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BG02-9783437225252.10001-8

10.1016/BG02-9783437225252.10001-8

G02-9783437225252

Auswahl akzeptierter Grenzwerte für eine positive Impfantwort gemäß RKI*

Tab. G2-1
Erkrankung Methode Grenzwert Kommentar
Diphtherie ELISA ≥ 0,1 IE/ml
Tetanus ELISA ≥ 0,1 IE/ml
Pertussis Nicht definiert
Haemophilus influenzae b (Hib) RABA ≥ 0,15 µg/ml „Kurzzeitschutz“≥ 1 µg/ml „Langzeitschutz“
Hepatitis B ELISA ≥ 100 IE/ml In USA ≥ 10 IE/ml
Pneumokokken ELISA ≥ 1,3 µg/ml › Tab. G2-4

*

Adaptiert von „Hinweise zu Impfungen für Patienten mit Immundefizienz/Stand: November 2005“ der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut

ELISA = Enzyme-linked Immunosorbent Assay; RABA = Radioantigen Binding Assay

ESID-Register – Arbeitsdefinitionen für die klinische Diagnosestellung von primären Immundefekten: CVID

Tab. G2-2
Common Variable Immunodeficiency Disorder (CVID) Mindestens 1 der folgenden Punkte:
  • Pathologische Infektionsanfälligkeit

  • Zeichen der Autoimmunität

  • Granulomatöse Erkrankungen

  • Unklare polyklonale Lymphoproliferationen

  • Positive Familienanamnese für primäre Antikörpermangelerkrankungen

UND Verminderung von IgG und IgA mit oder ohne verminderten Werten für IgM (mind. 2-malig gemessen; > 2 SD der Altersnorm)UND mindestens 1 der folgenden Punkte:
  • Eingeschränkte Impfantwort (und/oder verminderte Isohämagglutinine); Nachweis verminderter spezifischer Antikörper, wenn protektive Werte ­definiert sind

  • Verminderter Anteil klassengewechselter Gedächtnis B-Zellen (< 70% der Altersnorm)

UND Ausschluss sekundärer Ursachen der HypogammaglobulinämieUND Diagnosestellung nach dem 4. Lebensjahr (Auftreten von Symptomen auch früher möglich)UND Ausschluss eines relevanten T-Zell-Defekts, definiert als das Vorhandsein von mindestens 2 der folgenden Merkmale:
  • CD4-Zellzahl/Mikroliter: 2–6 Jahre < 300, 6–12 Jahre < 250, > 12 Jahre < 200

  • Prozentualer Anteil naiver CD4-Zellen: 2–6 Jahre < 25%, 6–16 Jahre < 20%, > 16 Jahre < 10%

  • Fehlende T-Zell-Proliferation

ESID-Register – Arbeitsdefinitionen für die klinische Diagnosestellung von primären Immundefekten: UAD

Tab. G2-3
Unclassified Antibody Deficiency (UAD) Mindestens 1 der folgenden Punkte:
  • Pathologische Infektionsanfälligkeit

  • Zeichen der Autoimmunität (insbesondere Autoimmunzytopenien)

  • Unklare polyklonale Lymphoproliferation

  • Positive Familienanamnese für primäre Antikörpermangelerkrankungen

UND mindestens 1 der folgenden Punkte:
  • Deutliche Verminderung von einem oder mehreren Werten für IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgA oder IgM

  • Eingeschränkte Impfantwort (und/oder verminderte Isohämagglutinine); Nachweis verminderter spezifischer Antikörper, wenn protektive Werte ­definiert sind

UND Ausschluss einer sekundären Genese (z. B. Infektionen, Eiweißverlust, medikamentöse oder maligne Ursachen)UND Ausschluss eines relevanten T-Zell-DefektsUND erfüllt nicht die Kriterien anderer Definitionen der ESID-Arbeitsdefini­tio­nen (ausgenommen Unclassified Immunodeficiencies)

Spezifischer Antikörpermangel*

Tab. G2-4
Phänotyp Impfantwort auf PPV23 (Alter > 6 Jahre) Impfantwort auf PPV23 (Alter < 6 Jahre) Bemerkung
Schwer < 2 protektive Titer (> 1,3 µg/ml) < 2 protektive Titer (> 1,3 µg/ml) Auch die protektiven ­Titer sind niedrig-normal
Moderat < 70% der Serotypen ­protektiv (> 1,3 µg/ml) < 50% der Serotypen ­protektiv (> 1,3 µg/ml) Protektive Titer gegen > 3 Serotypen
Mild Fehlen protektiver Titer gegen mehrere Serotypen oder weniger als 2-facher Anstieg in 70% der Serotypen Fehlen protektiver Titer gegen mehrere Serotypen oder weniger als 2-facher Anstieg in 50% der Serotypen 2-facher Anstieg, wenn Impftiter vor Impfung bei < 4,4–10,3 µg/ml lag
Gedächtnistyp Verlust der Impfantwort binnen 6 Monaten Verlust der Impfantwort binnen 6 Monaten Initial adäquate Impfantwort auf > 50% (Alter < 6 Jahre) bzw. > 70% (Alter > 6 Jahre) der Serotypen

*

Adaptiert von Orange et al. 2012

Häufigste unerwünschte Wirkungen einer Immunglobulintherapie

Tab. G2-5
Lokale (unerwünschte) Wirkungen Systemische unerwünschte Wirkungen
  • Schwellung

  • Rötung

  • Induration

  • Juckreiz

  • Müdigkeit

  • Myalgien

  • Fieber/Schüttelfrost

  • Übelkeit/Erbrechen

  • Abdominelle Beschwerden (Krämpfe)

  • Diarrhö

  • Dyspnoe

  • Rückenschmerzen

Therapie primärer Antikörper­mangel­erkrankungen (S3)

L. Hanitsch

H. v. Bernuth

T. Niehues

Einleitung

Primäre Immundefekte (PID) werden nach der International Union of Immunological Societies (IUIS) klassifiziert (s. Kasten) (Picard et al. 2018). Es ist bekannt, dass Patienten mit angeborenen Antikörpermangelerkrankungen mit einem Anteil von > 50% die größte registrierte Patientengruppe darstellen (Gathmann et al. 2014). Diese Erkrankungen werden im Folgenden als „primäre AntikörpermangelerkrankungenAntikörpermangelerkrankungenprimäreAntikörpermangelerkrankungen“ bezeichnet. Die Leitlinie beschränkt sich auf die Therapie dieser Erkrankungsgruppe.
Übersicht der primären Immundefekte Immundefekte primäre nach IUIS-Klassifikation 2017 – Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity (Picard et al. 2018):
  • Kombinierte Defekte der zellulären und humoralen Immunität (Immunodeficiencies ­affecting cellular and humoral immunity)

  • Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Merkmalen (Combined immunodeficiencies with associated or syndromic features)

  • Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (Predominantly antibody disease)

  • Erkrankungen der Immunregulation (Diseases of immune dysregulation)

  • Angeborene Defekte der Phagozytenzahl oder -funktion (Congenital defects of phagocyte number or function)

  • Defekte der angeborenen Immunität (Defects in intrinsic and innate immunity)

  • Autoinflammatorische Erkrankungen (Autoinflammatory disorders)

  • Komplementdefekte (Complement deficiencies)

  • Phänokopien von primären Immundefekten (Phenocopies of inborn errors of immunity)

Primäre Antikörpermangelerkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Störungen, die auf unterschiedlichen Pathogenesen beruhen. Eine Übersicht über die Unterteilungen nach IUIS innerhalb dieser Gruppe gibt Tab. Q im Anhang der Langversion

1

Alle Zitate und Verweise beziehen sich auf die Langversion der Leitlinie auf der Webseite der AWMF (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/189-001.html).

. Auch PID, bei denen der Antikörpermangel nicht im Vordergrund steht, können einen signifikanten behandlungsbedürftigen Antikörpermangel aufweisen (z. B. Severe Combined Immunodeficiency – SCID), diese sind jedoch nicht Teil der vorliegenden Leitlinie. Sekundäre Antikörpermangelzustände sind ebenfalls nicht Bestandteil dieser Leitlinie.
Mittlerweile sind über 350 verschiedene, monogenetisch bedingte Immundefekte bekannt (­Picard et al. 2018). Für die häufigste klinisch relevante Antikörpermangelerkrankung, die Common Variable Immunodeficiency Disorder (CVID), konnten in Abhängigkeit der untersuchten Kohorte bei 5–30% der Patienten eine spezifische krankheitsverursachende monogenetische Mutation zugeordnet werden (Maffucci et al. 2016; Bogaert et al. 2016).
Hauptmerkmal der Antikörpermangelerkrankungen ist die erhöhte Infektionsanfälligkeit. Besonders betroffen sind die Atemwege und der Gastrointestinaltrakt (Oksenhendler et al. 2008). Eine Reihe von primären Antikörpermangelerkrankungen manifestiert sich mit auto­immunvermittelten Zytopenien, Lymphoproliferationen, Enteropathien oder anderen Zeichen der Immundysregulation und nicht primär mit pathologischer Infektionsanfälligkeit (­Fischer et al. 2017), sodass in der Aktualisierung dieser Leitlinie ebenfalls Aspekte des Monitorings und der Therapie dieser „nichtinfektiösen“ Manifestationen mit eingeschlossen wurden (› Abschnitt „Management und Therapiemöglichkeiten“).

Ziele und Neuerungen

Ziel dieser Arbeit ist die Aktualisierung der interdisziplinären Leitlinie zur Therapie primärer Antikörpermangelsyndrome, die erstmalig 11/2012 erstellt wurde. Neue Daten zu den verschiedenen Applikationsformen der Immunglobulinersatztherapie wurden berücksichtigt. Zusätzlich stellt diese Leitlinie jenseits der Immunglobulinsubstitution auch Therapieansätze nichtinfektiöser Manifestationen, teils in Bezug auf einzelne monogenetische Erkrankungen, vor. Aufgrund fehlender randomisiert kontrollierter Studien (RCT) ist der Evidenzgrad vieler Therapieansätze noch niedrig. Der Empfehlungsgrad basiert auf den hier zusammengefassten veröffentlichten Daten und persönlichen Therapieerfahrungen der an dieser Leitlinie teilnehmenden Ärzte.
Die Aktualisierung der Leitlinie umfasst folgende neue Aspekte:
  • Neue Gliederung und detailliertere Angaben zu den Indikationen

  • Angaben zu ausgewählten monogenetisch bedingten Antikörpermangelerkrankungen

  • Neue Immunglobulinpräparate und Applikationsformen

  • Angaben zur Therapieeinstellung bei Adipositas

  • Weiterführende Empfehlungen zum Management und zur Therapie von „nichtinfektiösen“ Manifestationen

  • Systematische Literatursuche und aktualisierte Informationen zu Schutzimpfungen bei Antikörpermangelerkrankungen

  • Systematische Literatursuche zum Thema Lebensqualität („health-related quality of life“)

Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an alle in der Versorgung von Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen beteiligten Personen.

Immunglobulinsubstitution

Voraussetzungen zur Therapieeinleitung

Voraussetzung für die Indikationsstellung einer ImmunglobulinsubstitutionImmunglobulinsubstitution ist eine gesicherte Diagnose der zugrunde liegenden Erkrankung. Eine Übersicht über die Diagnostik primärer Immundefekte gibt die kürzlich aktualisierte AWMF Leitlinie zur „Diagnostik auf Vorliegen eines Primären Immundefekts“ (Farmand et al. 2011 und 2017). Es bestehen Vorgaben zu Aufklärungs-, Anwendungs- und Dokumentationspflicht analog zur Transfusion von anderen Blutprodukten durch die Transfusionsgesetzgebung der einzelnen Länder.

Wirksamkeit der Therapie und Indikationen zur Immunglobulin­substitution

Entsprechend der veröffentlichten Datenlage werden die Antikörpermangelerkrankungen im Folgenden in solche mit erwiesenem, wahrscheinlichem, möglichem und unwahrscheinlichem Nutzen einer IgG-Substitution unterteilt. Da die Definitionen der unterschiedlichen Immundefekte und diese Form der Einteilung teilweise nicht identisch sind, kann dieselbe Erkrankung sowohl z. B. in die Kategorie „erwiesener Nutzen“ fallen, als auch in die Kategorie „wahrscheinlicher Nutzen“ (z. B. Hypogammaglobulinämie und fehlende Impfantwort bzw. Hypogammaglobulinämie und erhaltene Impfantwort).
Neben dem klinischen Merkmal einer pathologischen Infektionsanfälligkeit stellt die Impfantwort ein wichtiges Entscheidungskriterium für die Indikationsstellung dar. Sofern protektive Titer für die Schutzimpfung definiert sind (› Tab. G2-1), sollten Patienten nach der Impfung einen entsprechenden Anstieg in den protektiven Bereich haben. Prinzipiell soll vor dem Einleiten einer Immunglobulinersatztherapie die Impfantwort überprüft werden, da die Inter­pretation der Impfantwort unter der regelmäßigen Gabe von Immunglobulinen nicht mehr möglich ist. Bei akuter Klinik darf die vorherige Testung der Impfantwort jedoch nicht zur Verzögerung der Therapieeinleitung führen. Bei Agammaglobulinämie ist die Testung der Impfantwort verzichtbar. Aufgrund der teils schwierigen Interpretation der Impfantwort wird empfohlen, diese in Absprache mit einer in Immundefektdiagnostik und -behandlung erfahrenen Klinik oder Praxis durchzuführen.

Kernaussage 1

Vor dem Beginn einer Immunglobulinersatztherapie soll die Impfantwort beim Patienten geprüft werden. Bei klinischer Dringlichkeit soll durch eine diagnostische Impfung der Beginn der Immunglobulinersatztherapie nicht verzögert werden. Bei Agammaglobulin­ämie kann auf eine vorherige Untersuchung der Impfantwort verzichtet werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens
Antikörpermangelerkrankungen mit erwiesenem Nutzen einer Immunglobulinsubstitution
Agammaglobulinämie
Die Ursachen einer AgammaglobulinämieAgammaglobulinämie bei Patienten mit primären Antikörpermangel­erkrankungen sind in Tab. Q der Langversion aufgelistet. Bei der Agammaglobulinämie (< 2 g/l IgG im Serum) mit fehlenden reifen B-Zellen (< 2% B-Zellen im peripheren Blut) besteht eine eindeutige Indikation zur Immunglobulinsubstitution aufgrund der fehlenden Antikörperproduktion (Nolte el al. 1979; Ammann et al. 1982; Roifman et al. 1987; Lederman und Winkelstein 1985; Liese et al. 1992; Quartier et al. 1999; Aghamohammadi et al. 2004 [s. Tab. A im Anhang der Langversion]).

Kernaussage 2

Bei primären Antikörpermangelerkrankungen mit Agammaglobulinämie soll eine Immunglobulinersatztherapie erfolgen.
Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)
Hypogammaglobulinämie mit eingeschränkter Impfantwort
HypogammaglobulinämieHyper-IgM-Syndrom: Hyper-IgM-Syndrome (HIGM) mit erniedrigter Serumkonzentration von IgG und IgA bei normaler oder erhöhter Serum-IgM-Konzentration sowie normaler B-Zell-Anzahl sind infolge des defekten Isotypen-Klassenwechsels (Class Switch Recombination Deficiency) durch die mangelhafte Bildung spezifischer Antikörper charakterisiert. Die Ursachen der bekannten HIGM-Syndrome sind im Anhang der Langversion in Tab. Q aufgelistet. Es besteht eine klare Indikation zur Immunglobulinsubstitution (Ammann et al. 1982; Skull et al. 1996; Levy et al. 1997; Winkelstein et al. 2003; Quartier et al. 2004). Es muss betont werden, dass bei zusätzlich bestehendem zellulärem Immundefekt, insbesondere bei Patienten mit X-linked CD40L-Defekt und autosomal-rezessivem CD40-Defekt, ein deutlich erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen besteht (Levy et al. 1997; Winkelstein et al. 2003). Es sollte daher bei diesen Patienten neben der Immunglobulinsubstitution eine rasche Überweisung zur weiteren Diagnostik und Therapie an ein Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung primärer Immundefekte erfolgen, da bei Neigung zu opportunistischen Infektionen und Malignomen eine Stammzelltransplantation sinnvoll sein kann (de la Morena et al. 2017).
Common Variable Immunodeficiency Disorders (CVID): Das CVID ist die häufigste klinisch relevante Antikörpermangelerkrankung. Die aktuellen Diagnosekriterien der European Society for Immunodeficiency (ESID) sind › Tab. G2-2 zu entnehmen (s. auch https://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria). Der klinische Nutzen ist eindeutig belegt (Nolte et al. 1979; Ammann et al. 1982; Cunningham-Rundles et al. 1984; Roifman 1987; Skull und Kemp 1996; Busse et al. 2002; Aghamohammadi et al. 2004; de Gracia et al. 2004; Quinti et al. 2007; Lucas et al. 2010). Die Studien sind in der Langversion im Anhang in Tab. B dargestellt. Klinisch können bei den betroffenen Patienten sowohl eine erhöhte Infektionsneigung, als auch Zeichen der Immundysregulation vorliegen. Auf die entsprechenden Behandlungsaspekte wird im › Abschnitt „Management und Therapiemöglichkeiten nichtinfektiöser Manifestationen“ eingegangen. Aufgrund der limitierten Datenlage kann derzeit kein Evidenzlevel festgelegt werden. Es besteht starker Konsens unter den teilnehmenden Fachvertretern, dass insbesondere bei medikamentöser Immunsuppression und/oder Immunzytopenien, auch trotz fehlender pathologischer Infektionsanfälligkeit eine Immunglobulinersatztherapie erwogen werden sollte.

Kernaussage 3a

Bei primären Antikörpermangelerkrankungen mit Hypogammaglobulinämie (Verminderung von IgG) und fehlender oder stark eingeschränkter spezifischer IgG-Antikörper Produktion sowie pathologischer Infektionsanfälligkeit soll eine Immunglobulinersatztherapie erfolgen.
Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)

Kernaussage 3b

Bei Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen mit Hypogammaglobulinämie (Verminderung von IgG, z. B. CVID) und Immundysregulation sollte, insbesondere bei medikamentöser Immunsuppression und/oder Immunzytopenien, auch trotz fehlender pathologischer Infektionsanfälligkeit eine Immunglobulinersatztherapie erwogen werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens
Antikörpermangelerkrankungen mit wahrscheinlichem Nutzen einer Immunglobulin­substitution
Hypogammaglobulinämie mit normaler Impfantwort und pathologischer Infektions­anfälligkeit
Unclassified Antibody Deficiency (UAD) oder idiopathische Hypogammaglobulinämie: In Abgrenzung gegenüber der Diagnose CVID und anderen definierten Antikörpermangelerkrankungen (selektiver IgA-Mangel, selektiver IgM-Mangel, IgG-Subklassenmangel und kombinierter IgA/IgG-Subklassenmangel) wird gemäß den aktuellen ESID-Kriterien die Bezeichnung „Unclassified Antibody Deficiency“ (UAD) verwendet (› Tab. G2-3). Einige Patienten sind entsprechend der Impfantwort als Hypogammaglobulinämie mit eingeschränkter Impfantwort zu kategorisieren (s. o.). Es liegen keine prospektiven Studien über den Nutzen einer Immunglobulinersatztherapie in dieser Patientengruppe vor. Die Entscheidung über eine etwaige Immunglobulinersatztherapie sollte individuell vom Ausmaß der IgG-Reduktion und der Infektionsanfälligkeit abhängen.
In Anlehnung an die Studien bei Patienten mit CVID ist abhängig von der Infektionsanfälligkeit bei IgG-Werten > 4 g/l und erhaltener Impfantwort ein beobachtendes Vorgehen gerechtfertigt.
Spezifischer Antikörpermangel
Im Falle eines spezifischen Antikörpermangels (SAD: Specific Antibody Deficiency) ist bei normaler Anzahl von B-Zellen und Serum-Immunglobulinkonzentrationen (normale Immunglobulin-Hauptklassen und IgG-Subklassen) die Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper (meist Polysaccharid-Antikörper) gestört (Ambrosino et al. 1987; › Tab. G2-4). In der Praxis steht die Diagnostik der Pneumokokken-Impfantwort mit separater Messung der einzelnen Pneumokokken-Serotypen nicht flächendeckend zur Verfügung. Zur Befundinterpreta­tion und Gesamtbeurteilung wird empfohlen, mit einem Immundefektzentrum Kontakt aufzunehmen.
Es wird zunächst der Einsatz von prophylaktischen Antibiotika empfohlen (Bonilla et al. 2015; Guidelines for Immunoglobulin Use 2011). Der Einsatz einer Immunglobulinersatztherapie wird empfohlen bei:
  • sehr häufigen und/oder schwerwiegenden Infektionen,

  • deutlichem Nichtansprechen auf die Polysaccharid-Impfung (< 2 getestete Serogruppen mit spezifischer Konzentration > 1,3 µg/ml),

  • starken Nebenwirkungen der Antibiotikaprophylaxe oder

  • fehlender klinischer Besserung unter Antibiotikaprophylaxe.

Ein spezifischer Antikörpermangel sollte stets Anlass zu einer weiterführenden immunologischen Diagnostik geben, um andere damit einhergehende primäre Immundefekte nicht zu übersehen.
Ausgewählte monogenetische PID mit quantitativer und/oder qualitativer Störung der Antikörper
Zusätzlich zu den aufgeführten Krankheitsgruppen, gibt es weitere primäre Immundefekte, bei denen trotz normaler Immunglobulinspiegel ein wahrscheinlicher Nutzen für eine prophylaktische Therapie mit Immunglobulinen besteht (Leung et al. 1988; Sheerin und Buckley 1991; Sanal et al. 1999; Picard et al. 2011; McKelvie et al. 2014; Gobin et al. 2017; Stentzel et al. 2017).

Kernaussage 4

Bei primären Antikörpermangelerkrankungen mit Hypogammaglobulinämie (Verminderung des IgG-Spiegels) und pathologischer Infektionsanfälligkeit sollte auch bei erhaltener spezifischer IgG-Antwort eine Immunglobulinersatztherapie erwogen werden.
Expertenkonsensus: Konsens
Antikörpermangelerkrankungen mit möglichem Nutzen einer Immunglobulinsubstitution
IgG1–3-Subklassenmangel/kombinierter IgA/IgG-Subklassenmangel
Zur Therapie des IgG-Subklassenmangels, bei dem eine oder mehrere IgG-Subklassen bei normwertigen Gesamt-IgG und normaler Anzahl an B-Zellen erniedrigt sind, ist die Studienlage unzureichend. Eine Übersicht der Studien findet sich im Anhang der Langversion als Tab. C.

Kernaussage 5

Bei isoliertem oder kombiniertem Mangel der Subklassen IgG1 bis IgG3 mit pathologischer Infektionsanfälligkeit kann nach erfolgloser Antibiotikaprophylaxe eine Immunglobulinersatztherapie erwogen werden.
Evidenzlevel 4, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)
Transitorische Hypogammaglobulinämie des Kleinkindalters
Die THI (Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy) ist eine passagere Verminderung der Immunglobuline im Serum im Kleinkindalter, die sich im weiteren Verlauf spontan normalisieren. Die spezifische Antikörperbildung, z. B. nach Impfung, ist normal. Eine Immunglobulinersatztherapie ist in der Regel nicht erforderlich.
Antikörpermangelerkrankungen mit unwahrscheinlichem Nutzen einer Immunglobulinsubstitution
Selektiver IgA-Mangel
Der selektive IgA-Mangel stellt keine Indikation zur Immunglobulinsubstitution dar.
Selektiver IgM-Mangel
Für den selektiven IgM-Mangel liegen nur kleinere retrospektive Studien mit heterogener Falldefinition vor. Obgleich Patienten mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit auffällig werden können, ist der Nutzen einer zusätzlichen Immunglobulinsubstitution umstritten. Die Ableitung einer klaren Empfehlung ist auf Grundlage der aktuellen Daten nicht möglich. Ein selektiver IgM-Mangel sollte stets Anlass zu einer weiterführenden immunologischen Abklärung geben.
IgG4-Subklassenmangel
Für den isolierten IgG4-Subklassenmangel liegen keine Studien zur Beurteilung eines klinischen Nutzens einer Immunglobulinersatztherapie vor. Die molekulare Struktur und die sehr große Spannbreite des Normbereichs sprechen pathophysiologisch gegen eine nichtredundante Funktion in der Infektionsabwehr. Es handelt sich beim isolierten IgG4-Subklassenmangel um keinen prophylaktisch, insbesondere durch IgG-Substitution behandelbaren Immundefekt.

Kernaussage 6

Bei selektivem IgA-Mangel, selektivem IgM-Mangel oder isoliertem IgG4-Mangel und alters­entsprechender spezifischer IgG-Antikörperbildung soll eine Immunglobulinersatztherapie nicht erfolgen.
Expertenkonsensus: Konsens
Antikörpermangelerkrankungen mit begleitender Einschränkung der T-zellulären Immunität und unbekannter genetischer Grundlage/Combined Immunodeficiency (CID)
Bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie und zusätzlicher relevanter Einschränkung der T-zellulären Immunität, definiert bei mindestens 2 der nachfolgenden 3 Punkte, ist von einem erhöhten Risiko für (opportunistische) Infektionen auszugehen (Bertinchamp et al. 2016):
  • Reduktion der CD4-Zellen: 2–6 Jahre < 300/µl, 6–12 Jahre < 250/µl bei Alter, > 12 Jahre < 200/µl

  • Verminderter prozentualer Anteil der naiven CD4-Zellen: 2–6 Jahre < 25%, 6–16 Jahre < 20%, > 16 Jahre < 10%

  • Fehlende T-Zellantwort nach Mitogen- oder TCR-Stimulation

Eine zusätzliche Antibiotikaprophylaxe mit TMP/SMX wird empfohlen (› Abschnitt „Weitere Maßnahmen“). Eine weiterführende genetische Abklärung zur Einordnung der Erkrankung wird empfohlen. Bei starker Einschränkung der T-zellulären Immunität ist die Betreuung an einem Zentrum mit Erfahrung in allogener Stammzelltransplantation dringend geboten (s. Tab. D im Anhang der Langversion).

Kernaussage 7

Bei Antikörpermangelerkrankungen mit zusätzlichem zellulärem Immundefekt (X-linked Hyper-IgM-Syndrom, kombinierte Immundefekte [CID] etc.) ist eine alleinige Antikörpersubstitution nicht ausreichend. Es soll die Überweisung an ein Zentrum mit Erfahrung in Diagnostik und Behandlung primärer Immundefekte und gegebenenfalls Stammzelltransplantation erfolgen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Durchführung

Die hier behandelten Applikationsformen und Angaben zur Therapiedurchführung beziehen sich ausdrücklich auf den Einsatz der Immunglobulinpräparate im Rahmen einer Substitu­tionstherapie. Davon abzugrenzen ist die Anwendung zur Immunmodulation, die hier nicht berücksichtigt wird.

Kernaussage 8

Polyvalente Immunglobulinpräparate verschiedener Hersteller können in Bezug auf die Wirksamkeit als weitgehend gleichwertig angesehen werden.
Expertenkonsensus: Konsens
Applikationsformen
Es stehen in der Immunglobulinsubstitutionstherapie verschiedene Applikationsformen zur Verfügung.
IVIg: Die intravenöse Immunglobulingabe (IVIg) ist in Deutschland nur für die Gabe unter ärztlicher Aufsicht zugelassen und muss daher in einer mit dieser Therapieform vertrauten Klinik, Ambulanz oder Praxis verabreicht werden.
SCIg: Bei der subkutanen Immunglobulintherapie (SCIg) wird das Immunglobulinpräparat mittels Katheter und Infusionspumpe (oder per Hand als Rapid-Push-Verfahren) ins Subkutangewebe von Bauchhaut, Oberschenkel oder Arm infundiert.
fSCIG: Unter „facilitated“/unterstützter subkutaner Immunglobulintherapie (fSCIG) versteht man die subkutane Applikation von Immunglobulinen in Kombination mit zuvor subkutan applizierter rekombinanter Hyaluronidase. Die Gabe erfolgt in Abständen von 2–4 Wochen, da Hyaluronidase die subkutane Deponierung größerer Immunglobulinmengen als bei alleiniger subkutaner Applikation erleichtert (Wasserman et al., 2012 und 2016a/b).
Beide subkutanen Applikationsformen (SCIg und fSCIG) sind als Heimtherapie zugelassen. Die Immunglobuline werden über die Lymphwege aufgenommen und in das venöse System in die Blutbahn eingeschwemmt. Es zeigte sich unter subkutaner Immunglobulinsubstitution im Vergleich zu IVIg eine Verbesserung der „Health-related quality of life“ (Gardulf et al. 1995; Abrahamsen et al. 1996; Gardulf et al. 2004; Gardulf und Nicolay 2006; Nicolay et al. 2006; Fasth und Nystrom 2008; Gardulf et al. 2008). Eine Übersicht über die Studien zur Heimtherapie findet sich im Anhang (Tab. F im Anhang der Langversion). Vor Beginn einer Heimtherapie gelten die gleichen Aufklärungspflichten des behandelnden Arztes. Die intramuskuläre Gabe (IMIg) wird nicht mehr empfohlen.

Kernaussage 9

Eine intramuskuläre Applikation von polyvalenten Immunglobulinen soll nicht erfolgen.
Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)

Kernaussage 10

Die subkutane Applikation von polyvalenten Immunglobulinpräparaten als Heimtherapie wird im Vergleich mit der intravenösen Applikation als gleichwertig wirksam angesehen.
Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)
Dosierung und Therapiesteuerung
Allgemeines
Bei der Beurteilung des Therapieerfolgs unter der Immunglobulinsubstitutionstherapie muss zwischen dem klinischen Ansprechen („biologische Schwelle“) und dem messbaren IgG-Talspiegel unterschieden werden. Der Talspiegel ist die Serum-Konzentration von IgG, die vor der nächsten Gabe bestimmt wird. Bestimmte minimale Talspiegel sollten zur Gewährleistung einer suffizienten Infektionsprophylaxe nicht unterschritten werden. Der hier verwendete Begriff des Talspiegels ist nach formalen Kriterien bei der SCIg Therapie nicht passend. Aufgrund der häufigen Applikation werden beim Patienten stabile IgG-Spiegel gemessen, sodass jeder Messzeitpunkt unabhängig vom zeitlichen Abstand zur vorherigen Gabe (bei wöchentlichen Gaben oder häufiger) als Talspiegel bzw. Steady State zu betrachten ist.
IVIg
Die klinische Wirksamkeit von intravenös applizierten Immunglobulinen in der Reduktion von Infektionen ist eindeutig belegt (Nolte et al. 1979; Roifman et al. 1987; Bernatowska et al. 1987). Es besteht eine große individuelle Variabilität von Infektionsrate und Immunglobulindosis bzw. IgG-Talspiegel (Lucas et al. 2010). Es gibt ausreichend Evidenz, dass die Dauer und Schwere der Infektionen umgekehrt proportional zur Immunglobulindosis ist und ein Talspiegel von > 4,5 g/l zur Reduktion der bakteriellen Infektionsrate führt (Quinti et al. 2011). Eine Metaanalyse von 2010 zur Inzidenz der Pneumonie in Abhängigkeit des Talspiegels unter IVIg-Therapie zeigte für diese eine 5-fach höhere Inzidenz bei einem Talspiegel von 5 g/l im Vergleich zu Talspiegeln von 10 g/l. Insgesamt ist diese Inzidenz mit 0,113 Pneumonien/Pa­tient/Jahr bei einem Talspiegel von 5 g/l im Vergleich zu 0,023 bei einem Talspiegel von 10 g/l sehr gering. Nicht berücksichtigt wurden hier die Rate an unerwünschten Wirkungen sowie die Rate an Infektionen insgesamt (Orange et al. 2010).
Insgesamt zeigt sich eine Vermeidung von Infektionen bei sehr unterschiedlichen Talspiegeln in Abhängigkeit von Komorbiditäten und der Grunderkrankung (z. B. XLA oder CVID) und unterstützt somit ebenfalls den Stellenwert einer individuellen Dosisfindung. Mögliche Besonderheiten in der Dosis werden weiter unten kommentiert. Folgende Angaben (s. Kasten) wurden nicht in Form einer Kernaussage erstellt, sollten aber über die Kernaussage 9 hinaus die Dosierung und Therapiesteuerung erläutern.

Talspiegel

  • Bei Hypo- und Agammaglobulinämie wird eine Anfangsdosis von mindestens 400 mg/kg KG/Monat empfohlen. Hierunter ist ein Talspiegel zu erreichen, der zu Infektionsfreiheit führt. Die in dieser Leitlinie analysierte Studienlage zeigt, dass unter intravenöser Immunglobulinersatztherapie ein IgG-Serum-Talspiegel von 4,5 g/l nicht unterschritten werden sollte.

  • Das schließt nicht aus, dass individuell eine Infektionsfreiheit nur bei höheren Talspiegeln zu erreichen ist. Nach Expertenmeinung kann dieser auch deutlich über 10 g/l liegen.

  • Der IgG-Spiegel sollte sich nach der Grunderkrankung, dem Lebensalter, Komorbiditäten und der Infektionsanfälligkeit richten.

Es ist die übliche Praxis der Mehrzahl der betreuenden Ärzte von Patienten mit primären Immundefekten in Europa und in den USA mit einer Standarddosis von 400–600 mg/kg KG alle 3–4 Wochen zu beginnen (Hernandez-Trujillo et al. 2012). Das übliche Intervall der IVIg-Therapie beträgt 28 Tage. Das Intervall muss – so wie die Dosis – individuell angepasst werden. Sollte es unter den üblichen Abständen zu Infekten kommen, insbesondere wenn diese kurz vor der nächsten geplanten Gabe auftreten, kann eine Erhöhung der Dosis oder Verkürzung des Intervalls auf 21 Tage nötig sein (Rojavin et al. 2016).
Für die Einstellung der Infusionsgeschwindigkeiten verweisen wir auf die jeweiligen Angaben der Hersteller. Es wird allgemein empfohlen, bei einer 10-prozentigen Lösung mit einer langsamen Infusionsgeschwindigkeit von 0,5–1 ml/kg KG/h zu beginnen, da die meisten unerwünschten Wirkungen geschwindigkeitsassoziiert und besonders im Rahmen der ersten Applikationen auftreten. Je nach Verträglichkeit und Präparat kann die Infusionsgeschwindigkeit gesteigert werden.
SCIg und fSCIG
Die SCIg-Applikation folgt einer anderen Pharmakokinetik. Im Gegensatz zum Talspiegel bei der IVIg-Gabe werden bei SCIg nur geringe Fluktuationen beobachtet, und Tal- und Spitzenspiegel unterscheiden sich nur geringfügig (Steady State). Die Kinetik der fSCIG-Therapie ist mit der Kinetik der IVIg-Therapie vergleichbar. Aufgrund des geringeren applizierbaren Volumens pro Injektionsstelle bei der SCIg-Gabe im Vergleich zur IVIg-Therapie sind häufigere Gaben erforderlich. Die SCIg-Applikation erfolgt je nach Alter, Klinik und Körpergewicht meist 1–2 ×/Woche, teils auch als tägliche Gaben bzw. Gaben alle 2 Wochen. Es werden üblicherweise Volumina zwischen 10–25 ml pro Injektionsstelle appliziert. Bei Therapiebeginn werden in den ersten Wochen meist 2–3 subkutane Gaben appliziert. Somit kann ein schnelles Anheben der IgG-Werte im Serum unterstützt werden. Alternativ bieten eine IVIg-­Loading-Dose und anschließende SCIg-Applikation den Vorteil, den Zeitraum zum Erreichen eines ausreichenden Talspiegels zu verkürzen. Nach der Aufsättigungsphase wird eine Erhaltungsdosis von 100–150 mg/kg KG wöchentlich verabreicht.
Bei der fSCIG-Therapie können gemäß Angaben des Herstellers nach einer empfohlenen Ramp-up-Phase bis zu 600 ml pro Injektion appliziert werden. Für weitere Angaben zu Volumina und die Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit der Präparate für die SCIg- und fSCIG-Therapie verweisen wir auf die Angaben der jeweiligen Hersteller.
Besonderheiten
Bei Patienten mit deutlich reduziertem oder deutlich erhöhtem Body-Mass-Index (BMI) kann insbesondere in der Einstellungsphase oder späteren Umstellungsphase (Wechsel von IVIg auf SCIg oder umgekehrt) ein engmaschigeres Monitoring erforderlich sein. Es wird empfohlen, zunächst mit dem Adjusted Body Weight (wenn aktuelles Gewicht > 30% des idealen Köpergewichts) bzw. idealen Köpergewicht zu rechnen und die IgG-Dosis im Verlauf entsprechend der Klinik und dem IgG-Spiegel anzupassen (Hodkinson et al. 2015; Berger et al. 2011; Khan et al. 2011; Shapiro 2013). Letztlich muss die Dosisfindung in Abhängigkeit von der individuellen pathologischen Infektanfälligkeit erarbeitet werden.

Kernaussage 11

Die Immunglobulindosis für Patienten mit Adipositas soll initial mit dem idealen bzw. Adjusted Body Weight kalkuliert werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens
Therapieumstellung
In der Praxis kommt es nicht selten vor, dass Patienten die Applikationsform der Immunglobulintherapie aufgrund von Nebenwirkungen oder Auswirkungen auf den Alltag und das Schul- bzw. Berufsleben wechseln möchten (Bienvenu et al. 2016). Um eine maximale Compliance für die lebenslange Therapie gewährleisten zu können, sollten Patienten regelmäßig zur Zufriedenheit mit der laufenden Therapieform befragt werden. Nach Optimierung von praktischen Aspekten der Therapie (Infusionsvolumen, Infusionsgeschwindigkeit, Nadellänge, Art des Katheters etc.) sollte auch eine Umstellung der Applikationsart erwogen werden. Patienten sollten stets auf die Möglichkeit einer strukturierten Patientenschulung hingewiesen werden (› Abschnitt „Weitere supportive Maßnahmen“).
Bei Untersuchungen zur Umstellung von IVIg zu SCIg wurde teils die Notwendigkeit höherer Dosen, teils vergleichbarer Dosen ermittelt (Ochs et al. 2006; Gardulf et al. 2006; Jolles et al. 2011; Niebur et al. 2015). Wir empfehlen zunächst einen Umrechnungsfaktor von 1 : 1 und entsprechende klinische und laborchemische Kontrolle des IgG-Spiegels im Verlauf (s. auch Langversion der Leitlinie).

Kernaussage 12a

Die Einleitung einer Immunglobulinersatztherapie soll mit einer Dosis von mindestens 400 mg/kg KG/Monat polyvalenter Immunglobuline i. v. oder s. c. erfolgen.
Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)

Kernaussage 12b

Die Dosis der intravenösen Immunglobulinersatztherapie (IVIg) sollte bei 0,4–0,6 g/kg KG/Monat liegen. Die Erhaltungsdosis sollte für jeden Patienten in Abhängigkeit von der individuellen Infektionsanfälligkeit ermittelt werden. Der IgG-Talspiegl soll unter intravenöser Immunglobulinersatztherapie 4,5 g/l nicht unterschreiten.
Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)

Kernaussage 12c

Die Dosis der subkutanen Immunglobulinersatztherapie (SCIg) sollte bei 0,4–0,6 g/kg KG/Monat liegen. Die Erhaltungsdosis sollte für jeden Patienten in Abhängigkeit von der individuellen Infektionsanfälligkeit ermittelt werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Monitoring und Management unerwünschter Wirkungen

Es empfiehlt sich die Betreuung an einem qualifizierten Zentrum oder einer Praxis mit immunologisch erfahrenen Ärzten und Pflegepersonal, um unerwünschte Wirkungen erkennen und behandeln zu können. Eine Fortführung der Therapie unter Betreuung des Facharztes oder Kinderarztes als Heimtherapie ist erstrebenswert, um Patientenwege zu reduzieren. Im Verlauf des ersten Jahres der Immunglobulinsubstitutionstherapie wird nach erfolgreicher Einstellung auf den angestrebten IgG-Zielspiegel eine Kontrolle des IgG-Talspiegels alle 3 Monate, danach mindestens alle 6 Monate empfohlen. Prinzipiell können unerwünschte Wirkungen sowohl bei der IVIg- als auch bei der SCIg-Gabe vorkommen, wobei die subkutane Applikationsweise deutlich weniger systemische unerwünschte Wirkungen hervorruft (Gardulf et al. 1991; Gardulf, et al. 1995; Gardulf 2007). Komplikationen der SCIg-Therapie ergeben sich meist in Form von lokalen Reaktionen im Subkutangewebe (Ochs 2006).
Transfusionsreaktionen
Unerwünschte Wirkungen im Rahmen der Immunglobulinsubstitution treten selten auf (Ochs et al. 1980; Steele et al. 1987; Zuhrie et al. 1995; Schiff et al. 1997, Wolf et al. 2003; Ballow et al. 2002).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Rahmen der Immunglobulinersatztherapie sind milde transfusionsassoziierte Nebenreaktionen. Sie stehen oft in unmittelbarem Zusammenhang mit der Transfusionsgeschwindigkeit, sodass die Mehrzahl der unerwünschten Reaktionen unter IVIg-Therapie allein durch eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit bzw. 15- bis 30-minütiges Stoppen der Infusion reversibel sind. Sehr selten kann es auch zu schweren systemischen Reaktionen kommen (Sofortreaktionen: binnen Minuten nach Infusionsbeginn; Spätreaktionen: binnen Stunden bis Tage nach der Infusion). Beim Auftreten schwerer Reaktionen werden diese in Analogie zu anderen Anaphylaxien behandelt. Sollten Patienten die IVIg-Therapie nur nach vorheriger Prämedikation vertragen, so sollte eine Umstellung als SCIg-Therapie erwogen werden. Eine Übersicht über die häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Immunglobulintherapie gibt › Tab. G2-5.
Hämolyse
Die in den Immunglobulinpräparaten enthaltenen Isohämagglutinine können Fälle von IVIg-assoziierten Hämolysen verursachen (Desborough et al. 2014; Quinti et al. 2015). Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z. B. A, B, D, kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozytenantikörper wie z. B. den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) beeinträchtigen.
Anti-IgA-Antikörper
Eine transfusionsassoziierte anaphylaktoide Reaktion, ausgelöst durch patienteneigene Anti-IgA-Antikörper, gilt als sehr seltene unerwünschte Wirkung einer Immunglobulinsubstitution (Vyas et al. 1969; Burks et al. 1986; Björkander et al. 1987; Eijkhout et al. 2003). Für Details verweisen wir auf die Langversion. Einige Hersteller geben das Vorhandensein von Anti-IgA-Antikörpern als Kontraindikation für eine intravenöse Immunglobulinersatztherapie an. Ein vorheriges routinemäßiges Screening auf Anti-IgA-Antikörper erscheint aufgrund der o. g. unklaren Signifikanz nicht sinnvoll. Alle Patienten sollten bei der ersten intravenösen Infusion oder bei Infusionen nach einem therapiefreien Intervall von mehr als 3 Monaten entsprechend beobachtet werden und alle Maßnahmen zur zügigen Intervention bei Unverträglichkeit müssen vorhanden sein. Patienten, die unter IVIg-Therapie anaphylaktisch reagieren, sollten auf die subkutane Therapieform umgestellt werden. Liegt eine behandlungsbedürftige Hypogammaglobulinämie vor, so stellt ein vollständiger IgA-Mangel keine Kontraindikation für eine Immunglobulinsubstitutionstherapie dar.
Transmission von Pathogenen
Die Immunglobulinapplikation als Übertragung eines menschlichen Blutprodukts birgt ein Risiko der Transmission infektiöser Pathogene. Infolge der Einführung von Good Manufacturing Practice (GMP) und Vorgaben der Behörden konnte eine Übertragung von Pathogenen seit über 20 Jahren nicht mehr nachgewiesen werden.
Weiteres
Produkte mit Maltose können in der Blutzuckermessung zu falsch erhöht gemessenen Werten führen, sodass empfohlen wird, diese bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus nicht zu verwenden. Die Verabreichung von Immunglobulinen kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.
Darüber hinaus kann es insbesondere bei Präparaten, die den Stabilisator Saccharose verwenden, zu einer akuten Nierenschädigung kommen. In seltenen Fällen kann es bei (vorbestehender Herzinsuffizienz) zur Volumenbelastung und zu thrombembolischen Ereignissen (aktivierter Faktor XI, hoher Natriumgehalt) sowie zum Hyperviskositätssyndrom kommen. Auch das Bild der aseptischen Meningitis ist beschrieben worden.
Die Gefahr dieser unerwünschten Wirkungen ist insbesondere bei der Hochdosis-Immunglobulingabe (1–2 g/kg KG) erhöht, nur selten kommen diese unerwünschten Wirkungen bei reiner Substitutionsindikation der IVIg zum Tragen (Brennan et al. 2003). Eine ausreichende Hydratation wird empfohlen, bei Risikopatienten sollte präferenziell eine 5-prozentige IVIg-Lösung verwendet werden. Eine erhöhte Rate an infusionsassoziierten unerwünschten Wirkungen wurde in Zusammenhang mit bestehenden Infektionen gesehen, sodass dann eine langsame Infusionsgeschwindigkeit empfohlen wird (Brennan et al. 2003). Eine Übersicht der Studien zu unerwünschten Wirkungen findet sich im Anhang der Langversion (Tab. N).
Folgende Empfehlungen waren Bestandteil der ersten Konsensuskonferenz (2011). Sie wurden nicht in Form einer Kernaussage verfasst, sollten jedoch beim Management unerwünschter Wirkungen beachtet werden (s. Kasten).

Unerwünschte Wirkungen

  • Unabhängig von der Applikationsart muss bei Auftreten unerwünschter Wirkungen die Infusion sofort unterbrochen werden.

  • Bei milden unerwünschten Wirkungen kann die Infusion mit verminderter Geschwindigkeit fortgesetzt werden.

  • Je nach Ausmaß der unerwünschten Wirkung finden Paracetamol, Antihistaminika, Steroide und kreislaufunterstützende Medikamente Anwendung.

  • Einer äußerst seltenen anaphylaktischen Reaktion sollte gemäß der Leitlinie zur „Therapie anaphylaktischer Reaktionen“ (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/061-025.html.de) gegebenenfalls durch die Applikation von Antihistaminika, Glukokortikoiden, Volumengabe sowie bei hämodynamischer Beeinträchtigung (Stadium III oder IV) mit Katecholaminapplikation (Adrenalin/Epinephrin) entgegengewirkt werden.

  • Es wird empfohlen, bei dem Auftreten einer jeden unerwünschten Wirkung Kontakt zu einem in der Behandlung von Patienten mit Immundefekten erfahrenen Arzt aufzunehmen.

  • Bei schwerer unerwünschter Wirkung sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der Folgeinfusion zunächst sehr langsam gewählt werden. Weiterhin ist eine Prämedikation mit Steroiden zu empfehlen.

  • Bei wiederholten unerwünschten Wirkungen kann eine Umstellung der Applikationsart (z. B. von IVIg zu SCIg) oder ein Wechsel des Präparats erforderlich sein.

Kernaussage 13a

Die Überwachung des klinischen Verlaufs sowie des Serum-IgG-Talspiegels sollen im Verlauf des 1. Jahres der Immunglobulinersatztherapie alle 3 Monate, danach bei stabilen IgG-Talspiegeln mindestens alle 6 Monate erfolgen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 13b

Patienten sollen regelmäßig klinisch kontrolliert werden und mindestens regelmäßige Kontrollen des Blutbilds, der Leber- und der Nierenwerte erhalten.
Expertenkonsensus: Konsens

Management und Therapiemöglichkeiten nichtinfektiöser Manifestationen

Bei einer Gruppe von Patienten mit Antiköpermangelerkrankung steht neben der Prophylaxe und Therapie von Infektionen auch das Management nichtinfektiöser Manifestationen im Vordergrund. Insbesondere bei Patienten mit CVID ist die Rate von zusätzlichen Autoimmun­erkrankungen hoch (ca. 20–30%), wobei dies gemäß den Daten der ESID und dem USIDNET-­Register vor allem Immunzytopenien, also Immunthrombozytopenie (ITP), autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) und seltener auch Autoimmunneutropenien betrifft (Gathmann et al. 2014; Feuille et al. 2018). In vielen Fällen werden Patienten mit CVID noch vor der Dia­gnosestellung durch das Auftreten einer AIHA oder ITP auffällig (Michel et al. 2004; Wang und Cunningham-Rundles 2005, Seve et al. 2008). Gleichermaßen stellen Lymphoprolifera­tion, granulomatöse Läsionen, insbesondere die granulomatöse lymphozytäre interstitielle Lungenerkrankung (GLILD: Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease), sowie gastrointestinale Manifestationen häufige nichtinfektiöse Erkrankungsmanifestationen bei Patienten mit CVID dar.

Immunzytopenien bei CVID

Es liegen keine kontrollierten randomisierten Studien für die Behandlung von Immunzytopenien bei Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen vor. Die Behandlungsansätze orientieren sich daher an den Empfehlungen der hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften (Matzendorff et al. 2018; Lambert et al. 2017; Barcellini 2015). Es besteht ein hohes Rezidivrisiko. Eine ausführlichere Darstellung der verfügbaren Daten sowie eine tabellarische Übersicht der Publikationen zu Immunzytopenien bei primären Antikörpermangelerkrankungen findet sich im Anhang der Langversion als Tab. I. Die vorliegenden Daten sprechen in der Summe für eine Erstlinientherapie mit Steroiden, wobei in den meisten Fällen die orale Glukokortikoidgabe ausreichend zu sein scheint. Bei Nichtansprechen auf Steroide oder hochdosierte Immunglobuline spricht die aktuelle Datenlage für den präferenziellen Einsatz von Rituximab als erste Zweitlinientherapie (Gobert et al. 2011; Kim et al. 2007). Auch nach Gabe von Rituximab kann es zu erneuten Rezidiven kommen. Die Indikation zur Splenektomie sollte zurückhaltend gestellt werden. Der klinische Nutzen von TPO-Rezeptorantagonisten wurde bei Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen nur in Einzelfällen untersucht (Carrabba et al. 2016; Gobert et al. 2011). Es ist zu beachten, dass nicht alle erwähnten Medikamente eine Zulassung für die Therapie der Immunzytopenien haben (s. Tab. J im Anhang der Langversion).

Kernaussage 14a

Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen und Autoimmunzytopenien (Immunthrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunneutropenie) sollten gemeinsam mit einem (pädiatrischen) Hämatologen/Onkologen betreut werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 14b

In der Erstlinientherapie der ITP und AIHA sollten Steroide und bei schwerer Ausprägung zusätzlich hochdosiert Immunglobuline zum Einsatz kommen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Pulmonale Manifestationen

Chronische Lungenerkrankungen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Patienten mit CVID (Chapel et al. 2008; Touw et al. 2010; Resnick et al. 2012) sowie bei anderen Formen primärer Antikörpermangelerkrankungen (Schussler et al. 2016). Pulmonale Manifesta­tionen haben einen negativen Effekt auf das Überleben von Patienten mit CVID (Bates et al. 2004). Neben Bronchiektasen sind interstitielle Lungenerkrankungen mit granulomatösen und/oder lymphozytären Läsionen der Lunge (GLILD) die häufigsten pulmonalen Manifestationen. In zwei prospektiven Kohortenstudien bei Patienten mit CVID wurde beobachtet, dass Patienten mit Bronchiektasen höhere Immunglobulindosen benötigen, um den angestrebten IgG-Zielspiegel zu erreichen, als Patienten ohne Bronchiektasen (de Gracia et al. 2004; Lucas et al. 2010). Bei vergleichbaren IgG-Talspiegeln erlitten Patienten mit Bronchiektasen nicht häufiger Infektionen als Patienten ohne Bronchiektasen (Lucas et al. 2010). Ob Patienten mit Bronchiektasen allgemein von höheren IgG-Talspiegeln profitieren, kann nicht sicher beantwortet werden und muss individuell entschieden werden (de Gracia et al. 2004). Es ist derzeit unklar, ob Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen höhere Immunglobulindosen benötigen (Lucas et al. 2010; Maglione et al. 2015). In einigen Fallberichten wurde unter alleiniger Immunglobulingabe ein therapeutisches Ansprechen von interstitiellen Lungenerkrankungen bei Patienten mit CVID beschrieben (Arish et al. 2006; Hasegawa et al. 2017).
Bronchiektasen
Diagnostik: Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen von Bronchiektasen empfiehlt sich die Durchführung einer CT-Thorax-Untersuchung, da mit dem konventionellen Röntgen-Thorax diese in mehr als 60% der Fälle übersehen werden können (Thickett et al. 2002).
Management: Hauptziele des Managements von Bronchiektasen sind das Verhindern bzw. Behandeln akuter und chronischer Atemwegsinfektionen, eine Verbesserung der mukoziliären Clearance und damit eine Stabilisierung der Lungenfunktion und -struktur. Es wird empfohlen, bei Patienten mit Bronchiektasen alle 3–6 Monate eine mikrobiologische Kontrolle der Atemwegssekrete durchzuführen. Die kalkulierte Antibiotikatherapie der akuten Exazerbationen sollte sich an den vorherigen mikrobiologischen Befunden orientieren und im Verlauf zügig gemäß dem aktuellen Antibiogramm umgestellt werden. Entsprechend den ERS-Guideline ist bei Exazerbationen eine Antibiotikatherapiedauer von 14 Tagen zu empfehlen (Polverino et al. 2017).
In vielen Fällen lässt sich eine chronische Besiedlung mit z. B. Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus oder Enterobacteriaceae nachweisen. Insbesondere der Nachweis von Pseudomonas aeruginosa geht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einher (Loebinger et al. 2009; Martin et al. 2015), sodass beim erstmaligen bzw. erneuten (wenn keine dauerhafte Besiedlung vorliegt) Nachweis ein Eradikationsversuch erfolgen sollte (s. Leitlinie der European Respiratory Society). Weitere Therapieoptionen bei Patienten mit Bronchiektasen umfassen (antiinflammatorische) Antibiotikaprophylaxe, Schutzimpfungen, Bronchodilatation und Atemtherapie bzw. Sekretmanagement (› Abschnitt „Weitere Maßnahmen“). Bei Patienten mit Non-CF-Bronchiektasen wurden unter der 6- bis 12-monatigen Gabe von Azithromycin bzw. Erythromycin eine Reduktion der Exazerbationsrate, der Sputumproduktion und eine allgemeine Symptomverbesserung beschrieben (Fan et al. 2015; Wong et al. 2012; Altenburg et al. 2013; Serisier et al. 2013). Demgegenüber stehen die erhöhte Rate und lange Persistenz von Makrolidresistenzen, Herzrhythmusstörungen und gastrointestinalen Nebenwirkungen (Altenburg et al. 2013). Die ERS empfiehlt bei > 3 Exazerbationen im Jahr eine ergänzende Dauerprophylaxe mit Azithromycin (250 mg/Tag oder 250–500 mg 3 ×/Woche). Vor Beginn einer Prophylaxe mit Makrolidantibiotika sollte eine Untersuchung auf atypische Mykobakterien erfolgen. Regelmäßige Kontrollen der QT-Zeit sind erforderlich.
Interstitielle Lungenerkrankungen
Diagnostik: Aktuellen Untersuchungen zufolge sind ca. 10–30% der Patienten mit CVID von granulomatösen lymphozytären interstitiellen Lungenveränderungen (GLILD) betroffen (Rao et al. 2015). Diese pulmonalen Manifestationen haben einen negativen Effekt auf das Überleben von Patienten mit CVID (Bates et al. 2004).
Die Diagnosestellung beruht primär auf klinischen und radiologischen Auffälligkeiten, während in der histopathologischen Beurteilung eine Reihe unterschiedlicher Diagnosen unter dem Terminus GLILD zusammengefasst werden. Diese Heterogenität erschwert die Erstellung genereller Empfehlungen.
Zur frühzeitigen Erfassung interstitieller Lungenveränderungen sollte jährlich eine Bodyplethysmografie inklusive Messung der Diffusionskapazität erfolgen. Die regelmäßige Durchführung von CT-Thorax-Untersuchungen als Routinekontrolle wird nicht empfohlen und sollte nur bei klinischen bzw. lungenfunktionellen Auffälligkeiten erfolgen. Alternativ ist die Durchführung eines Lungen-MRT möglich (Militio et al. 2015). Patienten mit granulomatösen Lä­sio­nen sollten auf das Vorliegen monogenetischer Erkrankungen untersucht werden (Steele et al. 2016).
Management: Es existieren keine randomisierten kontrollierten Studien für die immunsuppressive Therapie von granulomatösen lymphozytären interstitiellen Lungenerkrankungen (GLILD) bei Patienten mit CVID. Tab. L im Anhang der Langversion gibt eine aktuelle Übersicht über die veröffentlichten Fälle. Die aktuelle Datenlage ermöglicht keine eindeutige Empfehlung. Im Sinne einer ausgewogenen Risiko-Nutzen-Abwägung sollte die Erstlinientherapie mit Steroiden begonnen werden. Für die Zweitlinientherapie liegen nur vereinzelte Fallberichte vor, die häufigste Therapiekombination mit klinischem Ansprechen besteht aus Rituximab plus Azathioprin oder Mycophenolat. Eine Therapie der interstitiellen Lungenerkrankungen bei CVID sollte prinzipiell nur bei klinischen Beschwerden, eingeschränkter Lungenfunktion oder Progress in der Bildgebung erfolgen, da viele Patienten über Jahre stabile Verläufe haben (42% in der Studie von Boursiquot et al. 2013). Die Betreuung von Patienten mit pulmonalen Manifestationen erfordert eine umfassende pulmologische Abklärung und Verlaufskontrolle und sollte stets in enger Absprache mit einem Pneumologen erfolgen.

Kernaussage 15a

Patienten mit CVID sollen bei Diagnosestellung eine Bodyplethysmografie inklusive Messung der Diffusionskapazität erhalten, die jährlich kontrolliert werden soll. Insbesondere erwachsene Patienten sollten zusätzlich initial eine Schnittbildgebung des Thorax erhalten.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 15b

Patienten mit chronisch-pulmonalen Erkrankungen sollten gemeinsam mit einem internistischen bzw. pädiatrischen Pneumologen betreut werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 15c

Patienten mit Bronchiektasen sollten regelmäßige mikrobiologische Sputumuntersuchungen erhalten.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Granulomatöse Läsionen

Granulomatöse Läsionen können auch extrapulmonal auftreten und werden bei Patienten mit CVID insbesondere in der Leber, der Milz, den Lymphknoten und der Haut, aber auch im ZNS und Knochenmark gefunden (Boursiquot et al. 2013). Histopathologisch kommen die Läsionen als sarkoidoseähnliche („sarcoid-like“), epitheloidzellige, nicht verkäsende Granulome zur Darstellung.
Es existieren keine randomisierten kontrollierten Studien für die Therapie von extrapulmonalen granulomatösen Läsionen bei Patienten mit CVID. Eine Übersicht der Publikationen zur Therapie von granulomatösen Erkrankungen bei Patienten mit CVID findet sich in der Langversion im Anhang als Tab. M. Zusammenfassend kann aus den aktuellen Daten für extrapulmonale granulomatöse Läsionen keine eindeutige Therapieempfehlung abgeleitet werden. Das Auftreten von granulomatösen (lymphozytären) Organläsionen sollte stets Anlass für eine weiterführende immunologische und genetische Abklärung sein. Die Therapieplanung sollte stets in Absprache mit einem Immundefektzentrum erfolgen.

Weitere Manifestationen

Malignome: Insbesondere Patienten mit CVID haben ein gering erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen (Cunningham-Rundles et al. 1987; Mellemkjaer et al. 2002; Vajdic et al. 2010). In einer aktuellen Kohortenstudie waren gastrale Adenokarzinome die häufigste Ursache der Mortalität bei Patienten mit CVID (Pulvirenti et al. 2018). Zur frühzeitigen Erfassung von lymphoiden Malignomen sollten Patienten für das Vorliegen persistierender Lymphknotenschwellungen sensibilisiert werden. Bei jeder Untersuchung sollte gezielt nach B-Symptomen gefragt und nach Lymphknotenvergrößerungen, Splenomegalie oder Blutbildveränderungen gefahndet werden.
Gastrointestinale Manifestationen: Aufgrund des vermehrten Auftretens von gastrointestinalen Manifestationen, wie Autoimmungastritis, Zöliakie, chronischer Diarrhö oder nodulären lymphatischen Hyperplasien (NLH), empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit CVID eine initiale Diagnostik zur Bestandsaufnahme und weitere Verlaufskontrollen. Bei Patienten mit CVID sollte bei Diagnosestellung eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD), bei Zeichen der Enteropathie (chronische Diarrhö, Gewichtsverlust etc.) zusätzlich eine Koloskopie erfolgen. Folgeuntersuchungen erfolgen in Abhängigkeit der histopathologischen Befunde (Dhalla et al. 2011). Es empfiehlt sich die jährliche Bestimmung von Vitamin B12 zur Beurteilung einer etwaigen Autoimmungastritis sowie die jährliche nichtinvasive Helicobacter-pylori-Testung (Stuhl-Ag, C13-Atemtest). Auch bei Patienten mit granulomatösen Erkrankungen oder nodulären lymphatischen Hyperplasien des Kolons sind regelmäßige Folgeuntersuchungen angeraten. Es sei an dieser Stelle erneut auf die Schwierigkeiten der serologischen Diagnostik hingewiesen, dies betrifft auch die Fragestellung nach Transglutaminase-IgA-Antikörpern bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder auch bei selektivem IgA-Mangel. Bei gastrointestinalen Symptomen sollten Komplikationen wie Malabsorption und damit verbundene Vitaminmangelsituationen möglichst rasch erkannt und therapiert werden. Bei chronischer Diarrhö sollten frühzeitig Stuhluntersuchungen auf Erreger und Resistenzen durchgeführt werden, evtl. kann es erforderlich sein, endoskopisch seltene Erreger wie z. B. Giardia lamblia nachzuweisen.

Kernaussage 16a

Patienten mit hepatologisch-gastrointestinalen Manifestationen sollten gemeinsam mit einem internistischen bzw. pädiatrischen Hepatologen/Gastroenterologen betreut werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 16b

Bei Diagnosestellung des CVID sollen alle Patienten eine Sonografie des Abdomens erhalten, die jährlich wiederholt werden soll. Bei entsprechender klinischer Symptomatik sollen eine Ösophagogastroduodenoskopie und/oder Koloskopie erfolgen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Therapie ausgewählter monogenetischer Erkrankungen

APDS I und II: APDS (Activated Phosphoinositide 3-Kinase Delta Syndrome) wird durch autosomal-dominante Gain-of-Function-Mutationen der Gene PI3KCD (APDS I) oder ­PI3KR1 (APDS II) ausgelöst (Lucas et al. 2014; Lucas et al. 2014a; Angulo et al. 2014; Deau et al. 2014). Klinisch dominieren vor allem eine erhöhte Infektionsanfälligkeit, Bronchiektasen, EBV-Virämie, Lymphadenopathien und Hepatosplenomegalien sowie Autoimmunerkrankungen. Etwa 50% aller Patienten präsentieren sich mit einer Hypogammaglobulinämie oder erfüllen die formalen Kriterien der CVID-Definition. Es liegen derzeit noch keine Daten von randomisierten kontrollierten Studien vor. Die bisherigen Beobachtungen weisen auf einen möglichen klinischen Nutzen von Rapamycin in der Behandlung von Lymphoproliferationen bei Patienten mit APDS hin. Die Betreuung der Patienten sollte stets durch ein Immundefektzentrum erfolgen.
CTLA4-Defizienz: CTLA4-Defizienz (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4): Es handelt sich um krankheitsverursachende, autosomal-dominant vererbte Loss-of-Function-Mutationen im Gen CTLA4 (Schubert et al. 2014). Bei 84% der Patienten zeigt sich eine Hypogammaglobulin­ämie. Neben der erhöhten Infektionsanfälligkeit imponieren klinisch Lymphoproliferationen (73%), Autoimmunzytopenien (62%) und Zeichen der Immundysregulation unter Mitbeteiligungen der Atemwege des ZNS, des Gastrointestinaltrakts sowie kutane Läsionen. In der bisher größten Übersicht befanden sich 55/88 Patienten (63%) unter regelmäßiger Immunglobulinsubstitution (Schwab et al. 2018).
Es liegen keine Daten aus randomisierten kontrollierten und prospektiven Studien vor. Die vorhandenen Daten konnten bei nachgewiesener CTLA4-Defizienz ein gutes Ansprechen unter CTLA4-Fusionproteinen zeigen, auch unter Rapamycin konnte bei der Mehrzahl der Pa­tien­ten ein klinisches Ansprechen beobachtet werden. Die Betreuung der Patienten sollte stets durch ein Immundefektzentrum erfolgen. Ob die Therapie mit CTLA4-Fusionsproteinen oder Rapamycin langfristig Lymphoproliferation und Autoimmunphänomene in den betroffenen Patienten verhindern kann, muss in prospektiven Studien mit größeren Kohorten noch gezeigt werden.
LRBA-Defizienz: LRBA-Defizienz (LPS-responsive beige-like anchor protein): Autosomal-rezessiver Erbgang (Lopez-Herrera et al. 2012). Neben pathologischer Infektionsanfälligkeit ist das Krankheitsbild vor allem durch Autoimmunzytopenien, Lymphoproliferation und Enteropathien (chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) geprägt. In der größten Kohortenstudie befanden sich 7/17 (41%) unter regelmäßiger Immunglobulinsubstitution (Gamez-Diaz et al. 2016). Aus den vorliegenden Daten lassen sich derzeit keine eindeutigen therapeutischen Empfehlungen ableiten. Die Betreuung der Patienten mit CTLA4-Defizienz sollte stets durch ein Immundefektzentrum erfolgen.
Für detailliertere Angaben zu den bisherigen Studien zu APDS, CTLA-4- und LRBA-Defizienz verweisen wir auf die Langversion der Leitlinie.

Weitere Maßnahmen

Therapie mit Antiinfektiva

Zur Antiinfektivatherapie und -prophylaxe bei Antikörpermangelsyndromen gibt es keine kontrollierten klinischen Studien. Die Empfehlungen repräsentieren hier Expertenmeinungen und die Erfahrung aus den Empfehlungen zur Antiinfektivatherapie bei Patienten mit andersartigen Immundefekten. Derzeitige Expertenmeinung dieser Konsensgruppe ist, dass im Bedarfsfall einer umgehenden empirischen antimikrobiellen Therapie größere Bedeutung zukommt als der antimikrobiellen Chemoprophylaxe.
Bei Verdacht auf Infektionen wird aufgrund der eingeschränkten oder fehlenden eigenen Antikörperproduktion der Patienten eine infektionsserologische Diagnostik nicht empfohlen. Sofern möglich sollten kulturelle oder molekularbiologische Verfahren zum Einsatz kommen. Milde Infektionen bedürfen keiner sofortigen Antibiotikatherapie. Es sollten stets eine ergänzende Laboruntersuchung und mikrobiologische Erregerdiagnostik angestrebt werden.
Bei Antikörpermangelerkrankungen mit zusätzlicher Einschränkung der zellulären Immunität (z. B. CID, HIGM bei Mutation in CD40L), ist eine dauerhafte Antibiotikaprophylaxe gegen opportunistische Erreger indiziert (Levy et al. 1997). In Analogie zu Patienten mit HIV wird eine solche Prophylaxe mit TPM/SMX 3 ×/Woche bei Werten der CD4+-Zellen von < 200/µl bzw. < 15% der Lymphozyten empfohlen. Daten aus Frankreich weisen auf die Bedeutung der naiven CD4+-Zellen hin, bei deren Verminderung auf < 20/µl ebenfalls ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen besteht (Bertinchamp et al. 2016).
Bei Patienten mit Agammaglobulinämie oder CVID und persistierenden häufigen Infektionen unter Immunglobulinersatztherapie mit einem IgG-Spiegel > 10 g/l (bei Agammaglobulin­ämie) bzw. > 8 g/l (bei CVID) kann die tägliche Gabe von TMP/SMX erwogen werden (Aguilar et al. 2014). Die übliche Dosis sollte bei 6–8 mg/kg KG, aufgeteilt in 2 Tagesdosen, liegen. Voraussetzung für die Einleitung einer Antibiotikaprophylaxe sollte der klar dokumentierte Nachweis einer rezidivierenden bakteriellen Infektion sein. Für den Einsatz einer Antibiotikaprophylaxe bei Patienten mit klinisch bedeutungsvollen Bronchiektasen und häufigen Exazerbationen verweisen wir auf › Abschnitt „Bronchiektasen“.

Kernaussage 17a

Kommt es bei primären Antikörpermangelerkrankungen trotz Immunglobulinersatztherapie zu bakteriellen Infektionen, soll eine kalkulierte gegebenenfalls verlängerte antimikrobielle Therapie erfolgen. Ein Erregernachweis mit Resistenzbestimmung soll angestrebt werden. Eine Antikörperbestimmung zur Erregerdiagnostik sollte in der Regel nicht erfolgen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 17b

Bei Patienten mit klinisch relevanten Bronchiektasen und häufigen Exazerbationen trotz adäquater Immunglobulinersatztherapie kann eine ergänzende kontinuierliche antimikrobielle Therapie erwogen werden.
Evidenzlevel 3, Empfehlungsgrad 0 (starker Konsens)

Impfungen

Für die einzelnen Empfehlungen verweisen wir auf die kürzlich veröffentlichten Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlenen Impfungen bei primären Immundefekten (Bundesgesundheitsbl 61: 1034–1051, 2018).

Atemphysiotherapie/Physiotherapie/inhalative Therapie

Eine evidenzbasierte Empfehlung bezüglich physiotherapeutischer Maßnahmen ist aufgrund von fehlenden klinischen Studien an immundefizienten Patienten nicht möglich. In den ak­tuel­len ERS-Guidelines (European Resiratory Society) zum Management von Bronchiektasen bei Erwachsenen (Polverino et al. 2017) wird insbesondere für Patienten mit chronisch-produktivem Husten und/oder für Patienten mit Schwierigkeiten beim Abhusten der Einsatz von Atemphysiotherapie mit dem Ziel der verbesserten Airway Clearance empfohlen. Bei Belastungsluftnot sollte regelmäßiger Lungensport (Pulmonary Rehabilitation) angeboten werden (Lee et al. 2014; Zanini et al. 2015; Lee et al. 2016; Polverino et al. 2017).
In den Guidelines der BTS (British Thoracic Society) für Non-CF-Bronchiektasen werden für Kinder und Erwachsene weitere Maßnahmen wie spezielle Atemtechniken, (oszillierende) PEP-Therapie (Positive Expiratory Pressure), Lagerungsdrainage und forcierte Ausatemtechniken sowie autogene Drainage empfohlen (Pasteur et al. 2010).
Der Einsatz von lang wirksamen bronchodilatatorischen Inhalativa sollte insbesondere Pa­tien­ten mit lungenfunktionell nachgewiesener Obstruktion bzw. Patienten mit Belastungsluftnot empfohlen werden. Der Einsatz kurz wirksamer bronchodilatatorischer Inhalativa wird vor der Atemphysiotherapie und vor der inhalativen Sekretolysetherapie (mit hypersaliner Kochsalzlösung) empfohlen. Aufgrund der besseren Wirksamkeit sollten erst danach etwaige inhalative Antibiotika verabreicht werden. Ein routinemäßiger Einsatz von Bronchodilatatoren bei beschwerdefreien Patienten wird nicht empfohlen.

Kernaussage 18a

Atemphysiotherapie soll frühzeitig bei Bronchiektasen mit Sekretretention begonnen werden.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 18b

Körperliche Trainingstherapie – gegebenenfalls Lungensport – soll allen Patienten mit Bronchiektasen und Belastungsluftnot angeboten werden.
Evidenzlevel 1, Empfehlungsgrad A (starker Konsens)

Weitere supportive Maßnahmen

Die Erkrankung an einem primären Immundefekt bringt für die Betroffenen viele Veränderungen mit sich und kann trotz umfangreicher therapeutischer Maßnahmen auf unterschiedlichen Wegen zu einer Einschränkung der Lebensqualität führen (Gardulf et al. 2004 und 2007; Nicolay et al. 2006; Fasth und Nyström 2008; Soresina et al. 2009; Espanol et al. 2014; Tabolli et al. 2014; Titman et al. 2014; Jiang et al. 2015; Bryan et al. 2016; Rider et al. 2017; Kearns et al. 2017; Barlogis et al. 2018). Eine etwaige begleitende psychologische Betreuung sollte für die Patienten individuell geprüft werden (Kuburovic et al. 2014; Campbell et al. 2018).
Der Nutzen der Immunglobulinersatztherapie in der Behandlung von Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen ist unumstritten. Dennoch kann es schwierig sein, die Motivation und Compliance für diese lebenslange Therapieform stets aufrechtzuerhalten. Mögliche Belastungen oder Nebenwirkungen der dauerhaften Therapie sollten durch den betreuenden Arzt regelmäßig aktiv angesprochen werden (Jones et al. 2018; Pasquet et al. 2017). Für eine möglichst hohe Lebensqualität und Patientenzufriedenheit kann es erforderlich sein, verschiedene Applikationsformen zu versuchen (Espanol et al. 2014; Bienvenu et al. 2016).
Der Kontakt zu Selbsthilfegruppen sollte vermittelt werden. Es stehen folgende Selbsthilfegruppen in Deutschland, Österreich und der Schweiz zur Verfügung:
  • dsai: Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte e. V. (www.dsai.de)

  • ÖSPID: Österreichische Selbsthilfegruppe für primäre Immundefekte (www.oespid.at)

  • svai: Schweizerische Vereinigung für Angeborene Immundefekte (www.svai.ch)

Für die Patienten und ihre Angehörigen werden bundesweit strukturierte und validierte Pa­tien­ten­schu­lun­gen in Form von Wochenendseminaren angeboten (www.PID-Schulung.de). Schwerpunkt der PID-Schulung ist ein verbessertes Verständnis der Erkrankung und der Therapie, sodass die Schulung auch für Patienten mit intravenöser Immunglobulinersatztherapie sinnvoll ist.

Kernaussage 19

Den Betroffenen und ihren Angehörigen sollten alle Therapieoptionen individuell und umfangreich erklärt werden. Sofern keine medizinischen Bedenken vorliegen, sollte die Entscheidung für eine bestimmte Applikationsform in erster Linie von der jeweiligen Präferenz des Betroffenen abhängen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Kernaussage 20

Eine strukturierte Patientenschulung sollte erfolgen.
Expertenkonsensus: starker Konsens

Forschungsbedarf: Offene Fragen und zu erhebende Daten

Aus den im Rahmen der Leitlinienerstellung und -aktualisierung identifizierten Daten wird deutlich, dass für eine Reihe von primären Antikörpermangelerkrankungen prospektive Studien benötigt werden. Insbesondere für die Gruppe von Patienten mit verminderten IgG-Werten bei erhaltener Impfantwort liegen keine Daten vor, die anzeigen, ab welchem Schwellenwert eine Immunglobulinersatztherapie indiziert ist. Des Weiteren fehlen prospektive Studien zum Einsatz von Immunglobulinen bei Patienten mit spezifischem Antikörpermangel (SAD) und für Patienten mit Mangel der IgG-Subklassen 1–3. Ebenfalls wurde bisher unzureichend untersucht, ob Antikörpermangel-Patienten auch in Hinblick auf klinische Beschwerden infolge einer Immundysregulation von einer Immunglobulinersatztherapie profitieren.
Im Zuge der Einführung des Neugeborenenscreenings ist es erforderlich, das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit sehr niedrigen TREC- und KREC-Werten zu untersuchen.
Es ist davon auszugehen, dass in den kommenden Jahren immer mehr Patienten auch genetisch charakterisiert werden. Daher sollte es das Ziel sein, die erhobenen genetischen Daten zur besseren Definition und Einteilung von Patientengruppen zu nutzen.
Da viele Patienten mit Antikörpermangelerkrankung interdisziplinär versorgt werden müssen, sind Fortbildungen zur Diagnostik und Therapie in den mitbetreuenden Fachdisziplinen wichtig. Zu diesem Zweck ist es vorgesehen, diese Leitlinie in verschiedenen deutschen Zeitschriften zu veröffentlichen, auf Kongressen vorzustellen und auf der Homepage von relevanten Fachgesellschaften zu verlinken.

Glossar

Diagnostische Impfung: Durchführung einer Schutzimpfung bei Patienten mit fehlendem Nachweis oder verminderten spezifischen IgG-Antikörpern gegen den zu impfenden Erreger und Kontrolle der Impfantwort mittels Messung spezifischer IgG-Antikörper ca. 4–6 Wochen nach erfolgter Impfung.
Eingeschränkte Impfantwort oder eingeschränkte oder fehlende spezifische IgG-Antikörper-Produktion: fehlender Nachweis oder verminderte spezifische IgG-Werte trotz durchgemachter Infektion oder Impfung (s. auch Impfantwort).
Hypogammaglobulinämie: Verminderung der Immunglobulinhauptklasse IgG unterhalb des altersentsprechen Normbereichs.
IgG-Talspiegel: Höhe der Immunglobulinhauptklasse IgG im Serum, gemessen kurz vor der Folgeinfusion mit polyvalenten Immunglobulinen (gilt bei intravenöser Immunglobulintherapie [IVIg] und unterstützter subkutaner Immunglobulintherapie [fSCIg]).
Impfantwort: Darunter wird in der vorliegenden Leitlinie die humorale Antwort des Immunsystems auf eine Schutzimpfung, das heißt die Bildung von spezifischem Immunglobulin G (IgG) verstanden.
Pathologische Infektionsanfälligkeit: Zeichen einer pathologischen Infektionsanfälligkeit können Infektionen durch opportunistische Erreger, aber auch schwere lebensbedrohliche Infektionen sein. Polytope Infektionen sind eher verdächtig für einen Immundefekt als monotope Infektionen (Lokalisation). Der protrahierte Verlauf von Infektionen trotz eigentlich adäquater Therapie und die Intensität einer Infektionserkrankung können weitere Hinweise sein. Eine hohe Anzahl an Infektionen wird ebenfalls oft als Ausdruck einer pathologischen Infektionsanfälligkeit genannt. Zu beachten ist jedoch, dass die Summe aller Infektionen oft wegen einer individuell unterschiedlichen Wahrnehmung der Häufigkeit und der Schwierigkeit eine exakte Anzahl noch normaler Häufigkeit zu bestimmen, ein schwierig einzusetzendes Anamnesemerkmal ist. Diese klinischen Warnzeichen für eine pathologische Infektionsanfälligkeit können unter dem Akronym „ELVIS“ (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) subsumiert werden (Kap. G1 „Diagnostik auf das Vorliegen eines primären Immundefekts“).
Polyvalente Immunglobuline: In der Immunglobulinersatztherapie werden polyvalente Immunglobuline von gesunden Spendern verwendet, das heißt es liegen spezifische IgG-Antikörper gegen eine Vielzahl unterschiedlicher Erreger vor (im Gegensatz zu monovalenten Immunglobulinen gegen z. B. Hepatitis B, Tetanus, CMV etc.).

Verfahren zur Konsensusfindung

Methodik
Für die Methodik und Bewertung der Evidenz und Methodologie verweisen wir auf die Langversion bzw. den Leitlinienreport.
Interessenkonflikte und Finanzierung
Detaillierte Angaben zu Interessenkonflikten und zur Finanzierung der Leitlinie entnehmen Sie bitte der Langfassung bzw. dem Leitlinienreport.
Leitliniengruppe
Ulrich Baumann, Horst von Bernuth, Kaan Boztug, Ulrike Burkhard-Meier, Maria Faßhauer, Pirmin Habermehl, Leif Hanitsch, Fabian Hauck, Winfried Kern, Gerd Klock, Johannes Liese, Oliver Meyer, Rainer Müller, Tim Niehues, Jana Pachlopnik-Schmid, Dorothea Pfeiffer-Kascha, Klaus Warnatz, Claudia Weh, Tobias Welte, Kirsten Wittke
Beteiligte Fachgesellschaften
  • Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie e. V. (API), federführend

  • Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e. V. (BVKJ)

  • Berufsverband der Niedergelassenen Hämatologen und Onkologen e. V. (BNHO)

  • Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO)

  • Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie e. V.

  • Deutsche Gesellschaft für Immunologie e. V. (DGfI)

  • Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI)

  • Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ)

  • Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie e. V. (GKJR)

  • Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e. V. (DGPI)

  • Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. (DGP)

  • Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V. (DGRh)

  • Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte e. V. (dsai)

  • Deutscher Verband für Physiotherapie e. V. (ZVK)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e. V. (GPOH)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie e. V. (GPP)

  • Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ)

  • Schweizerische Gesellschaft für Pädiatrie/Swiss Society of Paediatrics (SGP)

  • Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie e. V. (DGTI)

Überarbeitung: 03/2019
Nächste Überprüfung geplant: 05/2022

Adressen

Koordinator
Dr. Leif Hanitsch
Immundefekt-Ambulanz
Institut für Medizinische Immunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Autoren
Prof. Dr. med. Horst von Bernuth
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Sektion Infektionsimmunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Tim Niehues
HELIOS-Klinikum Krefeld
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Lutherplatz 40
47805 Krefeld

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