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B978-3-437-26803-8.00004-X

10.1016/B978-3-437-26803-8.00004-X

978-3-437-26803-8

Abb. 4.1

[R177]

KaryogrammKaryogrammKaryogramm (geordnete, paarweise Darstellung der Chromosomen, hier einer Frau).

Abb. 4.2

Vererbung:Mendelsches GesetzVererbung:Mendelsches GesetzKreuzung einer homozygot rot blühenden (rr bzw. RR) mit einer homozygot weiß blühenden (ww) Pflanze. Die erste Tochtergeneration ist immer heterozygot und phänotypisch einheitlich für das Merkmal Blütenfarbe, beim intermediären Erbgang (links) rosa und beim dominanten Erbgang (rechts) rot. In der folgenden zweiten Tochtergeneration ist je eine Pflanze reinerbig rot, eine reinerbig weiß und zwei heterozygot für das Merkmal Blütenfarbe. Phänotypisch spalten sie sich je nach Erbgang unterschiedlich auf: beim intermediären Erbgang im Verhältnis 1 : 2 : 1 (eine rot blühende, zwei rosa blühende und eine weiß blühende Pflanze), beim dominanten Erbgang im Verhältnis 3 : 1 (drei rot blühende, eine weiß blühende Pflanze, wobei zwei der drei rot blühenden Pflanzen heterozygot sind).

Abb. 4.3

Kreuzung einer homozygot rot blühenden Pflanze mit gezackten Blättern und einer homozygot weiß blühenden Pflanze mit glatten Blättern, wobei rot blühend und gezackt jeweils dominant sind und die Gene auf verschiedenen Chromosomen liegen. In der zweiten Tochtergeneration sind zwei für beide Merkmale homozygote Pflanzen mit neuen Merkmalskombinationen aufgetreten (Felder stärker gerahmt).

Abb. 4.4

Autosomal dominanter Erbgang. Meist Vererbung:autosomal dominanter Erbgangvererbt ein erkrankter (heterozygoter) Elternteil das krank machende dominante Gen (D). Ist der Partner gesund (dd), haben Kinder unabhängig vom Geschlecht eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, das krank machende Gen zu erben.

Abb. 4.5

Autosomal rezessiver Vererbung:autosomal rezessiver ErbgangErbgang. Beide Eltern tragen das krank machende rezessive Gen (r), sind jedoch selbst gesund, da sie zusätzlich ein gesundes Gen (R) besitzen. Durchschnittlich 25 % der Nachkommen erben von beiden Elternteilen das krank machende Gen und sind damit krank (rr).

Abb. 4.6

X-chromosomal rezessiver Erbgang:X-chromosomal rezessiverErbgang. Die Kinder einer gesunden Frau und eines kranken Mannes (links) sind klinisch gesund, alle Töchter sind jedoch Konduktorinnen (XX'). Die Töchter einer KonduktorinKonduktorin und eines gesunden Partners (rechts) sind alle klinisch gesund, die Hälfte der Söhne ist aber krank.

Abb. 4.7

[F221]

UnterschiedlichesEpigenetik:Phänomene Aussehen durch epigenetische Phänomene. Diese gut drei Monate alten Mäusezwillinge unterscheiden sich nicht in der Basenfolge ihrer DNA, sondern lediglich im Ausmaß der DNA-Methylierung. Bei der linken Maus ist das Agouti-Gen wenig methyliert und dadurch aktiv. Sie hat deshalb ein helles Fell und ist übergewichtig.

Abb. 4.8

[E363]

Verdickte Nackentransparenz, verdickteNackentransparenz. Bei Feten mit Down-Syndrom kommt es überzufällig häufig zu einer ausgeprägten subkutanen Flüssigkeitsansammlung im Nacken, die in der 11.–14. Schwangerschaftswoche im Ultraschall als verdickte Nackentransparenz darstellbar ist. Beweisend ist dies aber nicht.

Abb. 4.9

Strukturelle ChromosomenaberrationChromosomenaberration:strukturelle. Unter einer Translokation versteht man die Übertragung eines Chromosomenstücks auf ein anderes Chromosom. Eine Deletion ist der Verlust eines Chromosomenbruchstücks.

Abb. 4.10

Entwicklungsgeschichte, MenschEntwicklungsgeschichte des Menschen. Dargestellt sind jeweils Schädelform und ein Gegenstand, der, wie man aufgrund von Funden annimmt, typischerweise im Gebrauch war.

Abb. 4.11

[W801]

(Rekonstruierte) KopfmodelleEvolution:menschliche Vorfahren verschiedener Vorfahren des heutigen Menschen. Links oben Australopithecus afarensis, rechts oben Homo erectus, links unten Homo neanderthalensis, rechts unten (archaischer) Homo sapiens.

Genetik und Evolution

Lernzielübersicht

Die Gene und Chromosomen

  • GenetikEvolutionEvolutionDer gesamte Genbestand des Organismus wird als Genotyp bezeichnet, das äußere Erscheinungsbild ist der Phänotyp.

  • Alle Gene liegen in doppelter Ausführung vor. Sind die zwei Allele eines Gens identisch, ist der Betreffende bezüglich dieses Merkmals homozygot (reinerbig), sonst heterozygot (mischerbig).

Wer setzt sich durch? Von Dominanz und Rezessivität

  • Beim häufigen dominanten Erbgang tritt bei Heterozygotie dasjenige Merkmal phänotypisch zutage, das vom „stärkeren“ dominanten Allel angegeben wird. Das „schwächere“ rezessive Allel kann sich nur durchsetzen, wenn es doppelt vorliegt, der Betreffende also homozygot ist.

  • Beim kodominanten und intermediären Erbgang hingegen sind die Allele gleichwertig und treten bei Heterozygotie nebeneinander bzw. als Mischung in Erscheinung.

Die Grundregeln der Vererbung

  • Bei der Kreuzung zweier Individuen, die sich nur in einem Merkmal unterscheiden, sind alle Tochterorganismen gleichartig (Uniformitätsregel).

  • Kreuzt man diese Tochterorganismen untereinander, kommt es zu einer charakteristischen Aufspaltung der Merkmale (Aufspaltungsregel).

  • Werden mehrere Merkmale betrachtet, deren Gene auf verschiedenen Chromosomen liegen, vererben sich diese Merkmale unabhängig voneinander (Unabhängigkeitsregel).

Die verschiedenen Erbgänge beim Menschen

  • Prinzipiell gilt das in 4.2 und 4.3 Gesagte auch für den Menschen, bei physiologischen wie bei krankhaften Merkmalen.

  • Auf dem X-Chromosom liegen zahlreiche Gene. Da Männer nur ein X-Chromosom, also nur ein Allel der dort lokalisierten Gene haben, reicht bei ihnen schon ein Gen für die Merkmalsausprägung; hierzu gehört beispielsweise die Bluterkrankheit.

Die Epigenetik

  • Die Basenfolge ist nicht die einzige Information, die die DNA trägt. Epigenetische Mechanismen, etwa Anhängen von Molekülen an die DNA, verändern die Genaktivität trotz gleicher Basenfolge.

Die genetisch bedingten Krankheiten

  • Genetisch bedingte Krankheiten liegen z. B. vor bei überzähligen Chromosomen (etwa Trisomie 21 = Down-Syndrom) oder bei fehlenden Chromosomen (z. B. Turner-Syndrom).

  • Des Weiteren können einzelne Chromosomen defekt sein, indem z. B. Teile von ihnen fehlen (strukturelle Chromosomenaberration).

  • Zur genetischen Beratung wird ein Karyogramm angefertigt, das die einzelnen Chromosomen darstellt.

  • Einzelgenmutationen betreffen die DNA – hierbei sind einzelne Basen verloren gegangen, hinzugekommen oder vertauscht worden.

Die Evolution

  • Evolution ist ein permanenter Prozess, bei dem durch Mutation und anschließende Selektion Organismen entstehen, die besser an ihre Umwelt angepasst sind und/oder sich besser gegen andere Organismen durchsetzen können.

  • Die ersten (teilweise) aufrecht gehenden menschlichen Vorfahren tauchten erst vor ca. 5 Millionen Jahren auf der Erde auf.

Kinder gleichen im Erscheinungsbild ihren Eltern, Geschwister ähneln einander. Dem liegt zugrunde, dass das Erbgut, das viele Eigenschaften eines Menschen (mit)bestimmt, über die Keimzellen an die nächste Generation weitergegeben wird und damit Eigenschaften der Eltern an die Kinder vererbt werden. Die Lehre der Vererbung, die Genetik, beschäftigt sich mit den Gesetzmäßigkeiten der Vererbung und ihren molekularen Mechanismen.

Medizin

HumangenetikDie Humangenetik befasst sich mit der Vererbung beim Menschen. Ein Arbeitsgebiet ist die Grundlagenforschung, besonders die Erforschung von Krankheitsursachen mit molekulargenetischen Verfahren. Weitere Schwerpunkte sind vor allem die Diagnostik genetisch (mit-)bedingter Erkrankungen, die Einschätzung ihres Weitergaberisikos an folgende Generationen, die Beratung Betroffener und ihrer Angehörigen und die Entwicklung neuer Therapieformen.

Die Gene und Chromosomen

Das äußere Erscheinungsbild eines Organismus, sein Phänotyp, setzt sich aus zahlreichen Merkmalen zusammen, z. B. Haarfarbe oder Geschlecht. Der GenePhänotypPhänotyp wird ganz wesentlich durch die Erbanlagen bestimmt. Die Gesamtheit der genetischen Informationen, über die ein Organismus zur Ausprägung seines Phänotyps verfügt, wird als GenotypGenotyp bezeichnet.
Der Vorgang, bei dem die genetische Information der Zelle zugänglich gemacht wird, heißt GenexpressionGenexpressionGenexpression. Erster Schritt ist immer Transkriptiondie Transkription (3.6), d. h. die Synthese eines RNA-Moleküls. Bei RNA-GeneRNA-Genen ist die Genexpression hiermit beendet, bei Proteincodierende Geneproteincodierenden Genen folgt in einem zweiten Schritt in Translationder Translation die Synthese eines Proteins (3.6).
Fast alle Gene sind im Zellkern auf den Chromosomen lokalisiert. Mit Ausnahme der Keimzellen enthält jede Zelle des Menschen 46 Chromosomen (Abb. 4.1)Chromosomen in 23 Chromosomenpaaren: 23 Chromosomen stammen vom Vater, 23 von der Mutter. Die Gene haben dabei feste „Plätze“ auf den Chromosomen, man spricht von GenortGenort oder Genlokus. GenlokusDie jeweils auf den sich entsprechenden (homologen) Chromosomen am gleichen Genort liegenden „Ausfertigungen“ eines Gens heißen Allele. Sind beide AllelAllele identisch, ist der Träger in diesem Merkmal reinerbig (Homozygothomozygot) – unterscheiden sie sich, ist er mischerbig (Heterozygotheterozygot).

Wer setzt sich durch? Von Dominanz und Rezessivität

Ist ein Mensch bezüglich eines Merkmals homozygot, so wird dieses Merkmal in aller Regel zur Ausprägung gelangen. Trägt ein Mensch etwa zwei Gene für die Blutgruppe A, so kann er nur Blutgruppe A haben, denn über eine andere Blutgruppen-Erbinformation verfügt er nicht.
Bei einem heterozygoten Allelpaar, also unterschiedlichen ErbinformationErbinformationen für ein und dasselbe Merkmal, gibt es hingegen mehrere Möglichkeiten:
  • Sehr häufig ist die Genwirkung des einen Gens stärker als die des anderen: Das stärkere, Gene:dominantedominante Gen überdeckt die Wirkung des schwächeren, Gene:rezessiverezessiven Gens (Abb. 4.2 rechts). Beim Menschen ist z. B. das Gen für die Blutgruppe A Dominanzdominant über das (Rezessivitätrezessive) Gen für die Blutgruppe 0. Besitzt nun ein Mensch die Allele A und 0, so setzt sich Allel A durch und bestimmt den Phänotyp, Allel 0 bleibt phänotypisch verborgen: Der Betreffende hat die Blutgruppe A

  • Seltener sind beide Allele gleichwertig sind und treten beide Merkmale nebeneinander in Erscheinung. In diesem Fall bezeichnet man die Gene als KodominanzGene:kodominantekodominant. Ein Beispiel sind die Blutgruppen A und B: Erbt ein Kind von seinem Vater das Blutgruppen-A-Allel und von seiner Mutter das Blutgruppen-B-Allel, so hat es die Blutgruppe AB (12.2.7).

Dieses Beispiel zeigt auch, dass „dominant“ und „rezessiv“ keine „absoluten Werte“, sondern stets in ihrem Bezug auf andere Allele des gleichen Gens zu sehen sind (A ist dominant in Bezug auf 0, aber nicht auf B).
Erbgang:intermediärerErbgang:intermediärerBeim intermediären Erbgang kommt das Merkmal bei Heterozygotie nicht im gleichzeitigen Nebeneinander, sondern als Mischung zur Ausprägung. Er wird teilweise auch als Sonderfall des kodominanten Erbgangs angesehen. Insbesondere bei Pflanzen sind intermediäre Erbgänge nicht selten: Besitzt eine Pflanze z. B. je ein Allel für die Blütenfarben rot und weiß, so sind ihre Blüten bei intermediärem Erbgang weder rot noch weiß noch rot-weiß gescheckt, sondern rosa (intermediär = dazwischenliegend Abb. 4.2).

Die Grundregeln der Vererbung

Vererbung:GrundregelnBereits Mitte des 19. Jahrhunderts deckte der Mönch Gregor Mendel, GregorMendel aufgrund von Tausenden Kreuzungsversuchen mit Erbsen grundlegende Gesetzmäßigkeiten der Vererbung auf. Drei davon sind im Wesentlichen heute noch gültig (und durch unser heutiges Wissen ursächlich erklärbar):
Die Uniformitätsregel
Im einfachsten Fall werden zwei homozygote Pflanzen gekreuzt, die sich nur in einem Merkmal, z. B. der Blütenfarbe oder der Samenform, unterscheiden. Diese Pflanzen bezeichnet man auch als Parental- oder Elterngeneration. Alle Pflanzen der ersten Tochtergeneration (erste Filialgeneration, F1-Generation) sehen dann gleich aus (Vererbung:UniformitätsregelUniformitätsregelUniformitätsregel oder 1. Mendel-Regel).
Klassisch ist die Kreuzung einer reinerbig rot mit einer reinerbig weiß blühenden Japanischen Wunderblume (Abb. 4.2 links). Der einfache Chromosomensatz der Keimzellen der rot blühenden Pflanze enthält das Allel r (mit der Anlage für rot), derjenige der weiß blühenden Pflanze das Allel w (mit der Anlage für weiß). Nach der Befruchtung kann im diploiden Chromosomensatz immer nur r mit w vereinigt sein. Alle Pflanzen der ersten Tochtergeneration sind daher in Bezug auf die Blütenfarbe heterozygot (mischerbig) oder HybrideHybride und haben – da es sich um einen intermediären Erbgang handelt – rosafarbene Blüten.
Die Aufspaltungsregel
Kreuzt man nun Organismen dieser ersten Tochtergeneration miteinander, so spaltet sich die zweite Tochtergeneration (zweite Filialgeneration, F2-Generation) phänotypisch in einem bestimmten Zahlenverhältnis auf, wobei stets die beiden Merkmale der Elterngeneration wieder erscheinen (Vererbung:AufspaltungsregelAufspaltungsregelAufspaltungsregel oder 2. Mendel-Regel).
Im oben genannten Beispiel werden von der ersten Tochtergeneration in der Meiose (3.7.3) zwei Typen von Keimzellen gebildet: solche, die das Chromosom mit dem Allel r enthalten, und gleich viele, die das Chromosom mit dem Allel w besitzen. Bei der Befruchtung entstehen in der zweiten Tochtergeneration jetzt Pflanzen mit den Allelkombinationen rr, rw und ww im Zahlenverhältnis 1 : 2 : 1. Entsprechend sind 25 % der Pflanzen rot blühend, 50 % rosa blühend und 25 % weiß blühend (Abb. 4.2 links).
Angenommen, das Merkmal rot blühend sei dominant über das Merkmal weiß blühend (Abb. 4.2 rechts):
  • Auch hier sind in der ersten Tochtergeneration nach der Uniformitätsregel alle Pflanzen einheitlich, und zwar rot blühend

  • In der zweiten Tochtergeneration nun ist das Aufspaltungsverhältnis im Phänotyp 3 : 1, wobei rot blühende Pflanzen zu ⅔ heterozygot und zu ⅓ homozygot sind.

Die Unabhängigkeitsregel
Kreuzt man homozygote Organismen miteinander, die sich in mehreren Merkmalen voneinander unterscheiden, so vererben sich die einzelnen Merkmale unabhängig voneinander (Vererbung:UnabhängigkeitsregelUnabhängigkeitsregelUnabhängigkeitsregel oder 3. Mendel-Regel), wobei neue Merkmalskombinationen entstehen können (Abb. 4.3).
Heute weiß man, dass diese Regel nur gilt, wenn die Gene, die für die Ausprägung der untersuchten Merkmale verantwortlich sind, auf verschiedenen Chromosomen liegen. Nur dann werden die Merkmale aufgrund der Neuzusammenstellung des Erbgutes während der Meiose nach dem Zufallsprinzip neu verteilt.
Liegen die Gene, die für die Ausprägung der untersuchten Merkmale verantwortlich sind, hingegen auf einem Chromosom, so werden sie gemeinsam vererbt. Ein solcher Komplex gekoppelter Gene heißt auch HaplotypHaplotyp. Diese GenkoppelungGenkoppelung kann allerdings Crossing-overdurch Crossing-over (3.7.3, Abb. 3.25) durchbrochen werden.

Merke

Bei nur zwei unterschiedlichen Merkmalen der Elterngeneration sind in der zweiten Tochtergeneration schon neun verschiedene Genotypen möglich (Abb. 4.3). Bei zehn unterschiedlichen Merkmalen (immer noch sehr wenig im Vergleich zum Menschen) erhält man bereits knapp 60.000 Genotypen!

Die verschiedenen Erbgänge beim Menschen

Prinzipiell gilt das in 4.3 Gesagte auch für den Menschen, und zwar sowohl für die Vererbung physiologischer (z. B. Augenfarbe, Blutgruppe) als auch für diejenige pathologischer Merkmale (z. B. Bluterkrankheit). Das Folgende konzentriert sich der klinischen Bedeutung wegen auf pathologische Merkmale.
Die autosomalen Erbgänge
Bei autosomalen Erbgängen Autosomalist das Gen, das für die Ausprägung des entsprechenden Merkmals bzw. der genetisch bedingten Krankheit (4.6) verantwortlich ist, auf einem der Autosomen (3.3.1) lokalisiert.
Beim autosomal dominanten Erbgang Erbgang:autosomal dominanterreicht bereits ein pathologisches Gen zum Auftreten der Erkrankung aus. Er ist etwa bei den meisten Fällen von AchondroplasieAchondroplasie zu beobachten, einer Knorpelbildungsstörung mit Minderwuchs, Extremitätenverkürzung und anderen Skelettdeformitäten.
Meist ist ein Elternteil betroffen und heterozygot für das krank machende Gen; der andere Elternteil hat zwei gesunde Gene. Die nächste Generation hat – unabhängig vom Geschlecht – ein Risiko von 50 %, das dominante, krank machende Gen des betroffenen Elternteils zu erben und damit selbst krank zu sein (Abb. 4.4). Dabei ist es egal, ob der Vater oder die Mutter das krank machende Gen trägt. Homozygot Erkrankte sind beim autosomal dominanten Erbgang selten, wahrscheinlich führt Homozygotie oft zum Absterben des Embryos.
Demgegenüber tritt die Erkrankung beim autosomal rezessiven Erbgang Erbgang:autosomal rezessivererst zutage, wenn der Betroffene homozygot für das krank machende Gen ist (Abb. 4.5). Heterozygote Genträger sind klinisch nicht zu erkennen. Stoffwechseldefekte, z. B. die MukoviszidoseMukoviszidoseMukoviszidoseMukoviszidose (4.6.2) oder die PhenylketonuriePhenylketonurie (17.9.7), werden oft autosomal rezessiv vererbt.
In der Regel sind die Eltern eines Betroffenen beim autosomal- rezessiven Erbgang gesund, jedoch beide heterozygot für das krank machende Gen. Ihre Nachkommen sind zu 25 % krank und zu 75 % gesund. ⅔ der gesunden Kinder sind allerdings heterozygot für das krank machende Gen. Für die Kinder Betroffener besteht bei einem homozygot gesunden Partner kein Erkrankungsrisiko, alle Kinder sind jedoch heterozygot. Auch beim autosomal rezessiven Erbgang spielt das Geschlecht keine Rolle.
Die geschlechtsgebundenen Erbgänge
Ein besonderes Bild ergibt sich bei der Vererbung:geschlechtsgebundenegeschlechtsgebundenen Erbgang:geschlechtsgebundenerVererbung, d. h. Merkmalen, die auf den Geschlechtschromosomen (3.3.1) lokalisiert sind. Während das X-Chromosom zahlreiche Gene besitzt, die sowohl rezessiv als auch dominant vererbt werden können (X-chromosomaler ErbgangX-chromosomaler Erbgang:X-chromosomalerErbgang), haben Y-chromosomaler ErbgangY-chromosomale Erbgänge keine praktische Bedeutung.
Klinisch am bedeutsamsten ist der X-chromosomal rezessive Erbgang, der z. B. bei der Bluterkrankheit (HämophilieHämophilie), einer erblichen Blutgerinnungsstörung, zu beobachten ist.
Hier spielt die Rezessivität des krank machenden Gens (X') nur beim weiblichen Geschlecht eine Rolle. Frauen mit einem kranken Gen sind gesund, da sie diesem ein gesundes, dominantes Gen entgegensetzen können. Nur Frauen, die auf beiden X-Chromosomen das kranke Gen tragen, sind klinisch krank. Beim Mann hingegen, der nur ein X-Chromosom und damit auch nur ein einzelnes Gen besitzt (HemizygotieHemizygotie, auf dem Y-Chromosom ist kein entsprechendes Gen lokalisiert), führt ein krankes Gen in jedem Fall zur Erkrankung.
Aus der Verbindung eines kranken Mannes (X'Y) mit einer homozygot gesunden Frau gehen nur klinisch gesunde Kinder hervor: Die Söhne erhalten von ihrem Vater das nicht beteiligte Y-Chromosom und von ihrer Mutter ein gesundes X-Chromosom. Die Töchter erben von ihrem Vater stets ein krankes X-Chromosom, dessen Wirkung aber von dem gesunden Gen der Mutter überdeckt wird. Die Töchter sind also alle klinisch gesund, tragen aber das krankhafte Gen und können es an die nächste Generation weitergeben. Man bezeichnet sie deshalb als Überträgerinnen oder Konduktorinnen (Abb. 4.6).
In einer Partnerschaft mit einem gesunden Mann gibt diese Konduktorin nun das rezessive, kranke Gen mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit an ihre Töchter und Söhne weiter. Die Töchter sind alle klinisch gesund, da sie vom Vater auf jeden Fall ein gesundes X-Chromosom bekommen. Ihr Risiko, selbst Konduktorin zu sein, beträgt 50 %. Die Söhne erben zu 50 % das gesunde Gen der Mutter und sind dann gesund. Diejenigen 50 % der Söhne aber, die das kranke Gen von der Mutter geerbt haben, sind von der Krankheit betroffen (Abb. 4.6 rechts).
Die mitochondrialen Erbgänge
Erbgang:mitochondrialerAußerdem gibt es noch die Mitochondrialer Erbgangmitochondrialen Erbgänge, z. B. bei der mit variablen Sehstörungen einhergehenden Leber-OptikusatrophieLeber-Optikusatrophie. Während die Kern-DNA eines Kindes zu gleichen Teilen von Mutter und Vater stammt, stammt die mitochondriale DNA fast ausschließlich von der Mutter, da der Spermienkopf, der in die Eizelle eindringt, in aller Regel keine Mitochondrien enthält. Solche Erkrankungen werden nur von Frauen weitergegeben, nicht über Männer.
Besonderheiten
Ganz so einfach wie oben dargestellt sind die Verhältnisse beim Menschen jedoch nicht immer.
Beispielsweise können klinisch gleichen Merkmalen bzw. Erkrankungen unterschiedliche, nicht-allele Gene zugrunde liegen (HeterogenieHeterogenie, z. B. bei bestimmten Formen angeborener Taubheit). Dann sind bei autosomal-rezessivem Erbgang alle Kinder klinisch gesund, aber für beide krank machenden Gene heterozygot.
Sind an der Ausprägung eines Merkmals mehrere Gene beteiligt, spricht man von PolygeniePolygenie. Sie liegt z. B. bei der Vererbung der Hautfarbe vor. Bei der multifaktoriellen Vererbung Vererbung:multifaktoriellemüssen mehrere Gene und bestimmte Umwelteinflüsse zusammenwirken, damit es zur Merkmalsausprägung kommt. Dies ist etwa bei Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten der Fall. Polygene und multifaktorielle Vererbung können oft nicht sicher voneinander getrennt werden.
Manchmal brechen dominant vererbte Krankheiten trotz Vorhandenseins eines fehlerhaften Gens nicht immer oder nicht immer in gleicher Stärke aus. Dies wird als unvollständige PenetranzPenetranz bzw. schwankende ExpressivitätExpressivität bezeichnet.

Die Epigenetik

EpigenetikEinige Beobachtungen sind mit dem „konventionellen“ Bild der DNA schwer oder gar nicht zu erklären (Abb. 4.7). Es gibt z. B. eine Leinkraut-Variante, die bei gleicher DNA-Basenfolge ganz andere Blüten ausbildet als das gewöhnliche Leinkraut und diese veränderte Blütenform auch an ihre Nachkommen weitergibt. Auch hatte die erste geklonte Katze andere Fellfarben als ihre von der DNA-Basenfolge her identische Mutter.

Merke

Es gibt lebenswichtige Informationen außerhalb der Basenfolge der DNA, durch die v. a. die Genaktivität gesteuert wird („Ein-“ bzw. „Ausschalten“ von Genen). Die Epigenetik befasst sich mit „mitotisch und/oder meiotisch vererbbaren Veränderungen der Genfunktion, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz erklärt werden können.“

Die oben dargestellten Beobachtungen lassen sich dadurch erklären, dass zwar die Basenfolge der DNA und damit die Gene gleich waren, dass das Gen aber bei dem einen Teil der Organismen aktiv war und in RNA umgesetzt wurde und bei dem anderen abgeschaltet, sodass kein Genprodukt entstand.
  • Ein bedeutender Mechanismus zum Ruhigstellen eines DNA-MethylierungGens ist DNA-Methylierung

  • Anhängen von Methyl- oder Azetylgruppen an die Histon„schwänze“ der DNA (Abb. 3.6) kann zur Änderung der räumlichen Struktur führen, sodass die für die Transkription erforderlich Enzyme an die DNA besser oder schlechter herankommen

  • Bei RNA-Interferenzder RNA-Interferenz spalten kurze RNA-Stücke mithilfe von Enzymen die mRNA. So verhindern sie die Proteinbildung und schalten das Gen gewissermaßen aus.

Auch beim Menschen sind epigenetische Mechanismen von Bedeutung:
  • Bei ca. 100 autosomalen Genen ist nur das mütterliche oder väterliche Allel aktiv und das andere durch DNA-Methylierung in der frühen Embryonalentwicklung ausgeschaltet. Dies Imprinting, genomischesheißt Genomisches Imprintinggenomisches Imprinting oder Genomische Prägunggenomische Prägung. Bei der Keimzellentwicklung wird die Methylierung komplett entfernt (das Imprintingmuster gelöscht) und geschlechtsspezifisch neu methyliert. Spermien erhalten ein männliches, Eizellen ein weibliches Imprintingmuster

  • In der frühen Embryonalentwicklung wird in den Zellen weiblicher Embryonen zufallsabhängig eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. Diese X-Inaktivierung verhindert, dass bei Frauen RNA oder Proteine X-chromosomaler Gene in doppelter Menge hergestellt werden im Vergleich zu Männern

  • Die Zelldifferenzierung und die folgende Weitergabe der Spezialisierung an die Tochterzellen kann durch Epigenetik erklärt werden

  • Durch epigenetische Mechanismen können Umweltfaktoren Einfluss auf die DNA nehmen; ein Bezug zu Krankheiten, z. B. Tumoren, ist teilweise belegt.

Epigenetische Veränderungen bleiben während der Mitose stabil, werden also an die Tochterzellen weitergegeben. Es gibt Hinweise, dass epigenetische Veränderungen auch beim Menschen an nachfolgende Generationen weitergegeben werden können. So könnten möglicherweise Umwelteinflüsse und Lernerfahrungen „fixiert“ werden.

Die genetisch bedingten Krankheiten

Wie bereits erwähnt, können Veränderungen des Erbmaterials zu Erkrankungen führen. Diese Genetisch bedingte Krankheitengenetisch bedingten Krankheiten können mit je nach Erbgang unterschiedlichem Risiko an die Nachkommen weitergegeben werden. Ist eine ererbte Krankheitsbereitschaft so stark, dass die Krankheit zwangsläufig ausbricht, handelt es sich um eine ErbkrankheitErbkrankheit.

Die Chromosomenaberrationen

Während der Meiose kommt es nicht nur zu einer Reduktion des diploiden Chromosomensatzes auf die Hälfte, sondern auch zu einer Neukombination des genetischen Materials (3.7.3). Die Neukombination erhöht die genetische Vielfalt und schafft damit die Möglichkeit für neue, evtl. besser an veränderte Umweltbedingungen angepasste Merkmale.
Fehler während dieses komplizierten Vorgangs können jedoch Konstellationen entstehen lassen, die zu teils schweren Entwicklungsstörungen führen. Auf ungefähr 200 ausgetragene Schwangerschaften kommt eine mit einer ChromosomenaberrationChromosomenaberrationChromosomenaberration.
Die numerischen Chromosomenaberrationen
Eine Verminderung oder Erhöhung der Chromosomenzahl wird als numerische Chromosomenaberration:numerischeChromosomenaberration bezeichnet.
Werden die homologen Chromosomen während der Meiose nicht richtig getrennt, kommt es zu einer ungleichen Verteilung einzelner Chromosomen. Die Wahrscheinlichkeit solcher Chromosomenfehlverteilungen steigt vor allem mit zunehmendem mütterlichem Alter: So beträgt das Risiko fürChromosomenaberration:numerische ein Down-Syndrom bei unter 30-Jährigen Müttern weniger als 0,1 % (1 : 1.000), bei 35-Jährigen knapp 0,3 % (1 : 350), bei 40-Jährigen über 1 % (1 : 85) und bei 45-Jährigen mehr als 3 % (1 : 30).
Bei MonosomieMonosomien ist ein Chromosom im ansonsten diploiden Chromosomensatz nur einfach vorhanden. Von Trisomien spricht man, wenn ein Chromosom dreifach vorliegt.
Der Verlust eines Autosoms führt in aller Regel zum Fruchttod. Auch bei TrisomieTrisomien stirbt die Frucht in der weit überwiegenden Mehrzahl der Fälle ab, wenn Autosomen betroffen sind.
Die häufigste (lebensfähige) Trisomie ist mit einer Häufigkeit von ungefähr 1 : 700 Lebendgeborenen das dreifache Vorhandensein des Chromosoms 21 (Down-Down-SyndromSyndrom, Trisomie 21Trisomie 21 Abb. 4.8). Körperliche Auffälligkeiten sind z. B. ein eher flaches, rundes Gesicht mit schräg gestellten Lidachsen, eine „Vierfingerfurche“ an der Hand, eine „Sandalenfurche“ zwischen der ersten und zweiten Zehe, gehäuft Fehlbildungen innerer Organe (insbesondere Herzfehler und Verschlüsse im Magen-Darm-Trakt) sowie eine Muskelschwäche. Menschen mit Down-Syndrom sind oft infektanfälliger, ihr Leukämierisiko ist erhöht. Die geistige Beeinträchtigung der Betroffenen ist unterschiedlich ausgeprägt. Gezielte Förderung vorausgesetzt, machen viele Kinder gute Fortschritte und können als Erwachsene „begrenzt selbstständig“ leben. Die Lebenserwartung ist heute höher als früher und liegt derzeit bei ca. 60 Jahren.
Eine Fehlverteilung bei den Geschlechtschromosomen:FehlverteilungGeschlechtschromosomen (Gonosomen) Gonosomen:Fehlverteilunghat weniger tief greifende Folgen: Sowohl ein überzähliges als auch ein fehlendes Gonosom führt in der Regel nicht zu schwerer Behinderung. Lediglich die Fortpflanzungsfähigkeit ist meist aufgehoben. Ungefähr einer von 500–1.000 neugeborenen Knaben hat z. B. ein Klinefelter-Klinefelter-SyndromSyndrom: Die Jungen besitzen neben ihren normalen X- und Y-Chromosomen ein oder (selten) mehrere zusätzliche X-Chromosomen (Karyotyp z. B. XXY). Sie zeigen meist einen Hochwuchs, ihre Hoden sind klein, die Schambehaarung spärlich.
Ungefähr eins von 5.000 neugeborenen Mädchen hat ein Ullrich-Turner-Ullrich-Turner-SyndromSyndrom, dem das Fehlen eines X-Chromosoms zugrunde liegt (Monosomie X0Monosomie X0, sprich „X-Null“). Die Neugeborenen fallen meist durch Hand- und Fußrückenödeme, Hautfalten seitlich am Hals (Pterygium Pterygium collicolli) sowie verschiedene leichtere äußerliche Auffälligkeiten auf. Fehlbildungen an Herz und Nieren treten gehäuft auf. Spätere Leitsymptome sind Minderwuchs, fehlende sekundäre Geschlechtsmerkmale und Unfruchtbarkeit.
Die strukturellen Chromosomenaberrationen
Bei strukturellen Chromosomenaberration:strukturelleChromosomenaberrationen ist die Zahl der Chromosomen normal, eines oder mehrere Chromosomen ist/sind aber durch Umbauvorgänge in seiner/ihrer Struktur verändert (Abb. 4.9).
Bei einer DeletionDeletion ist nach einem Chromosomen- oder Chromatidenbruch ein Chromosomenstück verloren gegangenMonosomie:partielle (partielle Monosomie). Größere Deletionen führen nicht selten zum Absterben des Embryos, auch kleinere Deletionen haben oft schwerwiegende Folgen. Beispielsweise fehlt beim Katzenschrei-Katzenschrei-SyndromSyndrom (Cri-du-chat-Cri-du-chat-SyndromSyndrom) am kurzen Arm des Chromosoms 5 ein Stück unterschiedlicher Größe. Kinder mit dieser Anomalie schreien aufgrund einer Unterentwicklung des Kehldeckels wie junge Katzen (Name!). Sie bleiben in ihrer geistigen und körperlichen Entwicklung stark zurück.
Sind Chromosomenteile verdoppelt, spricht man von einer DuplikationDuplikation (partielle Trisomie). Als Faustregel kann gelten, dass die Folgen desto schwerwiegender sind, je größer das verdoppelte Stück ist.
Bei einer TranslokationTranslokation kommt es zum Stückaustauch zwischen zwei (selten drei oder noch mehr) Chromosomen. Träger balancierter Translokationen, bei denen weder Erbgut verloren gegangen noch hinzugekommen ist, zeigen meist keine Symptome. Bei ihren Nachkommen treten jedoch gehäuft unbalancierte Translokationen auf, die in aller Regel zu Fehlbildungen und geistiger Behinderung führen.
Das Karyogramm
Bei entsprechendem Verdacht kann man von speziell präparierten Zellen des Betroffenen, seiner Eltern und/oder eines Ungeborenen (hier gewinnt man die Zellen durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese 20.4) ein Karyogramm anfertigen (Abb. 4.1). Bei der mikroskopischen Untersuchung der Chromosomen achtet der Untersucher vor allem auf:
  • Zahl der Chromosomen (numerische Chromosomenaberration?)

  • Anfärbungsmuster bei Chromosomenfärbungen, Lage des Zentromers und Länge der Chromosomen (strukturelle Chromosomenaberrationen?).

Kleine Veränderungen, die im klassischen Karyogramm nicht sichtbar sind, lassen sich durch DNA-Mikro-ArrayDNA-Mikro-Array nachweisen. Eine in viele Felder unterteilte Platte wird mit DNA-Bruchstücken beschichtet und in die Felder dann Patientenproben gegeben. Bei Bindung von Patienten-DNA an die „passende“ komplementäre DNA der Platte kommt es z. B. zur Fluoreszenz.

Die Genmutationen

Mutation bezeichnet ganz allgemein eine Veränderung des genetischen Materials. Unter GenmutationGenmutationen oder Einzelgen-Mutationen versteht man Veränderungen, die nur ein Gen betreffen, d. h., innerhalb der DNA eines einzelnen Gens ist die Basensequenz verändert.
Da das mutierte Gen zur Synthese eines funktionsgeschädigten Proteins führen kann, ist die Folge von Genmutationen häufig weniger eine äußerlich sichtbare Fehlbildung als vielmehr eine Stoffwechselerkrankung, da bestimmte biochemische Stoffwechselwege nur noch unvollkommen funktionieren.
Viele Genmutationen können heute durch PCR-basierte molekulargenetische Untersuchungsverfahren diagnostiziert werden. Mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion)PCR (Polymerase-Kettenreaktion) werden die gesuchten DNA-Stücke sehr stark vervielfältigt und können danach nachgewiesen werden.
Die Mukoviszidose
Eine der häufigsten Erkrankungen durch Genmutation ist die Mukoviszidose oder zystische Fibrose, zystischeFibrose. Durch einen Defekt im Chloridtransport durch die Zellmembran sind die Drüsensekrete der Betroffenen abnorm zähflüssig, was schon bei Kindern z. B. zu Darmverschlüssen, langwierigen Bronchitiden und Lungenentzündungen, Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse und Gedeihstörung führt. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Lokalisiert ist der Gendefekt auf Chromosom 7.
Etwa 4 % aller Deutschen (also ungefähr jeder 25.) sind heterozygote Genträger. Sind beide Partner heterozygot, so besteht ein Risiko von 25 %, dass ein Kind beide Allele für die Mukoviszidose bekommt und erkrankt. Bis heute ist nur eine symptomatische Therapie möglich, durch deren Fortschritte die Lebenserwartung auf über 40 Jahre gestiegen ist.

Medizin

GentherapieGentherapien zielen derzeit vor allem auf durch Einzelgen-Mutation bedingte schwere Krankheiten: Sie sind durch konventionelle Therapien nicht zu heilen, gleichzeitig gelten sie vom Standpunkt des Humangenetikers aus betrachtet als „überschaubar“, da nur ein Gen betroffen ist. Mittels Gentherapie soll das defekte Gen durch ein gesundes ersetzt werden. In Deutschland zulässig ist die Somatische Gentherapiesomatische Gentherapie, bei der das „neue“ Erbmaterial nur in betroffene Organe oder Körperzellen des Erkrankten selbst eingeschleust wird. Für heute Betroffene bieten Gentherapien aber nur in Ausnahmefällen eine Perspektive: Das Einschleusen des Erbmaterials klappt bei Weitem nicht immer, und ein Restrisiko ist nicht wegzudiskutieren: Die als „Genfähren“ oft verwendeten Viren bleiben nicht immer harmlos, die Wirkungen der eingeschleusten Gene sind noch nicht vollständig kontrollierbar, und die „gesunden“ Zellen überleben manchmal nicht auf Dauer

Die Evolution

Die Entwicklung der Zelle

ZellentwicklungVor gut 4 Milliarden Jahren bestand die Atmosphäre der Erde aus Wasserdampf, Methan, Kohlendioxid, Ammoniak, Stickstoff und Schwefelwasserstoff. Daraus bildeten sich nach heutigem Kenntnisstand spontan anorganische wie organische Verbindungen, z. B. Aminosäuren.
Die ersten Makromoleküle haben sich wahrscheinlich in „abgeschlossenen“ Räumen wie Gesteinsspalten entwickelt. Möglicherweise lagerten sie sich spontan in Tröpfchenform zusammen. Umschlossen diese Tröpfchen zufällig enzymartige Strukturen (etwa Metall-Ionen) zur Bildung von weiteren Makromolekülen, dann war eine solche „Zelle“ zu ersten Stoffwechselleistungen in der Lage. Durch Zusammenlagerung von Phospholipiden könnten die ersten Membranen entstanden sein, welche die Zelle „stabilisierten“. Auch der Zusammenschluss von „Zellen“ mit unterschiedlichen Leistungen könnte sich als vorteilhaft erwiesen haben. Die Entwicklung des genetischen Apparates aus Nukleinsäuren ermöglichte diesen ersten „Lebewesen“ dann die selbstständige Vermehrung.

Die Grundprinzipien der Evolution

Einzelne Zellen waren sehr erfolgreich, aber noch erfolgreicher stellten sich vielzellige Organismen dar. Ein vielzelliger Organismus kann z. B. einzelne Zellen ersetzen und ist länger überlebensfähig, auch die Differenzierung der Zellen bringt Vorteile (z. B. für Erschließung und Ausnutzung von Nahrungsquellen).
Einen weiteren enormen Schub für die Entwicklung brachte die geschlechtliche Fortpflanzung: Die beschriebenen Variationsmöglichkeiten bei den Reduktionsteilungen und die „Fehler“ bei der Vererbung sorgen ständig für genetisch neue Individuen einer Art. Gleichzeitig sind sie Triebfeder für die Fortentwicklung neuer Arten im Rahmen der Entwicklungsgeschichte (Evolution): Zwar ziehen viele Erbgutveränderungen (MutationMutationen) Nachteile für das betroffene Individuum nach sich. Manchmal führt eine Mutation aber auch zu einem Auslesevorteil (SelektionSelektionsvorteil) gegenüber anderen Artgenossen. Dadurch kann das mutierte Individuum bevorzugt zur Fortpflanzung gelangen und sich das mutierte Gen vor allem bei kleinen, isolierten Fortpflanzungsgemeinschaften im Laufe der Zeit allmählich durchsetzen.
Die unterschiedlichen Anforderungen der jeweiligen örtlichen Lebensverhältnisse führen zu unterschiedlichen Ausleseprozessen, sodass sich die Populationen genetisch immer weiter auseinander entwickeln. Zunächst entstehen so verschiedene Rassen. Schließlich hat sich die isolierte Population genetisch so weit von der ursprünglich genetisch identischen Nachbarpopulation entfernt, dass eine Kreuzung keine zeugungsfähigen Nachkommen mehr hervorbringt. Eine neue Art ist entstanden.
Die drei Grundphänomene Mutation, Selektion und IsolationIsolation bilden die Eckpfeiler der Evolutionsbiologie, derEvolutionsbiologie zufolge letztlich auch der Mensch das Resultat einer evolutionären Fortentwicklung vom primitiven Wirbeltier zum hochentwickelten Säugetier in der Gruppe der Primaten darstellt.

Merke

Der Prozess, bei dem neue Organismen und Arten durch genetische Variation und anschließende natürliche Selektion entstehen, heißt Evolution.

Die Evolution des Menschen

Merke

Stellt man sich die Erdgeschichte – von der Entstehung der Erde vor etwa 4,6 Milliarden Jahren bis heute – in 60 Minuten zusammengefasst vor, so entwickelten sich die ersten vielzelligen Lebewesen vor umgerechnet neun Minuten, die ersten Tiere vor etwa sechs Minuten, die ersten Säugetiere vor vier Minuten und Primaten vor weniger als einer Minute. Die ersten Menschen-Ahnen traten vor nicht einmal fünf Sekunden auf!

Vor etwa 7–5 Millionen Jahren trennten sich in Afrika die Abstammungslinien von Mensch und Menschenaffen aus einem gemeinsamen Vorfahren. Die Entwicklung zum heutigen Menschen verlief nicht geradlinig. Vielmehr gab es verschiedene Seitenlinien, von denen mit einer Ausnahme alle ausgestorben sind (Abb. 4.10, Abb. 4.11). Diese Ausnahme ist der Homo Homo:sapienssapiens.
Der aufrechte Gang entstand recht früh. Er „machte die Hände frei“, sodass sie sich zu speziellen Greifhänden mit opponierbarem (den Fingern gegenübergestelltem) Daumen umwandeln konnten. Es ist anzunehmen, dass sich in den riesigen afrikanischen Waldsavannen unterschiedliche Varianten aufrecht gehender Vormenschen entwickelten.
Die ersten unanfechtbar aufrecht gehenden menschlichen Vorfahren sind die Australopithecinen. Ihnen wird ein HirnvolumenHirnvolumen von rund 500 ml zugeordnet (zum Vergleich: bei Schimpansen beträgt das durchschnittliche Hirnvolumen 400 ml).
Die Gattung Homo entstand mit Homo rudolfensis und Homo habilis vor vermutlich 2,5 Millionen Jahren, also zu einer Zeit, als es noch Australopithecinen gab. Der steile Anstieg der kulturellen Fähigkeiten vor etwa 2–1,5 Millionen Jahren findet seine Entsprechung in der Gehirnentwicklung bei Homo Homo:erectuserectus, bei dem das GehirnvolumenGehirnvolumen von 780 ml auf 1.300 ml zunimmt und damit annähernd heutige Werte erreicht (1.200–1.700 ml). Homo-erectus-Populationen stellten erste Steinwerkzeuge her, bauten Hütten, beherrschten erstmalig das Feuer und entwickelten eine Jagdkultur. Homo erectus verließ vor über zwei Millionen Jahren Afrika und breitete sich nach Europa und Asien aus.
Vor rund 200.000 Jahren entstanden während der letzten Eiszeit in Europa als direkte Homo-erectus-Nachfolger die klassischen NeandertalerNeandertaler (Homo neanderthalensis). Sie starben vor 35.000 Jahren aus. Charakteristisch für den Neandertaler sind der äußerst massive Knochenbau und das fliehende Kinn (Abb. 4.11).
Der frühe archaische Homo sapiens lebte vor 500.000–200.000 Jahren in Afrika. Der jüngere Stammbaum des modernen Homo sapiens ist umstritten. Die oft vertretene Out-of-Africa-Hypothese geht davon aus, dass sich der moderne Homo sapiens vor ca. 160.000 Jahren in Afrika entwickelt und von dort aus über die Erde ausgebreitet hat. Die geistigen Leistungen, das Geschick und die Mobilität des Homo sapiens lassen ihn sämtliche Kontinente besiedeln. In Südostasien, Australien und Europa ist er vor etwa 40.000 Jahren nachweisbar.
Für mehrere 10.000 Jahre entwickelte sich und lebte Homo sapiens parallel zum Neandertaler. Wahrscheinlich ist es sogar zu einer wenn auch nur geringen genetischen Vermischung von Homo neanderthalensis und Homo sapiens gekommen.

Wiederholungsfragen

  • 1.

    Was versteht man unter Phänotyp, was unter Genotyp eines Organismus? (4.1)

  • 2.

    Wann ist ein Individuum in einem Vererbungsmerkmal homozygot? (4.1)

  • 3.

    Was versteht man unter der rezessiven Wirkung eines Gens? (4.2)

  • 4.

    Was bedeutet Kodominanz der Gene? (4.2)

  • 5.

    Wie sehen nach der 1. Mendel-Regel die beiden folgenden Generationen bei einem intermediären Erbgang aus, wenn eine reinerbig rot blühende mit einer reinerbig weiß blühenden Pflanze gekreuzt wird? (4.3)

  • 6.

    Warum erkranken bei autosomal rezessivem Erbgang einer Erbkrankheit und diesbezüglich heterozygoten Eltern rund 25 % der Nachkommen? (4.4)

  • 7.

    Was ist die Besonderheit bei geschlechtsgebundenen Erbgängen? (4.4)

  • 8.

    Wie kommt es zu einer numerischen Chromosomenaberration? (4.6.1)

  • 9.

    Welche Chromosomenstörung liegt beim Down-Syndrom vor? (4.6.1)

  • 10.

    Mit welchen Folgen ist bei einer Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen zu rechnen? (4.6.1)

  • 11.

    Welches sind die drei Grundphänomene der Evolutionstheorie? (4.7)

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