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B978-3-437-22061-6.50564-4

10.1016/B978-3-437-22061-6.50564-4

978-3-437-22061-6

Evidenzklassen (EK) nach den Vorschlägen des Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

Tabelle Q4c-1
1++ Hochwertige Metaanalysen, systematische Reviews von randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) oder RCT mit einem sehr niedrigen Bias-Risiko
1+ Gut durchgeführte Metaanalysen, systematische Reviews von randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) oder RCT mit einem niedrigen Bias-Risiko
1– Metaanalysen, systematische Reviews von randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) oder RCT mit einem hohen Bias-Risiko
2++ Hochwertige systematische Reviews von Fallkontroll- oder Kohortenstudien, hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudien mit einem sehr niedrigen Risiko für Confounder-Effekt, Bias oder Zufall und mit der hohen Wahrscheinlichkeit für eine kausale Beziehung
2+ Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudien mit einem niedrigen Risiko für Confounder-Effekt, Bias oder Zufall und mit der mittleren Wahrscheinlichkeit für eine kausale Beziehung
2– Fallkontroll- oder Kohortenstudien mit einem hohen Risiko für Confounder-Effekt, Bias oder Zufall und mit einem signifikanten Risiko, dass die dargestellte Beziehung nicht kausal ist
3 Nichtanalytische Studien, z. B. Einzelfallberichte, Fallserien
4 Expertenmeinung

Empfehlungen aus den Evidenzklassen

Tabelle Q4c-2
Qualität der Evidenz Empfehlungsformulierung Symbolik
  • Hoch

  • In der Regel EK 1++ und 1+, in begründeten Fällen auch EK 2++ oder 2+

Patienten sollen … ⇑⇑
  • Mittel

  • In der Regel EK 2++ und 2+, in begründeten Ausnahmen auch EK 3 oder abgewertete EK 1++ oder 1+

Patienten sollten …
  • Schwach

  • In der Regel EK 3, in begründeten Ausnahmefällen auch abgewertete EK 2++ oder 2+

Patienten können …

Therapie der Blitz-Nick-Salaam-Epilepsie (West-Syndrom) (S3)

B. SCHMITT

A. HÜBNER

J. KLEPPER

R. KORINTHENBERG

G. KURLEMANN

D. RATING

D. TIBUSSEK

G. WOHLRAB

M. WOLFF

EINLEITUNG

Die vorliegende Leitlinie bezieht sich ausschließlich auf die Therapie der akuten, neu aufgetretenen BNS-Epilepsie bzw. des West-Syndroms. Andere Anfallstypen, die vor, zeitgleich oder im Verlauf der BNS-Epilepsie auftreten, werden in der Leitlinie nicht berücksichtigt.

Definitionen

In der vorliegenden Leitlinie werden die englischen Begriffe „epileptic spasms” dem deutschen Begriff „epileptische Spasmen” und „infantile spasms” dem Begriff „BNS-Epilepsie” oder „BNS-Anfälle” gleichgesetzt.
Der Begriff „epileptic spasms” (epileptische Spasmen) bezieht sich nur auf den Anfallstyp, während „infantile spasms” (BNS-Epilepsie) das Epilepsiesyndrom beschreibt. Die Definitionen beziehen sich auf einen 2004 veröffentlichen Konsens (1). Danach versteht man unter BNS-Epilepsie („infantile spasms”) serielle epileptische Spasmen mit symmetrischen oder asymmetrischen Beuge-, Streck- oder Beuge-Streckspasmen, die bei Kindern unter 2 Jahren auftreten. Gelegentlich können die Anfallssymptome sehr diskret sein (serielle tonische Anspannung einzelner Muskeln oder Muskelgruppen); sie sind dann oft nur im iktalen EEG als BNS-Anfälle zu identifizieren. Nicht serielle, einzelne Spasmen („infantile single spasm variant”) kommen vor, sollten aber nur dann als BNS-Anfälle bezeichnet werden, wenn das iktale oder interiktale EEG mit der Definition einer BNS-Epilepsie vereinbar ist.
Ein West-Syndrom liegt vor, wenn die BNS-Anfälle mit Hypsarrhythmie im EEG assoziiert sind. Die Entwicklungsverzögerung ist nicht mehr Definitionsbestandteil des West-Syndroms. Nicht zum West-Syndrom gehörende Varianten sind die „BNS-Epilepsie ohne Hypsarrhythmie” oder „Hypsarrhythmie ohne BNS-Anfälle”. Da in der Literatur „infantile spasms” und „West-Syndrom” meist synonym verwendet werden, macht eine Unterscheidung in der Leitlinie keinen Sinn. Es wird der weiter gefasste Begriff der BNS-Epilepsie verwendet.
Die BNS-Epilepsie hat ein breites Spektrum möglicher Ursachen (2). Ätiologisch werden drei Gruppen unterschieden (1):
  • Idiopathisch: Es gibt keine erkennbare Ursache, keine neurologischen Zeichen oder Symptome.

  • Kryptogen (griechisch: verborgen): Eine symptomatische Ätiologie wird vermutet, es finden sich aber keine strukturellen und biochemischen Ursachen. Anlass für eine solche Vermutung können z.B. eine vorausgehende Entwicklungsverzögerung, neurologische Symptome oder frühere Anfälle sein.

  • Symptomatisch: Die Ursache der BNS-Epilepsie ist bekannt.

In der Literatur finden sich abweichende Definitionen für idiopathisch und kryptogen. Oft werden sie nicht differenziert und unter kryptogen zusammengefasst. Daneben finden sich Begriffe wie „identified aetiology” und „no identified aetiology”. In der Leitlinie haben wir „identified aetiology” mit symptomatisch gleichgesetzt und „no identified aetiology” mit idiopathisch/kryptogen.

Ziele

Die BNS-Epilepsie ist eine Erkrankung mit erheblichen Auswirkungen auf die Entwicklung der betroffenen Kinder. Die Therapie erfolgt mit unterschiedlichen Medikamenten, deren Wirkungsnachweise hinsichtlich der methodischen Qualität auf unterschiedlichem Niveau liegen, zum Teil widersprüchlich sind und über deren Nebenwirkungen große Unsicherheit besteht. Ziel der Leitlinie ist es, Therapieziele zu formulieren und die Wirkungsnachweise und Nebenwirkungen der verschiedenen Therapieoptionen darzulegen. Der behandelnde Arzt soll damit in die Lage versetzt werden, die therapeutische Maßnahme auszuwählen, die am wahrscheinlichsten zu einem raschen und nachhaltigen Therapieerfolg führt und damit am ehesten die bestmöglichste Entwicklung des Kindes erzielt.
Die Leitlinie bezieht sich auf die Therapie der BNS-Epilepsie („infantile spasms”) im oben definierten Sinne, unabhängig von ihrer jeweiligen Ätiologie. Für die Bewertung wurden folgende Aspekte beurteilt:
  • Welche Rahmenbedingungen führen am wahrscheinlichsten zu einer erfolgreichen Therapie?

  • Welche Therapie führt rasch zu einem nachhaltigen Sistieren der BNS-Anfälle und Verschwinden der Hypsarrhythmie?

  • Welche Therapie hat die wenigsten Nebenwirkungen?

  • Welche Therapie ist bei bestimmten ätiologischen Untergruppen der BNS-Epilepsie besonders gut wirksam?

  • Unter welcher Therapie wird das beste neurologische und kognitive Ergebnis erzielt?

  • Welche Qualitätsindikatoren ermöglichen die Beurteilung des Therapieerfolgs? Das Erreichen der Zielvorgaben ist durch einen Mangel an prospektiven und randomisierten oder kontrollierten Studien beschränkt. Weitere Einschränkungen ergeben sich aus den oft ungenügend dargestellten Outcome-Variablen, den kleinen Patientenzahlen, der kurzen Nachbeobachtungszeit und der großen Variabilität von Dosierung und Behandlungsdauer innerhalb der geprüften Behandlungsregime (3).

Evidenz und Empfehlungsgrad

Für die Bewertung der Literatur wurden nach den Vorschlägen des Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (http://www.sign.ac.uk/methodology/index.html) vier Evidenzklassen (EK) unterschieden (Tab. Q4c-1).
Es ist der Expertengruppe bewusst, dass die Evidenzklasse (EK) einzelner Publikationen abweichend beurteilt werden kann. In der Leitlinienversion 2007 gab es keine begründeten Einwände gegen die damals erfolgte Evidenzklassifizierung. Begründete Einwände gegen die aktualisierte Evidenzklassifizierung werden bei der nächsten Überarbeitung der Leitlinie berücksichtigt.
Die Ableitung der Empfehlungen aus den Evidenzklassen folgte in aller Regel dem unten aufgeführten Schema (Tab. Q4c-2). Ein weiterer Aspekt, der bei der Empfehlungsvergabe berücksichtigt wurde, war der bei Umsetzung der Empfehlung zu erwartende Nutzen der Maßnahme bzw. das Ergebnis der Nutzen-/Risiko-Abwägung. Entsprechende Erläuterungen sind bei jeder Empfehlung aufgeführt.

THERAPIEN

ACTH

Für die Einschätzung wurden 14 randomisierte (10–23), 12 prospektive unkontrollierte (20,24–34) und 23 retrospektive Studien (35–57) herangezogen.
  • ACTH ist bei kryptogener und symptomatischer BNS-Epilepsie wahrscheinlich wirksam (mehrere Studien mit EK1+ und 2+), wobei die initiale Wirkung besser als die langfristige ist. Es liegen aber keine placebokontrollierten Studien vor.

  • Die Zeit bis zum Erfolg beträgt im Mittel 1–2 Wochen (mehrere Studien mit EK1+ und 2+).

  • In fast allen Studien war die Rate anfallsfreier Kinder in der kryptogenen Gruppe höher als in der symptomatischen. Innerhalb der symptomatischen Gruppe fanden sich keine unterschiedlichen Therapieerfolge zwischen den verschiedenen Ätiologien (mehrere Studien mit EK2+).

  • Es gibt keine Daten, die die Überlegenheit einer ACTH-Form (natürliches, synthetisches, synthetisches Depot) gegenüber einer anderen aufzeigen.

  • Hohe Dosen sind niedrigen Dosen nicht überlegen (2 Studien mit EK1+).

  • Es gibt keine Daten, die die Überlegenheit einer langen gegenüber einer kurzen (2 Wochen) Therapiedauer belegen (1 Studie mit EK1+ und 3 Studien mit EK3). Es gibt aber Hinweise, dass eine mehrmonatige Behandlung die Rückfallhäufigkeit reduziert (1 Studie mit EK3). Bei Rückfällen nach kurzfristiger Therapie können Patienten mit infantilen Spasmen erneut auf einen zweiten ACTH-Kurs ansprechen (EK2–).

  • Eine additive/supraadditive Wirkung von Pyridoxin/Pyridoxalphosphat oder MgSO4 bei ACTH ist nicht ausreichend belegt.

  • Ob ACTH oralen Glukokortikoiden überlegen ist, bleibt offen. Die Resultate sind widersprüchlich. 1 Studie (EK1–) spricht für eine Überlegenheit von ACTH, 2 Studien (EK1+ und EK1–) sprechen gegen die Überlegenheit von ACTH. Die Ursache für diese Diskrepanz liegt möglicherweise in der zu niedrigen Dosierung der oralen Glukokortikoide in derjenigen Studie, die eine Überlegenheit von ACTH aufzeigte. Hancock et al. 2013 (6) erwähnen in ihrem Cochrane-Review (ohne Literaturangabe), dass Prednison und Prednisolon bei Säuglingen nicht als äquivalente Behandlung betrachtet werden können, da der Prednison-Metabolismus bei Neugeborenen und Säuglingen infolge einer reduzierten HSD11B1-Kapazität reduziert ist. Nichtrandomisierte, sehr hochdosierte Studien mit Prednisolon oder Dexamethason zeigen eine Wirkung in der Größenordnung von ACTH (EK2–).

  • Patienten mit kryptogener BNS-Epilepsie und kurzem Zeitintervall zwischen BNS-Manifestation und ACTH-Beginn sprechen besser auf ACTH an (2 Studien mit EK2+ und 6 mit EK3) und zeigen bei Ansprechen eine bessere mentale Entwicklung (1 Studie mit EK2+ und 6 mit EK3). Für Patienten mit symptomatischer Epilepsie ist der Zusammenhang nicht belegt.

  • Es gibt Hinweise, dass bei BNS-Epilepsie unbekannter Ätiologie der kognitive Entwicklungsstand im Alter von 14 Monaten und 4 Jahren nach ACTH oder oralen Glukokortikoiden besser ist als nach Vigabatrin.

  • Nebenwirkungen wie arterielle Hypertonie, Unruhe, Sedierung, Hypokaliämie, Hyperglyk-ämie, Infektionen, Katarakt, Cushing-Syndrom und Volumenverlust des Gehirns, reversible hypertrophe Kardiomyopathie (ohne signifikante Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses) und Nephrokalzinose werden mit variabler Häufigkeit berichtet. Schwere Nebenwirkungen werden mit 13% benannt und Todesfälle waren in den meisten Studien Einzelfälle (Ausnahme: eine retrospektive Studie mit sehr hohen Dosen und 4,5% Todesfällen).

  • Dosisabhängige ACTH-Nebenwirkungen sind Bluthochdruck und Hirnvolumenverlust (2 Studien mit EK1+). Für andere Nebenwirkungen ist ein Zusammenhang mit der Dosis nicht belegt.

  • Es gibt keine Daten über endokrinologische Störungen nach Absetzen von ACTH-Therapie und es gibt keine Daten darüber, ob und welches Ausschleichen bzw. ob und welche vorübergehende Steroidsubstitution diese Störungen vermeiden können.

Glukokortikoide

Für die Bewertung liegen 5 randomisierte (10,13,17,65,67), 1 prospektive (10) und 9 retrospektive (34,41,53,66,68–72) Studien vor.
  • Glukokortikoide sind bei kryptogener und symptomatischer BNS-Epilepsie wahrscheinlich wirksam (EK1+).

  • Es gibt keine Daten, die die Überlegenheit eines bestimmten Glukokortikoids, einer bestimmten Dosierung, einer bestimmten Applikationsform oder einer bestimmten Therapiedauer belegen. Ein Trend zur Überlegenheit höherer Dosen ist erkennbar (EK3).

  • Glukokortikoide haben wie ACTH potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Die Datenlage reicht nicht aus, um zu beurteilen ob Glukokortikoide ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zu ACTH haben.

  • Zur Beurteilung der Pulstherapie mit Glukokortikoiden ist die Datenlage bislang unzureichend.

  • Es gibt keine Daten über endokrinologische Störungen nach Absetzen von Glukokortikoiden nach Therapie der BNS-Epilepsie und es gibt keine Daten darüber, ob und welches „Ausschleichen” bzw. ob und welche vorübergehende Glukokortikoidsubstitution diese Störungen vermeiden kann.

Vigabatrin

Für die Einschätzung wurden 6 randomisierte (8,14,17,76–78), 6 prospektive (79–84) und 13 retrospektive (46,56,70,85–94) Studien herangezogen.
  • Vigabatrin ist wahrscheinlich wirksam bei kryptogener und symptomatischer BNS-Epilepsie (EK1+).

  • Höhere Dosen (100–150 mg/kg) sind wirksamer als niedrige (18–36 mg/kg) (EK1+).

  • Vigabatrin zeigt eine rasche Wirkung, meist innerhalb von 1–2 Wochen.

  • Es gibt Hinweise, dass eine Behandlungsdauer von nur 6 Monaten auch bei symptomatischen Formen zu keiner erhöhten Rückfallquote führt (EK3).

  • Kinder mit Tuberöse-Sklerose-Komplex zeigen ein besseres Ansprechen (EK1+).

  • Möglicherweise sprechen auch Kinder mit Trisomie 21 gut auf Vigabatrin an (EK2-).

  • Vigabatrin ist gut verträglich. Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Irritabilität und Hyperaktivität, gastrointestinale Probleme, Schlafstörungen, muskuläre Hypo- oder Hypertonie und Gewichtszunahme.

  • Auch bei Kindern mit BNS-Epilepsie muss mit konzentrischen Gesichtsfeldeinschränkungen durch Vigabatrin gerechnet werden.

  • Es gibt allgemeine Hinweise, dass das Auftreten der Gesichtsfeldeinschränkungen von der Gesamtdauer und der kumulativen Dosis von Vigabatrin abhängig ist.

Sonstige Medikamente

Sultiam ist bei BNS-Epilepsie nur in einer prospektiven placebokontrollierten, randomisierten multizentrischen Studie (EK1–) unter gleichzeitiger Gabe von 150–300 mg/kg Pyridoxin untersucht worden (120). Sultiam 5–10 mg/kg ist in Kombination mit 150–300 mg/kg Pyridoxin wirksam (EK 1–, die Studie beinhaltet ein hohes Bias-Risiko, da der Wirkungsnachweis nach 9 Tagen sich lediglich auf 6/20 Patienten beschränkt). Keine unterschiedliche Wirkung bei symptomatischer und kryptogener Ätiologie.
Benzodiazepine (Clonazepam oder Nitrazepam) zeigten in 9 Studien (11,121–128) bei 16–46% der behandelten Patienten eine anhaltende Anfallsfreiheit (EK1-/EK3). Die Wirkung trat nach 1–12 Wochen ein. Zu Immunglobulinen gibt es nur eine retrospektive Fallserie (129) mit einer Wirkung bei 7/11 Kindern (6 davon kryptogen) (EK 3). Für Zonisamid lag die Responderrate in 5 prospektiven Studien (130–134) (Dosis 4–32 mg/kg/Tag) zwischen 26% und 41% (EK2–). Die Wirkung trat meist innerhalb von 1–3 Wochen auf. Levetiracetam als initiale Monotherapie wurde nur in 1 offenen, unkontrollierten Studie (EK3) mit 5 Patienten geprüft (136). 2 Kinder wurden nach 12–17 Tagen anfallsfrei. In 2 weiteren Studien (EK1– und EK3) an 7 bzw. 9 Kindern mit BNS-Epilepsie, refraktär Vigabatrin, ACTH oder Prednison, konnte jeweils bei 1 Kind Anfallsfreiheit erzielt werden (137,138). Zu Topiramat bei BNS-Epilepsie liegen 7 prospektive (20,121,137,139–142) (EK1–/EK2–/EK3) und 6 retrospektive (55,143–147) (EK2–/EK3) Studien vor. Als initiale Monotherapie erreichte Topiramat (0,5–20 mg/kg/Tag) in 4 prospektiven Studien eine Responderrate von 17–50% (EK2–) bzw. 6 Monaten 48% (EK1–). In den offenen, unkontrollierten, retrospektiven und überwiegend sehr kleinen Serien, erreichte Topiramat meist in Komedikation eine Anfallsfreiheit von 4–50% bzw. einen Anfallsrückgang um > 50% bei 47%. Die Nebenwirkungen korrelierten mit der Zahl der begleitenden Medikamente, aber nicht mit der Topiramatdosis. Auf das mögliche Auftreten einer Hyperthermie infolge einer Anhidrose bei Verwendung ist zu achten. Zu Pyridoxin liegen Daten von 102 Kindern vor, die als erstes Wirkprinzip Pyridoxin 20–400 mg/kg erhielten (30,120,152–154). Nur 9% wurden anfallsfrei und bei 6% verschwand die Hypsarrhythmie (EK2+/EK3). Bei Pyridoxalphosphat ist die Erfolgsrate mit 14–17% etwas besser (151). Zu Valproat (45–100 mg/kg) lagen 6 Studien (82,155–158) vor (EK1–/EK3). In 2 Studien mit neu diagnostizierter BNS-Epilepsie lag die Wirksamkeit bei 22% bzw. 64% (EK3). Die hohe Rate konnte allerdings erst nach 12 Wochen Therapie erreicht werden und konnte bisher von keiner anderen Gruppe verifiziert werden. Valproat (40 mg/kg) kombiniert mit Hydrokortison (15 mg/kg) war nach 14 Tagen bei 78% der Patienten erfolgreich (EK3).
Zusammenfassend zeigen die Studien und Fallserien zu Sultiam, Benzodiazepinen, Immunglobulinen, Zonisamid, Levetiracetam, Topiramat, Pyridoxin, Pyridoxalphosphat und Valproat keine ausreichende Evidenz oder eine zu geringe Wirksamkeit, um eine Therapieempfehlung der engeren Wahl auszusprechen. Eine Wirksamkeit ist im Einzelfall nicht ausgeschlossen, ein Therapieversuch kann bei Therapieresistenz in Betracht gezogen werden.

Ketogene Diät

Zur Therapie der BNS-Epilepsie mittels der klassischen ketogenen Diät liegen 3 prospektive (161–163) und 8 retrospektive (164–171) Analysen vor (EK2/EK3) sowie 1 Studie mit modifizierter Atkins-Diät, wobei ein Gesamtkollektiv von 286 Patienten beschrieben wird. Nach 3 Monaten wird bei 18–65% der Patienten eine Anfallsfreiheit beschrieben. Ketogene Diät oder modifizierte Atkins-Diät stellen eine Therapieoption (EK3) für die Therapie der BNS-Epilepsie dar, wenn Glukokortikoide, ACTH und Vigabatrin erfolglos sind.

Epilepsiechirurgie

In 8 Studien (174–181) (3 Studien [175,176,179] stellen das gleiche Kollektiv dar) wurden 6–39 Kinder mit BNS-Epilepsie einem epilepsiechirurgischen Eingriff unterzogen. Nach fokaler Resektion, Hemisphärektomie oder der Fenestrierung raumfordernder porenzephaler Zysten waren 65–100% der Kinder anfallsfrei. Ein epilepsiechirurgischer Eingriff kann bei BNS-Epilepsie eine Option sein (EK3).

EMPFOHLENES VORGEHEN

Therapieziele

Statement 1

Ziel der Therapie ist die rasche Anfallsfreiheit für BNS-Anfälle und das Sistieren der Hypsarrhythmie im Wach- und Schlaf-EEG als Voraussetzung für die bestmögliche Entwicklung des Kindes.

Therapieeinleitung und Betreuung

Abklärung und Einleitung der Therapie sowie die Weiterbetreuung der betroffenen Kinder erfolgen in der Regel durch einen Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin mit Schwerpunkt Neuropädiatrie. Die Therapieeinleitung erfolgt meist unter stationärer Beobachtung zeitgleich mit der Diagnostik. Prinzipiell kann die Therapie auch ambulant durch einen erfahrenen Kinderepileptologen begonnen werden. Bei ambulantem Beginn einer Glukokortikoid- oder ACTH-Behandlung sollte die Kooperation mit einem Kinderendokrinologen und Kinderkardiologen gewährleistet sein. Therapierefraktäre Formen der BNS-Epilepsie sind möglichst einem neuropädiatrischen Zentrum mit breiten diagnostischen Möglichkeiten zuzuweisen. In einem solchen Fall wird ein Video-EEG Monitoring zur Erfassung der BNS-Anfälle und möglicher zusätzlicher fokaler Anfälle empfohlen.
Empfehlung 1
Mittel Bei Verdacht auf BNS-Epilepsie soll die EEG-Diagnostik innerhalb weniger Tage erfolgen. ⇑⇑
Empfehlung 2
Mittel Bei gesicherter Diagnose soll die Therapie umgehend begonnen werden. ⇑⇑
Kommentar
Beide Empfehlungen wurden bei mittlerer Evidenz mit hohem Empfehlungsgrad versehen. Gründe: Um ein gutes Therapieergebnis (Ansprechen der Therapie, kognitiver Outcome) zu erhalten, sind eine rasche Diagnosestellung und eine rasche Einleitung einer wirksamen Therapie erforderlich (21,22,37–39,47,49) (EK2+, EK3). Dies gilt vor allem für Patienten mit idiopathisch/kryptogener BNS-Epilepsie, möglicherweise aber auch für symptomatische BNS-Epilepsien (184,185).
Empfehlung 3
Schwach Der Therapieerfolg soll für die Medikamente der ersten Ordnung jeweils nach 14 Tagen klinisch und elektroenzephalographisch (Wach- und Schlaf-EEG) evaluiert werden. ⇑⇑
Kommentar
Die starke Empfehlung bei schwacher Evidenz (Expertenmeinung) begründet sich wie Empfehlung 1 und 2 in der Notwendigkeit eines raschen und anhaltenden Therapieerfolgs. Von einem klinischen Therapieerfolg kann dann gesprochen werden, wenn 48 Stunden keine BNS-Anfälle mehr aufgetreten sind. Der elektroenzephalographische Therapieerfolg erfordert ein hypsar-rhythmiefreies Wach- und Schlaf-EEG. Der klinische Therapieerfolg kann dem elektroenzephalographischen vorausgehen. Umstritten ist die Rolle des EEGs für die Therapieentscheidung zu diesem Zeitpunkt. Persistiert die Hypsarrhythmie trotz klinischem Therapieerfolg, soll sehr sorgfältig nach diskreten Anfallsmustern gegebenenfalls unter Zuhilfenahme einer Video-EEG-Langzeitaufzeichnung gesucht werden. Ob allein eine persistierende Hypsarrhythmie einen Wechsel der Therapie zu diesem Zeitpunkt erfordern muss, ist eine offene Frage, die durch die Literatur nicht ausreichend belegt ist. Der Therapiewechsel sollte jedoch eingehend diskutiert werden. Zumindest sollte eine engmaschige Kontrolle solcher Patienten gewährleistet sein.

Statement 2

Die Eltern sollen ausführlich über die Erkrankung, über Wirkungen und Nebenwirkungen der Medikamente und über Förder- und Unterstützungsmöglichkeiten für Kind und Familie informiert werden. Hierfür sind wiederholte Gespräche in verständlicher Sprache erforderlich und es soll ausreichend Gelegenheit bestehen, Fragen und Ängste der Eltern zu besprechen. Es wird empfohlen, in der Epileptologie geschulte Sozialpädagogen/Sozialarbeiter hinzuzuziehen und die Möglichkeit zur Verordnung von sozialmedizinischer Nachsorge zu prüfen.
Kommentar
Eltern sind in einer emotionalen und psychischen Ausnahmesituation selten in der Lage, die gebotenen Informationen im ersten Gespräch zu verstehen. Wiederholte Gespräche mit dem behandelnden Arzt über Therapie, Wirkungsweise und Nebenwirkungen der Medikamente sowie über die zur Verfügung stehenden Förder- und Unterstützungsmöglichkeiten für Kind und Familie tragen zur Stabilisierung der Familie bei, erhöhen die Compliance und beugen einer Überforderung der Eltern vor. Die Einschaltung von Sozialpädagogen/Sozialarbeitern, besonders wenn sie epileptologisch geschult sind und die Verordnung von sozialmedizinischer Nachsorge können wesentlich dazu beitragen, die psychosoziale Belastung der Eltern zu vermindern. Auch die Aushändigung von Befundkopien kann für die Information und Aufklärung der Eltern hilfreich sein.

Medikamente

Wesentliches Gewicht bei der Beurteilung bekamen die „Practice Parameter” (3,4) und das Cochrane Review „Treatment of infantile spasms” (5,6). Für die Therapie der weiteren Wahl wurden auch Substanzen berücksichtigt, die erst nach längerer Behandlungsdauer wirken (z.B. Valproat, ketogene Diät) oder vorwiegend nur zu einer Anfallsreduktion führen. Bei der Bewertung war zu berücksichtigen, dass die spontane Remissionsrate in der Literatur zwischen 2% (nach 1 Monat) und 25% (nach 12 Monaten) angegeben wird (7,8).
Empfehlung 4
Hoch Kinder mit einer BNS-Epilepsie sollten primär mit ACTH, Glukokortikoiden oder Vigabatrin behandelt werden. ⇑⇑

Statement 3

Eine generelle Priorität für eines der Medikamente ergibt sich aus der Studienlage nicht. Bei unbekannter Ätiologie ergibt sich möglicherweise eine Priorität für ACTH oder Glukokortikoide gegenüber Vigabatrin.

Statement 4

Eine evidenzbasierte Empfehlung für ein bestimmtes Therapieschema kann nicht gegeben werden. Im Rahmen einer Expertenmeinung halten wir folgende Therapieschemata für praktikabel (detaillierte Angaben: siehe Lux et al. 2004)
  • Prednisolon 40–60 mg/Tag per os: Dauer jeweils 2 Wochen + 2 Wochen schrittweise Beendigung

  • Depot ACTH (Tetracosactide): 40 IE i.m. für 2 Wochen, jeweils alle 2 Tage + 2 Wochen schrittweise Beendigung über Prednisolon per os

  • Vigabatrin 100–150 mg/kg/Tag: 3 Monate + 1 Monat schrittweise Beendigung

Kommentar

Obwohl die Wirksamkeit dieser Medikamente mit einem hohen Evidenzgrad belegt ist, wird nur eine mittlere Empfehlung ausgesprochen. Die Gründe liegen in den nicht unerheblichen potenziellen Nebenwirkungen, die eine individuell abweichende Therapieentscheidung erforderlich machen kann. Grundsätzlich wird ein genaues Studium der jeweiligen Therapieregime vor ihrer Anwendung empfohlen. Für eine konkrete Empfehlung von Dosierung und Behandlungsdauer reicht die Studienlage nicht aus. In Statement 4 werden drei Therapieschemata aufgeführt, die von den Autoren der Leitlinie als praktikabel bewertet werden. Die Überlegenheit dieser Schemata gegenüber anderen Therapieschemata ist nicht belegt. Deshalb werden im Folgenden auch andere Schemata kurz erwähnt.

ACTH

ACTH steht im deutschsprachigen Raum nur als synthetisches Produkt zur Verfügung (Synacthen®, Depot-Synacthen®). Durch die vorliegende Literatur ist recht gut abgesichert, dass niedrige ACTH-Dosen ebenso wirksam sind wie hohe und auch mit kurzen Therapieprotokollen (17) ein guter Therapieerfolg erzielt werden kann.
  • Japanische Autoren verabreichen sehr niedrige Dosierungen von 0,2–1 IE/kg synthetischem ACTH täglich über 4–6 Wochen.

  • Vigevano und Cilio (14) behandeln mit 10 IE Depot-ACTH täglich über 40 Tage.

  • Prinzipiell kann auch das Schema des Königsteiner Arbeitskreises (58) verwendet werden: 15 IE/m2 synthetisches Depot-ACTH täglich für 2 Wochen, bei Erfolglosigkeit Steigerung auf 30 IE/m2 für weitere 2 Wochen. Bei Erfolg schrittweise Reduktion durch wöchentliche Vergrößerung der Injektionsintervalle um je 1 Tag über 18 Wochen. Es ist allerdings fraglich, ob die sehr lange Behandlungszeit Vorteile gegenüber den zuletzt publizierten kurzen Therapieschemata aufweist.

Orale Glukokortikoide

Für die Therapie stehen Prednisolon, Prednison und Hydrokortison zur Verfügung. Am besten untersucht sind Prednisolon und Prednison in Dosierungen von 2 mg/kg/Tag bis 60 mg/Tag (entsprechend etwa 7,5 mg/kg/Tag). Niedrigere Dosen von Prednison sind möglicherweise weniger wirksam (10,13,65) als höhere Dosen von Prednisolon (17). Daher kann eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag Prednisolon über 2 Wochen, mit der Option, bei Nichtansprechen nach 1 Woche auf 7,5 mg/kg/Tag zu steigern, empfohlen werden (entspricht in etwa 40–60 mg/Tag bei Lux et al. [17]).
Die Behandlungsdauer betrug in den Studien 4–16 Wochen. Bei kurzer Behandlungsdauer (4 Wochen) ist die Rezidivrate möglicherweise höher (18) als bei längerer Dauer (41). Daher kann ein „therapeutisches Ausschleichen” über weitere 4–6 Wochen in Betracht gezogen werden (z.B. um 1 mg/kg/Tag pro Woche).
Bei Non-Respondern (nach 2 Wochen) empfiehlt sich ein Wechsel auf ein anderes Therapieschema. Dabei entfällt das therapeutische, nicht aber das endokrinologische Ausschleichen (s.u.).

Ausschleichen der ACTH-/Kortikoid-Dosis unter endokrinologischen Gesichtspunkten

Nach Veröffentlichung der Leitlinie auf der Homepage der Gesellschaft für Neuropädiatrie (Januar bis März 2009) gab es kritische Diskussionsbeiträge zur Beendigung von ACTH und Glukokortikoiden, die im Text berücksichtigt sind.
  • Es gibt keine Studie, die bezüglich Wirkung und Nebenwirkung ein bestimmtes Vorgehen bei der Beendigung von ACTH oder Glukokortikoiden (Ausschleichen) nahelegt.

  • Es gibt keine Daten über endokrinologische Störungen nach Absetzen von ACTH oder Glukokortikoiden. Insbesondere bei kurzen Therapieprotokollen wurden keine Komplikationen im Zusammenhang mit dem Absetzen von ACTH und Glukokortikoiden beobachtet bzw. beschrieben (z. B. [17], persönliche Mitteilung J. Osborne 2008).

  • Es gibt keine Daten, ob und welches Ausschleichen bzw. ob und welche Kortikoidsubstitution Störungen vermeiden kann.

  • Dennoch gibt es nicht nur theoretische Hinweise darauf, dass im Anschluss an eine Therapie mit ACTH oder Glukokortikoiden Komplikationen im Zusammenhang mit einer supprimierten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse und damit einer unzureichenden Kortisol-Antwort bei körperlichem Stress (z.B. Fieber, Trauma, Operation) auftreten können. Dieses Risiko ist umso höher, je länger die Therapie durchgeführt wurde.

  • Die Datenlage reicht für eine generelle Empfehlung nicht aus, rechtfertigt aber die Darstellung von diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten, die ein solches Risiko mindern können. Klinische Studien zur entsprechenden Risikoabschätzung sind unbedingt anzustreben.

Um das Risiko einer akuten Krise infolge Kortisolmangels zu vermindern, wird insbesondere nach längerer Therapie mit Glukokortikoiden folgendes Reduktionsschema vorgeschlagen: Wenn im Rahmen der therapeutischen Reduktion von Prednisolon die physiologische Prednisolon-Dosis von 2,5–3 mg/m2/Tag erreicht ist, sollte eine Umstellung auf die Äquivalenzdosis 10–12 mg/m2/Tag Hydrokortison in 2–3 Einzeldosen erfolgen. Anschließend Reduktion um 2 mg/m2/Woche bis auf 50% der physiologischen Hydrokortisondosis (5–6 mg/m2/Tag) über mehrere Wochen. In dieser Reduktionsphase kann die Messung der Morgen-Kortisolkonzentration im Serum alle 4 Wochen bis zur Normalisierung insofern von Bedeutung sein, als dass bei Erreichen der Normalwerte individuell Hydrokortison abgesetzt werden kann. Es ist aber zu beachten, dass eine ausreichende hormonelle Antwort der Nebennierenrinde auf körperlichen Stress damit möglicherweise noch nicht gewährleistet ist. Diese ausbleibende Stressreaktion kann bis zu einem Jahr nach Ende der ACTH- oder Kortikoidtherapie beobachtet werden und zu schweren Komplikationen (z.B. lebensbedrohlichen Hypoglykämien) führen.
Die Durchführung eines Synacthentests in 4-wöchentlichen Abständen, bis die Stressreserve wieder hergestellt ist (Peak-Kortisol > 550 nmol/l) bringt eine weitere Information: Bis zur Normalisierung des Synacthentests (oder wenn kein Synacthentest vorliegt) sollte bei Auftreten von Stress 25–30 mg/Tag Hydrokortison in 3–4 Einzeldosen oral oder als Dauerinfusion verabreicht werden.
ACTH kann durch die negative Rückkopplung ebenfalls die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse supprimieren, allerdings ist diese Suppression weniger gut vorhersehbar und dokumentiert als bei der Kortikoidtherapie. Vor Absetzen einer ACTH-Therapie sollte demnach ebenso eine Bestimmung der Morgen-Kortisolkonzentration im Serum und bei einer nicht ausreichenden Morgen-Kortisolkonzentration ein Ausschleichen über Hydrokortison nach dem oben genannten Schema erfolgen. In diesem Fall kann die intakte Stressreserve nur mittels eines CRH-Tests nachgewiesen werden. Die Beurteilungskriterien für diesen Test variieren in der Literatur aber erheblich und sind nicht explizit auf das Säuglingsalter bezogen. Bei Erwachsenen wird ein Kortisolanstieg um > 200 nmol/l und ein ACTH-Anstieg um mindestens 50% als ausreichend angesehen. Alle Patienten mit ACTH oder Glukokortikoiden sollten einen Notfallpass und eine entsprechende Elterninformation erhalten.
Vigabatrin wird in den meisten Studien in Dosen von 75–150 mg/kg verabreicht (14,18,92). Meist erfolgt die initiale Einstellung in 1–2 Schritten auf 75–100 mg/kg und nach einer Woche eine Anhebung auf 100–150 mg/kg, wenn der Therapieerfolg ausbleibt (18). Bei Nicht- oder unzureichendem Ansprechen sollte Vigabatrin wegen der potenziellen Gefahr von späteren Gesichtsfeldeinschränkungen rasch wieder abgesetzt werden. Bei Therapierespondern kann wahrscheinlich nach ca. 6 Monaten die Therapie beendet werden (92). In der derzeit laufenden ICISS-Studie wird Vigabatrin nach 3 Monaten wieder ausgeschlichen.
Empfehlung 5
Hoch Bei Kindern mit Tuberöse-Sklerose-Komplex soll Vigabatrin als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. ⇑⇑

Kommentar

Tuberöse-Sklerose-Komplex ist eine häufige Ursache der BNS-Epilepsie (1–33%, im Durchschnitt 11%) (2). In allen Studien konnte eine gute Wirkung von Vigabatrin bei BNS-Epilepsie im Zusammenhang mit Tuberöse-Sklerose-Komplex aufgezeigt werden.
Empfehlung 6
Schwach Sultiam, Topiramat, Valproat, Zonisamid oder Benzodiazepine können eingesetzt werden, wenn Medikamente der ersten Wahl wirkungslos waren. Auch eine ketogene Diät kann in Betracht gezogen werden.
Empfehlung 7
Schwach Bei Kindern, die nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, sollte früh die Möglichkeit eines epilepsiechirurgischen Vorgehens, insbesondere bei sichtbaren fokalen ZNS-Läsionen, geprüft werden. ⇑⇑

Kommentar

In Anbetracht der ungünstigen Prognose einer therapierefraktären BNS-Epilepsie wurde bei schwacher Evidenz eine mittlere Empfehlung ausgesprochen. Die vorliegenden Daten sprechen für eine bessere Entwicklung der operierten Kinder im Vergleich zu nicht operierten Kindern in anderen publizierten Studien. Hierbei fiel die Entwicklung umso besser aus, je höher der präoperative Entwicklungsstand und je kürzer das Intervall zwischen Epilepsiebeginn und Operation war. Bei Non-Respondern sollte deshalb die Möglichkeit eines epilepsiechirurgischen Vorgehens früh evaluiert werden, insbesondere bei sichtbaren fokalen ZNS-Läsionen. Voraussetzungen für einen epilepsiechirurgischen Eingriff bei BNS-Epilepsie sind:
  • Therapierefraktäre BNS-Epilepsie

  • Keine Hinweise auf degenerative oder metabolische Erkrankung

  • Keine Kontraindikationen für eine Operation und keine inakzeptablen neuen neurologischen Defizite. Die Vorteile einer besseren Epilepsieeinstellung müssen gegen mögliche, operationsbedingte neurologische Defizite abgewogen werden.

Befunde, die ein epilepsiechirurgisches Vorgehen in Betracht ziehen lassen:
  • Fokale Anfälle vor und während der BNS-Epilepsie

  • Fokale strukturelle Veränderungen in CT oder MRT

  • Interiktaler fokaler Hypometabolismus oder iktaler fokaler Hypermetabolismus im PET (nur im Verbund mit CT/MRT oder EEG-Befund)

  • Fokale EEG-Veränderungen vor der BNS-Epilepsie, interiktale fokale EEG-Veränderungen: subklinische fokale Entladungen, dominanter fokaler SW-Fokus, fokale Verlangsamung, fokale verminderte Beta-Wellen

  • Fokale neurologische Zeichen

Die prächirurgische Abklärung sollte nur an einem pädiatrisch erfahrenen Epilepsiezentrum durchgeführt werden. Bei nachgewiesener Therapieresistenz sollte der Operationszeitpunkt so früh wie möglich gewählt werden.

Statement 5

Therapieansätze, deren Wirksamkeit nicht in einer prospektiv randomisierten Studie nachgewiesen wurde, werden als methodisch nicht ausreichend geprüft angesehen und können nicht allgemein empfohlen werden.

Statement 6

Die Anwendung solcher Therapieansätze sollte in größerem Umfang nur im Rahmen kontrollierter, randomisierter Studien (RCT) erfolgen.
Individuell können sie bei therapierefraktärer BNS-Epilepsie im Rahmen eines individuellen Heilversuchs nach sorgfältiger Aufklärung der Sorgeberechtigten eingesetzt werden.

Kommentar

In Anbetracht vorhandener rasch wirksamer Medikamente, ist ein „Probieren” mit nicht geprüften Therapien als initiale Maßnahme nicht zu rechtfertigen. Ungeprüfte Therapieansätze sind nur im Rahmen qualitativ akzeptabler Studien oder bei Therapieresistenz anzuwenden.

Kontrollen

Verlaufskontrollen unter Therapie

Für Non-Responder sind die Kontrollen nach der 2. Therapiewoche individuell festzulegen. Für Responder werden regelmäßige Kontrollen unter Einschluss eines EEGs (möglichst Schlaf-EEG) empfohlen. Die Dauer der Kontrollen hängt individuell von der Therapie, dem Verlauf der Epilepsie und der neurologischen Entwicklung des Kindes ab.

Kontrollen und Maßnahmen unter ACTH und Glukokortikoiden

Unter Glukokortikoid- oder ACTH-Therapie wird eine großzügige stationäre Aufnahme bei Eintreten von Komplikationen und Nebenwirkungen empfohlen. Hierbei kann auch die Überlastung der Betreuungspersonen eine Indikation zur stationären Aufnahme des Kindes darstellen.
Vor Therapiebeginn:
  • MRT des Schädels (sofern noch nicht erfolgt)

  • Internistischer Status

  • Blutdruck

  • Blutbild

  • Blutzucker

  • Serum-Elektrolyte

  • Leberwerte

  • Nierenwerte (Harnstoff, Kreatinin)

  • Herzultraschall

Unter Therapie:
  • Frühzeitige und adäquate Antibiotikagabe (Neutropenieschema) bei Fieber.

  • Vermeidung von Varizellenkontakt. Bei Varizellenkontakt Blutentnahme zur Bestimmung des Varizellen-IgG-Titer und passive Immunisierung (innerhalb von 72 Stunden nach Varizellenkontakt), ohne das Resultat der Antikörperbestimmung abzuwarten.

  • Keine Lebendimpfstoffe (MMR, Varizellen) 4 Wochen vor bis 4 Wochen nach der Glukokortikoid- oder ACTH-Therapie.

  • Inaktivierte Impfstoffe (Totimpfstoffe) können bis 1 Woche vor und ab 1 Woche nach der Therapie verabreicht werden. Auch unter der Therapie ist eine Impfung mit Totimpfstoffen möglich, es besteht aber gegebenenfalls eine eingeschränkte Immunantwort.

  • Internistischer Status alle 2 Wochen und bei Bedarf Herzultraschall bei Hypertension und bei klinischer Symptomatik; Blutdruck 1 × pro Woche, ab der 4. Woche 2 × pro Woche; Blutzucker 1 × pro Woche.

Kontrollen unter Vigabatrin

  • Kontrollen des Gesichtsfelds sind bei Säuglingen und Kleinkindern nicht möglich.

  • Elektroretinographische Untersuchungen (ERG) ergeben Hinweise für eine retinale Schädigung. Sie erfordern jedoch eine Untersuchung in Sedierung.

  • Bei kooperativen Patienten wird eine Kontrolle des Gesichtsfelds ab dem kognitiven Alter von 8 Jahren empfohlen. Bei behinderten Kindern und bei Kindern unter 8 Jahren sind die Kontrollen meist nicht durchführbar oder die Ergebnisse nicht zuverlässig. Pathologische Befunde sollten in jedem Fall überprüft werden.

Entwicklungskontrolle

Eine wesentliche Qualitätskontrolle der therapeutischen Maßnahmen stellt die motorische und kognitive Entwicklung dar. Zu ihrer Überprüfung werden neuropädiatrische Untersuchungen und standardisierte entwicklungsneurologische Testuntersuchungen (Bayley, Griffith etc.) empfohlen. Eine detaillierte Dokumentation des Entwicklungsstands bzw. der Entwicklungsdefizite ist erforderlich. Als Zeitpunkte für diese Untersuchung werden 18 Monate und auf jeden Fall vor Schuleintritt empfohlen. Zusätzlich eingeschobene Untersuchungstermine sind je nach Entwicklungsverlauf in Betracht zu ziehen. Entsprechende Therapien sind, wenn notwendig, einzuleiten. Die Nachkontrollen zur kognitiven und körperlichen Entwicklung der Kinder sind durch Personen durchzuführen, die eine entsprechende Ausbildung und Erfahrung aufweisen. Bei gegebenen Voraussetzungen können die Untersuchungen durch Neuropädiater, Kinderärzte, Allgemeinärzte oder Pädagogen erfolgen.

OFFENE FRAGEN UND ZUKÜNFTIGE ENTWICKLUNGEN

Ungeklärt sind die optimale Dosierung von ACTH und Glukokortikoiden, deren Beendigung und die notwendigen Kontrollen danach. Ob Kinder mit Glukokortikoid- oder ACTH-Therapie kognitiv besser abschneiden als mit Vigabatrin behandelte Kinder kann ebenfalls noch nicht abschließend beurteilt werden. Diese Frage wird sicher im Zentrum zukünftiger Studien stehen.
Mit Unsicherheit behaftet bleibt die Anwendung von Vigabatrin. Die wahrscheinlich gravierenden Folgen einer persistierenden BNS-Epilepsie und die prompte Wirksamkeit von Vigabatrin relativieren mögliche Nebenwirkungen in Form konzentrischer Gesichtsfeldeinschränkungen. Eine Studie wirft die Diskussion auf, inwieweit die Kombinationsbehandlung mit weiteren Antiepileptika zu einer erhöhten Toxizität z.B. des retinalen Systems beiträgt. Auch in den Patientengruppen mit intermittierenden MRT-Läsionen finden sich viele Patienten unter Kombinationsbehandlung.

LITERATUR

Die Literaturverweise zum Beitrag finden Sie in der Online-Version unter www.elsevier.de/leitlinien-paediatrie.

Verfahren zur Aktualisierung

Die Gültigkeit der Leitlinie ist auf 5 Jahre festgelegt. Wegen des langwierigen Überarbeitungsprozesses wurden mit Veröffentlichung der Leitlinie die zukünftig für die Teilabschnitte verantwortlichen Experten bestimmt. Um die Aktualität der Leitlinie zu gewährleisten, wird in einer jährlichen Umfrage unter den Experten geklärt, ob dringende Gründe für eine vorzeitige Aktualisierung der Leitlinie vorliegen. Tritt ein solcher Fall ein, werden die überarbeiteten Abschnitte der Leitlinie in einem Addendum auf der Website der AWMF und der Gesellschaft für Neuropädiatrie publiziert.
Beteiligte Gesellschaften und Vereinigungen
  • Gesellschaft für Neuropädiatrie (Herausgeber)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie e.V. (DGKED) (A. Hübner)

  • Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) (B. A. Neubauer)

  • Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Neuropädiater (AGNNP) (U. Bettendorf)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ) (R. Trollmann)

  • Epilepsie Bundes-Elternverband e.V (S. Fey)

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