der Fälle zu einer Reduktion der Anzahl der Blutungen (283).
Eine arthroskopische Synovektomie ist umso effektiver, je früher (Stadium) sie durchgeführt wird. Die arthroskopische Synovektomie hat wenige Komplikationen (170).
Ellenbogen
Die Indikation zur arthroskopischen Synovektomie des Ellenbogengelenks ist die chronische Synovitis sowie eine eingeschränkte Funktion mit Schmerzen (32). Eine Synovektomie ohne Radiuskopfresektion wird im Wachstumsalter empfohlen (269). Eine Synovektomie im Erwachsenenalter am Ellenbogengelenk sollte bei fortgeschrittener hämophiler Arthropathie mit einer Resektion des Radiusköpfchens erfolgen (32, 201, 218, 269, 284).
Kniegelenk
Vor allem jüngere Patienten profitieren von einer arthroskopischen Synovektomie des Kniegelenks (201, 285). Im Rahmen einer arthroskopischen Synovektomie können Meniskus- und Knorpelschäden behandelt sowie Osteophyten abgetragen werden.
Sprunggelenk
Die arthroskopische Synovektomie des Sprunggelenks führt zu einer Reduktion der Blutungsrate, kann allerdings eine Progression der hämophilen Arthropathie nur verlangsamen. Die arthroskopische Synovektomie ist der offenen Synovektomie am Sprunggelenk gleichwertig. Das Vorgehen ist von Ausmaß und Verteilung der Synovitis abhängig (Konsens).
Offene Verfahren
Eine offene Synovektomie kann zu einer Reduktion der ROM führen. Sie sollte nur dann durchgeführt werden, wenn eine Arthroskopie nicht möglich ist (32). Ursachen können Vernarbungen oder eine ausgeprägte Schichtdicke der entzündlich veränderten Synovia sein. Die offene Synovektomie ist bei Vorliegen einer ausgeprägten Synovitis oftmals erfolgreicher als eine Arthroskopie. Die Expertenmeinung der Leitliniengruppe ist jedoch, dass eine erhöhte Infektionsrate nach offener Synovektomie besteht (Konsens).
Ellenbogen
Die offene Synovektomie am Ellenbogen führt in fast allen Fällen zu einer Reduktion der ROM (32). Einer Reduktion der ROM kann mit einer gleichzeitigen Radiuskopfresektion entgegengewirkt werden (32).
Die gleichzeitige Resektion des Radiuskopfes führt zu einer Reduktion der Schmerzen, Verbesserung der Beweglichkeit und einer Reduktion der Blutungsfrequenz (269). Jedoch führte die Synovektomie mit Radiuskopfresektion in einigen Studien nur zu befriedigenden Ergebnissen bezüglich der Schmerzreduktion und der Funktionsverbesserung (286). Sie dient vor allem der Verbesserung der Umwendbewegung (284).
Die Indikationen zur Synovektomie mit Radiuskopfresektion sind zudem
  • eine fehlgeschlagene konservative Therapie der Synovitis des Ellenbogengelenks,

  • rezidivierende Einblutungen sowie

  • ein hypertropher Radiuskopf, der Pro- und Supination behindert (269).

Die Radiuskopfresektion sollte erst im Erwachsenenalter und nicht bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden (269). Sie kann mit einem Kraftverlust der Umwendbewegung und der Beugung einhergehen.
Hüftgelenk
Eine offene oder arthroskopische Synovektomie der Hüfte ist potenziell machbar, allerdings gibt es hierzu wenig Evidenz (287). Zur hüftgelenknahen Umstellungsosteotomie gibt es nur eine zitationsfähige Arbeit (288) Die Entscheidung zur Osteotomie sollte individuell getroffen werden. Durch den sicheren Einsatz der totalen Hüftgelenkarthroplastie steht die Umstellungsosteotomie nicht mehr im Vordergrund (287).
Kniegelenk
Eine offene Synovektomie des Kniegelenks führt zu einer Reduktion der ROM (32).
Nach einer offenen Synovektomie kommt es in 20–100 % der Fälle zu einer erneuten Einblutung (289). Eine offene Synovektomie kann das Fortschreiten einer Arthropathie nicht aufhalten (289). Eine Umstellungsosteotomie kann eine Synovitis positiv beeinflussen. Durch eine Umstellungsosteotomie kann der Kniegelenkersatz zeitlich nach hinten hinausgeschoben werden (285). Die Umstellungsosteotomie kann vor allem bei unikompartimenteller Schädigung gute Ergebnisse erzielen (285). Die Indikation zur kniegelenknahen Umstellungsosteo­tomie besteht bei Achsdeformität und Degeneration eines Kompartiments.
Sprunggelenk
Im Rahmen der offenen Synovektomie des Sprunggelenks sollten ventrale Osteophyten mit abgetragen werden (201). Dies reduziert die Progredienz der hämophilen Arthropathie (201). Eine zusätzliche Achillessehnenverlängerung ist bei Spitzfuß indiziert (290). Die Achillessehnenverlängerung kann die Dorsalextension im Sprunggelenk und somit das Gangbild bei Patienten mit hämophiler Arthropathie verbessern (291). Die Achillessehnenverlängerung kann eine Progression der hämophilen Arthropathie nicht aufhalten (291).

Verfahren der Konsensfindung

Leitliniengruppe/Autoren
Barbara Boddenberg-Pätzold, Köln; Hans-Hermann Brackmann, Bonn; Björn Habermann, Frankfurt; Susan Halimeh, Duisburg; Thomas Hilberg, Wuppertal; Silvia Horneff, Bonn; ­Johannes Oldenburg, Bonn; Michael Püsken, Köln; Marc Rosenthal, Duisburg; Inge Scharrer, Frankfurt; Axel Seuser, Bonn; Michael Sigl-Kraetzig, Blaubeuren; Sebastian Weinspach, Düsseldorf
Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen
  • Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V. (GTH) (federführend)

  • Muskuloskelettaler Arbeitskreis Hämophilie e. V. (MSA) (federführend)

  • Deutsche Gesellschaft für Chirurgie e. V. (DGCH)

  • Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ)

  • Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)

  • Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)

  • Interessengemeinschaft Hämophiler e. V.

  • Deutsche Hämophiliegesellschaft (DHG)

Erstveröffentlichung: 03/2018
Nächste Überprüfung geplant: 03/2023

Adressen

Leitlinenkoordination
Priv.-Doz. Dr. med. Björn Habermann
Zentrum für Orthopädie und Unfallchirurgie
Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Prof. Dr. med. Inge Scharrer
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Autoren
Dr. med. Barbara Boddenberg-Pätzold
Praxis Nuramed Köln-West
Deutsches Zentrum für Radiosynoviorthese
Max-Planck-Str. 27a
50858 Köln
Dr. med. Hans-Hermann Brackmann
Akademischer Direktor i. R.
Hämophilie-Zentrum
Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Bonn (AöR)
Venusberg-Campus 1
53127 Bonn
Dr. med. Susan Halimeh
Gerinnungszentrum Rhein-Ruhr (GZRR)
Königstr. 13
47051 Duisburg
Univ.-Prof. Dr. Dr. Thomas Hilberg
Fakultät II/Sportwissenschaft, Sportmedizin
Bergische Universität Wuppertal
Moritzstr. 14
42117 Wuppertal
Dr. med. Silvia Horneff
Hämophilie-Zentrum
Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Bonn (AöR)
Venusberg-Campus 1
53127 Bonn
Prof. Dr. med. Johannes Oldenburg
Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Bonn (AöR)
Venusberg-Campus 1
53127 Bonn
Dr. med. Michael Püsken
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Universitätsklinik Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Marc Rosenthal
Physiotherapeut
Gerinnungszentrum Rhein-Ruhr (GZRR)
Königstr. 13
470551 Duisburg
Dr. med. Axel Seuser (†)
Praxis für Prävention, Rehabilitation und Orthopädie
Hans-Böckler-Str. 19
53225 Bonn
Dr. med. Michael Sigl-Kraetzig
Kinder- und Jugendarztpraxis im Sonnen-Gesundheitszentrum München
Institut für pädiatrische Forschung und Weiterbildung (IPFW)
Sonnenstr. 27
80331 München
Dr. med. Sebastian Weinspach
Kinder- und jugendärztliche Gemeinschaftspraxis
Jacobistr. 7
40211 Düsseldorf

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