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B978-3-437-41397-1.00009-2

10.1016/B978-3-437-41397-1.00009-2

978-3-437-41397-1

Abb. 9.1

[L253]

Mechanismen der Sekretion

Abb. 9.2

[L253]

Wichtige Mediatoren der intrazellulären SignaltransduktionSignaltransduktionMediatoren

Abb. 9.3

[L253]

Funktionsweise eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) und seines heterotrimeren G-Proteins

Abb. 9.4

[L253]

Aktivierung und Hemmung der PKA durch Gs- und Gi-gekoppelte Rezeptoren

Abb. 9.5

[L253]

Aktivierung der Phospholipase C durch einen Gq-gekoppelten Rezeptor

Abb. 9.6

[L253]

Rezeptor-Tyrosinkinase (A), Januskinase (B) und Serin-/Threoninkinase (C)

Abb. 9.7

[L253]

Insulinsynthese

Abb. 9.8

[L253]

Insulinsekretion als Reaktion auf einen Anstieg der Glucosekonzentration

Abb. 9.9

[L253]

Grundsätzliche Effekte des Insulins

Abb. 9.10

[L253]

Folgen der dauerhaften Hyperglykämie bei Diabetes

Abb. 9.11

[L253]

Mögliche Effekte des Glucagons

Abb. 9.12

[L253]

Catecholaminsynthese in verschiedenen Geweben

Abb. 9.13

[L253]

Hypothalamus-Hypophysen-Achse mit Regulation

Abb. 9.14

[L253]

Cortisolspiegel im Blut im Tagesverlauf

Abb. 9.15

[L253]

Regulation der Cortisolfreisetzung

Abb. 9.16

[L253]

Anregung der Cortisolsynthese an einer Zelle durch ACTH. Aus dem freigesetzen Cholesterin entsteht neben Cortisol auch ein anderes Steroidhormon, das Aldosteron.

Abb. 9.17

[L253]

Spaltprodukte von POMC

Abb. 9.18

[L253]

Steroidhormonsynthese aus Cholesterin

Abb. 9.19

[L253]

Regulation der Keimdrüsen beim Mann

Abb. 9.20

[L253]

Regulation der Keimdrüsen bei der Frau

Abb. 9.21

[L253]

Aus Testosteron kann sowohl Dihydrotestosteron als auch Östradiol entstehen.

Abb. 9.22

[L253]

Hormonsynthese in Theca-interna- und Granulosazellen

Abb. 9.23

[L253]

Hormonkonzentrationen im Blut im Verlauf des Zyklus

Abb. 9.24

[L253]

Regulation der Prolactinfreisetzung

Abb. 9.25

[L253]

Regulation der Growth-Hormone-Freisetzung

Abb. 9.26

[L253]

Schilddrüsenhormone T3, T4 und reverses T3

Abb. 9.27

[L253]

Synthese der Schilddrüsenhormone

Abb. 9.28

[L253]

Regulation der Sekretion der Schilddrüsenhormone

Abb. 9.29

[L253]

Regulation des Calcium-/Phosphathaushalts durch Parathormon, Calcitonin und Calcitriol

Abb. 9.30

[L253]

Wirkung von ANP

Abb. 9.31

[L253]

Blutdruckregulation durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Die wichtigsten Hormone der Adenohypophyse im Überblick

Tab. 9.1
Hypophysenhormon Releasing-Hormon Inhibiting-Hormon Hormon der nachgeschalteten Drüse Wirkung
TSH TRH Somatostatin
  • T3

  • T4

  • Steigerung von Grundumsatz und Wärmeproduktion

  • Induktion kardialer β-Rezeptoren

ACTH CRH
  • Cortisol

  • (Aldosteron)

  • Erhöhung Blutzuckerspiegel

  • Immunsuppression

FSH/LH GnRH
  • Mann: Testosteron

  • Frau: Östrogen/Progesteron

  • Mann:

    • Geschlechtsmerkmale

    • Spermiogenese

    • Muskelaufbau

    • Erythropoese

  • Frau:

    • Zyklusabhängige Funktionen

    • Östrogen ist osteoprotektiv

STH/Growth Hormone GH-RH/Somatoliberin Somatostatin aglandotrop
  • Wachstum

  • Somatomedinsynthese

Prolactin TRH + ? Dopamin aglandotrop Milchproduktion in weiblicher Brust

Hormone

  • 9.1

    Einleitung und wiederkehrende Strukturen237

  • 9.2

    Insulin, Diabetes und Glucagon242

  • 9.3

    Adrenalin und Noradrenalin248

  • 9.4

    Rund um die Hypophyse250

  • 9.5

    Calciumhaushalt266

  • 9.6

    Blutdruck und Elektrolyte268

  • 9.7

    Übungen270

HormoneHormone sind uns bis hierhin v. a. in Form von Insulin und Glucagon begegnet, auf die wir natürlich auch in diesem Kapitel wieder treffen werden. Bei Hormonen handelt es sich zunächst einmal um Botenstoffe, die auf irgendeine Weise von Zellen freigesetzt werden, um bestimmte Reaktionen auszulösen. Es gibt viele verschiedene Möglichkeiten, Hormone zu klassifizieren, wie z. B. nach der Art und Weise, wie sie vom Ort ihrer Synthese zu ihrer Zielzelle gelangen (Abb. 9.1).

Für Ahnungslose

Sind Neurotransmitter und Zytokine auch Hormone? Normalerweise werden Neurotransmitter, die von Neuronen (Nervenzellen) freigesetzt werden und über eine Synapse wirken, nicht zu den Hormonen gezählt. Es gibt nämlich einige klar erkennbare Unterschiede, etwa hinsichtlich der Geschwindigkeit der Signalweiterleitung. Auch Zytokine, deren Aufgabe v. a. die Kontrolle von Wachstums- und Differenzierungsprozessen der Zelle ist, werden oft separat behandelt.

Für die Biochemie ist aber eher die Struktur der Hormone interessant, denn die bestimmt, wie sie an ihren Zielzellen wirken.

Einleitung und wiederkehrende Strukturen

Klassifikation

Man kann drei Klassen von HormonenHormoneKlassifikation unterscheiden:
  • Aminosäurederivate: In diese Klasse fallen alle Hormone, die im weitesten Sinne etwas mit Aminosäuren zu tun haben – vom kleinen biogenen Amin bis zum großen Protein. Wenn man möchte, kann man diese Klasse aber auch aufteilen in:

    • Aminosäurederivate im engeren Sinne, also Hormone, die nur aus einer (modifizierten) Aminosäure bestehen, wie etwa die Schilddrüsenhormone T3/T4 und die biogenen Amine. Während die biogenen Amine in der Regel hydrophil sind, gibt es mit den Schilddrüsenhormonen auch lipophile Substanzen in dieser Gruppe.

    • Peptide und Proteine wie Insulin, die aus mehreren über Peptidbindungen verknüpften Aminosäuren bestehen. Sie sind grundsätzlich hydrophil.

  • Eicosanoide: Die Derivate mehrfach ungesättigter Fettsäuren sind euch schon im Blut begegnet. Sie entfalten ihre Wirkung eher lokal (denkt an Thrombozyten und Thromboxan A2). Auch wenn man aufgrund ihrer Herkunft davon ausgehen würde, dass sie hydrophob sind, gibt es angesichts der Modifikationen im Rahmen ihrer Synthese auch hydrophile Vertreter.

  • Steroide: Die Steroidhormone leiten sich alle vom Cholesterin ab und sind lipophil. Wichtige Beispiele sind die Glucocorticoide (z. B. Cortisol), aber auch die männlichen und weiblichen Geschlechtshormone.

Transport

Wenn ein HormonHormoneTransport ins Blut abgegeben wurde, muss es transportiert werden. Die Art und Weise des Transports richtet sich natürlich nach der Löslichkeit des Hormons. Während hydrophile Stoffe, wie die Proteine, in der Regel kein Problem haben, sich im wässrigen Blutplasma zu lösen, und einfach so zu ihrem Zielort schwimmen, brauchen lipophile Hormone Proteine, an die sie binden können. Ein Klassiker ist dabei natürlich das Albumin, aber manche Hormone haben sogar extra Transportproteine. Ein Beispiel wäre das Tyroxin-bindende Globulin, das für den Transport der lipophilen Schilddrüsenhormone T3 und T4 zuständig ist.

Rezeptoren

Einmal an der Zielzelle angekommen, hat unser HormonHormoneRezeptoren ein Problem: Es braucht einen Rezeptor, der das Signal des Hormons an die Zelle weiterleitet und gewissermaßen als Übersetzer fungiert (Abb. 9.2). Woher soll ein Hepatozyt schließlich wissen, was es bedeutet, wenn plötzlich ein Insulin gegen seine Zellmembran prallt?
  • Lipophile Moleküle haben sich beim Transport im Blut schwer getan und waren auf ein Transportprotein angewiesen – an der Zelle angekommen, haben sie es dafür umso einfacher: Da sie lipophil sind, können sie mehr oder weniger unbehelligt durch die Membran diffundieren und quasi „mit der Tür ins Haus fallen“. Folglich findet sich der Rezeptor intrazellulär (also innerhalb der Zelle).

    Die Tatsache, dass es so problemlos Membranen überwinden kann, hilft dem lipophilen Hormon aber nicht nur dabei, zu seinem intrazellulären Rezeptor zu gelangen. Es kann auch die Kernmembran überwinden und direkt mit der DNA der Zielzelle interagieren. Auf diese Weise kann es z. B. die Expression bestimmter Proteine erhöhen. Da die Proteinbiosynthese aber natürlich etwas Zeit in Anspruch nimmt, entfaltet ein lipophiles Hormon seine Wirkung natürlich nicht innerhalb von Sekunden. Folglich werden für Befehle des Körpers, die unmittelbar ausgeführt werden müssen, eher hydrophile Hormone verwendet.

  • Hydrophile Hormone können die Zellmembran nicht so einfach passieren. Und ein großes Protein mal eben durch die Zellmembran zu zwängen, ist ebenfalls keine Option. Aus diesem Grund besitzen Zellen auch membranständige Rezeptoren, die mit ihrer nach extrazellulär ragenden Seite die Hormone binden und mit ihrer intrazellulären Seite das Signal an die Zelle weitergeben. Man unterscheidet drei Typen:

    • Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren: Ein Rezeptor, der an einen Ionenkanal gekoppelt ist, bewirkt die Öffnung dieses Kanals, wenn ein Ligand bindet, sodass die geladenen Ionen in die Zelle strömen können. Die Änderung der Spannungsverteilung an der Membran ist für die Zelle das Signal, das die weiteren Effekte in Gang setzt.

    • G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Diese Rezeptoren bewirken die Aktivierung von G-Proteinen, die wir uns gleich noch detaillierter anschauen werden.

    • Enzym-gekoppelte Rezeptoren: Diese Rezeptoren binden ihren Liganden und beginnen daraufhin, intrazellulär eine Reaktion zu katalysieren, bei der ein Botenstoff entsteht. Die prüfungsrelevantesten Vertreter sind Rezeptor-Tryrosinkinasen, die Tyrosinreste phosphorylieren.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
Die LigandenRezeptorG-Protein-gekoppelter der Ionenkanäle sind v. a. Neurotransmitter (Acetylcholin, Glutamat, GABA), sodass wir diese hier nicht besprechen wollen (sie begegnen einem in der Physiologie zur Genüge) und uns direkt mit den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren befassen. Diese verfügen alle über eine gemeinsame Struktur aus 7 Transmembrandomänen (man spricht auch von heptahelikalen Rezeptoren) und funktionieren alle nach einem identischen Schema: Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor aktiviert sein G-Protein, das sich vom Rezeptor löst und ein anderes Enzym aktiviert, das seinerseits einen Botenstoff, den Second MessengerSecond Messenger, herstellt.

Für Ahnungslose

Warum Second Messenger? Das Hormon vermittelt das Signal extrazellulär und ist der First Messenger (auch wenn dieser Begriff selten gebraucht wird). Das G-Protein zählt gewissermaßen noch zum Rezeptor, sodass erst der vom aktivierten Enzym synthetisierte Botenstoff der Second Messenger ist.

Auch die G-ProteineG-Proteine sind eine Wissenschaft für sich: Es gibt sogenannte kleine (monomere) G-Proteine, wie Ras, deren Namen ihr zumindest mal gehört haben solltet und die als Botenstoffe bei Wachstums- und Differenzierungsprozessen häufig für die Entstehung von Tumoren verantwortlich gemacht werden.
Wesentlich häufiger begegnen einem im Medizinstudium aber heterotrimere G-Proteine, die – wie der Name erahnen lässt – aus drei unterschiedlichen Untereinheiten (α, β und γ) bestehen. Sie funktionieren wie folgt (Abb. 9.3):
  • 1.

    Im Ruhezustand hängt das G-Protein am Rezeptor und hat ein GDP gebunden.

  • 2.

    Bindet der Rezeptor seinen Ligand, kommt es zu einer Konformationsänderung, die dafür sorgt, dass das G-Protein sein GDP gegen GTP tauscht.

  • 3.

    Das G-Protein spaltet sich in zwei Teile (α-Untereinheit sowie βγ-Untereinheit), wobei die α-Untereinheit das GTP behält und die meisten bekannten Effektorenzyme aktiviert.

  • 4.

    Nun ist es natürlich nicht im Sinne der Zelle, dass das G-Protein, wenn es einmal aktiviert wurde, ewig weiterarbeitet. Deshalb besitzt die α-Untereinheit eine intrinsische GTPase-Aktivität, kann also das GTP zu GDP spalten, und kehrt zusammen mit der βγ-Untereinheit in ihren Ausgangszustand zurück.

Welche Enzyme werden nun durch die α-Untereinheit aktviert? Es gibt viele Möglichkeiten, von denen ihr die zwei wichtigsten kennen solltet:
  • Adenylatcyclase: Die Adenylatcyclase wandelt ATP in cAMP um. Das cAMP kann, wie ihr es bereits vom Glucagon kennt, die Proteinkinase A (PKA) aktivieren, die nun beginnt, bestimmte Proteine an Serin- und Threoninresten zu phosphorylieren und damit an- oder auszuschalten. cAMP kann auch über sogenannte cAMP Response Element-Binding ProteinscAMP Response Element-Binding Proteins (CREB) mit der DNA interagieren. Auf diese Weise können hydrophile Hormone die Genexpression ebenfalls beeinflussen. Ihr solltet euch merken, dass stimulatorische heterotrimere G-Proteine (Gs) mit der PKA interagieren. Es gibt allerdings auch inhibitorische heterotrimere G-Proteine (Gi), welche die PKA in ihrer Aktivität hemmen können (Abb. 9.4).

  • Phospholipase C (PLC): Schon am Namen dieses Enzyms erkennt man: Sie spaltet Phospholipide, genauer gesagt das Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphatPhosphatidyl-Inositol-4,5-bisphosphat (PIP2). Und woher nimmt sie dieses Phospholipid? Von dem Ort der Zelle, an dem viele Phospholipide vorkommen, der Zellmembran!

    Die PLC spaltet das PIP2 genau dort, wo die Phosphatgruppe, an der das Inositol hängt, mit dem Glycerin verestert ist. Was übrig bleibt, ist das Glycerin mit zwei Fettsäuren (DiacylglycerinDiacylglycerin = DAG) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3). IP3 bewirkt nun über einen Ionenkanal-gekoppelten Rezeptor die Freisetzung von Calcium-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum. Calcium kann nun zusammen mit Proteinen, die es binden, viele Funktionen erfüllen. Zum Beispiel aktiviert es – wie DAG auch – ein Enzym namens Proteinkinase CProteinkinase C, das wiederum Proteine an Serin- und Threoninresten phosphoryliert. G-Proteine, welche die PLC aktivieren, werden auch als Gq bezeichnet (Abb. 9.5).

Rezeptor-Tyrosinkinasen
TyrosinkinasenRezeptorTyrosinkinasen (Abb. 9.6A) liegen in der Membran als Monomere vor und bilden erst dann ein aktives Dimer (ein Homodimer!), wenn ein Ligand bindet. Die aktive Tyrosinkinase phosphoryliert zunächst ihre eigenen (intrazellulären) Tyrosinreste, die dann andere intrazelluläre Proteine aktivieren.
Man kann die ganze Sache beliebig verkomplizieren, indem man auch andere Kinasen betrachtet, aber wir wollen es an dieser Stelle dabei bewenden lassen. Nur eins noch: Wenn ihr mal von JanuskinasenJanuskinasen (Jak; Abb. 9.6B) hört, solltet ihr wissen, dass es sich dabei ebenfalls um Enzym-gekoppelte Rezeptoren handelt. Im Gegensatz zu den Rezeptor-Tyrosinkinasen besitzen diese allerdings keine eigene Enzymaktivität, sondern sind auf die Kooperation mit anderen Kinasen wie Jak1 und 2 angewiesen, die wiederum STAT-Proteine (Signal Transducers and Activators of Transcription) phosphorylieren und aktivieren.

Für Ahnungslose

Was sind STAT-ProteineSTAT-Proteine? STAT-Proteine sind, wie der Name schon sagt, an der Weiterleitung von Signalen beteiligt, indem sie die Transkription aktivieren. Nach der Phosphorylierung durch die Januskinasen bilden zwei STAT-Proteine ein Dimer, das in den Zellkern wandert und dort als Transkriptionsfaktor fungiert.

Merkt euch aber auf jeden Fall, welche Substanzen über Rezeptor-Tyrosinkinasen wirken:
  • Insulin!

  • Diverse Wachstumsfaktoren, die i. d. R. auf GF (Growth Factor) enden (EGF, PDGF etc.)

Neben den Kinase-gekoppelten Rezeptoren gibt es auch noch membranständige Guanylatcyclasen, die GTP (Guanosintriphosphat) in cGMP (cyclisches Guanosinmonophosphat) umwandeln können. Das cGMP kann anschließend intrazellulär Enzyme wie die Proteinkinase G aktivieren, welche dann Enzyme phosphorylieren können. Das cGMP wird im Anschluss, wie cAMP auch, von einer Phosphodiesterase gespalten. Als Ligand der membranständigen Guanylatcyclasen solltet ihr euch das atriale natriuretische Peptidatriales natriuretisches Peptid (ANP; Kap. 9.6.1) merken!

Achtung

Es gibt auch lösliche (intrazelluläre) Guanylatcyclasen, über die StickstoffmonoxidStickstoffmonoxid (NO), das gut durch Membranen diffundieren kann, seine Wirkung entfaltet.

Für die Klausur

Manchmal will man euch erzählen, dass Adenylat- oder Guanylatcyclasen ihr cGMP oder cAMP aus GMP oder AMP herstellen – darauf bitte nicht reinfallen! Die Edukte sind immer die Nucleosidtriphosphate (GTP, ATP).

Insulin, Diabetes und Glucagon

Nach den ganzen Ausführungen über Theorie und Rezeptoren wollen wir uns nun wieder mit einer praktischen Frage befassen: Wie wird Insulin synthetisiert und sezerniert?

Insulinsynthese

Da es sich beim InsulinHormoneInsulinInsulin um ein sekretorisches Protein handelt, wisst ihr, wenn ihr das Kapitel zur posttranslationalen Modifikation gelesen habt, eigentlich schon, was passiert (Abb. 9.7):
  • Insulin wird transkribiert, translatiert und aufgrund seines Signalpeptids, das vom Signal Recognition Particle erkannt wird, zum ER transportiert. Das Insulin inkl. Signalpeptid bezeichnet man auch als Präproinsulin.

  • Das Signalpeptid wird abgespalten (man spricht dann vom Proinsulin) und im ER werden drei Disulfidbrücken eingefügt. Das Proinsulin besteht aus drei Ketten, die A-, B- und C-Kette genannt werden. Von den Disulfidbrücken finden sich zwei zwischen A- und B-Kette und eine innerhalb der A-Kette.

  • Im Anschluss wird die C-Kette als C-Peptid abgespalten. Sechs Insulinmoleküle lagern sich mit einem Zink-Ion als Zink-Hexamer zusammen, die in Vesikeln gemeinsam auf ihre Freisetzung warten. Das fertige Insulin besteht aus 51 Aminosäuren.

Für die Klausur

Da bei der Synthese eines Insulinmoleküls ein C-Peptid entsteht, kann man es als Indikator für die Menge an selbst hergestelltem Insulin nutzen. Es hat nämlich eine längere Halbwertszeit als Insulin.

Insulinsekretion

Die InsulinsyntheseInsulinSekretion findet in den β-Zellen des Pankreas statt, aus denen es bei Bedarf freigesetzt wird. Bis jetzt hatten wir es dabei belassen, zu sagen, dass ein Anstieg des Blutzuckerspiegels zur Freisetzung von Insulin führt, aber gerade im Hinblick auf mündliche Prüfungen sollte man schon etwas detaillierter Bescheid wissen (Abb. 9.8):
  • 1.

    Grundsätzlich wird immer etwas Insulin freigesetzt (basale Sekretion), aber wir wollen uns nun anschauen, was passiert, wenn nach einer Mahlzeit viel Zucker ins Blut gelangt. Zunächst wird bei hohen Blutglucosespiegeln viel Glucose in die β-Zellen des Pankreas aufgenommen. Die Glucose überwindet die Membran mittels erleichterter Diffusion durch GLUT 2. GLUT 2 ist insulinunabhängig.

  • 2.

    Die Glucose wird dem Stoffwechsel zugeführt und im Rahmen von Glykolyse, PDH, Citratzyklus und Atmungskette entsteht ATP. Das ATP hemmt einen ATP-sensitiven Kaliumkanal.

  • 3.

    Die Hemmung des Kaliumkanals verhindert, dass positiv geladene Kalium-Ionen die Zelle verlassen können, und es kommt zu einer Depolarisation. Die Depolarisation bewirkt wiederum die Aktivierung spannungsabhängiger Calciumkanäle, die sich öffnen.

  • 4.

    Durch die geöffneten Calciumkanäle strömt Calcium in die Zelle. Der Calciumeinstrom ist das Signal für die Vesikel, in denen das Insulin als Zink-Hexamer lagert, ihren Inhalt aus der Zelle in das Blut auszuschütten.

Für Ahnungslose

Wenn ein Kanal öffnet, woher weiß ich, ob das Ion, das den Kanal passieren kann, in die Zelle hinein oder aus ihr heraus strömt? Um diese Frage zu beantworten, muss man sich etwas detaillierter mit der Physiologie befassen. Die Richtung, in der die Ionen strömen, hängt von zwei Faktoren ab:

  • Der Konzentration des Ions auf beiden Seiten der Membran

  • Der Ladung des Ions und der Spannung über der Zellmembran (ein positiv geladenes Ion wird nicht in eine Zelle hineinströmen, die selbst sehr positiv geladen ist)

Das Ganze kennt ihr schon vom elektrochemischen Gradienten bei der ATP-Synthese in der Atmungskette.

In welche Richtung die Ionen schließlich strömen, hängt also letztlich immer von der Situation der Zelle ab. Grundsätzlich könnt ihr euch aber merken, dass Natrium und Calcium extrazellulär in so viel höheren Konzentrationen vorliegen als intrazellulär, dass sie i. d. R. in die Zelle hineinströmen, sobald sich ein Kanal öffnet.

Die Insulinfreisetzung wird auch von anderen Substanzen gefördert. In diesem Zusammenhang solltet ihr v. a. andere Nahrungsbestandteile (Aminosäuren, Fettsäuren) kennen. Außerdem gibt es Hormone, die auch als Inkretine bezeichnet werden (GIP = glucoseabhängiges insulinotropes Peptid, GLP-1 = Glucagon-like Peptide 1) und ebenfalls zur vermehrten Freisetzung von Insulin führen. Diese wurden entdeckt, als man feststellte, dass ein Anstieg des Glucosespiegels nach i. v. Gabe von Glucose nicht zu einem so starken Anstieg der Insulinsekretion führte wie die orale Gabe (Inkretin-Effekt). Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Inkretine v. a. bei der Passage der Glucose durch den GI-Trakt synthetisiert werden.
Die Catecholamine hemmen dagegen die Insulinfreisetzung. Es wäre auch ziemlich ungünstig, wenn der Körper in einer Extremsituation versucht, den Blutzuckerspiegel zu senken, und damit dem Muskel wertvolle Glucose entzieht.

Wirkung des Insulins

Wie ihr bereits gelernt habt, wirkt InsulinInsulinWirkung an Zellen über den Insulinrezeptor, bei dem es sich um eine Rezeptor-Tyrosinkinase handelt. Zu diesem Rezeptor solltet ihr euch aber ein paar Besonderheiten merken:
  • Er besteht aus 2 α- und 2 β-Ketten, wobei die α-Ketten für die Bindung des Insulins zuständig sind und sich die β-Ketten um die Phosphorylierung der Produkte kümmern.

  • Die wichtigste Substanz, die der Insulinrezeptor letztlich phosphoryliert, trägt den kreativen Namen Insulin-Rezeptor-Substrat 1 (IRS-1).

Zur genauen Wirkung des Insulins habt ihr bei den jeweiligen Stoffwechselwegen schon viel gelernt. Diese Effekte werden v. a. über die Aktivierung einer Phosphodiesterase vermittelt, die cAMP spaltet (Abb. 9.9).

Für die Klausur

Die genauen Effekte von Insulin und Glucagon auf die einzelnen Stoffwechselwege lernt ihr am besten, indem ihr diese Kapitel im Buch (bzw. die Stoffwechselsteckbriefe) schnell noch einmal überfliegt. Stur die Wirkungen von Insulin und Glucagon zu pauken, ist insofern problematisch, als dass ihr euch dann eventuell zwar den Namen des regulierten Enzyms merken könnt, aber gar nicht mehr genau wisst, was das Enzym im jeweiligen Stoffwechselweg eigentlich tut. Viel wichtiger als Faktenwissen ist aber, dass ihr euch fragt, ob es bei Blutzuckermangel Sinn macht, den jeweiligen Stoffwechselweg mehr oder weniger stark ablaufen zu lassen … es ist also mal echtes Verständnis gefragt!

Bevor ihr euch ans Wiederholen machen könnt, müssen wir noch kurz zwei Wirkungen des Insulins kennenlernen, die wir bis jetzt vernachlässigt haben:
  • Insulin bewirkt in Muskel- und Fettzellen die verstärkte Expression von GLUT-4-Kanälen, die dafür sorgen, dass Glucose leichter in diese Zellen aufgenommen werden kann.

  • Insulin stimuliert zudem die Na+-K+-ATPase. Da diese Natrium aus der Zelle heraus und Kalium hinein befördert, führt Insulin zu einer Hypokaliämie im Blut. Man kann folglich eine Hyperkaliämie mit Insulin bekämpfen, muss aber auch bei der Senkung des Blutzuckerspiegels durch Insulingabe den Kaliumspiegel kontrollieren.

Für Ahnungslose

Warum muss man nicht den Natriumspiegel kontrollieren? Insulin führt zwar durch Aktivierung der Na+-K+-ATPase zu einem vermehrten Transport von Natrium nach extrazellulär, aber dort ist die Natriumkonzentration bereits ziemlich hoch, sodass ein bisschen mehr Natrium keine Rolle spielt. Die Kaliumkonzentration dagegen ist extrazellulär ohnehin niedrig, sodass der verstärkte Transport von Kalium nach intrazellulär einen (prozentual) weitaus größeren Effekt hat.

Übrigens: Die Halbwertszeit von Insulin liegt nur bei rund 5 Minuten. Längere Halbwertszeiten wären bei der sehr dynamischen Regulation des Blutglucosespiegels aber auch problematisch.

Diabetes mellitus

Eine Erkrankung, zu der man bereits in der Vorklinik einiges wissen muss, ist der Diabetes mellitusDiabetesmellitus. Man kann grob zwei Typen unterscheiden:
  • Beim Typ-1-Diabetes wird nicht genug Insulin synthetisiert, es liegt ein absoluter Insulinmangel vor. Die Ursache dafür kann nur im Pankreas liegen. Meist wird eine autoimmune Genese vermutet, aber auch die vollständige Entfernung des Pankreas, z. B. bei bösartigen Tumoren, verursacht einen Diabetes Typ 1. Als Therapie wird Insulin zugeführt.

  • Beim Typ-2-Diabetes wird zwar genug Insulin produziert, es hat aber an seinen Zielzellen keinen ausreichenden Effekt mehr, was v. a. auf eine Herunterregulation der Rezeptoren oder auf Probleme bei der Interaktion zwischen Insulin und Rezeptor zurückgeführt wird. Es liegt also ein relativer Insulinmangel bzw. eine Insulinresistenz vor. Auch hier gibt es eine medikamentöse Therapie, bei der aber nicht sofort auf Insulingabe zurückgegriffen wird. Stattdessen versucht man, den Blutglucosespiegel mit anderen Substanzen zu beherrschen.

Bei Patienten mit Diabetes überwiegt die Wirkung von Glucagon, was viele Effekte nach sich zieht:
  • Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut über GLUT 4 findet nur noch in geringem Maße statt und es entsteht eine HyperglykämieHyperglykämie, die durch die verminderte Glykogensynthese und die verstärkte Gluconeogenese nur noch begünstigt wird. In Abb. 9.10 findet ihr einige Effekte, die mit einer dauerhaften Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Es ist aber heutzutage höchst umstritten, ob sich sämtliche Komplikationen des Diabetes durch den erhöhten Blutzuckerspiegel erklären lassen, da auch Patienten mit gut eingestellten Blutzuckerwerten und einem gesunden Lebensstil einem erhöhten Risiko für bestimmte Erkrankungen ausgesetzt zu sein scheinen.

    Übrigens: Bei einem Blutzuckerspiegel von ca. 180 mg/dl (doppelt so hoch wie normal) kommt es zur Ausscheidung von Glucose mit dem Urin, was als Glucosurie bezeichnet wird und früher zur Diagnostik des Diabetes eingesetzt wurde, woher auch der Name (= „honigsüßer Durchfluss“) stammt.

  • Im Fettgewebe kommt es zur LipolyseLipolyseDiabetes mellitus und zur Freisetzung der Fettsäuren ins Blut, die von der Leber zu Ketonkörpern verstoffwechselt werden. Dies kann zur bereits angesprochenen diabetischen KetoazidoseKetoazidose, diabetische führen (Kap. 4.3.1).

  • Im Muskel wird durch das Fehlen von Insulin der Abbau von Proteinen angeregt (ProteolyseProteolyseDiabetes mellitus), sodass die Aminosäuren ins Blut freigesetzt werden.

Glucagon

Zur Synthese und Sekretion von GlucagonHormoneGlucagonGlucagon müsst ihr nicht viel wissen. Merkt euch hierzu lediglich Folgendes (Abb. 9.11):
  • Glucagon wird in den α-Zellen des Pankreas synthetisiert. Dabei gibt es wieder eine Zwischenstufe namens Präproglucagon und das Glucagon wird vor seiner Sekretion in Vesikeln gelagert.

  • Glucagon besteht aus 29 Aminosäuren und enthält keine Disulfidbrücken/extra benannten Ketten.

  • Die wichtigste Stimulation für die Freisetzung von Glucagon ist der Abfall des Blutglucosespiegels. Zudem kann auch eine Aktivierung des Sympathikus denselben Effekt haben.

Achtung

Da Aminosäuren die Insulinfreisetzung begünstigen, könnte man annehmen, dass sie die Glucagonfreisetzung hemmen oder zumindest nicht auslösen. Tatsächlich führen Aminosäuren aber auch zu einer vermehrten Freisetzung von Glucagon, wahrscheinlich um sicherzustellen, dass die Gewebe, die obligat auf Glucose angewiesen sind, nach einer proteinhaltigen Mahlzeit trotzdem noch genug Glucose bekommen.

Mögliche Effekte des Glucagons seht ihr in Abb. 9.11. Auch für Glucagon wiederholt ihr am besten die Regulation der einzelnen Stoffwechselwege und denkt bitte daran, dass es keine Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel im Muskel hat!
Wir haben bereits gelernt, dass Glucagon eine Steigerung des cAMP-Spiegels und eine Aktivierung der PKA bewirkt (Kap. 3.1.1). Mit unserem neuen Wissen über Rezeptoren können wir uns erschließen, über was für einen Rezeptor Glucagon deshalb wirken muss: Der Glucagonrezeptor ist Gs-gekoppelt, wobei die α-Untereinheit des heterotrimeren G-Proteins die Adenylatcyclase aktiviert.

Adrenalin und Noradrenalin

Bevor wir uns detailliert mit Adrenalin, NoradrenalinAdrenalinNoradrenalinHormoneAdrenalinHormoneNoradrenalin und im Anschluss mit anderen Hormonen befassen, gibt es erst einmal einen wichtigen Grundsatz vorneweg:

Merke

Der Rezeptor bestimmt die Wirkung!

Ein Hormon kann auf zwei Gewebe (z. B. Gefäß und Herzmuskel) völlig unterschiedliche Effekte haben, wenn die Signalweiterleitung in der Zelle unterschiedlich (z. B. über verschiedene G-Proteine) vermittelt wird. Wenn man diesen Grundsatz einmal in den Tiefen seines Gehirn verankert hat, wird alles, was nun kommt, sehr viel einfacher.

Synthese und Abbau

Die Synthese unserer CatecholamineCatecholamine Adrenalin und Noradrenalin habt ihr schon beim Aminosäurestoffwechsel (Phenylalanin und Tyrosin; Kap. 6.3.5) kennengelernt, was ihr an dieser Stelle vielleicht noch einmal wiederholen wollt. Auch die wichtigsten Fakten zum Abbau finden sich in diesem Kapitel. Ihr solltet zudem wissen, dass die Synthese der Catecholamine durch CortisolCortisol aktiviert werden kann (Abb. 9.12).

Wirkung

Wenn man AdrenalinWirkungNoradrenalinWirkungsich mit der Wirkung eines Hormons befassen will, ist es hilfreich, sich vom Groben zum Detaillierten vorzuarbeiten: Adrenalin spielt eher als Hormon im Blut eine Rolle, während Noradrenalin zwar auch im Blut vorkommt, aber v. a. als Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems wichtig ist. Beide haben aber letztlich dasselbe Ziel: Fight oder Flight – der Körper soll für eine physische Belastung bereitgemacht werden.
Um zu verstehen, wie die CatecholamineCatecholamineWirkung an den einzelnen Geweben wirken, muss man zunächst die Rezeptoren kennen, die diese Effekte vermitteln. Es gibt vier wichtige Rezeptoren, nämlich α1, α2, β1 und β2. Die Existenz von β3- und β4-Rezeptoren im Fettgewebe ist zwar beschrieben, soll uns aber nicht weiter kümmern. Merkt euch vielmehr, dass diese Rezeptoren an verschiedene G-Proteine gekoppelt sind und auf diese Weise unterschiedliche Effekte vermitteln:
  • α1-Rezeptoren bewirken über ein Gq-Protein die Freisetzungen von Calcium, was zur Muskelkontraktion führt. Gemeint ist natürlich nicht unsere Skelettmuskulatur, sondern z. B. die glatte Muskulatur der Gefäßwände (es wäre auch ziemlich blöd, vor dem Säbelzahntiger krampfend auf den Boden zu fallen). Die Vasokontraktion, insbesondere der Gefäße in der Peripherie, führt zu einem Anstieg des Blutdrucks, was man sich bei Patienten im Schock (z. B. nach hohen Blutverlusten) zunutze macht, indem man Catecholamine spritzt.

  • α2-Rezeptoren bewirken über ein Gi-Protein eine Verringerung der cAMP-Konzentration in Zellen. Sie sind einerseits für die Regulation der Sympathikusaktivität, andererseits für die Reduktion der Insulinsekretion wichtig.

  • β1-Rezeptoren sind Gs-gekoppelt und führen zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration in Zellen. Sie finden sich z. B. am Herzmuskel (Myokard), wo dieser cAMP-Anstieg zu einer Erhöhung der Herzfrequenz (positive Chronotropie) und einer Erhöhung der Kontraktionskraft (positive Inotropie) beiträgt. β1-Rezeptoren spielen aber auch auf anderen Geweben eine Rolle und können dort z. B. die Glykolyse anregen.

  • β2-Rezeptoren sind Gs-gekoppelt und bewirken über einen Anstieg der cAMP-Konzentration eine Relaxation glatter Muskulatur, also das Gegenteil der α1-Rezeptoren. Im Unterschied zu den α1-Rezeptoren kommen sie aber nicht an Gefäßen der Peripherie vor, sondern finden sich z. B. an den herznahen Gefäßen, durch die im Ernstfall viel Blut fließen muss. Zudem finden sich β2-Rezeptoren an der Muskulatur der Bronchien, damit wir ausreichend Luft bekommen. Im Fettgewebe sind β2-Rezeptoren für die Lipolyse zuständig.

Rund um die Hypophyse

Die kleine HypophyseHypophyse, die auch HirnanhangsdrüseHirnanhangsdrüse oder Gl. pituitaria genannt wird, ist von ziemlich großer Bedeutung für unseren Hormonhaushalt. Sie besteht aus zwei unterschiedlichen Anteilen, die sich auch in ihrer Funktion so stark unterscheiden, dass man sie separat besprechen kann, was wir auch tun werden:
  • Der Hypophysenvorderlappen (HVL), auch Adenohypophyse genannt, synthetisiert Hormone, deren Freisetzung vom Hypothalamus, einem Teil des Zwischenhirns (Diencephalon), gesteuert wird.

  • Der Hypophysenhinterlappen (HHL), auch Neurohypophyse genannt, ist eine Ausstülpung des Hypothalamus, die Hormone freisetzt, die im Hypothalamus gebildet wurden.

Hypophysenvorderlappen/Adenohypophyse

Der HypothalamusHormoneHypothalamusHypothalamus bekommt als Teil des Gehirns ganz schön viel davon mit, was im Körper passiert, und ist deshalb in der Lage, als übergeordnetes Steuerzentrum der Hypophyse zu fungieren. Er sezerniert deswegen Hormone, die wiederum die Freisetzung von Hormonen aus der Hypophyse stimulieren oder hemmen (Releasing- oder Inhibiting-Hormone). Diese Hormone gelangen übrigens über das Blut (an dieser Stelle gibt es keine Blut-Hirn-Schranke) zur Hypophyse.
Im nächsten Schritt setzt die Hypophyse Hormone frei. Von diesen Hormonen beeinflussen manche andere Drüsen, wie etwa die Schilddrüse, in ihrer Aktivität – man bezeichnet sie deshalb auch als glandotrope Hormone. Von der Hypophyse freigesetzte Hormone, die direkt auf ihr Zielgewebe wirken und nicht erst eine andere Drüse aktivieren müssen, bezeichnet man als aglandotrope Hormone. An dieser Stelle könnt ihr euch schon einmal die Vertreter merken, dann müsst ihr dieses Gerüst später nur noch mit Wissen füllen:
  • Glandotrope HormoneHormoneglandotrope:

    • TSH (Thyroidea-stimulierendes Hormon)

    • ACTH (adrenocorticotropes Hormon)

    • FSH (follikelstimulierendes Hormon)

    • LH (luteinisierendes Hormon)

  • Aglandotrope HormoneHormoneaglandotrope:

    • STH (somatotropes Hormon)

    • Prolactin

    • MSH (melanozytenstimulierendes Hormon)

Wie alles im Körper muss auch die HormonproduktionHormoneRegulation durch Hypothalamus und Hypophyse reguliert werden. Das Ganze ist eigentlich simpel: Regt der Hypothalamus die Synthese eines glandotropen Hormons (z. B. TSH) an, bewirkt dies in den nachgeschalteten Drüsen (z. B. Schilddrüse) die Bildung von Hormonen, die Effekte auf Zielgewebe ausüben (z. B. die Schilddrüsenhormone T3 und T4). Die letzteren Hormone haben neben den Effekten auf ihre Zielgewebe noch einen weiteren Effekt: Sie hemmen die Freisetzung der „übergeordneten Hormone“ (z. B. TSH) und sorgen auf diese Weise dafür, dass nicht zu viel von ihrer Sorte gebildet wird. Wir wollen uns nun die einzelnen Hormonachsen der Adenohypophyse genauer anschauen (Abb. 9.13, Tab. 9.1)!

Für die Klausur

Die Hormone, die von Hypothalamus und Hypophyse hergestellt werden, sind i. d. R. (Glyko-)Proteine. Sollte dem ausnahmsweise mal nicht so sein, werdet ihr natürlich darauf hingewiesen.

CRH/ACTH/Cortisol
In diesem Kapitel geht es darum, wie die Freisetzung von CortisolHormoneCortisolCortisolRegulation in unserem Körper reguliert wird. Da einige der beteiligten Stoffe aber nicht nur für die Freisetzung von Cortisol wichtig sind, werden wir auch etwas über den Tellerrand hinaus blicken. Zudem wollen wir zum Abschluss ein paar grundsätzliche Dinge zur Synthese der Steroidhormone besprechen.
Cortisol gehört zu den GlucocorticoidenGlucocorticoide, einer Klasse von Steroidhormonen, die auch viele Nichtmediziner kennen. Auslöser für eine vermehrte Freisetzung von Cortisol sind u. a. ein Abfall des Blutglucosespiegels und Stress. Neben dieser situationsabhängigen Cortisolfreisetzung gibt es noch eine basale Sekretion, die einer bestimmten zircadianen Rhythmik unterliegt: Die Cortisolausschüttung ist morgens etwa gegen 8 Uhr am höchsten und in den Abendstunden eher niedrig (Abb. 9.14). Im Einklang mit diesem natürlichen Rhythmus werden dementsprechend Medikamente, die Cortisol enthalten, eher morgens gegeben.

Für Ahnungslose

Hatten wir nicht schon die CatecholamineCatecholamine als Reaktion des Körpers auf Stress (Fight or Flight) kennengelernt? Das stimmt; der Unterschied besteht v. a. darin, dass die Bildung der Glucocorticoide in erster Linie bei chronischen Stresszuständen angeregt wird.

Die Freisetzung von CortisolCortisolFreisetzung läuft nach einem recht klaren Schema ab (Abb. 9.15):
  • 1.

    Der Hypothalamus setzt z. B. als Reaktion auf Stress Corticotropin Releasing Hormone (CRH), das auch Corticoliberin genannt wird, frei.

  • 2.

    CRH führt in der Adenohypophyse zur vermehrten Bildung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH). Dieses wird aus einem Vorläufer, POMC (Proopiomelanocortin) genannt, freigesetzt.

  • 3.

    Da ACTH wie alle hypothalamischen/hypophysären Hormone ein hydrophiles Peptidhormon ist, wirkt es an seinen Zielzellen (Zona fasciculata der Nebennierenrinde) über membranständige Rezeptoren (Abb. 9.16). Diese sind Gs-gekoppelt, bewirken also über cAMP eine Aktivierung der PKA. Die PKA aktiviert wiederum ein Enzym namens Cholesterinesterase, das der Zielzelle hilft, viel Cortisol herzustellen. Cortisol benötigt als Steroidhormon schließlich Cholesterin zu seiner Synthese, das in Form von Cholesterinestern in der Zelle gespeichert wird. Die Cholesterinesterase bewirkt die Freisetzung von Cholesterin aus diesen Estern, sodass die Cortisolsynthese (und -freisetzung) beginnen kann. Cortisol muss als lipophiles Steroidhormon im Blut übrigens an ein Eiweiß (Transcortin) gebunden transportiert werden.

Bevor wir uns anschauen, wie Cortisol wirkt, müssen wir zunächst noch einen Blick auf ACTH und seinen Vorläufer POMC werfen. POMC steht für ProopiomelanocortinProopiomelanocortinHormoneProopiomelanocortin und ist selbst schon ein (Pro-)Hormon, aus dem posttranslational kleinere Proteine herausgeschnitten werden können, von denen eins ACTH ist. Wir müssen uns glücklicherweise nicht alle Spaltprodukte des POMC (Abb. 9.17) merken, aber ein paar sollte man kennen:
  • ACTH (adrenocorticotropes HormonHormonadrenocorticotropes): Der Name sagt es schon – es handelt sich um ein Hormon, das die Freisetzung von Cortison aus den Zellen der Nebennierenrinde anregt.

  • β-Endorphin: Von EndorphinenEndorphine (endogenen Morphinen) habt ihr wahrscheinlich schon als Glückshormone gehört. Sie haben zudem schmerzstillende Funktionen, wobei der genaue Wirkmechanismus teilweise noch unklar ist.

  • β-Lipotropin: u. a. Vorstufe von β-Endorphin.

  • α-MSH: Das melanozytenstimulierende HormonHormonmelanozytenstimulierendes ist u. a. an der Regulation der Melanozyten unserer Haut (die für die Pigmentierung zuständig sind) beteiligt.

Nun noch eine kleine Zusammenstellung der wichtigsten Funktionen von CortisolCortisolFunktionen:
  • Cortisol erhöht den Blutzuckerspiegel und fördert dafür die Proteolyse im Muskel und die Lipolyse im peripheren Fettgewebe, damit die Leber Energie und Substrate bekommt, um Gluconeogenese zu betreiben. Gleichzeitig bewirkt Cortisol aber auch eine verstärkte Füllung der Glykogenspeicher.

  • Zudem solltet ihr wissen, dass Cortisol immunsuppressiv bzw. antientzündlich (antiinflammatorisch) wirkt. Einerseits beeinträchtigt es die Vermehrung und Funktion weißer Blutzellen, andererseits bewirkt es die Bildung von Lipocortin, das die Phospholipase A2 hemmt. Diese spaltet sonst Arachidonsäure aus Membranen, die zur Synthese der Leukotriene und anderer Entzündungsmediatoren verwendet werden kann. Der immunsuppressive Effekt des Cortisols ist übrigens auch der Grund für seine Anwendung als Medikament z. B. bei Autoimmunerkrankungen.

Zum Cortisol solltet ihr keine Mangelerscheinung, dafür aber einen Überschuss kennen: Kommt es z. B. im Rahmen einer Therapie mit Glucocorticoiden zu einer Überdosierung, kann dies zur Entstehung eines Cushing-SyndromsCushing-Syndrom führen. Zu dieser Erkrankung sollten euch ein paar Symptome bekannt sein:
  • Fettanlagerung am Stamm (Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken)

  • Dehnungsstreifen (Striae cutis distensae)

  • Infektanfälligkeit

Exkurs: Steroidhormonsynthese
Alle SteroidhormoneHormoneSteroid-Steroidhormone leiten sich vom CholesterinCholesterinSteroidhormone ab, dessen Synthese wir bereits kennengelernt haben (Kap. 4.6). Die Synthese der einzelnen Steroidhormone müssen wir glücklicherweise nicht in allen Details kennen, sondern dürfen uns auf die wichtigsten Punkte beschränken.
Grundsätzlich solltet ihr für alle Steroidhormone, die in Abb. 9.18 mit ihrer Strukturformel dargestellt sind, wissen, aus wie vielen C-Atomen sie bestehen, und ihre Strukturformeln zumindest erkennen können. Die anderen Namen solltet ihr zumindest gehört haben und sie ungefähr einordnen können.
Was die beteiligten Enzyme angeht, müsst ihr euch auf jeden Fall merken, dass die Aromatase die Umwandlung von Testosteron in Östradiol katalysiert. Die Namen der anderen Enzyme sind dagegen eher nachrangig. Merkt euch aber, dass häufig NADPH- und sauerstoffabhängige Cytochrom-P450-Monooxygenasen (CYP) beteiligt sind.
Wenn ihr die Abbildung betrachtet, erkennt ihr außerdem, dass die ersten beiden Intermediate, die aus Cholesterin entstehen (Pregnenolon und Progesteron), gemeinsame Vorstufen aller Steroidhormone sind.

Für Ahnungslose

Woher hat die Aromatase ihren Namen? Bei der Bildung von Östradiol aus Testosteron entsteht ein Aromat (der Ring ganz links mit den drei Doppelbindungen), den man bei den anderen Steroidhormonen nicht findet!

GnRH/FSH/LH/Sexualhormone
Bei den SexualhormonenHormoneSexual-Sexualhormone unterscheidet man AndrogeneAndrogene (männliche Sexualhormone) von ÖstrogenenÖstrogen und GestagenenGestagene (weibliche Sexualhormone). Diese klassische Trennung ist allerdings nicht so starr, wie manche glauben, denn tatsächlich kommen alle drei Hormone sowohl bei Männern als auch bei Frauen vor, haben dort aber – wie man sieht – unterschiedliche Effekte.

Lerntipp

Die Tatsache, dass alle drei Hormone bei beiden Geschlechtern vorkommen, kann man sich etwas leichter merken, wenn man sich in Erinnerung ruft, dass zunächst Progesteron und Testosteron produziert werden müssen, um Östrogen zu bilden.

Die Freisetzung der SexualhormoneSexualhormoneFreisetzung läuft zu Beginn bei beiden Geschlechtern gleich ab:
  • 1.

    Der Hypothalamus setzt Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) frei. Auch hier folgt die Freisetzung einer inneren Uhr: Beim Mann wird GnRH ca. alle 2 Stunden ausgeschüttet, bei der Frau gestaltet sich das Ganze aufgrund der unterschiedlichen Zyklusphasen schwieriger.

  • 2.

    Die Hypophyse setzt nun nicht ein, sondern gleich zwei Hormone frei und sie heißen auch nicht Gonadotropin. Der Begriff Gonadotropin bedeutet letztlich nur, dass es sich um ein Hormon handelt, das die Keimdrüsen (Gonaden) stimuliert, und genau das machen unsere beiden Hormone auch. Es handelt sich um:

    • FollikelstimulierendesHormonfollikelstimulierendes Hormon (FSH)

    • LuteinisierendesHormonluteinisierendes Hormon (LH)

Die Wirkung dieser beiden Hormone auf die Gonaden ist nun bei Mann und Frau unterschiedlich … allein schon weil die Gonaden der Geschlechter unterschiedlich sind (Abb. 9.19, Abb. 9.20).
Grundsätzlich gilt aber wieder, dass die Hormone die letztlich entstehen, zu einem Rückkopplungseffekt auf die Freisetzung der übergeordneten Hormone führen.
LH und FSH entfalten ihre Wirkung beim Mann an den Hoden, wo zwei Zelltypen von besonderer Bedeutung sind:
  • Die Leydig-Zellen produzieren v. a. aufgrund des LH-Einflusses Testosteron (der Wirkmechanismus ähnelt der von ACTH ausgelösten Cortisolsynthese).

  • Die Sertoli-Zellen beteiligen sich aufgrund des FSH-Einflusses an der Herstellung von Spermien, der Spermiogenese.

Lerntipp

LH stimuliert die Leydig-Zellen zur Lestosteronsynthese (es heißt natürlich Testosteron, aber diese Eselsbrücke vergisst man nie mehr!)

FSH stimuliert die Sertoli-Zellen zur Spermiogenese

Was macht nun das Testosteron im Mann? Zunächst einmal ins Blut freigesetzt werden! Da es als Steroidhormon allerdings lipophil ist, braucht es ein Transportprotein. Dieses heißt Sex Hormone-Binding Globulin und wird auch von den Östrogenen mitbenutzt. Eine Art „Car-Sharing“, das es nicht nur bei den Sexualhormonen gibt: Auch Transcortin wird nicht nur vom Cortisol, sondern auch von vielen anderen Steroidhormonen wie dem Progesteron oder dem Aldosteron mitbenutzt.
Die Funktionen von TestosteronTestosteronFunktiion kennt man so ungefähr aus dem Alltag:
  • Entwicklung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale

  • Förderung der Spermiogenese

  • Muskelaufbau und vermehrte Erythropoese

Diese Effekte werden, typisch für Steroidhormone, über intrazelluläre Rezeptoren vermittelt, die Einfluss auf die Genexpression nehmen und deshalb ein bisschen Zeit benötigen, bis sich die Effekte bemerkbar machen.
Wer nun allerdings Testosteron als Männlichkeitshormon schlechthin sieht, sollte sich merken, dass aus Testosteron mittels eines Enzyms namens 5α-Reduktase Dihydrotestosteron entstehen kann (Abb. 9.21), das in seiner biologischen Aktivität dem Testosteron um das 2,5- bis 3-Fache überlegen ist. Viele Gewebe, wie etwa die Prostata, exprimieren dieses Enzym, um sich das biologisch aktivere Testosteron selbst herstellen zu können.
Nun wollen Hormonfollikelstimulierendeswir noch kurz anreißen, was das FSH an den Sertoli-Zellen macht: Zunächst einmal – sowohl FSH als auch Testosteron sind nötig, damit die Spermiogenese in Gang kommt. Die genaue Funktion der Sertoli-Zellen werdet ihr v. a. in der Histologie kennenlernen; an dieser Stelle nur so viel:
  • Sie bilden die Blut-Hoden-Schranke und schützen so die entstehenden Spermien vor den schädlichen Einflüssen der Außenwelt. Schließlich hätten Mutationen im Genom der Spermien möglicherweise verheerende Folgen für unsere Nachkommen.

  • Sie sezernieren androgenbindendes Globulin und sorgen so dafür, dass das Testosteron im Hoden an die richtigen Stellen gelangt.

  • Sie sezernieren Inhibin, das – wie der Name schon sagt – hemmende Funktion hat, und zwar auf die FSH-Sekretion aus der Hypophyse. Sie hemmen also ihre eigene Stimulation.

Für die Klausur

Die Steroidhormone unterliegen übrigens alle einem ähnlichen Abbauweg: Solltet ihr in einer Klausurfrage nach dem Abbau der Steroide Begriffe wie „in der Leber“, „Glucuronidierung“ und „Sulfatierung“ lesen, habt ihr die richtige Antwort gefunden.

Genug zum Mann, jetzt sind die Frauen an der Reihe – hier dreht sich alles um Östrogene und Gestagene. Während man den Begriff Östrogene zumindest mal gehört hat, sind die Gestagene weniger geläufig. Ihren Namen verdanken sie der Tatsache, dass sie für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft von Bedeutung sind (gestare = tragen). Ihre wichtigsten Vertreter sind Progesteron und Pregnenolon.
Die Synthese der Geschlechtshormone der Frau findet v. a. in den Eierstöcken (Ovarien) statt, genauer gesagt in den Ovarialfollikeln.

Für Ahnungslose

Was sind Ovarialfollikel? Eine Ansammlung von Zellen in den Ovarien, die u. a. der Entwicklung der Eizellen dient:

  • Im Inneren befindet sich eine Eizelle (Oozyte).

  • Sie ist umgeben von den Granulosazellen.

  • Diese sind wiederum von der Theca interna und der Theca externa umgeben.

Auch hier gilt: In der Histologie lernt ihr noch ein paar zusätzliche Details (Cumulus oophorus, Corona radiata etc.) kennen!

Bei der Synthese der weiblichen Geschlechtshormone arbeiten diese Zellschichten zusammen (Abb. 9.22): In den Granulosazellen kann, wie in allen Steroidhormon-produzierenden Zellen, aus Cholesterin ProgesteronProgesteron hergestellt werden. Da Progesteron lipophil ist, kann es problemlos in die Theca-interna-Zellen diffundieren und dort zu Androstendion weiterreagieren. Androstendion geht im Anschluss wieder zurück in die Granulosazellen und wird dort u. a. zu Testosteron, das, wie wir wissen, von der Aromatase in Östradiol umgewandelt werden kann.
Nun ist es aber nicht so schön simpel wie beim Mann, dass ab der Pubertät quasi das ganze Jahr über die gleichen Hormone produziert werden. Stattdessen unterliegt die weibliche Hormonproduktion einem 28 Tage dauernden Zyklus, der mit der Menstruation beginnt und vor dem Beginn der nächsten MenstruationMenstruationszyklus endet (Abb. 9.23). Neben der Menstruation gibt es auch eine Proliferations- und eine Sekretionsphase, wobei wir unsere Besprechung mit der Proliferationsphase (Tag 5–14) beginnen wollen, da das etwas intuitiver istHormonfollikelstimulierendes.
  • In der Proliferationsphase (Tag 5–14)

    • Stimuliert FSH die Reifung der Follikel im Ovar und die Expression der Aromatase.

    • Stimuliert LH die Bildung von Androgenen, die Hormonluteinisierendesdank der Aromatase in Östrogene umgewandelt werden können.

    • Proliferiert die Schleimhaut der Gebärmutter (Uterus) unter dem Einfluss des Östrogens … daher auch der Name „Proliferationsphase“ (manchmal ist auch von Follikelphase die Rede)!

Die Proliferationsphase wird also vom Östrogen dominiert, dessen Konzentration auch die Freisetzung von LH und FSH kontinuierlich hemmt. Am Ende der Proliferationsphase kommt es allerdings plötzlich zu einer Steigerung der LH-Sekretion (LH-Peak), in dessen Folge die Oozyte aus dem sprungreifen Follikel in den Eileiter wandert (Eisprung). Im Anschluss beginnt die Sekretionsphase.
  • In der Sekretionsphase (Tag 15–28)

    • Entwickelt sich der Rest des Follikels zum Gelbkörper (Corpus luteum), weshalb diese Phase auch als Lutealphase bezeichnet wird.

    • Der Gelbkörper produziert weiterhin Östrogen, aber nun v. a. Progesteron, was dazu führt, dass die Uterusschleimhaut einen Schleim sezerniert, in den sich die Eizelle später einnisten kann (daher der Name). Zudem erhöht Progesteron die Viskosität des Zervixschleims, um die Gebärmutter abzudichten, und bewirkt eine Erhöhung der Körpertemperatur um etwa 0,5 °C, was man wissen sollte, da dies die Grundlage der temperaturbasierten Verhütung darstellt.

ÖstrogenÖstrogen und ProgesteronProgesteron bewirken eine hemmende Rückkopplung auf die Sekretion von LH und FSH, ohne die der Gelbkörper atrophiert und letztlich weniger Östrogen und Progesteron produziert. Dies führt irgendwann zu einer Vasokonstriktion der Gefäße, welche die Uterusschleimhaut versorgen, sodass diese abgestoßen wird. Es kommt zur Menstruation (Tag 1–4). Sollte die Eizelle befruchtet werden, würde die Progesteronproduktion zunächst vom Gelbkörper und dann von der Plazenta aufrechterhalten werden und es käme nicht zur Menstruation. Ein Peptidhormon, das an dieser Aufrechterhaltung beteiligt ist, heißt humanes ChoriongonadotropinChoriongonadotropin, humanes (HCG). Ihr solltet es kennen, da die Konzentration der β-Untereinheit des HCG im Blut und im Urin von Frauen als SchwangerschaftstestSchwangerschaftstest genutzt wird.
Zum Abschluss solltet ihr wissen, dass v. a. Östrogen natürlich nicht nur auf die Uterusschleimhaut wirkt, sondern auch andere Effekte hat:
  • Entwicklung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale.

  • Außerdem wirkt ein gewisser Östrogenspiegel im Blut osteoprotektiv (schützt den Knochen), weshalb der Abfall der Östrogenkonzentration in den Wechseljahren zur Entstehung von Osteoporose bei Frauen beitragen kann.

Für Ahnungslose

Wie kann es eigentlich sein, dass alle Sexualhormone bei beiden Geschlechtern vorkommen, wenn doch die jeweiligen Keimdrüsen geschlechtsspezifisch sind? Geschlechtshormone werden auch an anderen Orten im Körper produziert. So entsteht Testosteron z. B. nicht nur in den Hoden des Mannes, sondern auch in der Nebennierenrinde beider Geschlechter.

Prolactin
Das Hormon ProlactinHormoneProlactinProlactin wird vom Hypophysenvorderlappen freigesetzt und regt die Milchproduktion in der weiblichen Brust an. Obwohl die Brust eine Drüse ist, bezeichnet man Prolactin als aglandotropes Hormon, da es unmittelbar am letztendlichen Zielgewebe wirkt und nicht erst noch eine zwischengeschaltete Drüse zur Hormonproduktion anregt.
Auch die Freisetzung von Prolactin wird vom Hypothalamus gesteuert (Abb. 9.24); allerdings ist die Sache mit den Releasing- und Inhibiting-Hormonen nicht ganz so einfach: Besonders als Releasing-Hormone kommen gleich mehrere Hormone in Betracht, die eigentlich andere Funktionen haben, wie etwa das TRH, das wir bei der Besprechung der Schilddrüsenhormone kennenlernen werden.
Das Inhibiting-Hormon ist dagegen ziemlich sicher gefunden: Es handelt sich um DopaminHormoneDopaminDopamin, ein biogenes Amin, das ihr bereits kennengelernt habt und das die Sekretion von Prolactin hemmt. Ein Wegfall dieser Hemmung durch eine Verringerung der Dopaminkonzentration an der Hypophyse scheint auch gleichzeitig der wichtigste Stimulus für eine vermehrte Prolactinsekretion zu sein. Die Hemmung der Dopaminsekretion kommt wiederum durch Berührungsreize an der Brustwarze zustande. Ist ja auch logisch: Der Säugling will gestillt werden, also wird er auch in Zukunft gestillt werden wollen, und es lohnt sich, mehr Milch zu produzieren. Übrigens soll Prolactin auch die Wahrscheinlichkeit für eine weitere Schwangerschaft senken. Es handelt sich also um eine eingebaute (aber unsichere!) Verhütungsmethode der Natur, um zu gewährleisten, dass die Mutter, wenn ihre Ressourcen noch für das Stillen benötigt werden, nicht gleich das nächste Kind in ihrem Bauch versorgen muss.

Achtung

Prolactin regt die Milchproduktion an! Die Kontraktion der glatten Muskulatur der Brust (das Auspressen der Milch) ist dagegen Aufgabe des OxytocinsOxytocin aus dem Hypophysenhinterlappen!

Growth Hormone Releasing Hormone/Growth Hormone
Das Growth Hormone hat viele Namen: u. a. SomatotropinHormoneSomatotropinSomatotropin oder ganz einfach „Wachstumshormon“. Es handelt sich um ein aglandotropes Hormon, das seine Zielgewebe – Überraschung – zum Wachsen anregt. Seine Freisetzung aus der Hypophyse wird im Wesentlichen von zwei hypothalamischen Hormonen gesteuert (Abb. 9.25):
  • Growth Hormone Releasing HormoneGrowth Hormone Releasing Hormone (GH-RH) wird auch SomatoliberinSomatoliberin genannt und fungiert als Releasing Hormone.

  • Somatostatin fungiert als Inhibiting Hormone.

Damit Wachstum stattfinden kann, müssen zunächst Bedingungen geschaffen werden, in denen alles, was dafür notwendig ist, vorhanden ist. Aus diesem Grund:
  • Erhöht Growth Hormone u. a. den Blutzuckerspiegel und sorgt so dafür, dass allen Geweben ordentlich Energie zur Verfügung steht.

  • Bewirkt es eine Steigerung der Proteinbiosynthese. Um dies zu erreichen, wird den Zellen ermöglicht, dem Blut die Nährstoffe zu entnehmen, die sie dafür benötigen.

Den eigentlichen Befehl „Wachse!“ gibt das Growth Hormone i. d. R. aber gar nicht selbst. Es regt stattdessen u. a. in der Leber die Bildung sogenannter Somatomedine, wie etwa Insulin-Like-Growth-Faktor IInsulin-Like-Growth-Faktor I (IGFI), an, die wiederum an Geweben Wachstumsprozesse anregen.

Für Ahnungslose

Was haben die Somatomedine mit Insulin zu tun? Sie ähneln ihm hinsichtlich ihrer Struktur (es handelt sich schließlich auch bei beiden um Peptidhormone). Die Wirkung ist aber natürlich eine andere.

Lerntipp

SomatoMedine sind die Mediatoren des Growth Hormone (Somatotropin) … sie verMitteln seine Wirkung.

Sowohl Growth Hormone als auch die Somatomedine nehmen Einfluss auf die Sekretion der hypothalamischen Releasing- und Inhibiting-Hormone, um ihre eigene Sekretion zu regulieren.

Für die Klausur

Ein Überschuss an Growth Hormone kann durch einen (i. d. R. gutartigen) Tumor der Hypophyse hervorgerufen werden. Die Symptomatik hängt davon ab, in welchem Alter es zu einem Anstieg der Growth-Hormone-Konzentration kommt:

  • Beginnt die Hormonproduktion vor der Pubertät, sind die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen. Folglich wachsen betroffene Personen einfach sehr stark, wobei die Proportionen weitgehend „normal“ bleiben. Man spricht von hypophysärem Riesenwuchs (GigantismusGigantismus).

  • Beginnt die Hormonproduktion nach der Pubertät, sind die Wachstumsfugen bereits geschlossen und das Längenwachstum damit eingeschränkt. Das Wachstum findet dann an den Akren (den „äußersten Teilen“ unseres Körpers) statt, wie etwa Finger und Zehen sowie einige Gesichtsknochen. Man spricht von AkromegalieAkromegalie.

TRH/TSH/Schilddrüsenhormone
Den Abschluss unseres Kapitels zur Adenohypophyse bildet wieder ein glandotropes Hormon, das Thyroidea-stimulierende HormonHormonThyroidea-stimulierendes (TSH), das auch ThyreotropinHormoneThyreotropinThyreotropin genannt wird. Bevor wir uns die vielfältigen Wirkungen der Schilddrüsenhormone anschauen, wollen wir erst einmal einen Blick auf die Regulation ihrer Freisetzung und ihre Synthese werfen.
Auch für das TSH gibt es wieder Releasing- und Inhibiting-Hormone:
  • Thyreotropin Releasing Hormone (TRH) fungiert als Releasing-Hormon.

  • Dopamin dient als Inhibiting-Hormon.

Wird durch den Einfluss von TRH TSH aus der Adenohypophyse freigesetzt, bindet dieses an die TSH-Rezeptoren der Schilddrüse und bewirkt dort die Freisetzung der Schilddrüsenhormone T3 und T4. Die Schilddrüsenhormone haben diverse Effekte auf ihre Zielgewebe und sind natürlich auch an einem Regulationsmechanismus beteiligt, indem sie die Freisetzung von TSH aus der Adenohypophyse hemmen.
Nun wollen wir uns die SchilddrüsenhormoneSchilddrüsenhormoneHormoneSchilddrüsen- einmal genauer anschauen (Abb. 9.26):
  • T3 wird auch TrijodthyroninTrijodthyronin genannt und leitet sich von der Aminosäure Tyrosin ab. Ihr könnt euch die Strukturformel besser merken, wenn ihr euch vorstellt, dass es sich um zwei Tyrosine handelt, wobei bei einem der „Kopf“ mit Amino- und Carboxylgruppe abgebrochen und nur der Phenolring auf das andere Tyrosin gesteckt wurde. Entsprechend finden sich in den Schilddrüsenhormonen auch keine Peptidbindungen. Zudem enthält T3 drei Jod-Atome. Beachtet, dass zwei Atome am ersten Ring (näher an der Aminogruppe) hängen und nur eine am zweiten.

  • Beim reversen T3 ist die Anordnung der Jod-Atome umgekehrt: eins am ersten Ring und zwei am zweiten.

  • T4 wird auch ThyroxinThyroxin genannt; der Begriff Tetrajodthyronin ist nicht geläufig. Es ähnelt T3, nur dass bei T4 beide Ringe je zwei Jod-Atome tragen.

Die Unterschiede in der Struktur haben Folgen für die biologische Wirksamkeit. Grundsätzlich wollen alle Schilddrüsenhormone dasselbe machen, aber:
  • T3 hat die größte biologische Wirksamkeit.

  • Reverses T3 ist biologisch inaktiv.

  • T4 hat eine biologische Wirksamkeit, die deutlich unter der von T3 liegt.

Wie produziert nun die Schilddrüse Schilddrüsenhormone und wie werden sie bei Bedarf freigesetzt (Abb. 9.27)?
Jodid-Ionen (I-) werden über einen Jodid-Natrium-Symport aus dem Blut in die Schilddrüsenzellen aufgenommen. Dieser Transport ist aktiv, da in den Schilddrüsenzellen eine vergleichsweise hohe Jodid-Konzentration herrscht. Die Jodid-Ionen wandern durch die Zelle zur anderen Seite und verlassen die Zelle durch einen Kanal namens Pendrin in ein Lumen, das mehrere Schilddrüsenzellen gemeinsam bilden. Dort werden sie von der membranständigen Thyreoperoxidase zu elementarem (ungeladenem) Jod oxidiert. In diesem Lumen findet sich auch ein von den Schilddrüsenepithelzellen synthetisiertes Protein namens Thyreoglobulin, das viele Tyrosinreste enthält. Jod wird nun an diese Tyrosinreste gehängt (es entstehen Monoiodtyrosin und Dijodtyrosin). Einige jodierte Tyrosinreste werden auf andere übertragen, sodass T3 und T4 entstehen.
Wenn TSH an die TSH-Rezeptoren der Schilddrüsenzellen bindet, ist dies das Signal, dass die Schilddrüsenhormone freigesetzt werden sollen (Abb. 9.28). Das Thyreoglobulin wird durch Endozytose aufgenommen und das entstehende Endosom verschmilzt mit einem Lysosom, sodass das Protein abgebaut werden kann. Dabei werden T3 und T4 aus dem Protein freigesetzt und in das Blut abgegeben. Hier entsteht übrigens weitaus mehr T4 als T3 (20–40 : 1).
Beide Schilddrüsenhormone sind lipophil und werden mithilfe des Thyroxin-bindenden Globulins zu ihrem Bestimmungsort gebracht.
In der Peripherie exprimieren viele Gewebe ein Enzym namens Dejodase, das von T4 ein Jod abspaltet, sodass das wirksamere T3 entsteht. Häufig wird dabei aber auch das falsche Jod abgespalten und es entsteht das unwirksame reverse T3.

Für Ahnungslose

Wenn T3 besser wirkt, warum wird dann überhaupt T4 gebildet? Es ist langlebiger! Deswegen substituieren Personen mit einer Schilddrüsenunterfunktion auch immer T4 und nicht T3.

Kommen wir nun zu den Wirkungen der SchilddrüsenhormoneSchilddrüsenhormoneWirkung. Da es sich um lipophile Hormone handelt, binden sie an einen intrazellulären Rezeptor, beeinflussen die Genexpression und brauchen folglich ein bisschen Zeit, bis ihre Effekte zum Tragen kommen:
  • Förderung des Wachstums (u. a. durch Stimulation der Growth-Hormone-Synthese).

  • Wichtig für Wachstum und Differenzierung im ZNS. Eine unbehandelte angeborene Schilddrüsenunterfunktion führt u. a. zu einer geistigen Retardierung. Man spricht von Kretinismus.

  • „Ankurbelung“ des Stoffwechsels. Energieverbrauch und damit auch Wärmeproduktion steigen. Gleichzeitig werden Stoffwechselwege aktiviert, die diesen erhöhten Energieverbrauch ermöglichen (Glykogenabbau etc.).

  • Steigerung der β-Rezeptoren am Herz und damit Sensibilisierung des Herzens für den Einfluss von Katecholaminen.

Für die Klausur

Jede Antwortmöglichkeit, die mit vermehrtem Energieverbrauch und Aktivität assoziiert ist, trifft wahrscheinlich auf die Schilddrüsenhormone zu.

Nun können wir uns auch leicht vorstellen, was bei Schilddrüsenüber- und -unterfunktion passiert:
  • Eine Schilddrüsenüberfunktion (HyperthyreoseHyperthyreose) kann entstehen, wenn Antikörper an den TSH-Rezeptor binden, die ihn stimulieren (Morbus BasedowMorbus Basedow). In diesem Fall werden zu viele Schilddrüsenhormone gebildet und die Patienten leiden unter Schwitzen, Tachykardie, Nervosität und Gewichtsverlust.

  • Eine Schilddrüsenunterfunktion (HypothyreoseHypothyreose) kann nach der Entfernung der Schilddrüse (ThyreoidektomieThyreoidektomie) entstehen oder wenn Antikörper die Schilddrüse zerstören (Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto-Thyreoiditis). Patienten leiden unter vermehrtem Kälteempfinden, Bradykardie, Abgeschlagenheit und Gewichtszunahme. Zudem kann eine Schwellung der Haut, die Myxödem genannt wird, auftreten. Die Therapie besteht in der Einnahme von Schilddrüsenhormonen.

Hypophysenhinterlappen/Neurohypophyse

Die NeurohypophyseNeurohypophyse ist, wie bereits erwähnt, nur eine Ausstülpung des Hypothalamus, die der Freisetzung von Hormonen dient. Entsprechend müssen wir uns hier auch nicht mit komplizierten Regelkreisen aus Releasing- und Inhibiting-Hormonen befassen. Da zudem nur zwei Hormone synthetisiert werden, werden wir dieses Kapitel schnell abgeschlossen haben. Der Transport der Hormone vom Kerngebiet des Hypothalamus in die Neurohypophyse erfolgt übrigens entlang der Axone mithilfe eines Proteins namens Neurophysin I.
Oxytocin
Wir haben eine Funktion des OxytocinsOxytocin bereits bei der Besprechung des Prolactins kennengelernt: Es regt die glatte Muskulatur der Zellen der Brustdrüse zur Kontraktion an, sodass Milch ausgetrieben wird. Zusätzlich kann es aber auch eine Kontraktion der Uterusmuskulatur bewirken und damit die Wehentätigkeit verstärken.
Mittlerweile weiß man, dass Oxytocin noch viel mehr kann und u. a. sogar als Neurotransmitter Einfluss auf unser Verhalten nimmt. Erfreulicherweise sollte es aber reichen, davon einmal gehört zu haben.
Vasopressin/ADH
Das antidiuretischeHormonantidiuretisches Hormon (ADH) wird auch AdiuretinAdiuretin oder VasopressinVasopressin genannt und ist v. a. im Wasserhaushalt von Bedeutung, dem wir noch ein Extrakapitel widmen werden. Da ADH aber im Gegensatz zu den anderen Hormonen des Wasserhaushalts relativ wenig mit anderen Hormonen interagiert (lediglich seine Freisetzung kann durch ein Hormon namens ANP gehemmt werden), können wir es ohne Probleme bereits jetzt besprechen.
Der wichtigste Reiz zur Freisetzung von ADH ist eine Zunahme der Osmolarität des Blutplasmas. Soll heißen: Erkennt der Hypothalamus, dass plötzlich die Konzentration der gelösten Teilchen im Blut höher ist, folgert er, dass es möglicherweise zu einem Verlust von Volumen gekommen ist (schließlich ist die Konzentration c = n/V, also Anzahl gelöster Teilchen geteilt durch Volumen). Er setzt daher über die Neurohypophyse ADH frei, um die Wasserausscheidung (Diurese) über die Niere zu drosseln. Dafür stehen dem ADH zwei Rezeptoren zur Verfügung:
  • V1-Rezeptoren (V steht für Vasopressin) sind Gq-gekoppelt und bewirken einen Anstieg der Calciumkonzentration und damit eine Kontraktion in glatten Muskelzellen der Gefäßmuskulatur. Auf diese Weise sinkt das Volumen unseres Gefäßsystems und der Blutdruck steigt … und ihr wisst, woher der Name Vasopressin kommt.

  • V2-Rezeptoren sind Gs-gekoppelt und führen zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration in den Zellen der Sammelrohre der Nieren. Dieser cAMP-Anstieg führt zum Einbau von Aquaporinen (Kanäle, durch die Wasser diffundieren kann) in die luminale Membran dieser Zellen, sodass Wasser aus dem Harn durch die Zellen zurück in das Blut diffundiert.

Übrigens: Wie wichtig ADH ist, merken wir spätestens dann, wenn es uns fehlt oder nicht mehr wirkt:
  • Beim Diabetes insipidusDiabetesinsipidus kann Wasser nicht mehr über Aquaporine rückresorbiert werden (weil kein ADH gebildet wird oder die Aquaporine defekt sind) und es kommt zu einer verstärkten Urinausscheidung (Polyurie) von teilweise über 10 Litern pro Tag.

  • Alkohol kann die ADH-Ausschüttung aus der Neurohypophyse hemmen und führt so zu einer vermehrten Wasserausscheidung.

Calciumhaushalt

Wir haben CalciumCalcium schon in unserem Exkurs zum Thema Knochen kennengelernt, wo wir auch auf einen der wichtigsten Faktoren im Calciumhaushalt gestoßen sind – Parathormon, das in der Nebenschilddrüse produziert wird und Calcium parat stellt (Abb. 9.29).

Für die Klausur

Die Nebenschilddrüsen werden gelegentlich auch als Epithelkörperchen bezeichnet! Parathormon wird auch gerne Parathyrin genannt.

Parathormon

ParathormonParathormon ist ein Peptidhormon und vermittelt seine Effekte folglich über einen membranständigen Rezeptor, der Gs-gekoppelt ist. Seine Halbwertszeit liegt im Bereich von Minuten.
Parathormon hat mehrere Effekte (Abb. 9.29):
  • Es bewirkt über die (indirekte) Aktivierung der Osteoklasten die Freisetzung von Calcium aus dem Knochen.

  • Es fördert die Resorption von Calcium aus der Nahrung und regt die Niere an, verstärkt Calcium aus dem Primärharn zurückzuresorbieren, damit nichts verloren geht.

  • Es aktiviert die Synthese von Vitamin D3 (Calcitriol).

  • Da aber Calcium und Phosphat schlecht lösliche Produkte bilden können, darf nur eins von ihnen im Blut in hohen Konzentrationen vorkommen. Da Parathormon die Calciumkonzentration im Blut erhöhen möchte, muss es folglich die Phosphatkonzentration senken, indem es die Rückresorption von Phosphat in der Niere hemmt.

Calcitonin

CalcitoninCalcitonin ist ein Peptidhormon aus den C-Zellen der Schilddrüse, das als direkter Gegenspieler des Parathormons fungiert (Abb. 9.29). Es wird entsprechend bei hohen Calciumkonzentrationen sezerniert und hemmt die Aktivität der Osteoklasten, die Calciumrückresorption in der Niere und die Aufnahme von Calcium aus der Nahrung. Aus dem Gen für Calcitonin kann übrigens auch das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) hergestellt werden, das vasodilatatorisch wirkt und oft im Zusammenhang mit Migräne besprochen wird.

Calcitriol

Der dritte wichtige Faktor im Calciumhaushalt ist Vitamin D3VitaminD3 oder CalcitriolCalcitriol, dessen Synthese ihr bei den Vitaminen kennenlernen werdet. Calcitriol wirkt wie die Steroidhormone über einen intrazellulären Rezeptor und wird im Blut ebenfalls proteingebunden transportiert (es ist dementsprechend lipophil). Die Effekte des Calcitriols können etwas verwirrend sein (Abb. 9.29); merkt euch einfach, dass es für solide Knochen sorgen will, weshalb es:
  • Die Rückresorption von Calcium in der Niere fördert. Da das Calcium aber ohnehin nicht im Blut bleiben soll und deshalb auch die Konzentration nicht zu sehr ansteigen wird, kann Calcitriol auch ohne Angst vor schlecht löslichen Produkten die Rückresorption von Phosphat fördern.

  • Die Mineralisation, also die Einlagerung von Calcium und Phosphat in den Knochen, fördert.

  • Die Resorption von Calcium und Phosphat aus der Nahrung verstärkt, was im Fall von Calcium wahrscheinlich über ein Protein namens Calbindin vermittelt wird.

Der prüfungsrelevante Mangel an Calcitriol wird euch ebenfalls bei den Vitaminen begegnen.
Bitte bedenkt: Auch wenn Calcium v. a. im Knochen gespeichert wird und deswegen in diesem Kapitel der Schwerpunkt auf Calcium als Bestandteil des mineralisierten Knochens gelegt wurde, erfüllt es im Körper vielfältige Funktionen (denkt z. B. an die Gq-gesteuerte Freisetzung von Calcium, die zur Kontraktion glatter Muskelzellen führt)!

Für die Klausur

Bei der Synthese von Calcitriol werdet ihr sehen, dass es sich um ein Steroidhormon handelt, bei dem einer der Ringe durch Licht gespalten wurde. Es ist damit der prominenteste Vertreter einer Stoffgruppe, die Secosteroide genannt wird.

Blutdruck und Elektrolyte

Wenn unser BlutdruckBlutdruck zu hoch ist, haben wir prinzipiell zwei Möglichkeiten:
  • Wir lassen etwas Volumen aus dem System, z. B. durch die vermehrte Ausscheidung von Wasser, oder

  • Wir vergrößern das System, sodass es demselben Volumen mehr Platz bieten kann und der Druck auf diese Weise sinkt, z. B. durch Vasodilatation.

Wenn unser Blutdruck zu niedrig ist, machen wir einfach das Gegenteil (weniger Ausscheidung, Vasokonstriktion).
Auch der Elektrolythaushalt ist natürlich streng reguliert. In diesem Kapitel wird er allerdings eher als „Kollateralschaden“ der Blutdruckregulation in Erscheinung treten.

Atriales natriuretisches Peptid

Das ANP atriales natriuretisches Peptidhabt ihr bereits bei den Rezeptoren kennengelernt und so wisst ihr hoffentlich noch, dass es als Peptidhormon über eine membranständige Guanylatcyclase wirkt … jetzt müssen wir nur noch klären, was es macht (Abb. 9.30).
ANP wird von den Zellen des Herzvorhofs gebildet und auf Dehnung dieser Zellen hin sezerniert. Es ist – überspitzt gesagt – eine Art Hilfeschrei des Herzens, der dem Rest des Körpers signalisiert: Ich platze gleich!
ANP verbessert diese Situation (senkt den Blutdruck) auf den zwei angesprochenen Wegen:
  • Es führt zu einer Relaxation der Gefäßwandmuskulatur und sorgt so für eine Vasodilatation.

  • Es führt in der Niere zu einer Weitstellung der Gefäße, sodass mehr Wasser aus dem Blut filtriert wird. Zudem wird die Rückresorption von Natrium verhindert, und da Wasser zum Konzentrationsausgleich dem Natrium folgt, wird gleich noch mehr ausgeschieden.

Lerntipp

Der Name atriales natriuretisches Peptid liefert euch schon fast alle Infos zu diesem Hormon:

  • Es stammt aus den Atrien des Herzens.

  • Es sorgt dafür, dass mehr Natrium im Urin landet.

  • Es ist ein Peptidhormon.

Neben diesen Funktionen hemmt ANP noch einige Hormone, die sonst zu einer Erhöhung des Blutdrucks führen, die uns im kommenden Abschnitt begegnen werden.

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Das RAAS wirdRenin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiv, wenn wir unseren Blutdruck steigern müssen (Abb. 9.31). Um einem zu niedrigen Blutdruck entgegenwirken zu können, müssen wir ihn erst einmal registrieren. Dafür gibt es den juxtaglomerulären Apparat der Niere. Dieser misst in den Blutgefäßen, die das Blut zu den Glomeruli der Niere transportieren (Vasa afferentes), den Ionengehalt und v. a. den Blutdruck.
Wird ein Blutdruckabfall oder ein Elektrolyt-(Natrium-)mangel registriert, kommt es zur Freisetzung eines Enzyms, das in Granula gespeichert vorliegt, dem Renin. Renin fungiert als Protease und spaltet im Blut aus dem ziemlich großen, von der Leber synthetisierten Peptid Angiotensinogen (452 Aminosäuren) das Dekapeptid Angiotensin I (10 Aminosäuren) ab.
Jetzt haben wir zwar ein Enzym freigesetzt und ein Hormon aus einem Prohormon hergestellt, aber unser Blutdruck ist immer noch im Keller. Es braucht nämlich noch einen weiteren Schritt: Das Angiotensin Converting Enzyme (ACE), das auch Kininase II genannt wird, sitzt auf den Endothelzellen von Blutgefäßen und spaltet vom AngiotensinAngiotensin I zwei Aminosäuren ab, sodass Angiotensin II (8 Aminosäuren) entsteht.
Dieses Angiotensin II führt zu mehreren Effekten, die den Blutdruck steigern, v. a. über den Gq-gekoppelten AT1-Rezeptor:
  • Calciumeinstrom in die glatte Muskulatur der Gefäßwände → Vasokonstriktion

  • Durstgefühl und Salzhunger

  • Freisetzung von Aldosteron

  • Damit der Blutdruck aber nicht bis ins Unendliche steigt, hemmen hohe Spiegel von Angiotensin II die Reninsekretion.

Für die Klausur

Dieses Thema ist sehr prüfungsrelevant, weil viele blutdrucksenkende Mittel hier ansetzen:

  • ACE-HemmerACE-Hemmer verhindern die Bildung von Angiotensin II.

  • AT1-AntagonistenAT1-Antagonisten (SartaneSartane) verhindern die Bindung von Angiotensin II an die AT1-Rezeptoren.

Angiotensin II führt also zur Freisetzung von Aldosteron. Dieses Hormon kann auch freigesetzt werden, wenn im Blut zu viel Kalium oder zu wenig Natrium vorliegt. Es handelt sich um ein Steroidhormon (also um einen Abkömmling des Cholesterins), das in der Zona glomerulosa, der äußersten Schicht der Nebennierenrinde, produziert wird und bei seiner Freisetzung in den Sammelrohren (und distalen Tubuli) der Niere für einen vermehrten Einbau von Natriumkanälen (ENaC) und Natrium-Kalium-ATPasen sorgt. Durch diesen Kanal kann Natrium in die Zellen der Niere und letztlich ins Blut zurückgelangen, wobei ihm wieder Wasser osmotisch folgt. Damit das Blut nicht mit positiv geladenen Ionen überladen wird, wird vermehrt Kalium ausgeschieden. Aldosteron hat also drei Effekte:
  • Erhöhung des Natriumspiegels

  • Senkung des Kaliumspiegels

  • Verminderte Wasserausscheidung und damit Steigerung des Blutdrucks

Diese drei Effekte können durch Aldosteronantagonisten gehemmt werden. Bei einem Aldosteronüberschuss, der auch als Conn-SyndromConn-Syndrom bezeichnet wird, treten diese Effekte verstärkt auf.

Lerntipp

Herr Conn hat zu viel Aldosteron(n)!

Übungen

  • 1.

    Die Aufnahme von Glucose in die β-Zellen des Pankreas erfolgt über GLUT_____________.

  • 2.

    Die Wirksamkeit von T_ ist stärker als die von T_____________.

  • 3.

    Der Vorläufer des ACTH heißt _____________.

  • 4.

    Renin katalysiert die Umwandlung von _____________ in _____________.

  • 5.

    Die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II wird katalysiert vom _____________.

  • 6.

    Parathormon bewirkt in der Niere die _____________ von Calcium und die _____________ von Phosphat.

  • 7.

    Bei der Umwandlung von Proinsulin zu Insulin wird das _____________ abgespalten.

  • 8.

    Zu viel Cortisol → _____________-Syndrom

  • 9.

    Zu viel Aldosteron → _____________-Syndrom

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