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BB10-9783437225352.10001-8

10.1016/BB10-9783437225352.10001-8

B10-9783437225352

Therapie idiopathischer Apnoen, Bradykardien und Hypoxämien bei Früh- und Reifgeborenen (S2k)

C. F. Poets

B. Bohnhorst

G. Kerst

Einleitung

Jedes Früh- und Reifgeborenes zeigt ApnoenApnoeidiopathische, bei Früh- und ReifgeborenenBradykardieidiopathische, bei Früh- und ReifgeborenenHypoxämieidiopathische, bei Früh- und Reifgeborenen oder andere Unregelmäßigkeiten seiner Atmung; je unreifer, desto ausgeprägter (1–4). Unreife kann allerdings nicht die einzige Ursache sein, denn damit wäre der zeitliche Verlauf mit einem weitgehenden Aussparen der ersten zwei Lebenswochen nicht zu erklären (5). Ab einem Reifealter von ca. 43 Wochen treten diese Unregelmäßigkeiten in der Regel bei Frühgeborenen nicht mehr häufiger als bei Termingeborenen auf (4). Lange war unklar, ab welcher Dauer oder welchem Ausprägungsgrad der begleitenden Bradykardie und Hypoxämie Apnoen einen Krankheitswert bekommen, das heißt Auswirkungen auf die weitere Entwicklung des Kindes haben können. Aktuell liegen Ergebnisse einer Sekundärdatenanalyse von Aufzeichnungen der pulsoximetrischen Sauerstoffsättigung (SpO2) und der Pulsrate von 1.019 Frühgeborenen aus 23 0/7–27 6/7 Schwangerschaftswochen vor, die zu einem höheren (91–95 % SpO2) vs. niedrigerem (85–89 % SpO2) Zielbereich randomisiert und mit korrigiert 18–21 Monaten nachuntersucht worden waren (COT-Studie) (6). Diese Analyse zeigte, dass die 10 % der Kinder (Dezile) mit dem höchsten Zeitanteil an intermittierender Hypoxämie (IH; SpO2 < 80 % für ≥ 1 min Dauer/Ereignis) gegenüber Kindern mit dem niedrigsten Zeitanteil ein 3,4-fach erhöhtes Risiko aufwiesen, bis zur Nachuntersuchung im korrigierten Alter von 18–21 Monaten bereits verstorben oder in ihrer Entwicklung beeinträchtigt zu sein. Das Risiko, eine Bewegungsstörung, eine mentale oder Sprachentwicklungsverzögerung oder eine schwere Retinopathie entwickelt zu haben, war um das 3- bis 5-Fache erhöht. Isolierte Bradykardien, definiert als Pulsfrequenz < 80/min, waren dagegen nicht signifikant risikoerhöhend. Die Schwere der IH, ausgedrückt als Flächenprodukt der SpO2 < 80 %, oder eine Betrachtung der Zahl an Entsättigungen verbesserten nicht die Vorhersagewahrscheinlichkeit für diese negativen Behandlungsergebnisse. IH, die im chronologischen Alter von 8 bis 10 Wochen aufgetreten waren, zeigten eine stärkere Assoziation mit einem schlechten Outcome als bei einem Auftreten in den ersten Wochen nach Geburt (7).
Eine weitere Sekundärdatenanalyse basierte auf Aufzeichnungen der sogenannten SUPPORT-Studie, die ein ähnliches Design wie die COT-Studie hatte. Hier lagen Aufzeichnungen aus den ersten 3 Tagen nach Geburt vor; einziger Zielparameter war Überleben für ≥ 90 Tage. Dieses Outcome erreichten nur 47 % der Kinder, deren Gewicht bei Geburt unter der 10. Perzentile lag (SGA) und die mehr als 15 Ereignisse/Tag mit IH von 20–60 s Dauer gezeigt hatten, während 89 % der normalgewichtigen Kinder (mit oder ohne IH) überlebten. SGA-Kinder mit weniger IH hatten eine 90-Tage-Überlebensrate von 78 % (8). Keine der hier zitierten Studien zeichnete Atembewegungen und nasalen Luftstrom auf. Daher bleibt unklar, ob die beschriebenen Assoziationen Ausdruck einer unreifen Atemregulation oder eher durch eine beeinträchtigte Lungenfunktion bedingt waren. Ziel sollte dennoch sein, IH, vor allem solche von > 1 min Dauer, zu vermeiden. Dabei sollten therapeutische Bemühungen zur Verhinderung kardiorespiratorischer Ereignisse eher auf IH (vor allem von > 1 min Dauer) und weniger auf Apnoen und Bradykardien fokussieren, da das gehäufte Auftreten langer Hypoxämien – gleich welcher Ursache – mit ungünstigen Behandlungsergebnissen einhergehen kann. Das ist dagegen für Apnoen oder Bradykardien (ohne Hypoxämie) bislang nicht gezeigt worden.

Definition

Basierend auf den vorgenannten Daten wird intermittierende Hypoxämie in dieser Leitlinie als Abfall der pulsoximetrisch gemessenen Sauerstoffsättigung (SpO2) auf < 80 % (jeglicher Dauer und basierend auf einer Mittelungszeit des Pulsoximeters von 8–10 s) und eine Bradykardie als Abfall der Herz- bzw. Pulsfrequenz auf < 80/min jeglicher Dauer definiert. Auch wenn Hypoxämien für das spätere Outcome mehr Gewicht zukommt als Bradykardien und Apnoen wird doch im Folgenden der umfassendere Begriff der Apnoe-Bradykardie-Hypoxämie-Symptomatik (ABHS)Apnoe-Bradykardie-Hypoxämie-Symptomatik (ABHS) gewählt. Im Übrigen wurde die minimale Dauer hier eher arbiträr mit 4 s festgelegt, weil dies bei einer Ruhe-Atemfrequenz von 30–40/min der Definition der Apnoedauer der American Academy of Sleep Medicine für größere Kinder (mindestens zwei verpasste Atemzüge) am nächsten kommt (9).

Pathophysiologie

An der Pathogenese der ABHS sind Faktoren wie niedriges Lungenvolumen/instabile Brustwand, Erschöpfung des Zwerchfells, die noch unreife Hypoxie- und CO2-Antwort des Frühgeborenen, Chemoreflexe der Larynxschleimhaut und die bei Frühgeborenen ausgeprägte Kollapsneigung der oberen Atemwege beteiligt (10, 11). Die noch weitverbreitete Differenzierung in zentrale, obstruktive und gemischte Apnoen ist prognostisch irrelevant, da davon auszugehen ist, dass es regelmäßig bei Sistieren des Luftstroms auch zu einem Kollaps der oberen Atemwege, also einer Atemwegsobstruktion, kommt (12). Die pathophysiologische Bedeutung eines gastroösophagealen Refluxes für die Entwicklung einer ABHS ist als eher gering einzustufen (13).

Diagnosestellung und Differenzialdiagnose

Die Diagnose wird mittels klinischer Beobachtung und kontinuierlicher Monitorüberwachung gestellt. Hierbei ist die Mittelungszeit des Pulsoximeters und EKG-Monitors zu beachten. Diese beeinflussen die Zahl dokumentierter Ereignisse erheblich (14, 15). So ist bei einer Mittelungszeit des Pulsoximeters von 10 s die Hypoxie-Alarmrate gegenüber einer Mittelungszeit von 2 s auf die Hälfte reduziert. Daraus folgt, dass die in einer Klinik festgelegten Grenzwerte nur für die dort verwendeten Geräteeinstellungen Gültigkeit haben. Wahrscheinlich stellen hier 8–10 s Mittelungszeit einen sinnvollen Kompromiss zwischen zu häufigen Alarmen einerseits und zu langer Reaktionszeit andererseits dar. Es gibt zudem Ansätze, therapeutische Konsequenzen einer ABHS je nach Tiefe und Dauer der Bradykardie und Hypoxämie oder der Art der Intervention mittels eines Scores unterschiedlich stark zu gewichten (16, 17). Ein solches Vorgehen ist aber bislang nicht bezüglich einer Verbesserung des neurokognitiven Outcomes untersucht worden und dient insofern primär dem Bemühen, die Erfassung dieser Ereignisse zu standardisieren und damit besser vergleichbar zu machen. Dabei ist allerdings zu beachten, dass in der Pflegedokumentation im Vergleich zur kontinuierlichen Monitoraufzeichnung nur ein Bruchteil der kardiorespiratorischen Ereignisse bei Frühgeborenen abgebildet ist (18).
Eine ABHS kann Ausdruck einer Grundkrankheit oder einer definierten Ursache wie Infek­tion durch jedweden Erreger, Hirnblutung, Krampfanfall, Hypoglykämie, -natriämie, -kalz­ämie, Anämie, Hyper-/Hypothermie u. a. sein oder medikamenteninduziert auftreten (z. B. nach Opiatgabe, diese gegebenenfalls auch kurz vor Geburt an die Mutter). Eine solche Genese wird vor allem dann wahrscheinlich, wenn die Symptomatik bei einem bisher asymptomatischen Kind plötzlich auftritt oder nach vorübergehender Besserung wieder zunimmt. Die Therapie zielt dann primär auf die Behandlung der Grundkrankheit und ist nicht Gegenstand dieser Leitlinie. Hinzuweisen ist auf eine verstärkte oder wieder auftretende ABHS bei Frühgeborenen nach Herniotomie (19), nach Impfung (20) oder Eingriffen am Auge. Persistiert eine ABHS ungewöhnlich lange oder erscheint sie für das Reifealter zu ausgeprägt, ist an Differenzialdiagnosen wie ein zentrales Hypoventilationssyndrom (PHOX2B-Mutation) (21), Robin-Sequenz (22), Joubert-Syndrom (23) oder eine mütterliche Myasthenie (24) zu denken.

Therapie

Indikationsstellung

Ziel der Therapie ist es, intermittierende Hypoxämien zu vermeiden. Bislang erlaubt die Datenlage jedoch nicht, auf kontrollierten Studien beruhende Therapieindikationen zu empfehlen. In der o. g. Sekundärauswertung der COT-Studie hatten die Kinder im höchsten Dezil (das dann mit einem schlechten Outcome assoziiert war) 13 % ihrer Aufzeichnungszeit mit IH-Ereignissen von > 1 min Dauer/Ereignis verbracht. Eine Entscheidung, oberhalb welcher Grenze therapiert wird, lässt sich daraus aber nicht ableiten; dies muss individuell festgelegt werden. Eventuell kann hier eines der verschiedentlich beschriebenen Scoringsysteme eine Orientierung geben; keiner dieser Scores wurde aber validiert (16, 17).

Maßnahmen

Lagerung

Während die aktuelle Metaanalyse keinen Vorteil für die Bauchlage im Vergleich zu Rücken- oder Seitlagerung bezüglich Apnoe- oder IH-Häufigkeit zeigen konnte (25), fand eine kleine Crossover-Studie einen Vorteil für eine 15°-Hochlagerung des Oberkörpers im Sinne einer Halbierung der Häufigkeit von SpO2-Abfällen bei Frühgeborenen ohne Koffein oder CPAPCPAP-Anwendung (CPAP = Continuous Positive Airway Pressure) (26). Bei Anwendung in Kombination mit Koffein und/oder CPAP ist jedoch nur ein minimaler, nicht signifikanter Effekt im Vergleich zur Horizontallage beschrieben (27, 28).
Beurteilung
Eine Oberkörperhochlagerung empfiehlt sich vor allem für Frühgeborene, die (noch) keinen CPAP und kein Koffein erhalten.

SpO2-Zielbereich von 91–95 % (unter Sauerstoffgabe)

Bereits bei einem PaO2 < 55–60 mmHg setzt beim Frühgeborenen eine hypoxische Atemdepression ein. Da diese die ABHS wesentlich begünstigt, sollten höhere O2-Sättigungsgrenzen der ABHS entgegenwirken (29). In mehreren Studien kam es selbst bei lungengesunden Frühgeborenen unter niedrig dosierter O2-Gabe zu einer Abnahme von Apnoen und O2-Sättigungsabfällen; dieser Effekt ist noch ausgeprägter bei Frühgeborenen, die aufgrund einer Lungenerkrankung Sauerstoff erhalten (30–32). In den bereits erwähnten Vergleichsstudien zu verschiedenen SpO2-Zielbereichen zeigten sehr unreife Frühgeborene, die zu einem Zielbereich von 91–95 % randomisiert worden waren, weniger IH als jene, bei denen ein Zielbereich von 85–89 % angestrebt wurde (33). Auf keinen Fall darf O2 unkontrolliert zur akuten Therapie einer ABHS eingesetzt werden; neben dauerhaft zu hohen pO2-Werten erhöhen auch starke pO2-Schwankungen das Risiko für eine Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) (7, 34, 35).
In diesem Rahmen ist auch das noch relativ neue Verfahren der automatisierten Sauerstoffregelung (sogenannter FiO2-Controller) zu erwähnen. In einer Crossover-Studie (SpO2-Zielbereich 91–95 %) betrug der Zeitanteil, in der die O2-Sättigung < 80 % lag, unter automatischer Kontrolle 0,7 % (25.–75. Perzentile, 0,2–2,1), während er unter manueller Regelung bei 1,7 % (0,7–4,3) gelegen hatte (p < 0,05) (36). Diese Daten legen nahe, dass die automatische FiO2-Kontrolle eine weitere Methode darstellen kann, um IH zu reduzieren; hier müssen aber noch Daten einer noch nicht abgeschlossenen internationalen Multicenterstudie abgewartet werden (37).
Beurteilung
Nach der aktuellen Datenlage überwiegen Hinweise, dass ein Zielbereich für SpO2 von 91–95 % mit weniger IH als ein niedrigerer Zielbereich assoziiert ist, ohne dass es darunter zu relevanten Nachteilen aufgrund einer erhöhten O2-Toxizität kommt (38).

Koffeinzitrat

Methylxanthine (Koffein, Theophyllin) verlangsamen den Abbau von cAMP und cGMP (unspezifische Inhibitoren der Phosphodiesterase) und erhöhen die intrazelluläre Kalziumkonzentration. Dosisabhängig kommt es zu Tachykardie, Blutdrucksteigerung, Bronchodilatation, Anregung der Diurese und Steigerung der Darmperistaltik 6 (39–41). Zentral wirken Koffein und Theophyllin als kompetitive Adenosinrezeptor-Antagonisten und steigern den Atemantrieb sowie die Chemorezeptor-Empfindlichkeit. Die Wirkung der Methylxanthine wird nicht durch Beeinflussung der Schlaf-Stadien vermittelt (42). Methylxanthine erhöhen den Grundumsatz sowie den Sauerstoffverbrauch; toxische Spiegel gehen mit Tachykardie und Herzrhythmusstörungen einher. Koffein hat gegenüber Theophyllin eine größere therapeutische Breite, bessere Wirksamkeit bezüglich Bradykardien und weist eine wesentlich bessere Datenlage bezüglich seiner Anwendungssicherheit auf (s. u.). In einer randomisierten kontrollierten Studie an 2006 Frühgeborenen ≤ 1.250 g Geburtsgewicht, bei denen eine Therapie innerhalb der ersten 10 Lebenstage begonnen wurde, zeigten mit Koffeinzitrat gegenüber mit Plazebo behandelte Kindern ein um 42 % reduziertes Risiko für das Auftreten einer Zerebralparese oder neurokognitiven Beeinträchtigung im korrigierten Alter von 18 Monaten (CAP-Studie; Odds Ratio [OR] 0,58 [95 % Konfidenzintervall 0,4–0,9]) (43). Der Effekt war besonders ausgeprägt bei Therapiebeginn an Tag 1–3 sowie bei Kindern, die zum Zeitpunkt der Randomisierung noch CPAP oder Beatmung erhielten (44). Bei Nachuntersuchung der Kinder im Alter von 5 Jahren war der Effekt bezüglich des primären Zielkriteriums (Tod, Zere­bral­parese oder kognitive Beeinträchtigung) nicht mehr signifikant (OR 0,82, 95 % CI 0,65–1,03), es bestand aber ein deutlich reduziertes Risiko für eine grob-motorische Beeinträchtigung (OR 0,66; 0,48–0,91) (45). Auch bei einer Nachuntersuchung mit 11 Jahren hatten mit Koffeinzitrat behandelte Kinder ein niedrigeres Risiko für eine motorische Beeinträchtigung (OR 0,66; 0,48–0,90) (46). Daneben zeigten mit Koffeinzitrat behandelte Kinder auch eine bessere Lungenfunktion als jene aus der Plazebogruppe (43).
Beurteilung
Als Medikament der Wahl zur Behandlung einer ABHS sollte Koffeinzitrat gegeben werden. Dieses ist zur Behandlung der Frühgeborenen-ABHS zugelassen. Eine Koffeintherapie sollte bei Frühgeborenen ≤ 29 Wochen/≤ 1.250 g innerhalb der ersten 3 Lebenstage begonnen werden, sofern diese eine Atemunterstützung (CPAP, Beatmung) erhalten, das heißt gegebenenfalls bereits vor Auftreten der ABHS.
Bei reiferen Kindern oder solchen ohne CPAP wird eine Koffeinzitratgabe ab Überschreiten des in der jeweiligen Einrichtung gültigen Grenzwerts zur ABHS-Therapie empfohlen; hier können zunächst nicht pharmakologische Maßnahmen (Oberkörperhochlagerung, s. o.) versucht werden. Die Beendigung der Therapie erfolgt nach Sistieren der Symptomatik (meist erst jenseits 34 Wochen Reifealter, s. u.).
Dosierung
Die in der o. g. Studie (40) benutzte Dosis für Koffeinzitrat betrug 20 mg/kg Sättigung (i. v. oder p. o.) und 5–10 mg/kg/Tag Erhalt (in 1 Tagesdosis). In einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie mussten Frühgeborene mit einem mittleren Gestationsalter von 27 Wochen unter einer höheren Koffeinzitratdosis (80 mg/kg Sättigung, 20 mg/kg/Tag Erhalt) weniger oft reintubiert und insgesamt kürzer beatmet werden als unter 20 mg/kg Sättigung, 5 mg/kg/Tag Erhalt, ohne dass signifikant mehr Nebenwirkungen auftraten (47). Eine spätere Studie, die diese höhere Dosis untersuchte, musste jedoch vorzeitig abgebrochen werden, da es unter o. g. Hochdosistherapie zu deutlich mehr Kleinhirnblutungen (10 % vs. 38 %) gekommen war (48). Da zudem die Dosierung der CAP-Studie deutlich besser untersucht ist, kann nur die dort gewählte Dosierung empfohlen werden.
Es gibt keinen Hinweis für das Auftreten einer Tachyphylaxie; aufgrund der mit zunehmendem Reifealter abnehmenden Halbwertszeit ist die Dosierung bei unzureichender Wirkung im Verlauf jedoch gegebenenfalls anzupassen oder das Dosierintervall auf 12-stündlich zu verkürzen (41, 49–51). Die Datenlage hierzu ist jedoch uneinheitlich, nach einer älteren Untersuchung liegt die Halbwertszeit bis 46 Wochen Reifealter noch im Mittel bei 30 h (52).
Zu beachten ist, dass sich o. g. Dosierungen immer auf Koffeinzitrat beziehen. Sollen sich die Dosierungen auf den reinen Wirkstoff (Koffein-Base) beziehen, müssten die Angaben jeweils halbiert werden. Theophyllin kann wegen deutlich geringerer therapeutischer Breite und häufigerer Nebenwirkungen nicht empfohlen werden (53).
Der in der Literatur für Koffein empfohlene Zielbereich für den Serumspiegel beträgt 8–20 mg/l, wobei die in der Literatur angegebenen klinisch wirksamen Spiegel zwischen 5 und 50 mg/l schwanken (54, 55). Ein therapeutisches Drugmonitoring ist über die Konzentrationsbestimmung in Speichelproben zwar leicht möglich, aufgrund der großen therapeutischen Breite von Koffein ist aber fraglich, ob dieses notwendig ist. In der bislang größten randomisierten Studie zu Koffeinzitrat war trotz fehlender Spiegelkontrollen die Nebenwirkungsrate nicht höher als in der Plazebogruppe (40). In einer Kohortenstudie lagen bei einer mittleren Koffeinzitratdosis von 10 mg/kg/Tag 2 % der Spiegel unter dem gewünschten Zielbereich von 5,1–20,0 mg/l, bei 3 % lag er darüber. Kinder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung hatten kein erhöhtes Risiko für erhöhte Werte (55). Dies lässt routinemäßig durchgeführte Spiegelkontrollen entbehrlich erscheinen. Eine Spiegelbestimmung kann jedoch sinnvoll sein, wenn die Wirkung trotz adäquater Dosierung unbefriedigend ist oder Nebenwirkungen wie eine anhaltende Tachykardie eine Überdosierung nahelegen.
Zur optimalen Dauer einer Koffeintherapie liegen keine Daten vor. In der Auswertung der COT-Daten zeigte sich, dass die Assoziation zwischen IH und schlechtem Outcome mit zunehmendem Lebensalter stärker wurde (7), was nahelegt, dass die Hypoxämietoleranz mit zunehmender Hirnreifung abnimmt. In der CAP-Studie wurde die Therapie im Mittel mit Erreichen von 34 Wochen Reifealter beendet (40). Neuere Daten zeigen zwar, dass Koffeinzitrat auch noch jenseits von 34 Wochen Reifealter zu einer Reduktion von IH führt; wie viel IH letztlich aber noch ohne Risikoerhöhung für das Frühgeborene bleiben ist unklar (56). Damit kann zu dieser Frage keine evidenzbasierte Empfehlung gegeben werden.
In jüngster Zeit gibt es Tendenzen, Koffeinzitrat bereits im Kreißsaal zu applizieren. In einer randomisierten Studie verbesserte Koffeinzitrat in diesem Setting zwar die Zwerchfellkontraktilität und darüber Minuten- und Atemzugvolumen, ein Effekt auf das ABHS, das in dieser Situation ohnehin eher selten ist, wurde jedoch nicht untersucht. Ein RCT zur Koffeinzitratgabe in den ersten 5 Lebenstagen (vs. Plazebo) an intubierte Frühgeborene mit < 31 Wochen Reifealter wurde vorzeitig abgebrochen, nachdem sich in der Verumgruppe ein Trend zu einer höheren Mortalität (22 % vs. 12 %; p = 0,22) gezeigt hatte (57). Damit ist die langfristige Sicherheit dieses Einsatzes bisher nicht geklärt (58).

Doxapram

Doxapram ist ein seit Langem bekanntes Atemanaleptikum, dessen Sicherheitsprofil in der Neonatologie bislang aber nicht ausreichend untersucht wurde. Traditionell wird Doxapram als kontinuierliche Infusion verabreicht; orale Zufuhr (unter Dosisverdoppelung, da die intestinale Absorptionsrate bei ca. 50 % liegt [59]) ist aber auch beschrieben (60). In niedriger Dosierung stimuliert es periphere Chemorezeptoren, in höherer wirkt es auch auf das Atemzentrum (61). In früheren Untersuchungen konnte eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden: eine 50-prozentige Reduktion der Apnoen/IH konnte bei Dosissteigerung von 0,5 mg/kg/h auf 1,5, 2,0 und 2,5 mg/kg/h für 47, 65, 82 bzw. 89 % der untersuchten Kinder gezeigt werden (62). In einer Kohortenstudie wurde eine über 6 Tage anhaltende Reduktion der IH-Rate von 8 auf 1–2/h berichtet (60). Zu bemerken ist, dass Doxapram bei entsprechend disponierten Erwachsenen Angstzustände und Panikattacken auslösen kann (63) und dass gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben sind (vor allem vermehrte Magenreste) (60, 64).
Daten zu langfristigen Nebenwirkungen sind widersprüchlich: In einem Vergleich von Kindern < 1.250 g Geburtsgewicht mit neurokognitiver Beeinträchtigung im korrigierten Alter von 18 Monaten mit mentaler Retardierung (Mental Developmental Index [MDI] < 70) im Bayley-II-Test und einer gematchten Kontrollgruppe mit MDI > 70 fand sich als einzig signifikanter Gruppenunterschied eine 3,5-mal so hohe kumulative Doxapramdosis (2.233 ± 1.927 mg vs. 615 ± 767 mg) in der Fallgruppe (65). Eine 2. Studie führte Telefoninterviews bei ehemaligen Frühgeborenen aus < 28 Wochen im Alter von 9–15 Monaten durch, in denen der Entwicklungsstand der Kinder abgefragt und mit der Dauer einer Doxapramgabe während des initialen Klinikaufenthalts verglichen wurde. Für die Gesamtgruppe fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen einem niedrigen Entwicklungsscore und der Dauer der Doxapramgabe, wohl aber nach Beschränkung der Gruppe auf Kinder mit einem Gestationsalter von < 27 Wochen (66). Angesichts der o. g. Daten zu den negativen Auswirkungen von IH muss offenbleiben, ob diesen Ergebnissen die Doxapramtherapie selbst oder die Auswirkungen besonders häufiger Hypoxämien, derentwegen Doxapram verordnet worden war, zugrunde liegt. Das gilt auch für eine Beobachtung aus der o. g. CAP-Studie, nach der Kinder der Plazebogruppe nicht nur häufiger eine Zerebralparese entwickelten, sondern auch häufiger als mit Koffeinzitrat behandelte Kinder Doxapram erhalten hatten (43).
Eine Kohortenstudie aus den Niederlanden analysierte Daten von Frühgeborenen mit < 1.250 g Geburtsgewicht im korrigierten Alter von 2 Jahren und verglich 142 Kinder mit Doxapramtherapie mit 284 gematchten Kontrollen ohne diese Therapie. Hier zeigten mit Doxa­pram behandelte Kinder ein signifikant niedrigeres Risiko für das kombinierte Outcome aus Tod oder Entwicklungsrückstand nach Kontrolle für mögliche Einflussfaktoren (OR 0,54; 0,37–0,78) (67).
Eine Metaanalyse zeigte bezüglich des Zielkriteriums „Reintubation“ keinen Unterschied zu Plazebo (68), sodass es bezüglich der Wirksamkeit dieser Therapie nur Hinweise aus Kohortenstudien gibt, die eine Reduktion der Apnoe- oder Hypoxämiehäufigkeit fanden (60, 69–71).
Beurteilung
Angesichts dieser heterogenen Datenlage kann keine Empfehlung für oder gegen eine Therapie mit Doxapram gegeben werden.

Nasale Atemhilfen

Der Sinn dieser Maßnahme liegt im Offenhalten der Atemwege, Erhöhung der funktionellen Residualkapazität (FRC), Auswaschen von Totraum und möglicherweise einer Steigerung des Atemantriebs aufgrund besserer Oxygenierung. Es stehen 4 Modalitäten zur Verfügung; kontinuierlicher, nasaler positiver Atemwegsdruck (nCPAP), (synchronisierte) nasale Beatmung (s)nIPPV, nasale Hochfrequenzosziallation (nHFO) und sogenannte High-Flow-Systeme, bei denen ein positiver endexspiratorischer Druck (PEEP) über einen Flow zwischen 1 und 10 l/min generiert wird. CPAP kann generiert werden über ein Standard-Säuglingsbeatmungsgerät, Ausleitung der Atemgase über ein Rohr, das in einer mit Wasser gefüllten Flasche endet (Bubble-CPAP) und Erzeugung des positiven endexspiratorischen Drucks über die Generierung eines Jets im nasalen Ansatzstück (Fluidic Flap; Infant Flow, Viasys Healthcare), auch variable Flow-CPAP genannt.
Für die letztgenannten CPAP-Systeme wurde eine Abnahme der Atemarbeit beschrieben (72, 73), was sich günstig auf den pCO2 und das Auftreten einer ABHS auswirken kann (74).
In einer Metaanalyse reduzierte CPAP in Verbindung mit Methylxanthinen die Reintubationsrate (75). Hierbei waren Apnoen oder IH jedoch keine expliziten Zielparameter. Der Einsatz eines binasalen CPAP (nasale Prongs) führte in einer weiteren Metaanalyse, allerdings auch ohne explizite Erwähnung von Apnoen/IH, seltener zu respiratorischem Versagen als mononasaler CPAP (das heißt Anwendung über gekürzten Beatmungstubus) (76). NIPPV verhinderte in der aktuellen Metaanalyse eine Reintubation wirksamer als die reine nCPAP-Anwendung; dies galt allerdings nur für mit der Atmung des Kindes synchronisierte Systeme (77). Allerdings wurde ein diesbezüglicher Effekt in der Metaanalyse wiederum nicht für die im Bereich der ABHS-Therapie besonders interessierende Zielvariable „Intubation wg. Apnoen“ untersucht. Dagegen zeigte ein Vergleich verschiedener nasaler Atemhilfen, dass es bei Einsatz eines CPAP-Systems mit variablem Flow zu weniger IH/Bradykardien kam als bei Anwendung von (nicht synchronisiertem) nIPPV über einen konventionellen Respirator (78).
Zusammenfassend sprechen die vorliegenden Daten dafür, dass
  • binasaler nCPAP wirksamer ist als mononasaler,

  • synchronisierte nIPPV wirksamer als reiner nCPAP ist und

  • der Einsatz von nCPAP-Systemen, die zu reduzierter Atemarbeit führen, mit einer stärkeren Abnahme von IH einhergeht als der Einsatz anderer Systeme.

Zur Wirksamkeit einer Anwendung von nasaler Hochfrequenzoszillation (HFO) bezüglich ABHS liegen bislang nur wenige Studien vor. Eine Crossover-Studie an 40 Frühgeborenen < 30 Wochen Reifealter zeigte zwar weniger IH mit HFO als mit CPAP (5,5 vs. 8,5 Ereignisse/2 h), aber eine höhere FiO2 und eine höhere mittlere Herzfrequenz in der Hochfrequenzoszillationsgruppe (79). Eine randomisierte kontrollierte Studie verglich nCPAP post extubationem mit nasaler HFO an 206 Frühgeborenen und fand eine Halbierung der Reintubationsrate unter HFO (16 vs. 35 von 103). Dieser Benefit war am stärksten ausgeprägt in der Gruppe der Kinder, die vor 32 Wochen Gestationsalter geboren worden waren. Es wurde allerdings nicht präzisiert, was jeweils der Reintubationsgrund war (80). Möglicherweise ist dieser ermutigende Effekt einer nasalen HFO-Unterstützung dadurch bedingt, dass es im Tierversuch hierunter nicht zu dem sonst, vor allem in Apnoephasen, wiederholt zu beobachtenden Glottisverschluss kommt (81, 82).
Ein über nasale Kanülen applizierter Flow (1–10 l/min) von erwärmtem und befeuchtetem Atemgas (HHFNC = Humidified High Flow Nasal Cannula) kann ebenfalls zu einer Verminderung der Apnoehäufigkeit führen und ist möglicherweise mit einem größeren Komfort für das Frühgeborene verbunden. Die Effektivität des Verfahrens beruht wahrscheinlich darauf, dass damit oft auch ein PEEP von 4–5 cmH2O erzielt wird (83). In einer Multicenterstudie hatten 52 von 152 zu HHFNC, aber nur 39 von 151 zu konventionellem nCPAP randomisierte Kinder innerhalb von 7 Tagen nach Extubation einen FiO2-Anstieg um > 0,2, einen pH von < 7,2 oder einen pCO2 > 60 mmHg oder > 1 Apnoe/24 h mit Beutelbeatmung oder > 6 mit Stimulation gezeigt (34,2 % vs. 25,8 %, Risikodifferenz 8,4 %, 95 % CI –1,9–18,7) (84). Die Studie war auf Nicht-Unterlegenheit von HHFNC vs. konventionellem nCPAP ausgerichtet. Auch die aktuelle Metaanalyse zum Thema zeigt keine signifikanten Unterschiede in der Rate eines Therapieversagens zwischen HHFNC und konventionellen nCPAP-Systemen (85). Damit lässt sich HHFNC vermutlich als Alternative zu nCPAP zur Prävention von IH einsetzen.
Beurteilung
Nasale Atemhilfen sind grundsätzlich für die Therapie der ABHS hilfreich. Eine synchronisierte nasale Beatmung, nicht jedoch nicht synchronisierte nIPPV, vermeidet eine Reintuba­tion wirksamer als reiner nCPAP. Auch nHFO ist möglicherweise wirksamer als reiner ­nCPAP. HHFNC ist wahrscheinlich ähnlich wirksam wie nCPAP.

ABHS bei älteren Frühgeborenen – Entlassungsplanung

Auch wenn die ABHS bei extrem unreifen Frühgeborenen häufiger ist als bei Frühgeborenen > 32 SSW, stellt sie bei Letzteren allein schon aufgrund der Größe dieser Patientengruppe ein häufiges Problem dar. So haben periodische Apnoen ihren Häufigkeitsgipfel erst mit Erreichen eines Reifealters von 34 bis 35 Wochen (86). Ab welcher Häufigkeit oder Schwere diese Ereignisse das spätere Behandlungsergebnis bei diesen Kindern beeinflussen, ist allerdings gänzlich unklar; die kurze Dauer der mit periodischen Apnoen assoziierten IH-Ereignissen macht dies eher unwahrscheinlich. Bezüglich pharmakologischer Optionen wurde gezeigt, dass Koffein auch jenseits von 34 Wochen Reifealter die Häufigkeit intermittierender Hypoxämien reduzieren kann (56).
Ab einem Reifealter von etwa 35 bis 36 Wochen stellt sich auch die Frage, ab welchem Ausprägungsgrad eine ABHS den Entlassungszeitpunkt beeinflussen sollte. Kurze (< 20 s) intermittierende Hypoxämien auf < 80 % SpO2 sind zum Zeitpunkt der Entlassung aus der Klinik durchaus noch häufig. So zeigten in eigenen Untersuchungen 114 von 160 untersuchten Kindern (95. Perzentile: 61/12 h) Hypoxämien von ≥ 4 s Dauer, bei 8 % dieser Ereignisse verblieb die SpO2 für > 10 s ≤ 80 %; überwiegend traten diese Hypoxämien in Verbindung mit perio­discher Atmung auf (87). Angesichts dieser offenbar normalen Häufigkeit derartiger Hypox­ämien erscheint es sinnvoller, sich bezüglich eines Entlassungskriteriums auf Ereignisse mit Interventionsbedarf zu fokussieren, auch wenn dies eine Unschärfe bezüglich der Frage, wie Letzterer definiert ist, mit sich bringt.
In einer Umfrage unter kanadischen, US-amerikanischen und französischen Neonatologen gaben die meisten Kollegen aus Kanada und den USA an, erst nach 5–7 ereignisfreien Tagen entlassen zu wollen, während in Frankreich überwiegend bereits 4 ereignisfreie Tage für ausreichend angesehen wurden (88). In einer 5-Jahres-Auswertung an 2 großen Kliniken in Boston (USA) stellten Apnoe-Ereignisse allerdings nur in 1,2 % der Fälle (741 von 59.968 Kindern) ein Ereignis dar, das die Entlassung verzögerte. Überwiegend handelte es sich bei diesen 741 Kindern um „späte“ Frühgeborene (34–36 Wochen) (89). Bei reifgeborenen Kindern sind Apnoe-Ereignisse, die zu stationärer Beobachtung führen, noch einmal um den Faktor 10 seltener (1 : 1000 Neugeborene) (90).
Es gibt Hinweise, dass eine standardisierte Dokumentation und Klassifikation von ABHS-Ereignissen, wie vereinzelt vorgeschlagen (16, 17, 91), zu einer Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer führen kann. Zudem wurde gezeigt, dass es unter Umständen nicht nur familienfreundlicher, sondern auch kostengünstiger ist, statt eines längeren Krankenhausaufenthalts Kinder mit persistierender ABHS für einige Wochen mit einem Heimmonitor (zum Teil plus Koffein) zu entlassen (92, 93). Die Datenlage reicht allerdings nicht aus, um allgemeingültige Entlassungskriterien zu definieren und klare Empfehlungen, z. B. für die Indikation eines Heimmonitors, zu geben. Zu Ersterem sei auf eine aktuelle Übersicht verwiesen (94), zu Letzterem auf einschlägige Konsensusempfehlungen für den deutschen Sprachraum (95).

Verfahren zur Konsensbildung

Leitlinie der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin.
Erstveröffentlichung: 07/1997
Überarbeitung von: 02/2020
Nächste Überprüfung geplant: 02/2024

Adressen

Leitlinienkoordination
Prof. Dr. med. Christian F. Poets
Abteilung Neonatologie
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Tübingen
Calwerstr. 7
72076 Tübingen
Autoren
Prof. Dr. med. Bettina Bohnhorst
Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Univ.-Prof. Dr. med. Gunter Kerst
Klinik für Kinderkardiologie
Universitätsklinikum Aachen (AöR)
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen

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