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B978-3-437-41704-7.00004-1

10.1016/B978-3-437-41704-7.00004-1

978-3-437-41704-7

Abb. 4.1

[L231]

Unterschiedliche Zellkontakte im Überblick

Grundlagen der Embryonalentwicklung

  • 4.1

    Zellzyklus21

  • 4.2

    Apoptose22

  • 4.3

    Zellkontakte23

  • 4.4

    Signalübermittlung24

    • 4.4.1

      Gemeinschaftseffekt24

    • 4.4.2

      Induktion24

  • 4.5

    Zellbewegung24

  • 4.6

    Wachstumsfaktoren25

  • 4.7

    Transkriptionsfaktoren26

    • 4.7.1

      Aktivierung und Inaktivierung26

    • 4.7.2

      Entwicklungskontroll-Gene26

    • 4.7.3

      Tumorentstehung27

    • 4.7.4

      Hormone27

    • 4.7.5

      Musterbildung27

  • 4.8

    Zelldifferenzierung27

  • 4.9

    Stammzellen28

  • 4.10

    Klonierung29

IMPP-Hits

Zu diesem Kapitel hat das IMPP in den letzten Jahren eine Frage zu den Wachstumsfaktoren (Kap. 4.6) und ein Frage zur Zelldifferenzierung (Kap. 4.8) gestellt.

Für das Wachstum eines Körpers gibt es prinzipiell drei Möglichkeiten:

  • Zellvermehrung durch Zellteilung

  • Zellvergrößerung durch Zunahme des intrazellulären Volumens

  • Wachstum durch Vermehrung der Extrazellulärsubstanz (extrazelluläre Matrix, ECM).

Im Folgenden geht es vor allem um den erstgenannten Mechanismus.

Zellzyklus

Theoretisch betrachtet Zellzyklusstecken in jeder unserer Körperzellen noch ein oder zwei Originalmoleküle von jener Ei- und jener Samenzelle, aus denen wir entstanden sind. Die beiden verschmolzen zur Zygote; diese ging alsbald auf in zwei Tochterzellen, welche wiederum zu teilungsfähigen Mutterzellen wurden und sich in ihren Nachkommen verloren. In Wachstumsphasen wird dieser Zellzyklus in etwa 22 Stunden einmal durchlaufen.
Er teilt sich auf in MitoseMitose und InterphaseInterphase. Letztere besteht wiederum aus drei Unterphasen
  • G1 (G steht für Growth – Wachstum)

  • S (Synthesephase) und

  • G2.

In der Mitose wird die genetische Information in Gestalt der Chromosomen gleichmäßig auf zwei gegenüberliegende Pole der Zelle verteilt. Dann wird eine Trennmembran gebildet. Es entstehen zwei Zellen, die in die G1-G1-Phase:ZellzyklusPhase Zellzyklus:G1-Phase eintreten. Sie dauert einige Stunden, in denen die Zelle wächst und ihre Form annimmt. Die Zellorganellen, die bei der Teilung auf die zwei Tochterzellen verteilt worden waren, werden ggf. ergänzt. Es beginnt die Vorbereitung der S-Phase während der sich die DNA verdoppelt (repliziert) und RNA- und Proteinsynthese erfolgen. In der sich anschließenden G2-G2-Phase:ZellzyklusPhase Zellzyklus:G2-Phase werden eventuelle Synthesefehler korrigiert und weitere Proteine hergestellt. Danach beginnt der Zyklus von vorn: Die Zelle tritt wieder in die Mitosephase ein, teilt sich in zwei Tochterzellen und geht in die nächste Runde.
Die G0-G0-Phase:ZellzyklusPhase Zellzyklus:G0-Phase stellt den Ausgang aus dem beschriebenen Kreislauf dar. Sie entspricht dem Zustand ruhender Zellen, die sich nicht mehr teilen. Mit zunehmender Differenzierung schränkt sich die Möglichkeit ihrer Rückkehr in den Zellzyklus ein. Ausgereifte Nervenzellen z. B., die mit ihren vielen Ausläufern eine stabile Position im Gewebe haben, können sich nicht mehr teilen.
Regulationsmechanismen
Zellzyklus:RegulationsmechanismenDer Zellzyklus wird mithilfe zahlreicher Proteine streng kontrolliert. Besonders gut erforscht ist die Gruppe der Zellzyklus:ZyklineZyklineZykline:Zellzyklus. Ihre Konzentration ist für jede Phase spezifisch: Während der Mitose ist sie besonders hoch, reduziert sich in der G1-Phase erheblich, um sich dann wieder anzureichern. Zykline sind notwendig für die Aktivierung einer anderen Enzymgruppe: der Zellzyklus:ProteinkinasenProteinkinasen:ZellzyklusProteinkinasen, die an wichtigen Schaltpunkten des Zyklus stehen.

Merke

  • M-Zellzyklus:M-PhaseM-Phase:ZellzyklusPhase: Mitose, Zellteilung

  • G1-Phase: Wachstum, Neubildung von Zellorganellen, Vorbereitung der S-Phase

  • S-Phase: Synthesephase, Replikation der DNA, RNA- und Proteinsynthese

  • G2-Phase: Reparatur und Proteinsynthese

  • G0-Phase: postmitotische Ruhephase.

Während der Embryonalzeit durchlaufen die Zellen verkürzte G1- und G2-Phasen. Die Zygote ist um vieles größer als eine normale somatische Zelle, sodass den ersten Zellteilungen zunächst kein Zellwachstum folgt. Die Aktivierung des Genoms ist in dieser Zeit nur notwendig, wenn es um die Synthese einiger Regulatorproteine geht. Manche Tierarten verzichten ganz darauf, sodass ihr embryonaler Zellzyklus auf weniger als eine halbe Stunde verkürzt ist.

Apoptose

Für die Entwicklung eines funktionstüchtigen Organismus sind neben dem Wachstum auch geregelte Abbauprozesse vonnöten. „ApoptoseApoptose“ (Apo- bedeutet „ab, weg“, -ptose steht für „Fall, Senkung“) bedeutet soviel wie „kontrollierter Zelltod:kontrollierter/programmierter"\t""Siehe ApoptoseKontrollierter Zelltod"\t""Siehe ApoptoseZelltod“. Etwas populärwissenschaftlich wird auch vom „Selbstmord“ der Zelle gesprochen. Ausgelöst durch äußere oder innere Signale werden Zellen schrittweise und unter Energieverbrauch abgebaut, ohne dass andere Zellen dabei zu Schaden kommen oder Entzündungserscheinungen auftreten. In der Embryologie ist dieses Geschehen besonders gut an drei Stellen sichtbar:
  • Am Nervengewebe, wo während der Fetalzeit eine geradezu überschießende Proliferation von Neuronen erfolgt und die später tatsächlich verwendete Zahl bei weitem überschritten wird. All jene Nervenzellen, deren Ausläufer keine Synapsen ausbilden können, werden durch Apoptose eliminiert.

  • An den Zellen des Immunsystems, die sich nach ihrer Differenzierung gegen körpereigene Oberflächenstrukturen richten.

  • An Fingern und Zehen: Beim Embryo existieren zunächst schwimmhautartige Verbindungen zwischen den Phalangen, die durch den programmierten Zelltod zurückgebildet werden.

Es ist anzunehmen, dass lebenslang Apoptosen einzelner Zellen erfolgen und ein dynamisches Apoptose:dynamisches GleichgewichtGleichgewicht von Auf-, Um- und Abbauvorgängen besteht.
Die Molekularbiologen kennen einige Gene und Genprodukte, die unmittelbar am kontrollierten Zelltod beteiligt sind. Unterscheidbar sind zwei Prinzipien:
  • Zum einen scheint die Möglichkeit der Apoptose in jeder Zelle genetisch festgelegt zu sein. Es sind Signale von außen notwendig, damit dieser Prozess nicht eingeleitet wird. Diese Signale sind z. B. Wachstumsfaktoren.

  • Zum anderen können Signale von außen den Zelltod herbeiführen. Hier ist das Protein p53:Apoptosep53 Apoptose:p53 bekannt. Es wird vermehrt im Zytoplasma apoptotischer Zellen gefunden und hemmt die Expression eines Gens bcl-bcl-2:Hemmung2. Dieses wiederum gilt als ApoptosehemmerApoptosehemmer, weil es in der Lage ist, die Mitochondrienmembran zu stabilisieren und so den Austritt von Cytochrom c zu verhindern.

Dieses Protein p53 kommt auch zum Einsatz, wenn im Verlauf des Zellzyklus bei der DNA-Synthese schwerwiegende Fehler aufgetreten sind. Ist keine Reparatur möglich, geht die betroffene Zelle zugrunde.
Die Apoptose folgt festen Regeln: Zunächst werden spezielle Proteasen (so genannte Caspasen:ApoptoseApoptose:CaspasenCaspasen) aktiviert, die die DNA in kurze Fragmente zergliedern. Danach kommt es zur Schrumpfung der Zelle und zu ihrer Loslösung aus dem Zellverband. Schließlich werden ihre Bestandteile in kleine Vesikel verpackt und von Phagozyten aufgenommen.
Dieser „geordnete Rückzug“ unterscheidet die Apoptose von der NekroseNekrose, dem unphysiologischen Zelltod. Diese ist meist von Entzündungserscheinungen begleitet, die auch das benachbarte Gewebe beeinträchtigen.

Zellkontakte

ZellkontakteWie ist es möglich, dass aus einer Anzahl „einfacher“ Zellen ein komplexer Organismus entsteht mit unterschiedlichen Geweben und Organen, die alle ihre bestimmte Aufgabe, ihren bestimmten Ort und ihre bestimmte Größe bzw. Form haben? Woher „wissen“ die Zellen, wann sie aufhören sollen, sich zu vermehren? Woher kennt die einzelne Zelle ihre Position in einem Organ?
Ganz sicher und endgültig sind diese Fragen noch nicht beantwortet. Eine wichtige Grundlage, so weiß man, liegt in den Kontakten, die es jeder einzelnen Zelle erlauben, sich im Gewebe zu orientieren und ihre Position zu erkennen.
Jede Zelle ist in ein Netz von anderen Zellen eingebunden, das es ihr ermöglicht, mit ihrer Umgebung zu kommunizieren, Signale zu empfangen und zu versenden. Folgende Zellverbindungen sind bekannt:
  • Gap Gap JunctionJunction: Dabei handelt es sich um einen von Proteinen (ConnexineConnexinen) gesäumten Kanal zwischen zwei Zellen, der unspezifisch auch größere Moleküle durchlässt. Das können Signalstoffe sein, die etwas über die momentane Aktivität einer Zelle oder z. B. ihr Befallensein von Bakterien aussagen. In embryonalen Geweben existieren besonders viele Gap Junctions, die allerdings immer wieder um- und abgebaut werden.

  • Tight Tight JunctionJunction (Zonulae Zonula(-ae):occludentesoccludentes): Hier sind zwei Zellen derart miteinander verwachsen, dass kein Zellspalt mehr zwischen ihnen besteht. Das kann wichtig sein, wenn zwei Kompartimente des Interzellularraums gegeneinander verschlossen werden müssen, wenn Diffusionsbarrieren:ZellkontakteDiffusionsbarrieren Zellkontakte:Diffusionsbarrieren innerhalb von Epithelien nötig sind oder wenn es, wie bei der Blut-Hirn-Blut-Hirn-Schranke:DiffusionsbarrierenSchranke, um die Abschirmung eines Gewebes oder Organs gegen Substanzen des Blutes (Antikörper u. Ä.) geht. Besonders einleuchtend ist das z. B. bei Epidermis, Darm oder Blase, wo Stoffe der äußeren Umwelt, Stuhl oder Urin nicht ins Gewebe dringen dürfen.

Ferner unterscheidet man folgende Strukturen (Abb. 4.1):
  • CadherineCadherine (Calcium Dependent Calcium Dependent Adherine\t \"Siehe CadherineAdherine): Sie sind in ihrer Funktion kalziumabhängig und reichen vom Zytoplasma einer Zelle in das der Nachbarzelle. In beiden sind sie jeweils über Verbindungsproteine mit den Aktinmolekülen des Zellskeletts verbunden. Cadherine Desmosomen:CadherineCadherine:Desmosomenbilden die Desmosomen, Haftplatten, deren Aufgabe vor allem in der Stabilisierung des Gewebes besteht. Man unterscheidet nach ihrem Vorkommen

  • E-E-CadherineCadherine (in Epithelien)

  • N-N-CadherineCadherine (im Nerven- und Muskelgewebe)

  • P-P-CadherineCadherine (in der Plazenta und der Epidermis).

  • ZelladhäsionsmoleküleZelladhäsionsmoleküle (Cell Adhesion Cell Adhesion Molecules\t \"Siehe CAMCAM (Cell Adhesion Molecules)Molecules [CAM]): Sie sind unabhängig vom Kalzium und für das Erkennen der Zusammengehörigkeit von Zellen zuständig. Sie können je nach Erfordernis die Verbindung oder die Abstoßung zweier Zellen bewirken. Ihre Fähigkeiten wurden eindrucksvoll in Experimenten dargestellt, bei denen man embryonale Gewebe zu einer Zellsuspension vermischte. Nach einiger Zeit in Ruhe ordneten sie sich wieder, dank der Koordinationsfähigkeit ihrer CAM.

  • IntegrineIntegrine stellen die kleinflächige (fokale) Verbindung zwischen dem Zytoskelett und der extrazellulären Matrix her. Sie sind damit auch in hohem Maße an der Zellmigration beteiligt. Außerdem sind sie Bestandteil der HemidesmosomenHemidesmosomen, mit denen sich eine Zelle z. B. an der Basallamina befestigt.

  • SelektineSelektine sind Membranproteine, die extrazellulär bevorzugt an Zuckerreste (Oligosaccharide) binden.

Die extrazelluläre Matrix (Extrazelluläre Matrix (ECM)ECM (Extrazelluläre Matrix)ECM) besteht, je nach Gewebetyp, aus Kollagenfasern unterschiedlicher Art und Menge sowie aus nicht-kollagenen Glykoproteinen (FibronektineFibronektine und LaminineLaminine). Das Fehlen einer dieser Substanzen führt bereits im Blastozystenstadium zum Absterben des Keimlings. Die extrazelluläre Matrix ist von fundamentaler Bedeutung für die Kommunikation und Bewegung der Zellen. Ihre Komponenten sind unmittelbar beteiligt an der Regulation von Zellfunktion, -wachstum und -differenzierung.

Signalübermittlung

Die im vorherigen Abschnitt beschriebenen Zellkontakte dienen der Kommunikation und dem Informationsaustausch benachbarter Zellen.
Die Signalübermittlung wichtigste Form der Signalübermittlung zwischen Zellen, bzw. zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix, besteht in der Interaktion von BotenstoffeBotenstoffen und RezeptorenRezeptoren. Die Botenstoffe sind entweder Proteine (z. B. Wachstumsfaktoren) oder Lipide (z. B. viele Hormone). Ihre Wirkung kann sich auf das unmittelbare Umfeld (parakrine Sekretion:parakrineParakrine SekretionSekretion) oder den gesamten Organismus (endokrine Sekretion:endokrineEndokrine SekretionSekretion) erstrecken.
  • Lipophile (fettlösliche) Fettlösliche SubstanzenSubstanzen Lipophile Substanzen können ohne weiteres die Zellmembran passieren, um dann im Zytoplasma oder im Zellkern ihre Wirkung zu entfalten. Diese besteht häufig in der Aktivierung oder Hemmung der Transkription eines bestimmten Gens. Meist stehen die Botenstoffe am Anfang einer ganzen Aktionskaskade.

  • Hydrophile (wasserlösliche) Wasserlösliche SubstanzenHydrophile SubstanzenSubstanzen sind auf die Aufnahme durch spezielle Rezeptoren in der Zellmembran angewiesen. Diese sind entweder an einen Ionenkanal gekoppelt, der sich bei Aktivierung öffnet oder schließt, oder sie sind intrazellulär mit Proteinen verknüpft (z. B. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:G-Protein-gekoppelteRezeptoren), die ihrerseits ein bestimmtes Programm in Gang setzen.

Eine geringe Menge an Signalmolekülen erzielt oft eine große Wirkung: Am Ende einer Kaskade, die durch ein einziges Signalmolekül in Gang gesetzt worden sein kann, stehen möglicherweise zigtausend Wirkungsmoleküle.

Gemeinschaftseffekt

Die Bedeutung der Signalübermittlung lässt sich unter anderem am so genannten Gemeinschaftseffekt (Community Community Effect:SignalübermittlungEffect)Gemeinschaftseffekt:Signalübermittlung Signalübermittlung:Gemeinschaftseffekt (Community Effect)erkennen: Wird in einer Zelle ein Gen aktiviert, sendet sie Signalstoffe aus, die in den Nachbarzellen dasselbe Gen aktivieren. Dies scheint eine Grundlage der Differenzierung von Geweben zu sein. Der Gemeinschaftseffekt tritt allerdings erst in einer Gruppe von 50–200 Zellen auf.

Induktion

Signalübermittlung:InduktionInduktion:SignalübermittlungWährend der Embryonalzeit stellen die Induktionsvorgänge eine besondere Herausforderung für die Signalmechanismen der Zellen dar: Bereits bestehende Gewebe bewirken in Nachbargeweben die Bildung neuer Zelltypen. Auf diese Weise entstehen nicht nur das mittlere Keimblatt zwischen Entoderm und Ektoderm, sondern auch sämtliche Organanlagen. Immer ist es eine Induktion, eine Stimulation, die dazu führt, dass eine Gruppe von Zellen neue Wege geht. Dies erfordert eine sehr genaue Abstimmung von Botenstoffen und Rezeptoren. Meist werden letztere nur vorübergehend ausgebildet, um eine Über- oder Fehlstimulation der Zelle zu vermeiden.

Zellbewegung

Die ZellbewegungZellbewegung und -wanderung über lange Strecken, wie sie die Urkeimzellen und die Zellen der Neuralleiste vollziehen und wie sie auch bei den Vorgängen der GastrulationGastrulation, NeurulationNeurulation und SomitenbildungSomitenbildung (Kap. 7.1, Kap. 7.2, Kap. 7.3) zu beobachten ist, funktioniert nur, wenn mehrere Mechanismen ineinandergreifen.
Wandernde Zellen weisen eine typische innere Polarität:innere, ZellenPolarität Zellen:Polarität, innereauf: An ihrem vorderen Ende werden Aktinfilamente aufgebaut, an ihrem hinteren Ende werden sie zurückgebildet. Das Zytoskelett befindet sich also im permanenten Umbau. Auf diese Weise geschieht die amöbenartige Bewegung der Zelle.
Daneben knüpft und löst die Zelle in permanentem Wechsel Kontakte zum umgebenden Gewebe. Eine besondere Bedeutung haben dabei Gene, die auf die Bildung von Cadherinen Einfluss nehmen. Wird deren Bildung gehemmt, verliert die Zelle ihre Verbindung zu den Nachbarn und kann sich bewegen.
Strukturen der extrazellulären Matrix (Fibronektine:ZellbewegungFibronektine) und äußere Signalstoffe (Wachstumsfaktoren:ZellbewegungWachstumsfaktoren, Chemokine:ZellbewegungChemokine) dienen ihr als Wegweiser. Mittels ihrer Transmembranproteine:ZellbewegungTransmembranproteine (Integrine:ZellbewegungIntegrine) hangelt sich die Zelle durch die geweiteten Interzellularräume. Erst wenn die endgültige Position gefunden ist, werden dauerhafte Verbindungen zu den Nachbarzellen hergestellt.

Wachstumsfaktoren

Zelluläre Abläufe wie der WachstumsfaktorenZellzyklus oder die Apoptose sind immer das Resultat molekularer Mechanismen. Die DNA enthält den „Bauplan“ aller Proteine, die benötigt werden, um Strukturen auszubilden. Gleichzeitig entstehen auf Grundlage der genetischen Information auch Substanzen, die regulieren, wann welche Informationen der DNA aktiviert und umgesetzt werden. Für die Embryologie von größter Bedeutung sind dabei die Wachstums- und Transkriptionsfaktoren (Kap. 4.7).
Wachstumsfaktoren sind Proteine, die, wie ihr Name verrät, das Wachstum von Geweben steuern. Sie sind in der Lage, von außen an Rezeptoren der Zelle zu binden und in ihrem Inneren eine Reaktionsabfolge zu aktivieren, an deren Ende die Transkription bestimmter Gene steht. Zum Beispiel solcher, die den Zellzyklus regulieren. Oder solcher, die direkt Strukturproteine verschlüsseln. Wachstumsfaktoren greifen so in die Teilung und Differenzierung, aber auch in die Bewegung und die spezifische Tätigkeit einer Zelle ein.
Typen von Wachstumsfaktoren
Nach ihrem Wachstumsfaktoren:TypenWirkungskreis werden die Faktoren in systemisch wirksame (z. B. Wachstumshormon: SomatotropinSomatotropin) und lokal wirksame unterschieden. Letztere sind meist spezifisch für einen bestimmten Zell- bzw. Gewebetyp, von dem sie synthetisiert werden und auf den sie auch wirken. Beispiele sind
  • der Platelet Derived Growth Factor (PDGF),Platelet Derived Growth Factor (PDGF), PDGF (Platelet Derived Growth Factor)der von den Blutplättchen stammt

  • die Epidermal Growth Factors (EGF),Epidermal Growth Factor (EGF) EGF (Epidermal Growth Factor)die bei der Differenzierung des Nervensystems mitwirken

  • die Fibroblast Growth Factors (FGF),Fibroblast Growth Factor (FGF) FGF (Fibroblast Growth Factor)die für die Knochen- und Knorpelentwicklung von Bedeutung sind

  • der Nerve Growth Factor (NGF),Nerve Growth Factor (NGF) NGF (Nerve Growth Factor)der die Ausbildung der Nervenfasern fördert.

Andere werden nach der biochemischen Struktur benannt: Insulin like Growth Factors (IGF)Insulin Like Growth Factor (IGF) IGF (Insulin Like Growth Faktor)stimmen in ihrem Aufbau zu 50 % mit dem Insulin überein und binden an einen ähnlichen Rezeptor. Sie dienen unter anderem der Wirkungsverstärkung von Wachstumshormonen. Bei einer IGF-Überaktivität kommt es zur Hypertrophie bzw. Hyperplasie des Gewebes.
Eine weitere Gruppe sind die TGF: Transforming Growth Transforming Growth Factor (TGF)TGF (Transforming Growth Factor)Factors, die vor allem das Wachstum der extrazellulären Matrix fördern. Innerhalb der TGF-Familie gibt es zahlreiche Untergruppen (z. B. AktivinAktivin, NodelNodel, BMP), von denen hier nur zwei vorgestellt werden sollen:
  • Nodel ist ein Faktor, dem Bedeutung bei der Ausbildung der Rechts-links-Asymmetrie des Embryos zukommt. Diese macht sich z. B. in der Lage des Herzens oder in der Drehung der Darmschleife bemerkbar.

  • BMP (Bone Morphogenetic Proteins)BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) hemmen eine vorzeitige Differenzierung der Nervenzellen, wirken mit bei der Induktion von Knochengewebe und erhalten die proliferative Aktivität der Muskelvorläuferzellen (Myoblasten) aufrecht.

Eine mögliche Klassifizierung der Wachstumsfaktoren orientiert sich an den Rezeptoren in der Zellmembran, über die sie ihre Wirkung erzielen. Man unterscheidet solche mit intrinsischer Kinaseaktivität:intrinsischeIntrinsische KinaseaktivitätKinaseaktivität von denen, die an GTP-haltige Proteine (G-G-ProteineProteine) gekoppelt sind. Die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) z. B. binden an ein Membranprotein, dessen intrazellulärer Bereich einen Tyrosinrest enthält (Rezeptor-Rezeptor-ThyrosinkinaseTyrosinkinase). Nach Aktivierung durch den FGF lagern sich zwei solcher Proteine zusammen und phosphorylieren sich gegenseitig die Tyrosinreste. Daraufhin wird eine spezifische Reaktionskaskade in Gang gesetzt, z. B. folgende: Ein aktiviertes G-Protein (RAS) aktiviert seinerseits die raf-Kinase, welche wiederum eine so genannte MAP-Kinase (MAP steht für Mitogen Activated Mitogen Activated Protein (MAP)MAP (Mitogen Activated Protein)Protein) dazu bringt, einen Transkriptionsfaktor derart anzuregen, dass es zur Bildung von Zyklinen kommt. Bei den ZyklinenZykline handelt es sich um wichtige Kontrollsubstanzen des Zellzyklus (Kap. 4.1). Über den MAP-Kinase-MAP-Kinase-WegWeg nehmen Wachstumsfaktoren also Einfluss auf die Zellteilung.
Die transformierenden Transforming Growth Factor\t \"Siehe TGFTGF (Transforming Growth Factor)Wachstumsfaktoren (TGF) binden an einen Rezeptor, der statt des Tyrosinrests eine Serin-Threonin-Seitenkette enthält (Rezeptor-Serin-Rezeptor-Serin-ThreoninkinaseThreoninkinase).

Transkriptionsfaktoren

Die in einer Zelle befindliche DNA enthält Transkriptionsfaktorenalle Informationen, die zur Bildung eines Organismus und zur Aufrechterhaltung seiner Wachstums- und Lebensprozesse benötigt werden.

Aktivierung und Inaktivierung

Transkriptionsfaktoren:AktivierungJede Zelle enthält zwar sämtliche Information, benötigt diese aber nicht ständig. Im Zuge der Differenzierung und Spezialisierung muss es möglich sein, bestimmte Gene abzuschalten. Obwohl alle die gleiche DNA besitzen, unterscheidet sich eine Leberzelle in Funktion, Form und Proteinzusammensetzung von Nerven- oder Hautzellen. Jede aktiviert eine andere Kombination von DNA-Abschnitten für ihren individuellen Gebrauch bzw. inaktiviert jene Gene, die für sie ohne Bedeutung sind.
Eine gängige Form der Transkriptionsfaktoren:InaktivierungInaktivierung ist die Methylierung, bei der Methylgruppen an die DNA gelagert werden, sodass keine Transkription mehr stattfinden kann (EpigenetikEpigenetik).

Merke

Der Begriff EpigenetikEpigenetik bezeichnet die Selektion der durch die Nukleotidanordnung gegebenen genetischen Information durch Methylierung (Anlagerung von Methylgruppen und dadurch Ausschaltung) bestimmter Genabschnitte.

In einer diploiden Zelle ist jedes Gen doppelt vorhanden: Die Gene entstammen der Eizelle bzw. dem Spermium, die bei der Befruchtung verschmelzen. In jeder Zelle ist nur eines dieser Gene aktiv. Die Auswahl scheint dabei zufällig zu geschehen: Einige der frühen Blastomere exprimieren das väterliche, andere das mütterliche Gen. Bemerkenswert ist, dass der Trophoblast offenbar überwiegend durch solche Zellen gebildet wird, in denen das väterliche Allel aktiviert ist.
Eine Möglichkeit der Aktivierung von Gene:AktivierungGenen liegt bei den TranskriptionsfaktorenTranskriptionsfaktoren. Ohne sie kann die Polymerase, das Enzym für die Herstellung des Transkripts (RNA), nicht binden. Transkriptionsfaktoren lagern sich an die so genannte Promotorregion am Anfang des zu transkribierenden Gene:PromotorregionGens Promotorregion:Genean, woraufhin die Polymerase mit ihrer Arbeit beginnen kann.

Entwicklungskontroll-Gene

Die Kontrolle der Transkriptionsfaktoren selbst geschieht auf Ebene der DNA: Entwicklungskontroll-Entwicklungskontroll-GeneGene werden jene Abschnitte genannt, die ihre Proteinstruktur verschlüsseln.
Homöobox-Gene
Eine besonders gut erforschte Gruppe dieser Entwicklungskontroll-Gene sind die Homöobox-Homöobox-GeneGene:Homöobox-GeneGene. Ihr gemeinsames Charakteristikum ist ein aus 183 Basenpaaren bestehender Genabschnitt, die Homöobox. Die durch diese Gene verschlüsselten 61 Aminosäuren bilden jenen Bereich des Homöo-Proteins, mit dem es sich als Transkriptionsfaktor an die DNA bindet. Die Struktur des Homöo-Proteins ist gekennzeichnet durch eine bestimmte Anordnung von Schleifen und Haarnadelformen (Helix-Loop-Helix-Helix-Loop-Helix-MotiveMotive).
Die große Bedeutung der Homöobox-Gene (Hox-Hox-GeneGene, Gene:homöotischehomöotische Homöotische GeneGene) liegt in ihrer Fähigkeit, segmentspezifisch auf das Wachstum der einzelnen Körperabschnitte einzuwirken. Ihre erste Entdeckung bei der Taufliege (Drosophila Drosophila melanogastermelanogaster) stand im Zusammenhang mit einer Mutation des Gens: Am Kopfsegment bildeten sich statt der dort üblichen Fühler Beine aus. Daraus lässt sich schließen, dass die Homöobox-Gene normalerweise bei diesem Tier die korrekte Ausbildung und Anordnung der Gliedmaßen steuern. Auch beim Menschen scheinen sie von Bedeutung für das Wachstum der Extremitäten zu sein.
Eine verwandte Gruppe sind die Pax-Pax-GeneGene:Pax-GeneGene. Weiterhin wird eine Gruppe von basischen Helix-Loop-Helix-Proteinen (bHLH)Basische Helix-Loop-Helix-Proteine (bHLH) Helix-Loop-Helix-Proteine:basische (bHLH)bHLH (Basische Helix-Loop-Helix-Proteine) beschrieben, die für die Differenzierung des Muskelgewebes zuständig ist.
So genannte Zinkfinger-Proteine:Zinkfinger-ProteineProteine Zinkfinger-Proteine enthalten einen charakteristischen (zinkhaltigen) Abschnitt, mit dem sie an bestimmte Stellen der DNA binden. Viele Zinkfinger-Proteine sind Transkriptionsfaktoren.
HMG-Box
HMG-BoxHMG(High Mobility Group)-HMG(High Mobility Group)-ProteineProteine Proteine:HMG(High Mobility Group)-Proteinesind benannt nach ihrem Wanderverhalten in der Elektrophorese. Sie sind als Nicht-Histonproteine mit der DNA assoziiert und wirken ebenfalls als Transkriptionsfaktoren. Ihr gemeinsames Merkmal ist eine bestimmte Aminosäuren-Sequenz, deren genomische Vorlage als HMG-Box bezeichnet wird.
Ein dieser HMG-Box sehr ähnlicher Bereich findet sich auch im SRY-SRY-GenGen. SRY steht für Sex Determinating Region of Sex Determinating Region of Y (SRY-Gen)Y und bezeichnet jenen Abschnitt des Y-Chromosoms, der für die Ausbildung des männlichen Phänotyps zuständig ist. Bei einer Zerstörung dieses Genabschnitts differenzieren sich die Keimanlagen trotz des XY-Genotyps nicht zu funktionstüchtigen Hoden. Andererseits wurde in Tierversuchen gezeigt, dass sich nach der Implantation des Gens in ein XX-Individuum ein männlicher Phänotyp ausbildet.

Tumorentstehung

Die Kodierungen von Wachstumsfaktoren:TumorenWachstums Tumoren:Wachstumsfaktoren- und Transkriptionsfaktoren:TumorenTranskriptionsfaktoren Tumoren:Transkriptionsfaktorenwerden auch als Gene:ProtoonkogeneProtoonkogene Protoonkogene bezeichnet. Mutationen die zu einer ungehemmten Synthese führen, bilden oft die Grundlage tumorösen Wachstums. Auch solche Gene, die für die Kontrolle (und ggf. Unterbrechung) des Zellzyklus zuständig sind (TumorsuppressorgeneGene:TumorsuppressorgeneTumorsuppressorgene, z. B. das p53p53-Gen), können indirekt an der Entstehung von Tumoren beteiligt sein, wenn ihre Synthese behindert ist. Fehlerhafte Zellen werden nicht in ihrer Teilung gehemmt und beginnen unter Umständen mit der Bildung von weitgehend autonomem Gewebe.

Hormone

Wichtige Signalstoffe, die im Verlauf der Embryogenese entstehen und Einfluss auf das Wachstum und die Differenzierung der Gewebe und Organe nehmen, sind die Hormone. Die erste funktionstüchtige Hormondrüse ist die Schilddrüse (Glandula Schilddrüse:HormoneHormone:Schilddrüsethyreoidea), die das Thyroxin (T4)Thyroxin (T4) T4 (Thyroxin) und das Trijodthyronin (T3)Trijodthyronin (T3) T3 (Trijodthyronin) synthetisiert und in den Blutkreislauf abgibt. Beide Hormone sind fettlöslich (lipophil) und gelangen ohne weiteres durch die Zellmembran. In ihren Zielzellen treffen sie auf spezifische Rezeptoren, die nach der Bindung der Schilddrüsenhormone als Transkriptionsfaktoren aktiviert werden und sich an eine bestimmte Promotorregion der DNA anlagern. Die Hormone nehmen auf diese Weise Einfluss auf Stoffwechsel und Wachstum des Organismus.
Ähnliches gilt für SteroideSteroide (Geschlechtshormone, z. B. Testosteron, Östrogen) und Vitamin A (Retinsäure).Vitamin A (Retinsäure) Retinsäure (Vitamin A)Auch sie binden an intrazelluläre Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren fungieren und so hemmend oder stimulierend auf Entwicklungsprozesse einwirken können. Dabei ist für ein geregeltes Wachstum die Menge dieser Stoffe entscheidend: Sowohl zu wenig als auch zu viel kann zu Schädigungen des Kindes führen.

Musterbildung

Transkriptionsfaktoren:MusterbildungMusterbildung:TranskriptionsfaktorenTranskriptions- und Wachstumsfaktoren sind es wahrscheinlich auch, die die Musterbildung in einem Musterbildung:WachstumsfaktorenOrganismus Wachstumsfaktoren:Musterbildungregulieren. Bei Schmetterlingen z. B. bestimmt ein spezifischer Rhythmus der An- und Abschaltung entsprechender Gene die typische Flügelzier. Vergleichbare Muster beim Menschen fallen nicht so deutlich ins Auge, sind aber doch vorhanden; man denke an Haarwirbel oder Fingerabdrücke.
Auf zellulärer Ebene wird hier der Mechanismus der lateralen Inhibition:lateraleInhibition Laterale Inhibition angewandt: Eine Zelle, die sich in bestimmter Weise differenziert hat, sendet Signalstoffe aus und hindert so benachbarte Zellen daran, es ebenso zu tun. Die Wirkung dieser Signale hat nur eine begrenzte Reichweite. Jenseits davon ist die gleiche Differenzierung wieder möglich.

Zelldifferenzierung

Im Körper höherer ZelldifferenzierungVertebraten sind etwa 200 verschiedene Zelltypen nachweisbar. Jeder von ihnen besitzt ein anderes Muster aktiver Gene, das sich im Laufe ihres Daseins abhängig von den jeweiligen Erfordernissen ändert. Auch bei der ersten Zelle, der Zygote, ist nur eine bestimmte Zahl von Genen aktiv – vornehmlich jene, die für die frühen Teilungen von Bedeutung sind.
Bei einigen Tierarten sind bereits im Zytoplasma der Eizelle bzw. im Dotter die Informationen enthalten, die nötig sind, um eine erste Ordnung im Sinne der Polarisierung des Polarisierung:EmbryoEmbryo:PolarisierungEmbryos herzustellen. Auch die Teilungsart der ersten Blastomere (total oder partial, äqual oder inäqual) dient bei einigen Spezies einer ersten Orientierung der Körperachsen.
Die Zellen des menschlichen Embryos sind zunächst alle gleich groß und ohne funktionelle Unterschiede. Bis zum 8-Zell-Stadium kann aus jeder von ihnen ein vollständiges Individuum entstehen (Zellen:TotipotenzTotipotenz:ZellenTotipotenz). Spezialisierung und Differenzierung beginnen erst später.
Entscheidend dafür sind die Kontakte zwischen den Zellen: Entsprechend ihrer Lage innerhalb der Blastula hat jede Zelle eine unterschiedlich große Berührungsfläche mit den anderen Zellen und empfängt daher eine unterschiedlich große Menge von Signalmolekülen. Diese Signalmoleküle interagieren mit Substanzen des Zellplasmas und mit dem Genom. Es ist anzunehmen, dass es quantitative Unterschiede sind, die schließlich qualitative bewirken: Zunächst trennen sich EmbryoblastEmbryoblast und TrophoblastTrophoblast (Kap. 5.3.2). Innerhalb des Embryoblasten entstehen HypoblastHypoblast und EpiblastEpiblast, aus denen die beiden ersten KeimblätterKeimblätter hervorgehen (Kap. 7.1). Mit jedem Entwicklungsschritt nimmt die Spezialisierung:ZellenSpezialisierung Zellen:Spezialisierungzu. Im Gegenzug wird die Pluripotenz:ZellenPluripotenz Zellen:Pluripotenzimmer stärker eingeschränkt.
Zwei wichtige Begriffe in diesem Zusammenhang sind Determinierung und Differenzierung:
  • Determinierung:ZellenDeterminierung Zellen:Determinierung bedeutet, dass eine Zelle einen ganz bestimmten Entwicklungsweg einschlägt. Zellen des Entoderms sind in eine andere Richtung determiniert als solche des Ektoderms. Aus Myoblasten können nur noch Muskelzellen werden, keine Nervenzellen mehr.

  • Differenzierung:ZellenDifferenzierung Zellen:Differenzierung bedeutet, dass eine Zelle als Vertreterin eines ganz bestimmten Zelltyps erkennbar wird. Sie ist in ihrer Form, Funktion und Proteinstruktur weitgehend spezialisiert und festgelegt. Die Determinierung geht also der Differenzierung voraus.

Eine sehr frühe und irreversible Determinierung, wie sie bei einigen Tierarten vorkommt, wird als MosaikentwicklungMosaikentwicklung bezeichnet. Bereits in einem zeitigen Stadium der Entwicklung sind die Zellen so weit festgelegt, dass sie ihren Verlust gegenseitig nicht mehr kompensieren können.
Bei den Säugetieren spricht man von einer RegulationsentwicklungEntwicklung:RegulationsentwicklungRegulationsentwicklung: Hier sind Determinierungen für eine Weile noch bedingt reversibel, Verluste können unter Umständen ausgeglichen werden. Die Breite der Entwicklungsmöglichkeiten nimmt jedoch mit der Zeit immer mehr ab.
Die Differenzierung erstreckt sich über mehrere Zellgenerationen. Sie ist gekoppelt an Aktivierungs- und Inaktivierungsprozesse der DNA, die von der Mutterzelle an die Tochterzellen weitergegeben werden. Die Tochterzellen gehen einen Differenzierungsschritt weiter, teilen sich wieder und tragen so jeweils ein kleines Stück zur Spezialisierung bei. Jedes Gewebe verfügt letztlich über eine große Zahl ausdifferenzierter Zellen, die ihre Fähigkeit zur Teilung verloren haben. Daneben existiert eine Gruppe weniger differenzierter teilungsfähiger Zellen (StammzellenStammzellen), die in der Lage sind, im Rahmen der natürlichen Erneuerung oder auch bei Verletzung Nachschub zu liefern.
Die Fähigkeit der Regeneration ist bei den einzelnen Organen sehr unterschiedlich ausgeprägt. Zwar geht man davon aus, dass jedes Gewebe wenig differenzierte Zellen enthält, doch zeigt sich, dass z. B. die Leber nach der Entfernung eines ganzen Lappens (z. B. als Spende für eine Lebertransplantation) wieder vollständig nachwächst, während verlorenes Nervengewebe kaum ersetzt wird.
Unter bestimmten Umständen (im Labor, aber z. B. auch bei der Entstehung von Tumoren) ist auch eine Entdifferenzierung von Zellen:EntdifferenzierungZellen Entdifferenzierung:Zellenmöglich.

Stammzellen

Stammzellen sind – anders als differenzierte Gewebszellen – in der Lage, sich nach entsprechender Stimulation in jeden Zelltyp zu entwickeln. Sie sind pluripotent.

Merke

  • Stammzellen:PluripotenzPluripotenz:StammzellenPluripotenz: Fähigkeit einer Zelle, sich in jeden Zelltyp zu differenzieren

  • Totipotenz:StammzellenStammzellen:TotipotenzTotipotenz: Fähigkeit einer Zelle, sich zu einem vollständigen Individuum zu entwickeln; totipotent sind die Embryonalzellen nur bis zum 8-Zell-Stadium

  • Stammzellen:MultipotenzMultipotenz:StammzellenMultipotenz: Fähigkeit der Zelle, sich in mehrere Zelltypen einer Gewebeart zu differenzieren.

Es gibt Embryonale Stammzellenembryonale und adulte StammzellenStammzellen:embryonaleStammzellen:adulteAdulte StammzellenStammzellen. Letztere bilden die Grundlage der Regeneration verletzter Gewebe und sind in ihrer Entwicklungspotenz oft stärker eingeschränkt als die des Embryos: Aus Stammzellen:KnochenmarkStammzellen Knochenmark:Stammzellendes Knochenmarks differenzieren sich nur Blutzellen, aus Stammzellen:neuronaleneuronalen Stammzellen kann nur Nerven- oder Gliagewebe entstehen (Multipotenz). Mittlerweile ist es gelungen, Stammzellen im Herzmuskel nachzuweisen, die offenbar nach einem akuten Myokardinfarkt zur Reparatur befähigt sind. Es ist anzunehmen, dass jedes adulte Gewebe über eine mehr oder weniger große Menge solcher wenig differenzierter Zellen verfügt.
Dennoch gilt das besondere Interesse der medizinischen Forschung den embryonalen Stammzellen:embryonaleStammzellen.Embryonale Stammzellen Mit ihnen, so hofft man, lassen sich in Zukunft chronische Krankheiten wie Diabetes mellitus oder Morbus Parkinson heilen. Neben den technischen ergeben sich dabei aber vor allem ethische Probleme. Zur Gewinnung embryonaler Stammzellen werden Embryonen benötigt. Die Frage, wann genau das Leben beginnt bzw. ab welchem Moment ein Zellgebilde als menschliches Wesen zu betrachten ist, ist bisher nicht beantwortet. Augenblicklich gilt es in der Stammzellforschung abzuwägen zwischen einem potenziellen Menschenleben und einem potenziellen Heilmittel, das wiederum menschlichem Leben dient.
Zur Gewinnung embryonaler Stammzellen werden folgende Methoden angewandt:
  • Überzählige Embryonen:überzählige, In-vitro-FertilisationEmbryonen, die im Rahmen der In-vitro-In-vitro-Fertilisation:überzählige EmbryonenFertilisation entstanden sind, aber nicht in den Uterus implantiert wurden, stehen in einigen Ländern (nicht in Deutschland) der Forschung zur Verfügung.

  • Durch Zellen:KlonierungKlonierung Klonierung:Zellen (Einsetzung des Kerns einer Körperzelle in die Hülle einer Eizelle) hergestellte Zellen sind ebenfalls pluripotent (unter Umständen auch totipotent). Ihnen gilt ein ganz besonderes Interesse, da sie im Falle einer Transplantation beim Spender des Zellkerns keine Abstoßungsreaktion hervorrufen würden. Zu berücksichtigen ist dabei allerdings, dass eventuell bestehende Gendefekte des Spenderzellkerns auch in den Stammzellen enthalten sind.

  • Weiterhin können Stammzellen aus dem NabelschnurblutNabelschnurblut gewonnen werden.

Klonierung

KlonierungDas Thema Klonen hat seinen Eingang ins öffentliche Bewusstsein mit dem Schaf Dolly gefunden. Mittlerweile wurden auch Ratten, Mäuse, Katzen, Kühe, Ziegen, Pferde, Hunde, Fische und Rehe geklont und letztlich scheint es eher eine Frage der Zeit denn der Moral zu sein, bis auch der Mensch an der Reihe ist: Das so genannte Klonierung:therapeutischetherapeutische Therapeutisches KlonenKlonen ist längst nicht in allen Ländern verboten und bleibt auch in Deutschland ein heiß diskutiertes Thema.
Der Begriff „Klonen“ hat einen griechischen Ursprung und bedeutet so viel wie „Zweig“ oder „Schössling“ – ein Hinweis auf die Ungeschlechtlichkeit dieses Fortpflanzungsweges. Ziel des Klonierung:reproduktivereproduktiven Reproduktives KlonenKlonens ist die „Herstellung“ eines Wesens, das genetisch identisch ist mit einem bereits existierenden Wesen. Beim therapeutischen Klonen sollen lediglich Gewebe oder Organe gezüchtet werden, bei denen es aufgrund der genetischen Gleichheit nicht zu Abstoßungsreaktionen kommt. Stark vereinfacht ausgedrückt, erhofft man sich die Möglichkeit zur Herstellung maßgeschneiderter Transplantationsorgane. Dazu werden Stammzellen benötigt, die aufgrund ihrer Undifferenziertheit (Pluripotenz) noch in der Lage sind, sich zu jedem Gewebetyp zu entwickeln.
Die „Herstellung“ embryonaler StammzellenStammzellen:embryonale – und damit das Klonierung:TechnikKlonen – geht folgendermaßen vonstatten: Eine unbefruchtete Eizelle wird aus dem Ovar eines ersten Individuums entnommen und entkernt. Aus der Körperzelle eines zweiten Individuums extrahiert man den Kern und setzt ihn in die Eizellhülle ein. Damit ist das Äquivalent einer Zygote entstanden, ohne dass eine Befruchtung stattgefunden hat. Diese Zelle wird nach elektrischer oder chemischer Stimulation beim reproduktiven Klonen in den Uterus einer „Leihmutter“ eingepflanzt, um dort nach Möglichkeit eine normale Embryo- und Fetogenese zu durchlaufen. Geht diese Entwicklung unbeschadet vonstatten, kann ein Wesen geboren werden, das die gleichen genetischen Eigenschaften hat wie der Spender des implantierten Zellkerns. Auf diese Weise sind Schaf Dolly, Katze CC und all die anderen Klontiere entstanden. Beim Menschen wurde bisher kein reproduktives Klonen durchgeführt und es ist zweifelhaft, ob es mit den bisherigen Kenntnissen möglich wäre.
Abgesehen von den ethischen Ethische Einschränkungen:KlonierungEinschränkungen Klonierung:ethische Einschränkungen gibt es bei diesem Verfahren auch mehrere biologische:
  • 1.

    Das Klonen gelingt nicht immer. Nur etwa bei einem von 200 Versuchen entstand bisher aus der zusammengesetzten Zelle ein gesundes Tier.

  • 2.

    Dieses Tier ist zwar zur Geburt gesund, altert aber offenbar schneller und ist anfälliger für Krankheiten.

  • 3.

    Selbstverständlich übernimmt der Klon alle genetischen Defekte und Dispositionen seines genetischen „Originals“.

  • 4.

    Völlig gleich sind Klonvorbild und Klon dennoch nicht: Ein kleiner Teil der DNA ist in den Mitochondrien enthalten. Diese stammen von der Eizellspenderin – sind also in der Regel nicht identisch.

Beim Klonierung:therapeutischetherapeutischen Therapeutisches KlonenKlonen wird die Zelle nicht in eine Gebärmutter eingepflanzt, sondern im Labor weiterbehandelt. Mithilfe von Wachstumsfaktoren wird sie zur Teilung und zur Differenzierung in ein bestimmtes Gewebe angeregt. Es entsteht also kein vollständiges Lebewesen, sondern nur eine Gruppe von Zellen, die eventuell zur Heilung einer Krankheit des Zellkern-Spenders eingesetzt werden können.

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