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B978-3-437-42836-4.00036-9

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Mutationen

Bei all den Erbgängen, Kreuzungsschemata und Stammbäumen vergisst man schnell, dass viele Krankheiten auch durch spontane MutationenMutationen, also Veränderungen der DNA, entstehen können.

In diesem Kapitel soll es um subtile Veränderungen der DNA gehen, was aber nicht heißt, dass die Auswirkungen einer solchen Mutation nicht gravierend sein können.

Es gibt viele verschiedene Wege, Mutationen zu gruppieren:

Ursachen von Mutationen

Mutationen können spontan entstehen: An sich sind Mutationen etwas ganz Normales. Manchmal zerfällt ein Nukleotid ohne erkennbaren Grund (als Beispiel solltet ihr die spontane Desaminierung von Cytosin kennen), was aber i. d. R. nicht weiter schlimm ist, da die Zelle über Reparaturmechanismen verfügt. Wird die Mutation nicht erkannt, kann sie aber natürlich zum Problem werden.
Andere Mutationen sind induziert und entstehen durch Kontakt mit Mutagenen, also Substanzen, die Mutationen auslösen können – man erntet gewissermaßen, was man sät. Bekannte Mutagene sind z. B. Chemikalien wie Ethidiumbromid (das im Labor Verwendung findet), Aflatoxine (Schimmelpilzgifte), ionisierende Strahlung (Röntgen) oder bestimmte Viren (wie Humane Papillomaviren).

Betroffene Zelltypen

Wenn Zellen der Keimbahn mutieren, wird das vom Organismus, in dem die Mutation stattfindet, wahrscheinlich nicht wahrgenommen. Da sich aus den Zellen der Keimbahn dann aber irgendwann die Nachkommen entwickeln, wird sich spätestens dann zeigen, ob die Mutation mit dem Leben vereinbar ist, gar keine Auswirkungen hat oder evtl. einen Selektionsvorteil darstellt. Ihr ahnt wahrscheinlich schon, dass Keimbahnmutationen für die Evolution wichtig sind.
Betrifft eine Mutation dagegen eine „normale“ Körperzelle (somatische Zelle), wird sie hoffentlich erkannt und repariert. Eine andere Option besteht darin, die Zelle in die Apoptose zu schicken. Im schlimmsten Fall kann es nach einiger Zeit dazu kommen, dass sich die Zelle unkontrolliert zu teilen beginnt und damit das Überleben des gesamten Organismus gefährdet.

Formen der Mutation

Punktmutation

Bereits die Mutation einer einzigen Base (Punktmutation) kann dazu führen, dass das Genprodukt seine ursprüngliche Funktion nicht mehr ausüben kann.
  • Wird eine Base gegen eine andere ausgetauscht, spricht man von Substitution.

  • Wird eine Purin- gegen eine andere Purinbase ausgetauscht, z. B. A gegen G (das Ganze funktioniert natürlich auch mit zwei Pyrimidinbasen), nennt man das Transition.

  • Bei einem Austausch von Purin- gegen Pyrimidinbase (und umgekehrt), lautet der Fachbegriff Transversion.

Bei einer Transversion geht es um den Austausch verschiedener Basentypen (Pyrimidin gegen Purin und umgekehrt)!

  • Der Austausch einer Base bedeutet aber nicht zwangsläufig, dass auch eine andere Aminosäure in das Protein eingebaut wird. Schließlich kann das mutierte Codon immer noch für die ursprüngliche Aminosäure codieren. Ist dies der Fall, bleibt die Mutation „still“ und man spricht von einer Silent-MutationSilent-Mutation. Wenn bei einer Substitution ein Codon entsteht, das trotzdem noch für die gleiche Aminosäure codiert, ist es dann so, als hätte die Mutation nie stattgefunden? Nicht immer! Es kann auch dazu kommen, dass sich nach der Transkription des mutierten Gens die mRNA ungewöhnlich faltet, was wiederrum bei der Translation stören kann. Zudem können beim Spleißen Probleme entstehen.

  • Wird durch die Mutation eine andere Aminosäure ins Protein eingebaut, ist von einer Missense-MutationMissense-Mutation die Rede.

  • Es ist auch möglich, dass durch die Substitution ein Stopp-Codon entsteht (Wie hießen die noch gleich?), sodass die Translation der entstehenden mRNA zu früh abgebrochen wird, was als Nonsense-MutationNonsense-Mutation bezeichnet wird.

  • Zu guter Letzt gibt es noch die Readthrough-MutationReadthrough-Mutation, bei der aus einem Stopp-Codon durch Mutation ein normales Codon wird, sodass die Translation einfach weiterläuft.

Deletion, Insertion, Frameshift

  • DeletionDeletion: Bei der Deletion (engl. delete = löschen) geht eine Base verloren.

  • InsertionInsertion: Bei der Insertion wird eine zusätzliche Base in das Gen eingefügt.

  • Bei Deletion und Insertion kann es zu einem besonders ungünstigen Ereignis kommen – der Verschiebung des Leserasters bzw. einem FrameshiftFrameshift.

Frameshift
Bei einem Frameshift geht durch das Hinzukommen/Wegfallen einer einzigen Base der Sinn des gesamten Gens verloren. Das kann passieren, weil unsere mRNA in Tripletts abgelesen wird und das Ribosom keine andere Möglichkeit hat sich zu orientieren. Kommt eine Base hinzu, verschiebt sich deshalb das gesamte Leseraster ab der Mutation. Um das zu verdeutlichen, gibt es ein einfaches Beispiel:
ICH ESS EIN EIS
  • In diesem Satz ist die Information in Tripletts verpackt. Wird nun ein Buchstabe substituiert, ist zwar das betroffene Wort möglicherweise unverständlich, aber der Rest des Satzes bleibt unbeeinträchtigt:

    ICY ESS EIN EIS

  • Geht stattdessen ein Buchstabe verloren (Deletion), sieht das schon anders aus, denn dann rutschen die Tripletts sozusagen weiter:

    IHE SSE INE IS

  • Das Gleiche gilt, wenn ein Buchstabe dazukommt (Insertion):

    IZC HES SEI NEI S

Anhand dieser Beispiele sollte klar sein, warum Frameshift-Mutationen ein großes Problem sind und warum Substitutionen keinen Frameshift verursachen.
Gibt es auch Deletionen und Insertionen, die das Leseraster nicht verschieben? Wenn genau drei Basen verloren gehen oder dazu kommen, bliebe das Leseraster erhalten. Das entstehende Peptid wäre dann um eine Aminosäure verkürzt oder verlängert. Eine andere Möglichkeit wäre eine Insertion und eine Deletion im selben Gen. In diesem Fall wäre nur im Bereich zwischen den Mutationen das Leseraster verschoben.

Weitere

Betrifft eine Mutation den Promotorbereich eines Gens, kann es passieren, dass das Gen nicht mehr abgelesen wird. Man spricht dann von einem PseudogenPseudogen.

Ein Fakt, der sich in fast jedem Lehrbuch findet: Menschen (und Meerschweinchen) besitzen ein Pseudogen für Vitamin C, können es also nicht selbst synthetisieren.

Außerdem solltet ihr die Begriffe Gain-of-Function-MutationGain-of-Function-Mutation bzw. Loss-of-Function-MutationLoss-of-Function-Mutation kennen, die den Umstand beschreiben, dass ein Genprodukt durch Mutationen neue Funktionen erhalten (Gain-of-Function-Mutation) oder alte Funktionen verlieren (Loss-of-Function-Mutation) kann. Beide Begriffe können sich aber auch auf die Aktivität des Gens beziehen.
Eine Mutation kann aber auch ohne Folgen bleiben, wenn sie einen nicht codierenden Abschnitt der DNA, wie etwa die hochrepetitiven Sequenzen am Zentromer, betrifft.

Zusammenfassung

  • Mutationen können nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden (spontan vs. induziert, Keimbahn vs. somatisch etc.).

  • Nicht alle Mutationen führen zu einem Phänotyp (denkt an Silent-Mutationen).

  • Eine Verschiebung des Leserasters (Frameshift) hat häufig gravierende Folgen.

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