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B978-3-437-41397-1.00003-1

10.1016/B978-3-437-41397-1.00003-1

978-3-437-41397-1

Abb. 3.1

[L253]

Übersicht über den Kohlenhydratstoffwechsel

Abb. 3.2

[L253]

Überblick Glykolyse

Abb. 3.3

[L253]

Bildung der Säureanhydridbindung am Beispiel zweier Carbonsäuren

Abb. 3.4

[L253]

Adenosin-Mono- (AMP), -Di- (ADP) und -Triphosphat (ATP)

Abb. 3.5

[L253]

Beispiele zur Funktion von ATP

Abb. 3.6

[L253]

NAD+ und NADP+

Abb. 3.7

[L253]

Nicotinsäure und Nicotinamid

Abb. 3.8

[L253]

Absorption von NAD+/NADH sowie NADP+/NADPH

Abb. 3.9

[L253]

Regulation der PFK1 durch Fructose-2,6-Bisphosphat und PFK2

Abb. 3.10

[L253]

Insulin und Glucagon bei Blutzuckerabfall

Abb. 3.11

[L253]

Regulation der PFKFB durch Insulin und Glucagon

Abb. 3.12

[L253]

Intrazelluläre Signalverstärkung

Abb. 3.13

[L253]

Übersicht Gluconeogenese

Abb. 3.14

[L253]

Synthese von Phosphoenolpyruvat und Malat-Shuttle im Überblick

Abb. 3.15

[L253]

Regulation von Glykolyse und Gluconeogenese

Abb. 3.16

[L253]

Cori-Zyklus

Abb. 3.17

[L253]

Biotin und Beladung mit CO2 unter ATP-Verbrauch

Abb. 3.18

[L253]

Glykogensynthese aus UDP-Glucose

Abb. 3.19

[L253]

Spaltung von Glykogen und Reaktion der Amylo-1,6-Glucosidase

Abb. 3.20

[L253]

Reaktion der Glykogenphosphorylase

Abb. 3.21

[L253]

Regulation des Glykogenstoffwechsels durch Adrenalin und Glucagon sowie den Abfall des cAMP-Spiegels (z. B. durch Insulin)

Abb. 3.22

[L253]

Reaktionen der Pyruvatdehydrogenase

Abb. 3.23

[L253]

Regulation der Pyruvatdehydrogenase

Abb. 3.24

[L253]

Thiaminpyrophosphat

Abb. 3.25

[L253]

Reduktion von FAD und FMN

Abb. 3.26

[L253]

Acetyl-CoA als Substrat und Produkt verschiedener Stoffwechselwege

Abb. 3.27

[L253]

Struktur von Coenzym A

Abb. 3.28

[L253]

Bildung eines Thioesters

Abb. 3.29

[L253]

Struktur von Acetyl-CoA

Abb. 3.30

[L253]

In der Biochemie relevante CarbonsäurenCarbonsäuren

Abb. 3.31

[L253]

Citratzyklus als Drehkreuz verschiedener Stoffwechselwege

Abb. 3.32

[L253]

Die Reaktionen des Citratzyklus

Abb. 3.33

[L253]

Bilanz des Citratzyklus

Abb. 3.34

[L253]

Regulation des Citratzyklus

Abb. 3.35

[L253]

Herkunft der reduzierten Redoxcoenzyme

Abb. 3.36

[L253]

Atmungskette

Abb. 3.37

[L253]

Aufbau der ATP-Synthase

Abb. 3.38

[L253]

Funktion der ATP-Synthase

Abb. 3.39

[L253]

Ubichinon, Semichinon und Ubichinol

Abb. 3.40

[L253]

Entkopplung der Atmungskette aufgrund von Kältereiz über Thermogenin

Abb. 3.41

[L253]

Funktionen von NADPH

Abb. 3.42

[L253]

Oxidativer Teil des Pentosephosphatwegs

Abb. 3.43

[L253]

Verschiedene Möglichkeiten der Zusammenarbeit von Pentosephosphatweg und Glykolyse

Abb. 3.44

[L253]

Der Weg von Sauerstoff über ROS zu Wasser

Abb. 3.45

[L253]

Glutathion

Abb. 3.46

[L253]

Reduziertes Glutathion und oxidiertes Glutathiondisulfid im Vergleich

Abb. 3.47

[L253]

Biotransformation in der Leber

Abb. 3.48

[L253]

Glucuronidierung und Sulfatierung

Abb. 3.49

[L253]

Stoffwechsel von Galaktose

Abb. 3.50

[L253]

Verschiedene Kohlenhydratstoffwechselwege u. a. von Fructose

Abb. 3.51

[L253]

Regulation des KohlenhydratstoffwechselsKohlenhydrateRegulation des Stoffwechsels in Ruhe und bei Belastung

Stoffwechselsteckbrief: GlykolyseGlykolyse

Tab. 3.1
Substrate 1 Glucose, 2 NAD+, 2 ADP + P
Produkte
  • Aerob: 2 Pyruvat

  • Anaerob: 2 Lactat

Lokalisation
  • Im Zytoplasma aller Zellen des Körpers

  • Besonders wichtig für Gehirn

  • Alleiniger Energielieferant für Erythrozyten

  • Verstärkte Aktivität in vielen Tumoren

Funktion Energiegewinnung
Energiebilanz
  • Aerob: 2 ATP, 2 NADH+H+, entspricht insgesamt 7 ATP

  • Anaerob: 2 ATP

Regulationsmechanismen
  • Hexo-/Glucokinase, Phosphofruktokinase 1, Pyruvatkinase

  • Zusätzlich hormonelle Regulation über Insulin und Glucagon

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Produkt (Pyruvat) ist Substrat für oxidative Decarboxylierung

  • Glucose-6-Phosphat ist Substrat des Pentosephosphatwegs und der Glykogensynthese sowie Produkt der Gluconeogenese

Besonderheit einziger Stoffwechselweg, mit dem ohne Sauerstoff Energie erzeugt werden kann

Energiebilanz der aeroben Glykolyse

Tab. 3.2
Reaktionsschritt Gewinn/Verlust
Schritt 1 (Hexokinase) - 1 ATP
Schritt 3 (Phosphofruktokinase) - 1 ATP
Schritt 6 (Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase) + 2 NADH (wird in der Atmungskette zu + 5 ATP)
Schritt 7 (Phosphoglyceratkinase) + 2 ATP
Schritt 10 (Pyruvatkinase) + 2 ATP
gesamt: + 7 ATP

Energiebilanz der anaeroben Glykolyse

Tab. 3.3
Reaktionsschritt Gewinn/Verlust
Schritt 1 (Hexokinase) - 1 ATP
Schritt 3 (Phosphofruktokinase) - 1 ATP
Schritt 6 (Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase) + 2 NADH (wird in der Atmungskette zu + 5 ATP)
Schritt 7 (Phosphoglyceratkinase) + 2 ATP
Schritt 10 (Pyruvatkinase) + 2 ATP
Lactatdehydrogenase - 2 NADH
gesamt: + 2 ATP

Unterschiede und Gemeinsamkeiten von Glucokinase (Hexokinase IV) und den Hexokinasen im Rest des Körpers

Tab. 3.4
Glucokinase (Hexokinase IV) (andere) Hexokinasen
katalysierte Reaktion Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat
Vorkommen Hepatozyten der Leber (und Pankreas) andere Zellen des Körpers (Gehirn, Muskeln etc.)
KM hoch (niedrige Affinität) niedrig (hohe Affinität)
Hemmung durch Glucose-6-Phosphat nein ja

Stoffwechselsteckbrief: GluconeogeneseGluconeogenese

Tab. 3.5
Substrate Pyruvat (alternativ Alanin, Glycerin, Lactat)
Produkte Glucose
Lokalisation
  • In Leber, Niere und Darm

  • Dort in Zytoplasma, Mitochondrium und endoplasmatischem Retikulum

Funktion Bereitstellung von Glucose für den Organismus (v. a. ZNS und Erythrozyten)
Energiebilanz negativ (verbraucht Energie), Details i. d. R. nicht prüfungsrelevant
Regulationsmechanismen
  • Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (Umkehr der Pyruvatkinase)

  • Fructose-1,6-Bisphosphatase (Umkehr der PFK1)

  • Glucose-6-Phosphatase (Umkehr der Hexo-/Glucokinase)

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Diverse Möglichkeiten zur Einspeisung von Stoffen wie Alanin, Glycerin etc.

  • Substrat (Pyruvat) ist ebenfalls Substrat für oxidative Decarboxylierung

  • Glucose-6-Phosphat ist Substrat des Pentosephosphatwegs, der Glykolyse und der Glykogensynthese

Stoffwechselsteckbrief: GlykogensyntheseGlykogenSynthese

Tab. 3.6
Substrate Glucose/Glucose-6-Phosphat
Produkte Glykogen
Lokalisation Zytoplasma vor allem von Muskulatur und Leber
Funktion Speicherung von Glucose
Energiebilanz Verbrauch von einem Molekül UTP pro Molekül Glucose
Regulationsmechanismen Glykogensynthase
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen Glucose-6-Phosphat als Substrat für Glykolyse und Pentosephosphatweg sowie (Zwischen-)Produkt der Gluconeogenese

Stoffwechselsteckbrief: GlykogenolyseGlykogenolyse

Tab. 3.7
Substrate Glykogen
Produkte Glucose/Glucose-6-Phosphat
Lokalisation Zytoplasma vor allem von Muskulatur und Leber
Funktion Freisetzung von gespeicherter Glucose
  • Zur Deckung des eigenen Energiebedarfs (v. a. Muskel)

  • Zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels (v. a. Leber)

Energiebilanz kein Energieverbrauch
Regulationsmechanismen Glykogenphosphorylase
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen Glucose-6-Phosphat als Substrat für Glykolyse und Pentosephosphatweg sowie (Zwischen-)Produkt der Gluconeogenese

Stoffwechselsteckbrief: PyruvatdehydrogenasePyruvatdehydrogenase

Tab. 3.8
Substrate Pyruvat (NAD+, CoA)
Produkte Acetyl-CoA (NADH, CO2)
Lokalisation im Inneren der Mitochondrien (Matrix) aller Zellen, die Mitochondrien besitzen (alle außer Erythrozyten)
Funktion weiterer Schritt in der Energiegewinnung durch Glucoseabbau
Energiebilanz 1 NADH pro Molekül Pyruvat – dementsprechend 2 NADH pro Molekül Glucose
Regulationsmechanismen allosterische Regulation und Interkonvertierung (Phosphorylierung/Dephosphorylierung) an der ersten Untereinheit
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Pyruvat ist Produkt der Glykolyse und Substrat der Gluconeogenese

  • Acetyl-CoA tritt in den Citratzyklus ein, ist Substrat der Fettsäuresynthese und Produkt des Fettsäureabbaus

Besonderheit irreversible Reaktion; Acetyl-CoA kann nicht mehr zur Gluconeogenese genutzt werden

Stoffwechselsteckbrief: CitratzyklusCitratzyklus

Tab. 3.9
Substrate Acetyl-CoA (+ oxidierte Cofaktoren, H2O)
Produkte CO2 (+ reduzierte Cofaktoren)
Lokalisation im Inneren der Mitochondrien (Matrix) aller Zellen, die Mitochondrien besitzen (alle außer Erythrozyten)
Funktion
  • Diverse anabole und katabole Funktionen

  • Bei kataboler Stoffwechsellage vor allem Abbau von Acetyl-CoA zu CO2 zur Energiegewinnung

Energiebilanz
  • Pro Acetyl-CoA:

    • 3 NADH

    • 1 FADH2

    • 1 GTP

  • Entspricht 10 ATP pro Molekül Acetyl-CoA, also 20 ATP pro Molekül Glucose

Regulationsmechanismen vor allem über lokale Metabolit an:
  • Citratsynthase

  • Isocitratdehydrogenase

  • Succinat-Dehydrogenase

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Acetyl-CoA ist Produkt der PDH und des Fettsäureabbaus und wird in Form von Citrat zur Lipidsynthese aus dem Mitochondrium transportiert

  • Zweiter Teil des Citratzyklus entspricht β-Oxidation der Fettsäuren

  • Aminosäurenabbau

  • Oxalacetat als Metabolit der Gluconeogenese

  • Succinyl-CoA als Substrat der Häm-Synthese

Besonderheit Drehkreuz für viele verschiedene Stoffwechselwege

Stoffwechselsteckbrief: AtmungsketteAtmungskette

Tab. 3.10
Substrate reduzierte Coenzyme, Sauerstoff
Produkte oxidierte Coenzyme, Wasser
Lokalisation entlang der inneren Mitochondrienmembran aller Zellen, die Mitochondrien besitzen (alle außer Erythrozyten)
Funktion Oxidation der Coenzyme und ATP-Synthese
Energiebilanz insgesamt ca. 32 ATP pro Glucose
Regulationsmechanismen
  • ADP als wichtigster Regulator

  • Entkopplung durch Thermogenin und 2,4-Dinitrophenol

  • Hemmung durch Cyanid-Ionen

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen oxidiert sämtliche reduzierten Redoxcoenzyme (NADH, FADH2) anderer Stoffwechselwege

Die Komplexe der AtmungsketteAtmungsketteKomplexe im Überblick

Tab. 3.11
Komplex Funktion Transportiert Protonen? Eisen-Schwefel-Komplexe Häm-Gruppen
I (NADH-Dehydrogenase)
  • Oxidiert NADH

  • Überträgt Elektronen auf Ubichinon

ja ja nein
II (Succinat-Dehydrogenase)
  • Oxidiert FADH2

  • Überträgt Elektronen auf Ubichinon

nein ja nein
III (Cytochrom-C-Reduktase)
  • Übernimmt Elektronen von Ubichinon

  • Überträgt Elektronen auf Cytochrom C

ja ja ja
IV (Cytochrom-C-Oxidase)
  • Übernimmt Elektronen von Cytochrom C

  • Überträgt Elektronen auf O2

ja nein ja

Stoffwechselsteckbrief: PentosephosphatwegPentosephosphatweg

Tab. 3.12
Substrate Glucose-6-Phosphat, NADP+
Produkte Ribose-5-Phosphat und/oder NADPH
Lokalisation Zytoplasma aller Zellen (auch Erythrozyten)
Funktion Synthese von NADPH für anabole Stoffwechselwege und Ribose-5-Phosphat für Nucleotidbiosynthese
Energiebilanz je nach Bedarf bis zu 2 NADPH
Regulationsmechanismen Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase durch NADPH gehemmt und durch NADP+ aktiviert
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen diverse Übergänge zu Glykolyse, u. a. Glucose-6-Phosphat
Besonderheit zwei Teile, die flexibel ablaufen können

Übungstabelle zur Atmungskette

Tab. 3.13
Komplex Funktion Transportiert Protonen? Eisen-Schwefel-Komplexe Häm-Gruppen
I (NADH-Dehydrogenase)
  • Oxidiert NADH

  • Überträgt Elektronen auf Ubichinon

II (Succinat-Dehydrogenase)
  • Oxidiert FADH2

  • Überträgt Elektronen auf Ubichinon

III (Cytochrom-C-Reduktase)
  • Übernimmt Elektronen von Ubichinol

  • Überträgt Elektronen auf Cytochrom C

IV (Cytochrom-C-Oxidase)
  • Übernimmt Elektronen von Cytochrom C

  • Überträgt Elektronen auf O2

Kohlenhydratstoffwechsel

  • 3.1

    Zellatmung: Glykolyse bis Atmungskette59

  • 3.2

    Pentosephosphatweg106

  • 3.3

    Die anderen Zucker112

  • 3.4

    Übungen115

Da wir die Grundlagen geklärt haben, können wir uns nun den ersten Stoffwechselwegen widmen und befassen uns zunächst mit den KohlenhydratenKohlenhydrate.

Zellatmung: Glykolyse bis Atmungskette

Wir betrachten als Erstes den Weg eines Zuckermoleküls (Glucose) und verfolgen dieses Molekül, bis es vollständig abgebaut ist. Während wir diesen Weg nachverfolgen, werdet ihr auf einige Reaktionen stoßen, bei denen auch andere Metabolite, die keine Kohlenhydrate sind, z. B. Aminosäuren, dem Stoffwechselweg zugeführt werden können. Lasst euch davon nicht zu sehr verwirren und merkt euch einfach schon einmal, dass die einzelnen Stoffwechselwege nicht so strikt getrennt sind, wie es manchmal scheint. Unser Körper denkt eben ökonomisch: Wenn man verschiedene Moleküle zumindest teilweise über denselben Stoffwechselweg abbauen kann, muss man nicht so viele verschiedene Enzyme produzieren … und als Student weniger auswendig lernen.
Wenn ihr mit diesem Kapitel fertig seid, könnt ihr die Begriffe
  • Glykolyse

  • Oxidative Decarboxylierung

  • Citratzyklus

  • Atmungskette

mit Wissen füllen und seid damit schon ein ganzes Stück weiter!
Werft beim weiteren Lesen gelegentlich einmal einen Blick zurück auf Abb. 3.1, damit ihr euch immer darüber im Klaren seid, wo ihr euch befindet.

Glykolyse

Angenommen, ein Glucosemolekül hat es irgendwie in eine Zelle geschafft, die nun aus diesem Molekül Energie erzeugen will. Da die Energie im Molekül gespeichert ist, wird die Zelle das Molekül in kleinere Bestandteile zerlegen und die Energie in irgendeiner Form speichern wollen, damit sie sie später noch nutzen kann und diese nicht sofort in Wärme verpufft. Und genau das passiert in der GlykolyseGlykolyse (Tab. 3.1; Abb. 3.2).

Für die Klausur

Nun kommen wir zu den einzelnen Reaktionen. Ihr lernt einen Reaktionsschritt am besten, wenn ihr zunächst den Text lest und dann versucht, diesen anhand der zugehörigen Abbildung nachzuvollziehen! Wenn ihr euch sicher fühlt, versucht, selbst eine Abbildung zu erstellen – die Strukturformeln sind nicht zwingend notwendig, aber zumindest die Namen der Metabolite und Enzyme solltet ihr wissen. Wenn ihr in Zeitnot seid, merkt euch vor allem die Schritte, an denen:

  • Cofaktoren beteiligt sind

  • Regulationsmechanismen ansetzen (Tab. 3.1)

Reaktionsschritte
Abb. 3.2 Glykolyse Reaktionen
  • 1.

    Im ersten Schritt wird Glucose von der Hexokinase phosphoryliert. Es entsteht Glucose-6-Phosphat. Dieser Schritt ist ziemlich prüfungsrelevant, denn:

    • Es wird ein Molekül ATP (die Energiewährung der Zelle) verbraucht. Um Energie zu erzeugen, müssen wir also zunächst einmal ein bisschen Energie investieren!

    • Die Reaktion hat einen starken Drang abzulaufen (sie ist sehr exergon) und gilt damit als irreversibel.

    • Sie ist eine der drei regulierten Schlüsselreaktionen (hier wird die Geschwindigkeit der Glykolyse reguliert).

Für Ahnungslose

Warum heißt das Enzym HexokinaseHexokinase? „Hexo“, weil es mit Zuckern, die aus 6 Kohlenstoffatomen bestehen, arbeitet (in diesem Fall Glucose), und „kinase“, weil es Phosphatgruppen überträgt und dafür eine energiereiche organische Verbindung (ATP) nutzt.

Und warum soll man sich merken, ob ein Reaktionsschritt irreversibel ist? Manchmal will der Körper den umgekehrten Weg gehen und Glucose herstellen. Wenn das der Fall ist, muss er die irreversiblen Reaktionsschritte umgehen, weswegen sie gerne abgeprüft werden!

Achtung

In der Leber und in den β-Zellen des Pancreas katalysiert die GlucokinaseGlucokinase diese Reaktion. Merkt euch schon einmal den Namen; worin der Unterschied besteht, werden wir noch besprechen.

  • 2.

    Nun wird Glucose-6-Phosphat von der Glucose-6-Phosphat-Isomerase (die manchmal auch Phospho-Hexose-Isomerase genannt wird) zu Fructose-6-Phosphat isomerisiert.

Für Ahnungslose

Warum heißt das Enzym Glucose-6-Phosphat-Isomerase? Weil es Glucose-6-Phosphat nimmt und umlagert (isomerisiert)! Fructose-6-Phosphat besteht aus denselben Atomen; es wird nichts abgespalten.

  • 3.

    Im nächsten Schritt wird Fructose-6-Phosphat von der Phosphofructokinase zu Fructose-1,6-Bisphosphat phosphoryliert. Klingt sehr nach dem ersten Reaktionsschritt, oder? Es gibt noch mehr Gemeinsamkeiten:

    • Auch hier wird ein Molekül ATP verbraucht. Nun haben wir schon 2 Moleküle ATP investiert!

    • Auch diese Reaktion ist stark exergon und gilt damit als irreversibel.

    • Auch diese Reaktion ist eine der regulierten Schlüsselreaktionen. Sie ist sogar besonders stark reguliert, denn sie ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Was bedeutet das? Die Synthese von Fructose-1,6-Bisphosphat ist die langsamste Reaktion der Glykolyse. Wenn man diesen Reaktionsschritt drosselt, ist es egal, wie schnell die Enzyme, die noch kommen, arbeiten … solange nur wenig Fructose-1,6-Bisphosphat hergestellt wird, läuft die Glykolyse nur langsam!

Für Ahnungslose

Wäre es nicht schlauer, den ersten Schritt der Glykolyse zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt zu machen? So staut sich doch alles bei Schritt 3, oder? Das liegt daran, dass der erste Schritt Glucose-6-Phosphat liefert, was auch noch für andere Stoffwechselwege wichtig ist. Wenn der Körper diesen drosseln würde, nur weil er gerade nicht so viel Glykolyse benötigt, könnte er z. B. auch kaum noch Glykogen synthetisieren (Tab. 3.1)!

Warum heißt das Enzym Phosphofructokinase? „Phosphofructo“, weil es phosphorylierte Fructose als Substrat nutzt, und „kinase“, weil … das wisst ihr mittlerweile!

Lerntipp

Ein kleiner Ausflug in Sachen Nomenklatur: Die Zahlen 1 und 6 geben die Kohlenstoffatome an, an denen die Phosphatgruppen hängen. Bisphosphat sagt einerseits aus, dass an dem Molekül zwei Phosphatgruppen hängen, andererseits informiert es aber auch darüber, dass beide Gruppen nicht am selben Atom hängen (dann würde es Diphosphat heißen).

di = direkt nebeneinander

bis = bisschen auseinander

Wendet diese Regel aber vorerst nur bei Phosphat an – sie ist nicht allgemeingültig!

  • 4.

    Jetzt wird endlich mal etwas gespalten! Fructose-1,6-Bisphosphat wird von der Aldolase A in Glycerinaldehyd-3-Phosphat und Dihydroxyacetonphosphat zerlegt. Aus unserem C6-Molekül (es bestand aus 6 Kohlenstoff-Atomen) sind zwei C3-Moleküle entstanden.

Für Ahnungslose

Wie kann ich mir diese Strukturformeln merken? Indem man ein bisschen Chemie wiederholt (braucht man ohnehin für das Physikum)!

  • Glycerinaldehyd-3-Phosphat:

    • Ihr solltet wissen, wie Glycerin aussieht (3 C-Atome in einer Reihe und an jeder eine OH-Gruppe).

    • Ein Aldehyd besteht aus einem C-Atom, das über eine Doppelbindung an ein O-Atom und über eine Einfachbindung an ein H-Atom geknüpft ist (C mit Doppelbindung zu O heißt übrigens Carbonylgruppe).

    • 3-Phosphat steht für eine Phosphatgruppe am dritten C. Welches ist das dritte C? Wie wir es bei den Zuckern gelernt hatten: Das am höchsten oxidierte C-Atom erhält die 1. Die Phosphatgruppe hängt folglich am C-Atom auf der gegenüberliegen Seite.

  • Dihydroxyacetonphosphat:

    • Aceton besteht aus drei C-Atomen; nur trägt hier das mittlere die Carbonylgruppe (man spricht bei nicht endständigen Carbonylgruppen nicht von einem Aldehyd, sondern einem Keton).

    • Dihydroxy bedeutet eigentlich zwei Hydroxygruppen. Warum sehen wir nur eine? Weil die andere mit der Phosphatgruppe verestert ist.

  • 5.

    Schritt 5 löst ein Problem: Nur Glycerinaldehyd-3-Phosphat kann weiterverwendet werden; was macht man also mit dem entstehenden Dihydroxyacetonphosphat? Glücklicherweise haben beide Moleküle zwar unterschiedliche Strukturformeln, aber eine identische Summenformel (Konstitutionsisomere), sodass man sie einfach ineinander isomerisieren kann. Die Triosephosphat-Isomerase (oder Phosphotriose) ist das verantwortliche Enzym.

  • 6.

    Mit der Bildung von Glycerinaldehyd-3-Phosphat ist die Vorbereitungsphase abgeschlossen und wir können mit der Energiegewinnung beginnen. Unser Glycerinaldehyd-3-Phosphat wird nun von der Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase zu 1,3-Bisphosphoglycerat phosphoryliert; allerdings nicht wie davor unter ATP-Verbrauch, sondern mithilfe von anorganischem Phosphat. Dabei wird zudem Wasserstoff abgespalten (daher der Name „Dehydrogenase“), und wie wir wissen, entspricht das in der Organik einer Oxidation. Die frei werdende Energie wird genutzt, um den Cofaktor NAD+ in NADH+H+ umzuwandeln, das später zur Herstellung von ATP genutzt werden kann … wir haben also endlich Energie erzeugt!

Achtung

Da aus unserem C6-Körper Glucose 2 C3-Körper entstanden sind, läuft diese Reaktion quasi doppelt ab. Wir erhalten also pro Molekül Glucose zwei Moleküle NADH+H+!

Für die Klausur

Kleine Auffrischung des Chemiewissens: In 1,3-Bisphosphoglycerat ist eine Phosphatgruppe (ein Anion der Phosphorsäure) mit einer Carboxygruppe (ebenfalls sauer) verknüpft. Wie nennt man eine solche Verbindung zweier saurer Gruppen über ein Sauerstoffatom?

Säureanhydrid Abb. 3.3!

  • 7.

    Nun wird direkt wieder eine Phosphatgruppe abgespalten: Die Phosphoglycerat-Kinase überträgt eine Phosphatgruppe des 1,3-Bisphosphoglycerat auf ADP, sodass ATP entsteht. Aus 1,3-Bisphosphoglycerat wird 3-Phosphoglycerat. Wir haben also schon wieder Energie erzeugt. Da hier direkt in einem Stoffwechselweg ATP erzeugt wird, spricht man auch von einer SubstratkettenphosphorylierungSubstratkettenphosphorylierung im Unterschied zur ATP-Erzeugung im Rahmen der Atmungskette, der oxidativen Phosphorylierung.

Für Ahnungslose

Warum heißt das Enzym Phosphoglycerat-Kinase, wenn es doch ATP synthetisiert? Das Enzym ist nicht nach der Reaktion, die wir gerade betrachten, sondern nach der umgekehrten – der Rückreaktion – benannt. Das kommt in der Biochemie öfter vor und kann z. B. daran liegen, dass das Enzym beim Katalysieren der „Rückreaktion“ entdeckt wurde und man erst später herausfand, dass es auch in die andere Richtung arbeiten kann.

  • 8.

    Der nächste Schritt ist eigentlich eine Reihe von Schritten, die ihr aber nicht genau kennen müsst. Wichtig ist nur: Die Phosphatgruppe wird in eine Position gebracht, von der aus sie besser reagieren kann – die Phosphoglycerat-Mutase wandelt 3-Phosphoglycerat in 2-Phosphoglycerat um.

  • 9.

    Nun der Endspurt: 2-Phosphoglycerat wird unter Wasserabspaltung von der Enolase in Phosphoenolpyruvat umgewandelt. PhosphoenolpyruvatPhosphoenolpyruvat solltet ihr euch merken, weil es eine enorm energiereiche Verbindung ist, die deshalb auch gleich im nächsten Schritt zur Herstellung von ATP genutzt wird!

Lerntipp

Phosphoenolpyruvat hat Pep(p)!

  • 10.

    Im letzten Schritt wird das Phosphat vom Phosphoenolpyruvat abgespalten und direkt auf ADP übertragen, sodass ATP entsteht und PyruvatPyruvat zurückbleibt (Substratkettenphosphorylierung). Bedenkt dabei wieder, dass pro Molekül Glucose zwei ATP und zwei Pyruvat entstehen! Das beteiligte Enzym ist wieder nach der Rückreaktion benannt: die Pyruvatkinase. Auch diese Reaktion ist irreversibel und die letzte der drei regulierten Schlüsselreaktionen.

Exkurs: ATP
Bevor wir uns im Detail mit den Regulationsmechanismen der Glykolyse befassen, wollen wir zunächst die CofaktorenCofaktorATP besprechen, die wir im Rahmen dieses Stoffwechselwegs kennengelernt haben. Den Anfang macht dabei das ATPATP (Adenosin-TriphosphatAdenosin-Triphosphat), die Energiewährung unserer Zellen. Egal ob der Aufbau von Stoffen Energie erfordert, der Transport von Teilchen gegen einen Konzentrationsgradienten oder die Bewegung der Filamente in unseren Muskeln – ohne ATP geht meistens nichts.

Für die Klausur

Für alle Cofaktoren gilt: Zeichnen können müsst ihr sie höchstens für verrückte Professoren in mündlichen Prüfungen – sie zu erkennen, ist allerdings wichtig!

Wenn ihr euch die Strukturformel von ATP anschaut (Abb. 3.4), sollten euch manche Dinge bekannt vorkommen: Ihr erkennt hoffentlich etwas, das euch an einen Zucker aus Kap. 1 erinnert – die RiboseRibose. Mit diesem Zucker ist eine Phosphatgruppe verestert und an dieser Phosphatgruppe hängen im Fall von Adenosin-Di- bzw. -Triphosphat noch eine bzw. zwei weitere Phosphatgruppen. Da Phosphatgruppen die Anionen der Phosphorsäure sind, haben wir hier also wieder Bindungen zwischen zwei Säuren über ein Sauerstoffatom. Dass man diese Säureanhydridbindungen nennt, wissen wir bereits, und diese Bindungen sind auch dafür verantwortlich, dass ATP so viel Energie enthält, denn sie wird bei deren Spaltung frei. Wenn der Körper bei einem Stoffwechselprozess Energie erzeugt, wird er folglich immer Phosphatgruppen an AMP oder ADP anhängen, um die Energie in Form von ATP zumindest vorübergehend zu speichern (tatsächlich passt der Körper natürlich seine ATP-Synthese dem Energiebedarf an). Wird bei einer Energie verbrauchenden Reaktion eine Phosphatgruppe abgespalten, kann das entstehende ADP natürlich wieder zur ATP-Synthese recycelt werden (Abb. 3.5). Zur Abspaltung der Phosphatgruppe wird übrigens Wasser benötigt – ATP wird also hydrolysiert!
Und was hängt „am anderen Ende“ der Ribose? Es handelt sich um Adenin, eine Base, die ein wichtiger Bestandteil unserer DNA ist und uns deshalb später noch verstärkt beschäftigen wird (Kap. 5).
Übrigens: Wenn wir uns ATP anschauen, sehen wir viele negative Ladungen (4). Da die Natur allerdings meist nach irgendeiner Form von Ausgleich strebt, liegt ATP deshalb im Komplex mit positiv geladenen Magnesium-Ionen (Mg2+) vor und kann nur in dieser Form von Enzymen genutzt werden.
Exkurs: NAD+/NADH+H+ sowie NADP+/NADPH+H+
NADCofaktorNADNAD steht für Nicotinamid-Adenin-DinucleotidNicotinamid-Adenin-Dinucleotid und NADPCofaktorNADPNADP für Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-PhosphatNicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat. Was sich am Namen erahnen lässt, bestätigt sich bei den Strukturformeln: Beide sind ziemlich ähnlich aufgebaut und unterscheiden sich eigentlich nur in einer Phosphatgruppe (Abb. 3.6).
Auch ansonsten sollte euch in der Strukturformel nicht viel Neues begegnen: Adenosin kennt ihr vom ATP, die Ribose ebenfalls – nur Nicotinamid ist neu. Nicotinamid leitet sich von der Nicotinsäure ab (Abb. 3.7). Je nach Quelle bezeichnet man entweder nur die Nicotinsäure oder Nicotinsäure und Nicotinamid zusammen als Niacin, ein Vitamin, das früher auch Vitamin B3 genannt wurde. Ein Teil des Niacins kann der Körper aus der Aminosäure Tryptophan synthetisieren, auf deren Aufnahme er aber angewiesen ist.

Für die Klausur

Bei Vitaminen sollte man gängige Mangelerscheinungen kennen. Einen Niacinmangel werdet ihr in eurer klinischen Karriere wahrscheinlich nicht zu sehen bekommen; es sei denn, ihr praktiziert in Ländern, in denen Mais das Hauptnahrungsmittel darstellt. Das gebundene Niacin im Mais kann unser Körper nämlich nicht verwerten und es kommt zu PellagraPellagra mit den drei D-Symptomen:

  • Durchfall

  • Dermatitis (entzündete Haut)

  • Demenz

Lerntipp

Wenn ihr euch die Symptome einer Erkrankung merken wollt, versucht, euch einen maximal erkrankten Patienten vorzustellen oder sucht im Internet nach Bildern.

Wir haben NAD+ bereits als Coenzym bei einer Oxidation während der Glykolyse (Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase) kennengelernt. Wie wir wissen, werden bei Oxidationen in der Organik häufig nicht nur Elektronen, sondern gleich ein ganzes Wasserstoffmolekül abgegeben. So kommt es auch, dass NAD+ im Verlauf so einer Reaktion nicht nur zwei Elektronen, sondern auch noch ein Proton aufnimmt. Man spricht auch von einem einfach-negativ geladenen Hydrid-Ion (H-Ion).

Für Ahnungslose

Warum einfach-negativ geladen? 2 negativ geladene Elektronen + 1 positiv geladenes Proton = eine negative Ladung mehr!

Wenn NAD+ ein Hydrid-Ion aufnimmt, hat das entstehende Produkt NADH keine Ladung mehr, weil sich die positive Ladung des NAD+ und die negative des Hydrid-Ions aufheben. Wo lagert sich das Hydrid-Ion an? Da sich positive und negative Ladung anziehen, kann man sich denken, dass sich das Hydrid-Ion zum Nicotinamid, dem Ort der positiven Ladung, hingezogen fühlt. Und warum heißt es NADH+H+? Von unserem bei einer Oxidation abgespaltenen Wasserstoffmolekül (H2) haben wir bis jetzt zwei Elektronen und ein Proton in Form von NADH untergebracht. Das verbliebene Proton bindet dagegen nicht, sondern geht als (vorübergehend) einsames H+ in Lösung.
Doch nun zur wichtigsten Frage: Warum das alles? Um später ATP zu erzeugen! NADH wurde im Rahmen einer Reaktion, bei der Energie frei wurde, mit Elektronen beladen und mithilfe dieser Energie wird in der Atmungskette ATP gemacht (genauer gesagt 2,5 mol ATP pro mol NADH).
Und was ist mit NADPH? Auch NADPH wird durch Anlagerung eines Hydrid-Ions (an NADP+) gebildet, im Unterschied zum NADH allerdings nicht bei vielen verschiedenen Reaktionen, sondern im Pentosephosphatweg. Das NADPH wird auch nicht zur Bildung von ATP genutzt, sondern wird in anabolen (also Körpersubstanz aufbauenden) Stoffwechselwegen (z. B. der Cholesterinsynthese) verwendet.

Für Ahnungslose

Warum braucht man NADH und NADPH? Könnte man nicht einfach NADH sowohl für die Gewinnung von ATP als auch für die anabolen Stoffwechselwege verwenden?

Das Problem liegt im Bedarf des Körpers: Da der Körper NADPH bei Biosynthesen (anaboler Stoffwechsel) benötigt, will er prinzipiell immer viel davon haben und hält deshalb die Spiegel der reduzierten Form (NADPH) höher als die der oxidierten (NADP+). Bei NADH ist das anders: Es wäre zwar prinzipiell wünschenswert, auch immer viel NADH zur ATP-Synthese zu haben, aber wenn das gesamte NADH in seiner reduzierten Form vorliegen würde, könnten die gesamten katabolen (Substanzen wie Glucose abbauenden) Stoffwechselwege nicht ablaufen, weil es kein NAD+ geben würde, auf das man Elektronen übertragen kann. Die Folge wäre ein Stau und damit letztlich zu wenig Energie bzw. ein Mangel wichtiger Intermediate dieser Stoffwechselprozesse. Das Problem stellt sich beim NADPH nicht: Wenn zu viel NADPH da ist, drosselt man einfach den Pentosephosphatweg.

NAD+ wird also eher in der oxidierten Form vorrätig gehalten, NADPH dagegen in der reduzierten. Würde der Körper versuchen, eine Substanz zu verwenden, könnte er sich nicht entscheiden!

Da wir nun den wichtigen Unterschied geklärt haben, können wir nun die restlichen Gemeinsamkeiten klären:
  • NAD+ und NADP+ haben das gleiche Redoxpotenzial – Elektronen fühlen sich also zu beiden gleich stark hingezogen.

  • NAD+ und NADP+ sind im Gegensatz zum FAD, das wir noch kennenlernen werden, nicht permanent an ein Enzym gebunden, also keine prosthetischen Gruppen.

  • NAD+ und NADP+ absorbieren bei identischen Wellenlängen Licht (Abb. 3.8). Im oxidierten Zustand absorbiert nur das Adenin, und zwar bei 260 nm, weshalb man dort ein Absorptionsmaximum erkennt. Nach der Reduktion absorbiert das Adenin nach wie vor; schließlich hat sich dort nichts verändert. Aber wie ihr seht, gibt es noch einen zweiten kleineren Peak bei 340 nm, der auf die Anlagerung des Hydrid-Ions an den Nicotinamidring zurückzuführen ist. Für alle, die mündlich glänzen wollen: Diese Anlagerung führt zur Entstehung eines chinoiden Systems!

Für Ahnungslose

Was hat es mit dem AbsorptionsspektrumAbsorptionsspektrum auf sich? Man kann die Absorption von Substanzen nutzen, um sie in einer Probe nachzuweisen. Im Fall von NAD+ und NADH könnte man z. B. ermitteln, wie viel von der oxidierten und wie viel von der reduzierten Form vorliegt. Grundsätzlich kann man sagen, dass Verbindungen, damit sie Licht absorbieren, über Systeme von Pi-Elektronen verfügen müssen, wie es z. B. bei konjugierten Doppelbindungen oder Aromaten der Fall ist.

Für die Klausur

Zum Abschluss dieses Kapitels könnt ihr euch schon einmal einen klausurrelevanten Fakt, auf den wir später zurückkommen werden, merken: NADPH ist zur Regeneration von Glutathiondisulfid durch die Glutathion-Reduktase notwendig.

Anaerobe Glykolyse
Wenn ihr den Begriff anaerobe GlykolyseGlykolyseanaerobe lest, fragt ihr euch vielleicht, inwiefern die Glykolyse von Sauerstoff (O2) abhängt … schließlich könnt ihr mittlerweile ihre Reaktionsschritte auswendig und Sauerstoff spielt dort keine Rolle. Tatsächlich wird Sauerstoff erst in der Atmungskette relevant, wo unter anderem NADH, das auch bei der Glykolyse entsteht, zur ATP-Synthese verwendet wird. Bei Sauerstoffmangel kann diese Atmungskette nicht mehr ablaufen. Die Folge: NADH wird seine Elektronen nicht mehr los und irgendwann gibt es in der Zelle nur noch NADH und kein NAD+ mehr. Da wir aber NAD+ in der Glykolyse zwingend brauchen, um Elektronen in Empfang zu nehmen, würde auch die Glykolyse zum Stillstand kommen … und dann sähe es für unseren Energiehaushalt ziemlich düster aus.
Die Lösung: Am Ende der Glykolyse entsteht Pyruvat, das eine Carbonylgruppe besitzt. Die Zelle nutzt nun einfach die Elektronen des NADH, um diese Carbonylgruppe zu einer Hydroxygruppe zu reduzieren. NADH wird dabei oxidiert und damit wieder zu NAD+, sodass die Glykolyse weiter ablaufen kann. Das entstehende Produkt heißt LactatLactat und das beteiligte Enzym ist die LactatdehydrogenaseLactatdehydrogenase (Schritt 12 in Abb. 3.2).
Nun sind natürlich einige Fragen zu klären:
  • Ist es nicht ziemlich verschwenderisch, das mühsam erzeugte NADH sofort wieder zu verpulvern? Indem wir NAD+ regenerieren, kann wenigstens die Glykolyse weiterlaufen. Im Rahmen der Glykolyse wird zwar die meiste Energie eigentlich in Form von NADH gespeichert, aber es entsteht auch ein bisschen ATP, das dem Körper sofort zur Verfügung steht (2 ATP pro Molekül Glucose). Da die Atmungskette bei Sauerstoffmangel ohnehin nicht anläuft, kann das NADH auch nicht „besser“ genutzt werden. Das Ganze ist sozusagen eine Notlösung, die es dem Menschen und seinen Geweben erlaubt, etwas länger ohne Sauerstoff auszukommen. Auf Dauer ist das für uns (im Gegensatz zu manchen Bakterien) allerdings keine Option.

  • Was passiert mit dem Lactat? Die Zellen, in denen das Lactat anfällt, geben das Lactat an das Blut ab, in der Hoffnung, dass andere Zellen, in denen keine Sauerstoffknappheit herrscht, dieses irgendwann abbauen. Geschieht dies nicht, kommt es mit steigenden Lactatspiegeln irgendwann zu einem Abfall des pH-Werts, den man spüren kann, der Lactatazidose. Diese ist allerdings nicht, wie man oft hört, durch das Lactat selbst verursacht. Die genaue Entstehung ist jedoch etwas komplizierter und i. d. R. nicht prüfungsrelevant.

  • Wie kommt es zum Sauerstoffmangel? Grundsätzlich kann ein Mangel immer zwei Ursachen haben: hoher Verbrauch (in unserem Fall z. B. starke physische Aktivität) oder niedriges Angebot (z. B. beim Luftanhalten) … im schlimmsten Fall beides! Erythrozyten betreiben dagegen auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung anaerobe Glykolyse. Da sie keine Mitochondrien besitzen, in denen die Atmungskette normalerweise abläuft, haben sie keine andere Möglichkeit, NADH wieder zu NAD+ zu oxidieren.

Für die Klausur

Die Lactatdehydrogenase kommt vor allem innerhalb von Zellen vor und ist deshalb ein wichtiger Laborparameter, um den Zerfall von Zellen (nach Sport, Herzinfarkt, bei Tumoren) festzustellen.

Bilanz der Glykolyse
An dieser Stelle findet ihr noch einmal eine übersichtliche Zusammenstellung hinsichtlich der Energieerzeugung im Rahmen der GlykolyseGlykolyseBilanz. Versucht sie am besten noch einmal nachzuvollziehen (Tab. 3.2; Tab. 3.3).
Regulation der Glykolyse
Wie andere Stoffwechselwege auch, soll die GlykolyseGlykolyseRegulation in bestimmten Situationen verstärkt ablaufen und in anderen weniger. Um das zu erreichen, hat der Körper Möglichkeiten, sie zu regulieren, und ihr habt bereits die drei Reaktionen kennengelernt, bei denen das der Fall ist. Die Regulationsmechanismen an sich zählen zwar zu den komplexeren Themen der Biochemie, sind aber mit einem klaren System durchaus beherrschbar. Wir unterteilen deshalb die Regulation eines Stoffwechselwegs in:
  • Regulation auf lokaler Ebene: Im Idealfall braucht man gar keine Hormone, Second Messenger und Sensoren, sondern die Zelle entscheidet selbst, was gut für sie ist. Ein Beispiel hierfür wäre die Hemmung eines Stoffwechselwegs durch sein eigenes Produkt (Feedback-InhibitionFeedback-Inhibition).

  • Fernregulation: Die Regulation aus der Ferne wird notwendig, da die Zelle zwar weiß, was gut für sie ist, aber das nicht unbedingt immer das Beste für den Gesamtorganismus sein muss. Aus diesem Grund greift der Körper auf Botenstoffe (Hormone) zurück, die an den verschiedenen Geweben unseres Körpers wirken und dort manchmal sogar unterschiedliche Funktionen ausüben.

Wir beginnen mit der lokalen Regulation. Macht an dieser Stelle eine kurze Pause, bevor ihr weiterlest; stellt euch vor, ihr wärt eine Muskelzelle, und überlegt euch, welche Substanzen die Glykolyse beschleunigen oder verlangsamen sollten.
  • Lokale Aktivatoren der Glykolyse sind beispielsweise alle Substanzen, die einen Energiemangel der Zelle anzeigen. So führen z. B. hohe Spiegel von AMP und ADP (wenn das ganze ATP verbraucht ist) zu einem verstärkten Ablaufen der Glykolyse.

  • Ein lokaler Inhibitor der Glykolyse ist dementsprechend ATP, aber auch NADH, das ebenfalls bei der Glykolyse entsteht. Auch Citrat, das ihr noch kennenlernen werdet, hemmt die Glykolyse. Citrat wird nämlich unter anderem aus Pyruvat gebildet, sodass es sich quasi um eine Produkthemmung handelt.

Wenn ihr schon so viel Arbeit investiert habt, um die drei regulierten Reaktionsschritte der Glykolyse auswendig zu lernen, sollten wir sie auch noch einmal etwas genauer anschauen.
  • Hexokinase: Wir wissen, dass die Hexokinase Glucose zunächst phosphoryliert … aber warum eigentlich? Wenn die Glucose einmal mit einer geladenen Phosphatgruppe bestückt ist, kommt sie weniger gut über die ungeladene (hydrophobe) Zellmembran. Die Hexokinase stellt also sicher, dass die Zelle über genug Substrat für die Glykolyse verfügt und dieses nicht „abhauen kann“. Entsprechend kann man sich auch denken, wie die Hexokinase gehemmt wird – durch Glucose-6-Phosphat. Denn solange genug davon in der Zelle ist, kann die Glykolyse ablaufen und die Hexokinase darf sich eine Pause gönnen.

    In den Zellen der Leber (Hepatozyten) übernimmt diese Funktion übrigens ein Enzym namens Glucokinase. Die Glucokinase katalysiert exakt dieselbe Reaktion, aber es gibt einige wichtige Unterschiede zur Hexokinase (Tab. 3.4). Dafür müsst ihr zunächst wissen, dass die Leber einerseits ein sehr prüfungsrelevantes, andererseits ein zutiefst altruistisches (selbstloses) Organ ist, das sich völlig in den Dienst des Körpers stellt: Wenn zu wenig Glucose im Blut vorhanden ist, geben die Hepatozyten ihre Glucose ab; wenn viel Glucose im Blut vorliegt, nehmen die Hepatozyten die Glucose auf und speichern sie. Um sicherzustellen, dass die Leber den anderen Zellen unseres Körpers nicht schadet, indem sie Glucose aus dem Blutkreislauf entfernt, hat die Glucokinase der Leber einen höheren KM-Wert für Glucose (also eine niedrigere Affinität) als die Hexokinase der restlichen Zellen unseres Körpers. Folglich wird in den Hepatozyten Glucose nur dann phosphoryliert (und damit zum Bleiben gezwungen), wenn durch den hohen Blutglucosespiegel sichergestellt ist, dass für den Rest des Körpers auf jeden Fall genug vorhanden ist.

    Eine weitere Besonderheit der Glucokinase: Sie wird nicht durch Glucose-6-Phosphat gehemmt. Das liegt daran, dass die Phosphorylierung von Glucose in den Hepatozyten nicht nur dazu dient, den reibungslosen Ablauf der Glykolyse sicherzustellen, sondern auch dafür sorgt, dass bei hohen Blutzuckerspiegeln Glucose aus dem Blut entfernt wird, um negative Folgen für den Organismus zu vermeiden. Würde die Aufnahme von Glucose und deren Phosphorylierung gestoppt werden, einfach weil die Leber genug hat, könnte sie dieser wichtigen Aufgabe nicht mehr nachkommen.

    Übrigens: Die Glucokinase ist eigentlich auch nur eine spezielle Hexokinase, aber da sich die Terminologie so etabliert hat, solltet ihr sie kennen.

  • Phosphofructokinase: Dieser regulierte Reaktionsschritt wird besonders gerne geprüft. Die Phosphofructokinase (PFK) katalysiert die Phosphorylierung von Fructose-6-Phosphat zu Fructose-1,6-Bisphosphat und wird – zusätzlich zu den lokalen Regulatoren, die wir schon kennengelernt haben – insbesondere von einer Substanz namens Fructose-2,6-Bisphosphat aktiviert. Sie entsteht, wie der Name schon erahnen lässt, ebenfalls durch Phosphorylierung von Fructose-6-Phosphat, nur eben an einer anderen Stelle. Das zuständige Enzym heißt entsprechend ebenfalls Phosphofructokinase. Um nicht durcheinanderzukommen, bezeichnen man deshalb die PFK, die den eigentlichen Reaktionsschritt der Glykolyse katalysiert, als PFK1 und die, die Fructose-2,6-Bisphosphat synthetisiert, als PFK2.

    Der volle Name der PFK2 lautet eigentlich Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-bisphosphatase (PFKFB), da es sich um ein bifunktionelles Enzym – also ein Enzym, das zwei Reaktion katalysieren kann – handelt. Diese Reaktionen sind einerseits die Synthese von Fructose-2,6-Bisphosphat aus Fructose-6-Phosphat, die wir schon kennengelernt haben, und andererseits die Spaltung von Fructose-2,6-Bisphosphat, sodass wieder Fructose-6-Phosphat entsteht (Abb. 3.9). Die PFKFB katalysiert also zwei entgegengesetzte Reaktionen … und wer entscheidet nun, welche tatsächlich abläuft? Das erfahren wir, wenn wir uns mit der hormonellen Fernregulation befassen!

  • Pyruvatkinase: Im dritten regulierten Reaktionsschritt ist ein weiterer lokaler Metabolit als Inhibitor von Bedeutung, nämlich die Aminosäure Alanin, die im Muskel v. a. bei Nahrungsmangel anfällt. Ein Aktivator der Pyruvatkinase ist dagegen Fructose-1,6-Bisphosphat (nicht verwechseln mit Fructose-2,6-Bisphosphat). Der Mechanismus ist simpel: Fructose-1,6-Bisphosphat entsteht in der Glykolyse deutlich vor der von der Pyruvatkinase katalysierten Reaktion. Wenn die Pyruvatkinase zu langsam arbeitet, würde es einen Rückstau an Substraten geben, die nicht umgesetzt werden können, sodass irgendwann auch die Fructose-1,6-Bisphosphatspiegel steigen, was von der Pyruvatkinase als ein deutliches „Mach mal hinne!“ registriert wird.

Die hormonelle Regulation der Glykolyse wollen wir nun im Rahmen eines kleines Exkurses behandeln, der euch auch ein paar allgemeinere Informationen bzgl. der Blutzuckerregulation liefern wird.
Exkurs: Insulin und Glucagon
InsulinInsulin und GlucagonGlucagon sind zwei Peptidhormone, die als Gegenspieler agieren, aber ein gemeinsames Ziel haben: den Blutzuckerspiegel konstant zu halten (Kap. 9.2.5). Angenommen, wir haben uns kein Essen in die Vorlesung mitgenommen und es kommt zu einem Abfall des Blutzuckerspiegels. In diesem Fall wird Glucagon vermehrt und Insulin vermindert ausgeschüttet (Abb. 3.10). Auch wenn wir nicht wissen, was Glucagon macht, können wir uns seine Funktionen herleiten, wenn wir uns fragen, was jetzt für den Körper sinnvoll ist. Anders gefragt: Wie kann der Körper sicherstellen, dass die Gewebe, die vorwiegend auf Glucose als Energielieferant angewiesen sind (wie z. B. das ZNS), genug Glucose bekommen?
  • Gespeicherte Glucose freisetzen. Dies geschieht vor allem in der Leber, wo viel Glucose in Form von Glykogen einlagert.

  • Glucose aus anderen Stoffen synthetisieren (Gluconeogenese). Auch hier kommt der Leber die größte Bedeutung zu.

  • Glucose verbrauchende Prozesse drosseln – vorausgesetzt, sie werden nicht zwingend benötigt.

  • Triglyceride (Fette) abbauen, um die entstehenden Fettsäuren als alternative Energiequelle zu nutzen. Dies funktioniert natürlich nur für Gewebe, die nicht obligat auf Glucose angewiesen sind.

Und wenn nach der Vorlesung der Milchreis aus der Mensa den Blutzuckerspiegel ins Unermessliche steigen lässt? Mehr Insulin, weniger Glucagon! Und was macht das Insulin? Das Gegenteil natürlich!
  • Glucose aus dem Blut aufnehmen und speichern (wieder vorwiegend Aufgabe der Leber).

  • Gluconeogenese drosseln.

  • Glucose verbrauchende Prozesse können ungehindert ablaufen.

  • Triglyceridabbau stoppen, mit überschüssiger Energie neue Triglyceride synthetisieren.

Lerntipp

Glucagon = Grad leicht unterzuckert

Glucagon wird bei zu geringem Blutzuckerspiegel freigesetzt!

Da Glucagon und Insulin als Peptidhormone relativ groß sind und im Gegensatz zu manchen lipophilen Hormonen die Zellmembran nicht einfach so durch Diffusion überwinden können, binden sie an Rezeptoren auf der Membran ihrer Zielzellen. Diese Rezeptoren haben neben ihren Bindungsstellen, die dem Extrazellulärraum zugewandt sind, auch immer eine Verbindung nach intrazellulär. Falls Glucagon an seinen Rezeptor bindet, bewirkt diese Bindung die Aktivierung einer Adenylatcyclase, die aus ATP einen Stoff namens cAMP herstellt. Dieses cAMP aktiviert wiederum die Proteinkinase A – und was eine Proteinkinase macht, wissen wir … sie phosphoryliert! Im Zusammenhang mit der Glykolyse phosphoryliert sie unsere bifunktionelle PFKFB (Abb. 3.11). Und jetzt können wir uns auch herleiten, welche Reaktion die PFKFB phosphoryliert katalysieren wird: Da Glucagon bei einem geringen Blutzuckerniveau ausgeschüttet wird, soll es die Glykolyse drosseln. Dementsprechend aktiviert die Phosphorylierung die Fructose-2,6-Bisphosphatase-Funktion der PFKFB und sorgt so dafür, dass Fructose-2,6-Bisphosphat abgebaut wird. Die Folge ist eine verminderte Aktivierung der Phosphofructokinase-1 und damit eine Drosselung der Glykolyse.
Wenn viel Glucose im Blut ist, bewirkt Insulin dagegen eine Reduktion des cAMP-Spiegels in den Zielzellen (Abb. 3.11). Dies führt zu einer verminderten Phosphorylierung der PFKFB, sodass sie vorwiegend als Phosphofructokinase-2 agiert und Fructose-2,6-Bisphosphat herstellt. Dieses aktiviert wiederum die PFK1, sodass die Glykolyse verstärkt abläuft und die überschüssige Glucose verbraucht wird.

Für die Klausur

Alle Fragen aus der Kategorie „Welches Enzym ist phosphoryliert aktiv?“ lassen sich beantworten, wenn man immer nach dem gleichen Schema vorgeht:

  • 1.

    Glucagon wird bei niedrigem Blutzucker, Insulin bei hohem Blutzucker freigesetzt.

  • 2.

    Glucagon bewirkt die Phosphorylierung von Enzymen, Insulin die Dephosphorylierung.

  • 3.

    Macht es für den Körper Sinn, das Enzym bei niedrigen oder bei hohen Blutzuckerspiegeln aktiv werden zu lassen?

    • Soll bei hohen Blutzuckerspiegeln aktiv werden → dephosphoryliert aktiv

    • Soll bei niedrigen Blutzuckerspiegeln aktiv werden → phosphoryliert aktiv

Um diesen „Dreisatz“ anwenden zu können, müsst ihr euch nur die Fakten von Schritt 1 und 2 ins Gedächtnis rufen und dann wissen, in welchem Stoffwechselweg die Enzyme, die als Antwortmöglichkeiten gegeben werden, vorkommen, um auch Schritt 3 durchführen zu können.

Zu guter Letzt wollen wir noch klären, was es mit cAMPcAMP auf sich hat: cAMP ist ein sogenannter Second MessengerSecond Messenger, d. h., es wirkt bei der Signaltransduktion (Signalübertragung) als zweites Signal. Das erste Signal ist der Ligand, der extrazellulär an den Rezeptor bindet (z. B. Glucagon), sodass der Second Messenger dann die intrazelluläre Weiterleitung des Signals beginnen kann. Innerhalb der Zelle können sich noch mehrere Stationen anschließen (z. B. die Proteinkinase A), bis das Signal letztlich seinen Zielort erreicht. Dies hat einerseits den Vorteil, dass während dieser Signalkaskade noch weitere Regulationen stattfinden können (gewissermaßen das Finetuning), anderseits bewirkt die Kaskade aber auch eine Signalverstärkung (Abb. 3.12): Angenommen, ein Glucagonmolekül bewirkt bei der Bindung an den Rezeptor die Bildung von 10 cAMP. Jedes dieser 10 cAMP bindet nun eine Proteinkinase A, von denen jede 10 PFKFB phosphoryliert. Auf diese Weise wurden durch ein Glucagonmolekül 100 PFKFB phosphoryliert, was natürlich wesentlich effizienter ist, als wenn ein Glucagonmolekül über seinen Rezeptor direkt eine einzelne PFKFB phosphorylieren würde. Bei der Bildung von cAMP aus ATP werden zunächst zwei Phosphatgruppen abgespalten. Die verbleibende Phosphatgruppe bildet nun zwei Esterbindungen zur Ribose aus; man spricht von einer Phosphodiesterbindung. Das c in cAMP steht für cyclisch, was sich dadurch erklären lässt, dass die Phosphatgruppe durch die Phosphodiesterbindung nun eine Art Ringstruktur ausbildet. Die Enzyme, die cAMP abbauen, heißen passenderweise Phosphodiesterasen. Das Ganze funktioniert übrigens nicht nur mit ATP, sondern auch mit dem verwandten GTP (Guanosintriphosphat).

Gluconeogenese

Auch wenn wir eigentlich den Weg eines Glucosemoleküls bis zum vollständigen Abbau verfolgen wollten, befassen wir uns an dieser Stelle zunächst etwas mit der Gluconeogenese (Abb. 3.13; Tab. 3.5). Die GluconeogeneseGluconeogenese ist schließlich so etwas wie die Umkehr der Glykolyse und dementsprechend eine gute Gelegenheit, das Gelernte noch einmal zu wiederholen.
Wir hatten bereits im Exkurs zu Insulin und Glucagon angerissen, dass ein konstanter Blutzuckerspiegel zum Überleben notwendig ist und dass bei einer Unterzuckerung die Gewebe leiden, die besonders auf Glucose als Energieträger angewiesen sind (v. a. ZNS, Erythrozyten). Eine Möglichkeit, mit der der Körper versucht, den Blutzuckerspiegel anzuheben, ist die durch Glucagon angeregte Neubildung von Glucose (Gluconeogenese).

Lerntipp

Zur Gluconeogenese solltet ihr euch die Zahl 3 merken:

  • Sie findet in 3 Zellkompartimenten statt: Zytoplasma, Mitochondrium, endoplasmatisches Retikulum.

  • Drei Gewebe betreiben Gluconeogenese (Leber, Niere, Darm).

  • Die 3 irreversiblen Reaktionen der Glykolyse müssen umgangen werden.

Achtung

Die Gluconeogenese hat keine positive Energiebilanz. Sie verbraucht sogar Energie und dient nur dazu, die Gewebe des Körpers, die auf Glucose angewiesen sind, mit selbiger zu versorgen. Entsprechend wird sie auch nur dann richtig angeschaltet, wenn aus irgendwelchen Gründen zu wenig Glucose im Blut ist.

Diese Neubildung wird von drei Geweben durchgeführt: der Leber (wie immer selbstlos im Dienst des Körpers), der Niere und dem Darm. Innerhalb dieser Gewebe spielt sich die Gluconeogenese in drei Kompartimenten ab. Da die Glykolyse v. a. im Zytoplasma abläuft und die Gluconeogenese die Umkehr der Glykolyse ist, kann man sich denken, dass auch sie vorwiegend im Zytoplasma stattfindet. Daneben laufen einige Reaktionen im Mitochondrium (dem Kraftwerk der Zelle, in dem sich auch die Atmungskette befindet) und im endoplasmatischen Retikulum ab.
Jetzt ist natürlich die spannende Frage: Woraus bauen wir die Glucose auf? Wir hatten bei der Regulation der Glykolyse angesprochen, dass Alanin beim Nahrungsmangel im Muskel anfällt. Dieses Alanin wird zur Gluconeogenese genutzt. Der Muskel selbst kann zwar keine Gluconeogenese betreiben, er setzt aber das Alanin ins Blut frei, sodass es von der Leber verwendet werden kann. Weitere Stoffe sind Lactat, was von anaerob arbeitenden Muskeln ans Blut abgegeben wird, und Glycerin, das anfällt, wenn Triglyceride abgebaut werden.

Achtung

Die Fettsäuren der Triglyceride können nicht zur Gluconeogenese verwendet werden. Sie werden nämlich zu Acetyl-CoA abgebaut, welches nur aus 2 C-Atomen besteht. Für die Gluconeogenese braucht es allerdings mindestens einen C3-Körper, wie Lactat oder eben Pyruvat.

Bei den Reaktionsschritten beschränken wir uns darauf, den Weg vom Pyruvat zurück zur Glucose zu gehen. Wie die Aminosäuren und das Glycerin der Gluconeogenese zugeführt werden können, besprechen wir dann beim Protein- und Lipidstoffwechsel.
Reaktionsschritte
An dieserGluconeogeneseReaktionen Stelle gehen wir nur auf die Reaktionen ein, die stattfinden, um die irreversiblen Reaktionsschritte der Glykolyse zu umgehen. Alle anderen Reaktionen entsprechen exakt denen der Glykolyse – nur umgekehrt.
  • 1.

    Der letzte Schritt der Glykolyse, die Reaktion von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat, wird in der Gluconeogenese in 2 Schritten umgangen (Abb. 3.14):

    • a.

      Pyruvat wird mittels eines Transporters in das Mitochondrium transportiert und dort von der Pyruvatcarboxylase zu Oxalacetat carboxyliert. Dafür notwendig sind CO2 (das von einem Cofaktor namens Biotin bereitgestellt wird) und ATP.

    • b.

      Vor dem eigentlichen zweiten Schritt gibt es ein Problem: Der zweite Schritt soll wieder im Zytoplasma stattfinden, aber Oxalacetat kann nicht einfach so aus dem Mitochondrium heraus. Die Lösung ist das Malat-ShuttleMalat-Shuttle, das prinzipiell in beide Richtungen funktioniert (Kap. 4.7.4): In diesem Fall wird das Oxalacetat im Mitochondrium durch NADH reduziert, sodass Malat entsteht. Dieses Malat kann im Gegensatz zum Oxalacetat das Mitochondrium problemlos verlassen und wird im Zytoplasma einfach wieder mithilfe von NAD+ oxidiert. Auf diese Weise kann die Zelle Oxalacetat (und Elektronen) ins Mitochondrium hinein und aus ihm heraus transportieren. Nun kommen wir zum eigentlichen zweiten Schritt: Die Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK) spaltet das gerade angehängte CO2 direkt wieder ab und führt auch noch eine Phosphorylierung durch, wobei die Phosphatgruppe diesmal nicht wie so oft aus ATP, sondern aus GTP stammt. Auf diese Weise entsteht aus Oxalacetat das energiereiche Phosphoenolpyruvat.

Für Ahnungslose

Warum macht die Mitochondrienmembran solche Umstände? Zunächst einmal gibt es zwei Mitochondrienmembranen, eine innere und eine äußere, wobei die innere Membran diejenige ist, die durch ihre Zusammensetzung Probleme macht. Die EndosymbiontentheorieEndosymbiontentheorie besagt, dass das Mitochondrium ursprünglich mal ein Einzeller war, der von einer anderen Zelle phagozytiert (also aufgenommen) wurde und nun in einer Art inneren Symbiose als Mitochondrium weiterexistiert (Kap. 2.3.3). Die innere Mitochondrienmembran ist dabei die ursprüngliche Zellmembran des Einzellers (deshalb die seltsame Zusammensetzung), während dem Mitochondrium die äußere Membran von der Wirtszelle verpasst wurde.

  • 2.

    Das Phosphoenolpyruvat durchläuft die Reaktionsschritte der Glykolyse rückwärts, bis es auf die nächste irreversible Reaktion trifft: Aus Fructose-1,6-Bisphosphat soll Fructose-6-Phosphat werden. Die Reaktion ist denkbar einfach: Die Fructose-1,6-Bisphosphatase spaltet von Fructose-1,6-Bisphosphat eine Phosphatgruppe ab, sodass Fructose-6-Phosphat entsteht.

  • 3.

    Wenn Fructose-6-Phosphat zu Glucose-6-Phosphat umgelagert worden ist, muss noch der Phosphatrest abgespalten werden, damit die Glucose die Zellmembran überwinden und ins Blut gelangen kann. Diese Reaktion wird von der Glucose-6-Phosphatase des endoplasmatischen Retikulums katalysiert, die nur in den Geweben vorkommt, die Gluconeogenese durchführen. Entsprechend ist auch kein anderes Gewebe dazu in der Lage, Glucose an das Blut abzugeben.

Für die Klausur

Wenn euch in einer Klausur jemand erzählen will, dass der Muskel bei Nahrungsmangel Gluconeogenese durchführt, um das ZNS zu versorgen, ist das dementsprechend falsch!

Übrigens: Für alle, die schon jetzt wissen wollen, auf welcher Stufe die einzelnen Metabolite der Gluconeogenese zugeführt werden:
  • Lactat wird einfach von der Lactatdehydrogenase zurück in Pyruvat verwandelt und die Gluconeogenese kann beginnen. Auch Alanin kann in Pyruvat umgewandelt werden.

  • Glycerin stößt später als Dihydroxyaceton-Phosphat hinzu.

  • Andere Aminosäuren werden in Oxalacetat umgewandelt und so in die Gluconeogenese eingespeist.

Regulation der Gluconeogenese
Es sollte klar sein, dass, wenn die GluconeogeneseGluconeogeneseRegulation die Umkehrung der Glykolyse darstellt, auch die Regulation entgegengesetzt sein muss … schließlich wollen wir die mühsam (weil Energie verbrauchend) erzeugte Glucose nicht gleich wieder verbrennen! Dementsprechend könnt ihr euch deshalb als Orientierung merken, dass alle Stoffe, die zeigen, dass die Zelle ausreichend Energie besitzt (ATP, NADH), die Gluconeogenese aktivieren (Abb. 3.15).

Für Ahnungslose

Wird die Gluconeogenese nicht bei Blutzuckermangel aktiv? Warum soll sie dann v. a. stattfinden, wenn die Zelle ausreichend Energie besitzt? Hierbei müsst ihr zwischen den Geweben, die vorwiegend Glucose verbrauchen (ZNS, Erythrozyten), und den Geweben, die Gluconeogenese durchführen können (Leber etc.), unterscheiden. Während im ZNS wahrscheinlich durchaus Energiemangel herrscht, wenn der Blutzuckerspiegel fällt, können die Gewebe, die Gluconeogenese betreiben, ihren Energiebedarf auch aus anderen Quellen (z. B. Fettsäuren) decken. Dass dies geschieht, ist sogar zwingend notwendig, denn wenn die Leberzellen kaum ATP haben und dann auch noch die zusätzliche Belastung der Gluconeogenese dazukommt, bekommen die Leberzellen ziemlich bald selbst ein Problem – und das ist natürlich auch nicht im Sinne des Körpers.

Auch die Hormonregulation wirkt exakt entgegengesetzt zur Glykolyse: Glucagon bewirkt über eine Erhöhung des cAMP-Spiegels zwar nach wie vor eine Phosphorylierung der Enzyme, allerdings sind die Enzyme der Gluconeogenese phosphoryliert aktiv.
In Abb. 3.15 erkennt ihr zudem, dass Cortisol (ein Steroidhormon) wie Glucagon wirkt und die Gluconeogenese aktiviert. Insulin kann die Gluconeogenese übrigens auch hemmen, indem es dafür sorgt, dass die beteiligten Enzyme in geringerem Maß hergestellt werden. Eine solche Unterdrückung der Genexpression nennt man Repression, das Gegenteil wäre eine Induktion.
Cori-Zyklus
Wenn z. B. im Muskel Glucose verbraucht wird, wird sie unter anaeroben Bedingungen letztlich in LactatLactat umgewandelt. Wird dieses Lactat ins Blut abgegeben, gelangt es früher oder später zur Leber, die daraus im Rahmen der Gluconeogenese wieder Glucose herstellen kann. Nun wird die Glucose ins Blut abgegeben und steht den anderen Geweben des Körpers (z. B. wieder dem Muskel) zur Energiegewinnung zur Verfügung. Das Ganze bezeichnet man als Cori-ZyklusCori-Zyklus (Abb. 3.16).
Exkurs: Biotin
Auch wenn es manche vielleicht nicht bemerkt haben: Bei der Besprechung der Gluconeogenese haben wir ein neues Coenzym kennengelernt – das Biotin. BiotinBiotin wird auch als Vitamin H oder Vitamin B7VitaminHVitaminB7 bezeichnet und ist kovalent an Carboxylasen gebunden, fungiert also als prosthetische GruppeGruppeprosthetische. Carboxylasen zeichnen sich dadurch aus, dass sie Carboxygruppen an Moleküle knüpfen. Das dafür benötigte CO2 wird zunächst ATP-abhängig vom Biotin gebunden (Abb. 3.17). Das erste Enzym, das mit Biotin funktioniert, habt ihr schon kennengelernt: die Pyruvat-Carboxylase. Im Rahmen des Fettstoffwechsels werden wir auch noch auf die Propionyl-CoA-Carboxylase und die Acetyl-CoA-Carboxylase zu sprechen kommen, die ebenfalls Biotin-abhängig arbeiten.

Für die Klausur

Ein Krankheitsbild bei Biotinmangel müsst ihr nicht kennen. Ihr solltet allerdings in der Lage sein, die Strukturformel zu erkennen (Abb. 3.17).

Glykogenstoffwechsel

Ihr wartet mit Sicherheit gespannt darauf, zu erfahren, wie es mit unserem Glucosemolekül, das in der Glykolyse zu Pyruvat abgebaut wurde, weitergeht. Doch bevor wir dazu kommen, gibt es an dieser Stellen noch einen kleinen Einschub (den letzten!) zu ein paar Reaktionen rund um GlykogenGlykogen, die ebenfalls stark von Insulin und Glucagon reguliert werden. Wenn wir damit fertig sind, seid ihr schon fast Experten, was die Reaktionen unseren Körpers auf niedrigen oder hohen Blutzucker angeht.
Wie jeder vernünftige Mensch sorgen auch die Zellen unseres Körpers für schlechtere Zeiten vor und speichern deshalb Glucose, wenn mehr vorhanden ist, als die Zellen gerade braucht. Die einzelnen Glucosemoleküle werden dabei zu einem Speicherstoff namens Glykogen verknüpft, aus dem sie, wenn die schlechteren Zeiten dann irgendwann mal kommen, auch relativ schnell wieder mobilisiert werden können. Während die meisten Zellen (wie die der Muskulatur) nur Glykogenspeicher anlegen, um im Ernstfall ihren eigenen Bedarf decken zu können, bildet die Leber Glykogen, um im Ernstfall mal wieder auch den Rest des Körpers mit Glucose zu versorgen. Dementsprechend besteht die Leber, wenn die Speicher voll sind, zu 10 % aus Glykogen … kein anderes Organ hat so einen hohen Glykogenanteil. Der Glykogenanteil in der Muskulatur liegt nur bei ca. 1 %. Da die gesamte Muskulatur unseres Körpers allerdings weitaus schwerer ist als die Leber, ist in den Muskeln insgesamt mehr Glykogen gespeichert als in der Leber.

Für die Klausur

Bei Fragen zu diesem Thema immer genau lesen:

  • Ist nach der höheren Glykogenkonzentration gefragt, lautet die Antwort Leber!

  • Ist nach der absoluten Masse gefragt, lautet die Antwort Muskulatur!

Für Ahnungslose

Warum werden die Glucosemoleküle überhaupt zu Glykogen verknüpft, anstatt sie einfach so in den Zellen zu lagern? Ihr habt bereits den Begriff osmotischer Druck kennengelernt: Hätten wir tausende Glucosemoleküle in einer Zelle, die diese nicht verlassen könnten, würde Wasser von extrazellulär in die Zelle hineinströmen, um die hohe Glucosekonzentration auszugleichen, und die Zelle platzt. Wenn man aus tausenden Glucosemolekülen ein Molekül Glykogen macht, entsteht dieses Problem nicht.

Glykogensynthese
Die GlykogenSyntheseGlykogensynthese beginnt, wie die Glykolyse auch, mit der Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat.
  • 1.

    Im ersten Schritt der Glykogensynthese wird Glucose-6-Phosphat von der Glucose-6-Phosphat-Mutase zu Glucose-1-Phosphat umgelagert. Die Phosphatgruppe wird einfach an einer anderen Stelle mit der Glucose verknüpft.

  • 2.

    Glucose ist gerne frei und lässt sich deshalb nur widerwillig zu Glykogen verknüpfen, weshalb man die Glucose zunächst aktivieren muss. Dies geschieht mithilfe von UTP (Uridintriphosphat), was, wie ihr euch sicher schon denken könnt, fast genauso aussieht wie ATP und GTP. Im Unterschied zu ATP, das – wenn überhaupt – nur seine Phosphatgruppe an ein Molekül hängt, spaltet UTP in dieser Reaktion zwei seiner Phosphatgruppen ab und hängt sich selbst an den Phosphatrest des Glucose-1-Phosphats, sodass UDP-Glucose entsteht. Das Enzym dazu heißt UDP-Glucose-Phosphorylase.

Für Ahnungslose

Wie kann UDP-Glucose entstehen, wenn UTP doch zwei seiner Phosphatgruppen abspaltet? UTP wird in der Tat zunächst zu UMP (Uridinmonophosphat), aber dadurch, dass es anschließend an die Phosphatgruppe des Glucose-1-Phosphats bindet, verfügt es am Ende wieder über zwei Phosphatgruppen.

Und warum ist UDP-Glucose „aktiviert“? UDP-Glucose enthält eine energiereiche Säureanhydridbindung (zwischen den Phosphatgruppen), deren Energie im nächsten Schritt genutzt wird, um die Glucosemoleküle zu verknüpfen.

  • 3.

    Im nächsten Schritt kommt ein Enzym ins Spiel, bei dem bereits der Name ankündigt, dass es jetzt richtig losgeht: Die Glykogensynthase. Sie ist entsprechend auch das regulierte Schlüsselenzym der Glykogensynthese. Die Glykogensynthase spaltet das UDP von der UDP-Glucose ab und knüpft die Glucose mit ihrem C1-Atom an das C4-Atom einer Glucose, die bereits Teil eines Glykogenmoleküls ist (Abb. 3.18). Es entsteht eine α-1,4-glykosidische Bindung.

  • 4.

    Neben den α-1,4-glykosidischen Bindungen gibt es im Glykogen aber auch noch α-1,6-glykosidische Bindungen – Glykogen ist also verzweigt. Diese Verzweigungen werden passenderweise von einem Enzym mit dem Namen Branching Enzyme (engl. Branch = Zweig) erzeugt. Dafür wartet das Branching Enzyme, bis die Glykogensynthase eine ausreichend lange Kette synthetisiert hat, spaltet dann die letzten 6 oder mehr Glucosemoleküle ab und knüpft diese an ein C6-Atom eines anderen Glucosemoleküls im Glykogen. Übrigens: Das Branching Enzyme besitzt auch noch einen anderen, allerdings etwas komplizierteren Namen … Amylo-1,4–1,6-Transglykosylase.

Für Ahnungslose

Warum macht es sich der Körper so kompliziert und baut Verzweigungen in das Glykogen ein? Stellt euch vor, der Körper würde nur eine lange Kette von Glucosemolekülen erzeugen, dann könnten maximal zwei Enzyme (eins an jeder Seite) die Kette verlängern oder verkürzen, was insbesondere beim schnellen Abbau zu Problemen führen würde. Dank der vielen Verzweigungen gibt es sehr viele freie Enden, an denen Enzyme Glucosemoleküle anbauen oder abspalten können, was das Glykogen zu einem vergleichsweise dynamischen Speicherstoff macht!

Wie wird eigentlich UTP erzeugt? UTP kann unter ATP-Verbrauch aus UMP oder UDP regeneriert werden – und eine Möglichkeit, wie ATP entsteht, habt ihr im Rahmen der Glykolyse bereits kennengelernt!

Einige werden sich nun zurecht fragen, wie den nun ein neues Glykogenmolekül gebildet wird; schließlich gibt es doch nicht immer einen Glucoserest eines Glykogenmoleküls, an den die Glykogensynthase anknüpfen kann. Als Ausgangspunkt für ein Glykogenmolekül dient ein Protein namens Glykogenin. Dieses Protein kann die ersten paar Glucosemoleküle an sich selbst knüpfen und diese Kette wird dann von der Glykogensynthase verlängert und vom Branching Enzyme verzweigt. Die Folge: Jedes Glykogenmolekül enthält auch genau ein Protein.
Glykogenabbau (Glykogenolyse)
Tab. 3.7 Glykogenolyse Glykogen Abbau
Wenn in unserem Körper mal Glucosemangel herrscht, kommt es zur Freisetzung von Glucose aus den Glykogenspeichern.
Auch beim Glykogenabbau gibt es unterschiedliche Enzyme für die Spaltung der α-1,4- und α-1,6-glykosidischen Bindungen (Abb. 3.19):
  • 1.

    Analog zur Glykogensynthase, die nur α-1,4-glykosidische Bindungen knüpft, spaltet die Glykogenphosphorylase nur α-1,4-glykosidische Bindungen. Dabei überträgt sie Phosphat auf die freigesetzen Glucosemoleküle, sodass Glucose-1-Phosphat entsteht (Abb. 3.20). Die Spaltung eines Moleküls unter Anlagerung von Phosphat bezeichnet man übrigens als phosphorolytisch (wie hydrolytisch). Die Glykogenphosphorylase ist wie ihr Gegenspieler, die Glykogensynthase, das Schrittmacherenzym ihres Stoffwechselwegs.

Für die Klausur

Gelegentlich wird gefragt, ob das Phosphat, das die Glykogenphosphorylase überträgt, aus ATP, UTP etc. stammt. Es handelt sich hier allerdings um anorganisches Phosphat und das kann man sich auch leicht merken: Würde die Zelle zur Freisetzung der Glucose aus Glykogen Energie in Form von ATP verbrauchen, wäre das ziemlich problematisch, da ja die Glykogenspeicher vor allem in energetisch kritischen Situationen mobilisiert werden. Zudem haben wir das Glykogen schon unter Verbrauch von energiehaltigem UTP synthetisiert … dann wäre es ziemlich seltsam, wenn auch der Abbau Energie verbraucht!

  • 2.

    Die Glykogenphosphorylase kann nur bis zu einer Stelle ca. 4 Glucosemoleküle vor einer Verzweigung arbeiten. Stellt sie euch einfach als klobiges Enzym vor, das nicht in die engen Verzweigungen hineinpasst. Damit das Glykogen trotzdem weiter abgebaut werden kann, gibt es ein Enzym mit dem passenden Namen Debranching Enzyme. Das Debranching Enzyme ist ein multifunktionelles Enzym, besitzt also zwei aktive Zentren in einem Enzym:

    • Als Erstes fungiert es als Glucantransferase und überträgt die letzten α-1,4-glykosidisch verknüpften Glucosereste vor der Verzweigung auf eine benachbarte Kette, wo sie von der Glykogenphosphorylase erreicht werden können.

    • Dann kümmert sich das Debranching Enzyme als Amylo-1,6-Glucosidase um die Spaltung der eigentlichen Verzweigung (Abb. 3.19). Beachtet dabei: Bei der Spaltung der Verzweigung entsteht kein Glucose-1-Phosphat, sondern direkt freie Glucose.

  • 3.

    Das entstehende Glucose-1-Phosphat wird ebenfalls von der Glucose-6-Phosophat-Mutase in Glucose-6-Phosphat umgewandelt.

    • Im Muskel wird es vor allem der Glykolyse zugeführt, um den eingenen Energiebedarf zu decken.

    • In der Leber und anderen Geweben, die Gluconeogenese betreiben können und damit über eine Glucose-6-Phosphatase verfügen, kann Glucose-6-Phosphat dephosphoryliert und die entstehende Glucose zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels an das Blut abgegeben werden.

Regulation von Glykogensynthese und Glykogenolyse
Wie Glykolyse und Gluconeogenese sind auch Glykogensynthese und GlykogenolyseGlykogenolyseRegulation gegensinnig reguliert. Da es sowohl bei der Glykogensynthese als auch der Glykogenolyse allerdings nur jeweils ein Enzym gibt, das reguliert wird (die Gegenspieler Glykogensynthase und Glykogenphosphorylase), ist die Sache erfreulich einfach. Wir unterscheiden erneut die Regulation durch lokale Metabolite von der Fernregulation mithilfe von Hormonen:
  • Die Akkumulation (das gehäufte Auftreten) welcher Stoffe innerhalb einer Zelle können ihr zu verstehen geben, dass sie verstärkt Glykogen abbauen muss?

    • Substrate, die Energiemangel anzeigen, wie AMP.

    • Calcium-Ionen (Ca2+), die im Muskel freigesetzt werden, wenn es zur Muskelkontraktion kommen soll, die bekanntermaßen viel Energie verbraucht. Calcium bildet dabei einen Komplex mit CalmodulinCalmodulin, der als Hemmstoff fungiert.

      Beide Metabolite aktivieren folglich die Glykogenphosphorylase, sodass vermehrt Glucose aus Glykogen freigesetzt wird.

  • Und welche Metabolite können die Glykogenolyse hemmen?

    • Viel Glucose in der Zelle hemmt die Glykogenphosphorylase … eine klassische Produkthemmung!

    • Hohe Spiegel von Substanzen, die davon zeugen, dass die Zelle genug Energie hat (ATP etc.), hemmen ebenfalls die Glykogenolyse. Aber Achtung: In der Leber ist dieser Mechanismus nicht relevant, denn sie denkt ja schließlich nicht nur an sich, sondern auch an den Rest des Körpers, und hört deshalb eher auf die hormonellen Signale, die sie bekommt.

  • Und wie wirken InsulinInsulin und GlucagonGlucagon auf Glykogensynthese und Glykogenolyse? Erinnert euch bitte zunächst wieder daran, was Insulin und Glucagon machen (Abb. 3.21):

    • Glucagon will den Blutzuckerspiegel erhöhen und bewirkt über die Erhöhung des cAMP-Spiegels immer eine Phosphorylierung von Enzymen. Da die Glykogenphosphorylase über die Freisetzung von Glucose zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels beiträgt, können wir davon ausgehen, dass sie phosphoryliert aktiv ist.

    • Insulin will den Blutzuckerspiegel senken und bewirkt u. a. über die Senkung des cAMP-Spiegels immer eine Dephosphorylierung von Enzymen. Da die Glykogensynthase zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels beiträgt, können wir davon ausgehen, dass sie dephosphoryliert aktiv ist.

      Der Mechanismus funktioniert, wie ihr seht, genau so wie bei Glykolyse und Gluconeogenese, es gibt allerdings einen kleine Erweiterung: Wir haben bereits die Bedeutung von Signalkaskaden zur Verstärkung eines hormonellen Signals besprochen. Um diese Signalverstärkung noch zu steigern, wird bei der Regulation des Glykogenstoffwechsels ein weiterer Zwischenschritt eingeschaltet. Nehmen wir die Wirkung von Glucagon als Beispiel: Die Aktivierung der Proteinkinase A durch die Erhöhung des cAMP-Spiegels führt hier nicht direkt zur Phosphorylierung unserer Zielenzyme (Glykogensynthase und Glykogenphosphorylase), sondern zunächst zur Phosphorylierung eines Enzyms namens (Glykogen-)Phosphorylase-Kinase. Dieses Enzym phosphoryliert dann die Zielenzyme und aktiviert so die Glykogenphosphorylase. Insulin bewirkt dagegen die Aktivierung einer Proteinphosphatase, die sich um die Dephosphorylierung kümmert.

Für Ahnungslose

Wirkt Glucagon an Leber und Muskel gleich stark? Nein, Glucagon wirkt v. a. an der Leber. Es macht für den Körper keinen Sinn, den Muskel bei einem Abfall des Blutzuckerspiegels zum Glykogenabbau zu zwingen, da dieser das entstehende Glucose-6-Phosphat aufgrund der fehlenden Glucose-6-Phosphatase ohnehin nicht ins Blut abgeben, sondern nur der eigenen Glykolyse zuführen kann. Der Muskel reguliert seinen Glykogenstoffwechsel vor allem selbst über lokale Metabolite.

Insulin entfaltet dagegen seine Wirkung gleichermaßen an Leber und Muskel, da beide in der Lage sind, über die Aufnahme von Glucose aus dem Blut den Blutzuckerspiegel zu senken.

Ihr habt bestimmt schon vom Adrenalin gehört, das bei Stressreaktionen („Fight or Flight“) freigesetzt wird (Kap. 9.3.2). Auch AdrenalinAdrenalin wirkt auf den BlutzuckerspiegelBlutzuckerspiegelAdrenalin … aber wie? Ganz einfach: Adrenalin will uns für einen Energie verbrauchenden Kampf vorbereiten und sorgt deswegen für einen Anstieg des Blutzuckerspiegels, in der Annahme, dass unsere Muskulatur diesen Zucker gleich verbrauchen wird, um unseren Angreifer zu verprügeln (oder vor ihm davonzulaufen). Folglich wirkt Adrenalin wie Glucagon. Im Unterschied zu Glucagon bewirkt Adrenalin allerdings auch im Muskel eine vermehrte Freisetzung von Glucose aus den Glykogenspeichern, damit schon vor Beginn der eigentlichen Belastung viel Glucose für die ATP-Gewinnung und damit zur Muskelkontraktion zur Verfügung steht … schließlich ist es besser, das Glykogen schon abzubauen, wenn wir den Säbelzahntiger sehen, und nicht erst, wenn er angreift.

Für die Klausur

In der Klinik zwar selten, aber in den Prüfungen vergleichsweise häufig sind Fragen zu Erkrankungen des Glykogenstoffwechsels. Dabei handelt es sich vielfach um Defekte der beteiligten Enzyme, z. B. der Glucose-6-Phosphatase. Ein Defekt dieses Enzyms führt zu Problemen, die man kennen sollte, sich aber auch gut herleiten kann:

  • Die Leber kann gespeicherte Glucose (und damit auch Glykogen) nur schlecht freisetzen und überlädt sich. Die Folge ist eine Organvergrößerung (HepatomegalieHepatomegalie), die ziemlich drastisch ausfallen kann.

  • Die verminderte Fähigkeit zur Freisetzung von Glucose aus der Leber führt insbesondere in den Intervallen zwischen den Mahlzeiten (und nachts) zu einem Abfall des Blutzuckerspiegels (HypoglykämieHypoglykämie). Dieses Symptom lässt sich allerdings durch die kontinuierliche Gabe von Glucosepräparaten relativ gut kontrollieren.

Mal etwas ganz anderes: Wenn ihr in eurer mündlichen Histologieprüfung ein elektronenmikroskopisches Bild gezeigt bekommt, erkennen viele zunächst einmal gar nichts. Sieht man allerdings in dem Bild kleine schwarze Punkte, handelt es sich vermutlich um GlykogengranulaGlykogenGranula und ihr habt bereits die erste Struktur erkannt, sodass ihr die peinliche Stille zu Beginn eurer Prüfung etwas verkürzen könnt.

Pyruvatdehydrogenase (PDH)

Jetzt besprechen wir endlich, wie versprochen, wie es mit dem Pyruvat, das im Rahmen der Glykolyse entstanden ist, weitergeht. Wobei wir einen möglichen Weg sogar schon kennengelernt haben: Die Reduktion zu Lactat im Rahmen der anaeroben Glykolyse. Nun wollen wir uns aber mit dem aeroben Abbau befassen, der hinsichtlich seiner Energiebilanz wesentlich ergiebiger ist.
Zunächst gelangt das Pyruvat über einen Transporter, der auch Protonen transportiert (Pyruvat/H+-Symport), in die Mitochondrien, wo die PyruvatdehydrogenasePyruvatdehydrogenase lokalisiert ist (Abb. 3.22, Tab. 3.8).

Achtung

Wir hatten es bereits bei der Gluconeogenese besprochen: Aus einem C2-Körper kann keine Glucose synthetisiert werden. Im Rahmen der Pyruvatdehydrogenase wird aus Pyruvat (C3) Acetyl-CoA (C2). Da dieser Reaktionsschritt zudem irreversibel ist, gibt es ab jetzt kein Zurück mehr zur Glucose!

Bei der Pyruvatdehydrogenase handelt es sich um einen MultienzymkomplexMultienzymkomplexPyruvatdehydrogenase, der aus 3 Enzymen besteht, die mithilfe von 5 Cofaktoren arbeiten. Die 3 Enzyme katalysieren 3 Reaktionen, die alle einen unterschiedlichen Zweck erfüllen, sodass ihr sie nutzen könnt, um ein bisschen System in diesen Stoffwechselweg zu bringen:
  • 1.

    Abspaltung von CO2 vom Pyruvat (Decarboxylierung)

  • 2.

    Übertragung des verbleibenden C2-Körpers auf Coenzym A, sodass Acetyl-CoA entsteht

  • 3.

    Regeneration der Cofaktoren, sodass die Reaktion erneut stattfinden kann

Lerntipp

Um sich die CofaktorenCofaktorPyruvatdehydrogenase der Pyruvatdehydrogenase in der richtigen Reihenfolge zu merken, gibt es zahlreiche Eselsbrücken, die man mit ein wenig Recherche im Internet findet. Zwei Beispiele:

  • Tender Loving Care For Nobody

  • Tiere lieben Cola und fasten nie

Thiaminpyrophosphat, Liponamid, Coenzym A (CoA), FAD, NAD+

Reaktionsschritte
  • 1.

    Zu Beginn unserer PyruvatdehydrogenaseReaktionenReaktion bindet Pyruvat an Thiaminpyrophosphat (TPP)

  • 2.

    … und es kommt zur Abspaltung von CO2. Das, was vom Pyruvat übrig ist (aktiver Aldehyd), verbleibt zunächst beim TPP …

  • 3.

    … und wird im nächsten Schritt von Liponamid übernommen und gleich oxidiert (Acetylrest). Liponamid nimmt dabei die Elektronen auf, wird also zu Dihydroliponamid reduziert.

  • 4.

    Dieser Acetylrest wird nun vom Liponamid auf Coenzym A übertragen, sodass Acetyl-CoA entsteht. Nun haben wir also unser Produkt.

  • 5.

    Da das Liponamid zu Dihydroliponamid reduziert wurde, muss es wieder regeneriert werden. Dafür gibt es die Elektronen an einen Cofaktor namens FAD, der selbst zu FADH2 wird, ab.

  • 6.

    FADH2 wird nun von einem alten Bekannten, dem NAD+, oxidiert, wobei NADH+H+ entsteht.

Für Ahnungslose

Und wie wird NADH regeneriert? Genau wie jedes andere NADH (z. B. bei der Glykolyse): Es wird im Rahmen der Atmungskette zur Synthese von ATP verwendet!

Die beteiligten Enzyme sind:
  • Die Pyruvatdehydrogenase für Schritt 1 + 2. Da es ungünstig ist, dass eines der Unterenzyme so heißt wie der ganze Multienzymkomplex, findet sich gelegentlich auch der Name Decarboxylase.

  • Die Dihydrolipolyl-Transacetylase für Schritte 3 + 4.

  • Die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase für Schritte 5 + 6.

Übrigens: Gelegentlich liest man im Zusammenhang mit der Pyruvatdehydrogenase auch den Begriff oxidative Decarboxylierung, was in Anbetracht der Tatsache, dass Pyruvat in dieser Reaktion erst decarboxyliert und dann oxidiert wird, eigentlich ziemlich logisch ist.
Regulation der Pyruvatdehydrogenase
Zunächst einmal ein PyruvatdehydrogenaseRegulationwichtiger Unterschied zu den Regulationsmechanismen, die wir bereits kennengelernt haben: Auch die Pyruvatdehydrogenase kann phosphoryliert und dephosphoryliert werden; allerdings wird dieser Zustand nicht durch die (Glucagon-/Insulin-abhängige) cAMP-Konzentration in der Zelle gesteuert.

Für Ahnungslose

Warum nicht? Die Pyruvatdehydrogenase befindet sich im Inneren der Mitochondrien, die Adenylatcyclasen, die das cAMP herstellen, dagegen im Zytoplasma, sodass beide räumlich relativ klar getrennt sind.

Aus diesem Grund passt die Aktivität der PDH auch nicht zu unserer Regel, mit der wir uns sonst immer beholfen haben, sodass ihr diesmal stur auswendig lernen müsst.

Merke

Die PDH ist phosphoryliert inaktiv und dephosphoryliert aktiv … sie powert dephosphoryliert heftig.

Die Phosphorylierung und Dephosphorylierung wird von Enzymen namens PDH-Kinase und PDH-Phosphatase durchgeführt, und zwar an einem Serinrest der Pyruvatdehydrogenase-Untereinheit (welche die Reaktionen 1 + 2 ausführt).
Und was verursacht das An- oder Abschalten der PDH (Abb. 3.23)? Verschiedene Metabolite, die eine gute Energieversorgung der Zelle anzeigen, hemmen die PDH entweder durch Phosphorylierung (sie aktivieren dazu die PDH-Kinase) oder allosterisch. Dazu zählen, wie so oft, ATP und NADH, aber auch das Produkt der PDH, Acetyl-CoA. Eine Aktivierung der PDH – entweder durch Dephosphorylierung über die PDH-Phosphatase oder allosterisch – bewirken z. B. freies Coenzym A (als Substrat) oder Calcium-Ionen (Ca2+).
Bevor wir nun den Abbau unseres ehemaligen Glucosemoleküls weiterverfolgen, lernen wir in ein paar kurzen Exkursen die Coenzyme, die uns gerade begegnet sind, und unser Produkt, Acetyl-CoA, näher kennen.
Exkurs: Thiamin
ThiaminThiamin wird auch als Vitamin B1VitaminB1 bezeichnet. Ihr habt es in seiner aktiven Form (verestert mit 2 Phosphatgruppen) als ThiaminpyrophosphatThiaminpyrophosphat (TPP; Abb. 3.24) bei der Decarboxylierung im Rahmen der Pyruvatdehydrogenasereaktion kennengelernt. Und tatsächlich sind genau diese Decarboxylierungen, bei denen das Substrat zusätzlich noch oxidiert wird, (oxidative/dehydrierende Decarboxylierung) typische Reaktionen, an denen TPP beteiligt ist. Weitere prüfungsrelevante Beispiele für enzymatisch katalysierte Reaktionen, bei denen TPP CofaktorCofaktorThiaminpyrophosphat ist, sind neben der genannten:
  • Reaktion der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase im Citratzyklus

  • Reaktion der Transketolase im Pentosephosphatweg

Für die Klausur

Statt die einzelnen Reaktionen eines Cofaktors auswendig zu lernen, merkt euch lieber die Reaktionstypen (z. B. TPP = oxidative Decarboxylierung). Ihr müsst, wenn ihr euch mit einem Stoffwechselweg befasst, ohnehin lernen, wann z. B. CO2 abgespalten wird, sodass ihr dann einfach schlussfolgern könnt, dass diese Reaktion mit Beteiligung von TPP stattfindet.

Bei Thiamin solltet ihr wieder eine Mangelerscheinung kennen: Beri-BeriBeri-Beri kommt vor allem in Ländern vor, in denen polierter (= geschälter) Reis die Nahrungsgrundlage darstellt. Die Symptome sind vielfältig und reichen von unspezifischer Müdigkeit über neurologische Ausfälle bis hin zur Herzinsuffizienz. Die das Gehirn betreffenden Folgen des ThiaminmangelsThiaminmangel werden auch Wernicke-EnzephalopathieWernicke-Enzephalopathie bzw. Wernicke-Korsakow-SyndromWernicke-Korsakow-Syndrom genannt. In den Industrienationen findet man diese Form des Thiaminmangels vor allem bei Personen, die mangelernährt sind, weil sie ihren Kalorienbedarf vorwiegend in Form von Bier decken.
Exkurs: FAD und FMN
FAD und FMN leiten sich ebenfalls von einem Vitamin ab, dem Riboflavin, das auch Vitamin B2VitaminB2 genannt wird. Wenn ihr die Strukturformel von RiboflavinRiboflavin betrachtet (Abb. 3.25), erkennt ihr den Flavinring (ein Isoalloxazinderivat), der reduziert und oxidiert werden kann, und einen Alkohol namens Ribit. Und das war es auch schon an neuen Strukturen, denn die Molekülbestandteile, die aus dem Riboflavin die aktiven Cofaktoren FMN (Flavin-Mononucleotid) und FAD (Flavin-Adenin-DinucleotidFlavin-MononucleotidFlavin-Adenin-DinucleotidCofaktorFMNCofaktorFAD) machen, kennt ihr bereits:
  • Riboflavin + eine Phosphatgruppe = FMN

  • Riboflavin + Phosphat + AMP = FMN + AMP = FAD

Was machen nun FMN und FAD? Sie übertragen Elektronen, sind folglich Redoxcoenzyme und ähneln dabei in ihrer Funktion weitgehend dem NAD+ (Abb. 3.25). Es gibt allerdings einige Punkte, die FMN und FAD besonders machen:
  • Sie nehmen, wenn von einem Substrat Wasserstoff (H2) abgespalten wurde, nicht nur ein Hydrid-Ion (also ein Proton und zwei Elektronen) auf, sondern tatsächlich beide Elektronen und beide Protonen. Während das NAD+ allerdings nur entweder beide Elektronen in Form des Hydrid-Ions oder gar kein Elektron aufnimmt (ganz oder gar nicht), können FMN und FAD sowohl ein Elektron (und ein Proton) als auch zwei Elektronen (und zwei Protonen) anlagern. So kann FAD sowohl zu FADH als auch zu FADH2 reduziert werden. Für alle, die im mündlichen Examen Eindruck schinden wollen: Möglich macht dies die Semichinonform des Flavinrings.

  • Im Unterschied zu NAD+ sind FMN und FAD in der Regel kovalent an das Enzym, das sie bei seiner Reaktion unterstützen, gebunden. SieGruppeprosthetische sind prosthetische Gruppen.

  • FAD und FMN ziehen Elektronen stärker an sich als NAD+. Folglich kann FAD genutzt werden, um NADH zu oxidieren. Wenn ihr bis jetzt fleißig die Stoffwechselwege auswendig gelernt habt, fällt euch vielleicht auf, dass es bei der dritten Reaktion der Pyruvatdehydrogenase genau andersherum war, denn dort wurde FADH2 von NAD+ oxidiert. Dies ist allerdings eine Ausnahme, die durch die Art und Weise der Bindung des FAD an das Enzym ermöglicht wird.

Und wo findet sich nun FAD und wo FMN? Prinzipiell arbeiten die meisten Enzyme, die wir in den Stoffwechselwegen kennengelernt haben, mit FAD. FMN solltet ihr euch vor allem als Teil des Komplexes I der Atmungskette merken, zu dem wir später noch kommen werden.
Eine Mangelerscheinung müsst ihr euch zum FAD nicht merken.
Exkurs: Acetyl-CoA
Bevor wir weitermachen, noch ein paar Worte zum Produkt der Pyruvatdehydrogenase, dem Acetyl-CoAAcetyl-CoA. Auch wenn uns diese Substanz zum ersten Mal im Rahmen des Kohlenhydratstoffwechsels begegnet, solltet ihr euch von vornherein merken, dass nicht nur Kohlenhydrate, sondern auch die Lipide und einige Aminosäuren zu Acetyl-CoA abgebaut werden können. Gleiches gilt für Acetyl-CoA als Substrat: Auch wenn wir uns im Anschluss mit dem Citratzyklus befassen werden, gibt es für Acetyl-CoA eine Vielzahl von Verwendungsmöglichkeiten (Abb. 3.26), vor allem zur Synthese verschiedenster Lipide … ABER NICHT ZUR GLUCONEOGENESE!

Für die Klausur

Auf solche Abbildungen wie Abb. 3.26 solltet ihr, wenn ihr mit den Stoffwechselwegen fertig seid, noch einmal zurückkommen, um nach den vielen Details das „große Ganze“ nicht aus dem Blick zu verlieren.

Acetyl-CoA besteht, wie der Name schon andeutet, aus einem Acetyl-Rest und Coenzym A. Der Aufbau von Coenzym A ist relativ komplex, aber seine Bestandteile können durchaus schon einmal Gegenstand von Klausurfragen sein (Abb. 3.27).
Viel wichtiger für euer biochemisches Verständnis ist allerdings die Tatsache, dass das Cysteamin (links in der Abbildung) eine freie Schwefelwasserstoff-(SH-)/Thiol-Gruppe besitzt, über die Substanzen, die eine Carboxygruppe besitzen, gebunden werden können.

Für Ahnungslose

Warum ist das wichtig? SH- bzw. ThiolgruppenSH-GruppenThiolgruppen ähneln in gewisser Weise den OH- bzw. Hydroxygruppen. Während Hydroxygruppen mit Carboxygruppen zu Estern reagieren können, bilden Thiolgruppen mit Carboxygruppen sogenannte Thioester (Abb. 3.28). Diese Thioesterbindungen sind energiereich, sodass Substrate, die über einen ThioesterThioester an Coenzym A gebunden sind, diese Energie in weiteren Reaktionen freisetzen können.

Substanzen, die eine Carboxygruppe besitzen und durch die Bindung an CoA aktiviert werden, gibt es viele. Ihr solltet euch vor allem die ersten beiden als besonders prüfungsrelevant merken.
  • Fettsäuren werden, wenn sie abgebaut werden sollen, an Coenzym A gebunden. Man spricht unabhängig vom ursprünglichen Namen der Fettsäure (Ölsäure, Linolsäure etc.) von Acyl-CoA.

  • Wenn Essigsäure ein Proton abgibt, entsteht Acetat, das Anion der Essigsäure. Wird dieses Acetat als Rest irgendwo angehängt, spricht man von „Acetyl“. Acetyl-CoA, das Produkt der Pyruvatdehydrogenase, ist also nichts anderes als die Verbindung aus einem Essigsäure-Rest und Coenzym A (Abb. 3.29).

  • Auch andere Säuren bzw. deren Derivat können an Coenzym A gekoppelt werden (z. B. Malonyl-CoA).

Für die Klausur

Eine Auswahl der in der Biochemie wichtigen CarbonsäurenCarbonsäuren findet ihr inAbb. 3.30. Auch wenn ihr die meisten im Physikum wahrscheinlich nicht brauchen werdet (Pyruvat sollt ihr natürlich trotzdem erkennen!), können die Strukturformeln in den Biochemieklausuren an manchen Unis durchaus prüfungsrelevant sein. An dieser Stelle sind deshalb, wie so oft, die Informationen von Höhersemestrigen und Altklausuren euer bester Freund.

Citratzyklus

UnserCitratzyklus ehemaliges Glucosemolekül ist mittlerweile zu Acetyl-CoA abgebaut worden und hat dabei schon einiges an Energie freigesetzt. Wenn das Acetyl-CoA den nächsten Stoffwechselweg, den Citratzyklus, durchlaufen hat, wird nur noch CO2 (und natürlich gespeicherte Energie) übrig sein, das dann über das Blut zur Lunge gelangt und abgeatmet werden kann. Wie beim Acetyl-CoA müsst ihr euch auch beim Citratzyklus unbedingt klarmachen, dass er nicht nur im Kohlenhydratstoffwechsel relevant ist, sondern sozusagen das Drehkreuz für eine Vielzahl von Stoffwechselwegen darstellt (Abb. 3.31). Bei kataboler Stoffwechsellage können an verschiedenen Stellen Substanzen zur Energiegewinnung eingespeist werden, während bei anaboler Stoffwechsellage diverse Metabolite des Citratzyklus zur Synthese anderer Substanzen aus dem Kreislauf entnommen werden können. Der Körper muss natürlich aufpassen, dass sich Reaktionen, die Metabolite des Citratzyklus verbrauchen, und Reaktionen, deren Produkte in den Citratzyklus eintreten, ungefähr die Waage halten. Weil der Citratzyklus so wichtig ist, findet er auch in fast allen Zellen (im Mitochondrium) statt … außer natürlich den Erythrozyten, die keine Mitochondrien besitzen.
Reaktionsschritte
Bevor wir in die CitratzyklusReaktionenReaktionen eintauchen, noch eine Vorüberlegung: Wenn es sich beim Citratzyklus, wie der Name schon sagt, um einen Kreislauf handelt, kann es doch nicht sein, dass Acetyl-CoA einfach zu CO2 abgebaut wird! Wo ist denn da der Kreislauf? Tatsächlich wird Acetyl-CoA von einer Substanz, dem Oxalacetat, bei seinem Eintritt in den Citratzyklus „in Empfang genommen“. Diese Substanz soll am Ende des Citratzyklus natürlich wieder herauskommen, sodass sie gleich das nächste Molekül Acetyl-CoA binden kann. Aus diesem Grund besteht der Citratzyklus aus zwei Teilen (Abb. 3.32):
  • Im ersten Teil wird das Acetyl-CoA, das vom Oxalacetat in Empfang genommen wird, zu CO2 abgebaut. Das Oxalacetat wird dabei verändert.

  • Der zweite Teil zielt folglich darauf ab, Oxalacetat zu regenerieren. Sowohl der erste als auch der zweite Teil liefern dem Körper Energie.

Lerntipp

Sucht im Internet nach Merkhilfen, um euch die Metabolite des Citratzyklus in der richtigen Reihenfolge einzuprägen, sodass ihr euch beim Lernen an ihnen entlanghangeln könnt. Dabei gibt es vor allem auf Englisch viele gute Eselsbrücken. Grundsätzlich kann man sich viel Lernaufwand ersparen, wenn man einfach mal das Thema, mit dem man sich gerade befasst (auf Englisch), und „mnemonic“ bei einer bekannten Suchmaschine eingibt. So stößt man z. B. auf:

Can I Keep Selling Sex For Money, Officer?

Citrat, Isocitrat, (α-)Ketoglutarat, Succinyl-CoA, Succinat, Fumarat, Malat, Oxalacetat

Und wenn ihr nicht wisst, ob Succinyl-CoA oder Succinat zuerst kommt, hilft euch:

Succinate is late.

  • 1.

    Wir haben bereits gesagt, dass Oxalacetat das Acetyl-CoA in Empfang nimmt. Genauer gesagt verknüpft die Citrat-Synthase den Acetylrest und Oxalacetat mit Wasser zu Citrat. Coenzym A wird bei dieser Kondensation abgespalten.

  • 2.

    Im Anschluss wird Citrat von der Aconitase zu Isocitrat isomerisiert (umgelagert).

Für Ahnungslose

Warum heißt das Enzym Aconitase, wenn doch gar keine Substanz namens „Aconit…“ bei diesem Reaktionsschritt vorkommt? Die Umlagerung erfolgt über ein Zwischenprodukt namens cis-Aconitat!

  • 3.

    Das Enzym des nächsten Reaktionsschritts heißt Isocitratdehydrogenase, was euch schon ahnen lassen sollte: Jetzt wird etwas oxidiert! Und wo etwas oxidiert wird, darf auch ein Redoxcoenzym nicht fehlen:

    Die Isocitratdehydrogenase oxidiert und decarboxyliert Isocitrat zu α-Ketoglutarat. Die Elektronen werden dabei auf NAD+ übertragen, sodass NADH entsteht.

  • 4.

    Schritt Nummer vier ähnelt Schritt Nummer drei ziemlich stark: Wieder wird das Substrat (diesmal α-Ketoglutarat) oxidiert und decarboxyliert und wieder werden die Elektronen zur Bildung von NADH verwendet. Allerdings wird dieses Mal das Produkt zusätzlich noch an einen alten Bekannten geknüpft – das Coenzym A. Es entsteht Succinyl-CoA, das eine energiereiche Thioestherbindung enthält. Das verantwortliche Enzym ist die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase.

    Übrigens: Succinyl-CoA ist Substrat der Häm-/Hämoglobinsynthese, der Herstellung des roten Blutfarbstoffs unserer Erythrozyten (Kap. 7.3.2).

Für die Klausur

Kennt ihr noch eine Reaktion, bei der ein Substrat oxidativ decarboxyliert wird, NADH entsteht und das Produkt am Ende an Coenzym A geknüpft wird? Na klar, die Pyruvatdehydrogenase! Und tatsächlich ist auch die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ein Multienzymkomplex, welcher der PDH, besonders hinsichtlich der Cofaktoren, sehr ähnelt.

  • 5.

    Kaum ist Coenzym A zurück, wird es wieder abgespalten. Die Reaktion von Succinyl-CoA zu Succinat wird von einem Enzym katalysiert, das sowohl als Succinat-Thiokinase als auch als Succinyl-CoA-Synthetase (nach der Rückreaktion benannt) bezeichnet wird. Die Energie der Thioesterbindung zwischen Coenzym A und Succinylrest wird dabei genutzt, um GDP in GTP umzuwandeln. Es findet also eine Substratkettenphosphorylierung statt, nur diesmal eben nicht mit ADP und ATP.

Für Ahnungslose

Enthält GTP mehr Energie als ATP oder umgekehrt? Weder noch, die Nucleosidtriphosphate (zu diesem Begriff später mehr) sind energetisch gleichwertig und können sogar ineinander umgewandelt werden, wie wir schon bei der Bildung von UTP aus UDP und ATP gelernt haben.

Bevor es mit den Reaktionsschritten weiter geht: Der erste Teil des Citratzyklus ist mit der Synthese von SuccinatSuccinat abgeschlossen. Unser Acetylrest wurde bereits in Form von zwei Molekülen CO2 abgespalten, und nun geht es darum, aus Succinat wieder Oxalacetat zu regenerieren, sodass der Kreislauf von Neuem beginnen kann. Der zweite Teil des Citratzyklus entspricht übrigens den ersten Schritten eines Stoffwechselweges der Lipide, der β-Oxidation … doch dazu später mehr (Kap. 4.2).
  • 6.

    Die Succinat-Dehydrogenase oxidiert Succinat zu Fumarat und reduziert dabei FAD zu FADH2. Die Succinat-Dehydrogenase ist ein besonderes Enzym, denn sie ist nicht nur Teil des Citratzyklus, sondern auch Teil der Atmungskette, wo sie als Komplex II bezeichnet wird. Passend zu dieser Sonderstellung schwimmt sie auch nicht frei im Mitochondrium umher, sondern ist in der inneren Mitochondrienmembran verankert.

  • 7.

    Im nächsten Schritt wird Fumarat von der Fumarase unter Anlagerung von Wasser (Hydratisierung) in Malat umgewandelt.

  • 8.

    Im letzten Schritt oxidiert die Malat-Dehydrogenase unter Bildung von NADH Malat zu OxalacetatOxalacetat, das nun wieder für das nächste Acetyl-CoA zur Verfügung steht. Zytosolische und mitochondriale Malat-Dehydrogenasen sind übrigens auch am Malat-ShuttleMalat-Shuttle beteiligt, das wir bei der Gluconeogenese kennengelernt hatten.

Bilanz
NebenCitratzyklusBilanz dem Abbau von Acetyl-CoA zu CO2 interessiert uns natürlich vor allem die Energie, die wir in Form von reduzierten Cofaktoren gespeichert haben (Abb. 3.33). Pro Molekül Acetyl-CoA entstehen im Citratzyklus:
  • 3 Moleküle NADH, mit deren Hilfe in der Atmungskette ca. 7,5 ATP gebildet werden können

  • 1 Molekül FADH2, mit dessen Hilfe in der Atmungskette ca. 1,5 ATP gebildet werden können

  • 1 GTP, das von seinem Energiegehalt einem ATP entspricht

Folglich entstehen im Citratzyklus pro Molekül Acetyl-CoA 10 ATP, vorausgesetzt, die Atmungskette funktioniert und kann alle Cofaktoren wieder zur ATP-Synthese oxidieren.

Achtung

Auch hier wieder daran denken: Pro Molekül Glucose entstehen 2 Pyruvat und aus 2 Pyruvat entstehen 2 Acetyl-CoA. Der Citratzyklus läuft also pro Molekül Glucose doppelt ab!

Regulation
Zur Regulation des CitratzyklusCitratzyklusRegulation gibt es nicht allzu viel zu wissen (Abb. 3.34). Da der Citratzyklus in einer Zelle so viele Funktionen bei kataboler und anaboler Stoffwechsellage erfüllt, wird er vor allem über lokale Metabolite reguliert; entsprechend müssen wir uns ausnahmsweise einmal nicht so sehr mit den Wirkungen von Insulin und Glucagon befassen.
  • Wann macht es für die Zelle Sinn, den Citratzyklus zu drosseln? Wenn genug Energie da ist! Die Hemmung geschieht dabei wie so oft durch Metabolite wie NADH und ATP.

  • Wann läuft der Citratzyklus verstärkt ab? Wenn Energiemangel herrscht, was durch das Anfallen von ADP und NAD+ signalisiert wird. Entscheidend ist aber auch die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase. Wenn diese sehr aktiv ist und viel Pyruvat zu Acetyl-CoA umsetzt, kann auch der Citratzyklus ordentlich arbeiten.

Wenn ihr ein ungefähres Verständnis habt, wann es für die Zelle Sinn macht, den Citratzyklus mehr oder weniger stark ablaufen zu lassen, müsst ihr nur noch wissen, welche drei Reaktionsschritte am stärksten reguliert werden, und seid für Klausur und Physikum gerüstet:
  • Die Citratsynthase von Schritt 1

  • Die Isocitratdehydrogenase von Schritt 3

  • Die Succinat-Dehydrogenase von Schritt 6

Anabole Reaktionen des Citratzyklus
Wir haben bereits in der Einleitung gelernt, dass der CitratzyklusCitratzyklusanabole Reaktionen mehr kann als nur Energie gewinnen. An dieser Stelle deshalb ein paar Beispiele für Stoffsynthesen, für die Metabolite aus dem Citratzyklus entnommen werden:
  • Aminosäurensynthese: Wir haben bereits gelernt, dass einige Aminosäuren vom Körper selbst hergestellt werden können (Kap. 1.2.2; Kap. 6.3). Einige dieser nichtessenziellen Aminosäuren entstehen aus Metaboliten des Citratzyklus. So wird z. B. α-Ketoglutarat durch Transaminierung (Übertragung einer Aminogruppe) zu Glutamat, das dann zum Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure) decarboxyliert werden kann.

    Eine andere Transaminierung macht aus Oxalacetat die Aminosäure Aspartat.

  • Hämsynthese: Wie bereits angesprochen, dient Succinyl-CoA als Substrat der Synthese des roten Blutfarbstoffs (Kap. 7.3.2). Ein weiteres Substrat dieses Stoffwechselwegs ist eine Aminosäure, die ihr euch bei dieser Gelegenheit auch schon einmal merken könnt – das Glycin.

  • Gluconeogenese: Im ersten (etwas komplexen) Schritt der Gluconeogenese wird aus Pyruvat Oxalacetat gebildet, das über das Malat-Shuttle das Mitochondrium verlässt (Kap. 4.7.4). Dieses Oxalacetat muss natürlich nicht aus Pyruvat gebildet werden, sondern kann auch jedes andere Oxalacetat sein … z. B. das aus dem Citratzyklus.

  • Lipidsynthese: Zur Lipidsynthese (Fettsäuren, Cholesterin; Kap. 4) braucht es Acetyl-CoA. Dieses fällt vorwiegend im Mitochondrium an, während die Synthesen im Zytoplasma stattfinden, was prinzipiell kein Problem wäre, wenn die innere Mitochondrienmembran nicht wieder etwas dagegen hätte, dass Acetyl-CoA einfach so über sie hinweg transportiert wird. Citrat kann dagegen das Mitochondrium verlassen, sodass das Acetyl-CoA an Oxalacetat fixiert – also in Form von Citrat – ins Zytoplasma transportiert wird. Im Zytoplasma angekommen, wird Citrat von der Citrat-Lyase unter ATP-Verbrauch in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten. Das Acetyl-CoA wird zur Lipidsynthese verwendet und das Oxalacetat kann z. B. über das Malat-Shuttle zurück ins Mitochondrium gelangen (Kap. 4.7.4).

Anaplerotische Reaktionen des Citratzyklus
Wenn die Zelle dem Citratzyklus für so viele Prozesse Metabolite entnimmt, muss sie auch dafür sorgen, dass sie ihn gelegentlich wieder auffüllt. Der Nachschub an Acetyl-CoA ist dabei nicht das Problem, denn das fällt beim Abbau fast aller Nährstoffe früher oder später an. Es geht vielmehr darum, dafür zu sorgen, dass immer genug Oxalacetat vorhanden ist, welches Acetyl-CoA in Empfang nehmen kann. Man bezeichnet Reaktionen, die den CitratzyklusCitratzyklusanaplerotische Reaktionen auffüllen, auch als anaplerotische Reaktionen.
  • Die für die Prüfungen relevanteste anaplerotische Reaktion ist die Carboxylierung von Pyruvat zu Oxalacetat durch die Pyruvat-Carboxylase. Dabei werden ATP und CO2 verbraucht. Kommt euch diese Reaktion bekannt vor? Es handelt sich um den ersten Schritt der Gluconeogenese, nur dass diesmal das Oxalacetat eben nicht weiter zu Glucose verarbeitet wird, sondern mit Acetyl-CoA zu Citrat reagiert und die weiteren Reaktionsschritte des Citratzyklus durchläuft.

  • Auch Aminosäuren können zu Intermediaten des Citratzyklus werden, um diesen wieder aufzufüllen. Wir haben bereits gelernt, dass die Aminosäure Glutamat aus α-Ketoglutarat hergestellt werden kann. Das Ganze funktioniert aber auch umgekehrt! Das α-Ketoglutarat durchläuft dann die weiteren Reaktionen des Citratzyklus und schon haben wir wieder ein Oxalacetat mehr. Die anaplerotischen Reaktionen der Aminosäuren sind allerdings meist nicht ganz so prüfungsrelevant.

Atmungskette

Nun haben Atmungskettewir schon ganz schön viel rund um das Thema Zellatmung gelernt, aber Sauerstoff ist uns nur in Form von Wasser oder als Hydroxygruppen der Glucose begegnet. Im letzten Schritt, der Atmungskette, werden wir sehen, wie der Körper Sauerstoff nutzt, um aus allen reduzierten Redoxcoenzymen, die „weiter vorne“ im Stoffwechsel anfallen (NADH, FADH2; Abb. 3.35), ATP herzustellen. Redoxcoenzyme geben dabei ihre Elektronen ab, werden also oxidiert, und stehen in den anderen Stoffwechselwegen wieder zur Verfügung. Merkt euch an dieser Stelle schon einmal, dass die Reaktionen der Atmungskette entlang der inneren Mitochondrienmembran stattfinden. Die innere Membran trennt den Innenraum der Mitochondrien (Matrix) vom Raum zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran (Intermembranraum), die bei den folgenden Reaktionen ebenfalls eine Rolle spielen.
Grundprinzipien der Atmungskette
Wir wollen AtmungsketteGrundprinzipienuns zuerst ganz grob vor Augen führen, was in der Atmungskette passiert:
Unsere reduzierten Redoxcoenzyme liefern der Atmungskette Elektronen. Diese werden im Rahmen der Atmungskette schrittweise über verschiedene Komplexe bis hin zum Sauerstoff übertragen, der daraufhin reduziert wird und Wasser bildet. Die Energie, die bei den Elektronenübertragungen frei wird, wird von den Komplexen genutzt, um Protonen in den Intermembranraum zu pumpen, sodass ein Protonengradient entsteht. Der Protonengradient kann genutzt werden, um ATP zu erzeugen.
Die Elektronen würden am liebsten direkt Sauerstoff reduzieren und bei dieser Reaktion würde ebenfalls viel Energie freigesetzt werden (Knallgasreaktion). Die Freisetzung der Energie über mehrere Schritte sichert aber einerseits die Unversehrtheit unserer Zellen und ermöglicht es ihnen andererseits, die Energie effizient zu nutzen.
Nun schauen wir uns den Weg der Elektronen etwas genauer an (Abb. 3.36):
  • 1.

    Die Elektronen der Coenzyme können sowohl über Komplex I als auch über Komplex II in die Atmungskette gelangen.

  • 2.

    Das fettlösliche Ubichinon (wird auch Coenzym Q-10 oder einfach Q-10 genannt) übernimmt die Elektronen von Komplex I und II und transportiert sie innerhalb der Mitochondrienmembran weiter zu Komplex III. Es kann ebenfalls aus einigen anderen Reaktionen Elektronen übernehmen.

  • 3.

    Komplex III übernimmt die Elektronen und leitet sie weiter an Cytochrom C, ein kleines Protein an der Außenseite der Mitochondrienmembran (im Intermembranraum), das die Elektronen dann an Komplex IV übergibt.

  • 4.

    Komplex IV überträgt die Elektronen auf Sauerstoff, der anschließend noch Protonen anlagert und so zu Wasser wird.

Wir kennen nun den Weg der Elektronen, aber wie wird der Protonengradient aufgebaut? Die Komplexe I, III und IV nutzen die Energie, die bei der Elektronenübertragung frei wird, um Protonen aus der Mitochondrienmatrix in den Intermembranraum zu pumpen. Da die Natur nach Ausgleich strebt, wollen die Protonen zurück auf die andere Seite, und dieses Bestreben wird von der ATP-Synthase, die gelegentlich auch als Komplex V bezeichnet wird, genutzt, um ATP zu erzeugen.

Für Ahnungslose

Wenn nur die Komplexe I, III und IV Protonen transportieren, warum gibt es dann Komplex II, Ubichinon und Cytochrom C? Komplex II dient dazu, die Elektronen von FADH2 in Empfang zu nehmen. Ubichinon und Cytochrom C sind im Gegensatz zu den vergleichsweise fest verankerten Komplexen beweglich und ermöglichen deshalb die Weiterleitung der Elektronen.

Lerntipp

Beim Protonenpumpen ist Komplex zwei zölibatär … und enthält sich.

Reaktionsschritte
Abb. 3.36, Tab. 3.11 AtmungsketteReaktionen
  • Komplex I: Ein Großteil der Elektronen gelangt in Form von NADH in die Atmungskette. All diese NADHs werden vom Komplex I in Empfang genommen, der deshalb auch NADH-Dehydrogenase genannt wird. Dabei wird die prosthetische Gruppe von Komplex I, das FMN, zu FMNH2 reduziert, bevor die Elektronen (in Form von Wasserstoff-Atomen) weiter an Ubichinon gegeben werden. Komplex I enthält übrigens auch Eisen-Schwefel-Komplexe, die an der Elektronenübertragung beteiligt sind. Zu ihnen müsst ihr nicht viel wissen, außer dass sie Bestandteil der Komplexe I, II und III sind. In Komplex IV finden sie sich nicht.

    Darüber hinaus transportiert Komplex I, wie schon gesagt, Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum. Alle Komplexe, die Protonen pumpen, ragen durch die Mitochondrienmembran hindurch, während Komplex II nur an der matrixzugewandten Seite sitzt. Die NADHs müssen in der Mitochondrienmatrix sein, um von Komplex I oxidiert werden zu können. Das ist bei den NADHs des Citratzyklus oder der anderen mitochondrialen Stoffwechselwege auch kein Problem, aber was ist mit dem NADH, das bei der Glykolyse im Zytoplasma entsteht? Es muss erst in das Mitochondrium transportiert werden … und ihr ahnt wahrscheinlich schon, was das Problem ist: Die innere Mitochondrienmembran will NADH nicht passieren lassen, deshalb nutzt der Körper wieder das Malat-ShuttleMalat-Shuttle (Kap. 4.7.4): Oxalacetat wird im Zytoplasma unter NADH-Verbrauch zu Malat reduziert, das ins Mitochondrium transportiert wird, wo es unter Bildung von NADH wieder zu Oxalacetat oxidiert werden kann.

Lerntipp

Bei Eins, Zwei und Drei sind Eisen und Schwefel dabei!

  • Komplex II: Ihr erinnert euch hoffentlich noch, dass Komplex II der Atmungskette nichts anderes als die Succinat-Dehydrogenase des Citratzyklus ist. Komplex II übernimmt die Elektronen bei der Oxidation von Succinat zu Fumarat und überträgt sie zunächst über FAD (das zu FADH2 wird) auf Ubichinon. Ubichinon nimmt also die Elektronen von Komplex I und II auf und kann von anderen mitochondrialen Enzymen ebenfalls Elektronen aufnehmen.

    Und nicht vergessen: Komplex II enthält Eisen-Schwefel-Komplexe und befindet sich an der Innenseite der inneren Mitochondrienmembran, pumpt aber keine Protonen.

  • Komplex III: Die Elektronen werden vom Ubichinon beim Komplex III der Cytochrom-C-Reduktase abgeliefert, der diese nutzt, um (Überraschung!) Cytochrom C zu reduzieren.

    Bitte bedenken: Komplex III enthält Eisen-Schwefel-Komplexe (sowie Hämgruppen) und pumpt Protonen.

Für Ahnungslose

Warum liefert ein FADH2 nur 1,5 ATP, wenn ein NADH doch 2,5 ATP erzeugen kann? Diese Frage könnt ihr euch mit dem Wissen über die ersten Schritten der Atmungskette beantworten: Das Vermögen eines Redoxcoenzyms, ATP herzustellen, hängt davon ab, inwieweit es beim Aufbau des dafür nötigen Protonengradienten helfen kann. Sowohl die Elektronen, die vom NADH, als auch die, welche vom FADH2 kommen, werden über Komplex III der Atmungskette transportiert und tragen so zum Protonengradienten bei. Aber die Elektronen, die über NADH in die Atmungskette gelangen, tragen noch stärker zum Aufbau des Gradienten bei, da Komplex I ebenfalls Protonen pumpt, während Komplex II, über den die Elektronen des FADH2 die Atmungskette erreichen, das nicht tut!

  • Komplex IV: Cytochrom C liefert die Elektronen zu Komplex IV der Cytochrom-C-Oxidase, die … Cytochrom C oxidiert. Zur Übertragung der Elektronen enthält Komplex IV zwar keine Eisen-Schwefel-Komplexe, dafür aber Häm-Gruppen. Die Elektronen werden genutzt, um Sauerstoff zu reduzieren (das ist der Sauerstoff, den wir einatmen!), sodass – zusammen mit Protonen – Wasser entsteht.

    Für die Prüfung: Komplex IV enthält keine Eisen-Schwefel-Komplexe, dafür aber Hämgruppen und pumpt Protonen.

ATP-Synthase
Auch wenn die ATP-SynthaseATP-Synthase gelegentlich als Komplex V bezeichnet wird, wollen wir sie getrennt von den anderen Komplexen behandeln, da sie nicht am Elektronentransport beteiligt ist. Sie wird in der Regel trotzdem zur Atmungskette gezählt … bis jetzt haben wir schließlich noch kein ATP erzeugt!
Die Ausgangssituation der ATP-Synthase sieht folgendermaßen aus: Die Komplexe I, III und IV haben die beim Elektronentransport frei werdende Energie fleißig genutzt, um Protonen in den Intermembranraum zu pumpen. Dieser elektrochemische Gradient soll nun genutzt werden, um ATP herzustellen.

Für Ahnungslose

Was ist ein elektrochemischer GradientGradientelektrochemischer? Der Begriff impliziert, dass es für das Bestreben der Protonen, aus dem Intermembranraum zurück in die Mitochondrienmatrix zu gelangen, zwei Triebkräfte gibt:

  • Chemischer Gradient: Stoffe streben nach dem Ausgleich unterschiedlicher Konzentrationen (unabhängig davon, ob es sich um Protonen oder andere Teilchen handelt).

  • Elektrischer Gradient: Bei den geladenen Protonen kommt noch die Tatsache hinzu, dass sich ungleichnamige Ladungen anziehen und gleichnamige abstoßen. Die Mitochondrienmatrix lädt sich im Verlauf der Atmungskette negativ auf, weil ihr Protonen (also positive Ladungen) entnommen werden, und will diese nun aus dem Intermembranraum wieder zu sich ziehen.

Die ATP-Synthase besteht aus zwei Untereinheiten (Abb. 3.37):
  • Bei der Fo-Untereinheit handelt es sich um einen Kanal, der die innere Mitochondrienmembran durchspannt.

  • Die F1-Untereinheit sitzt auf der Matrixseite der Fo-Untereinheit auf. Sie besteht ihrerseits aus 5 Untereinheiten und ist für die eigentliche ATP-Synthese zuständig.

Achtung

Die Fo-Untereinheit heißt nicht F-Null-Untereinheit. Bei dem Index handelt es sich um den Buchstaben O, wie in Olaf, da diese Untereinheit durch das Antibiotikum Oligomycin gehemmt werden kann.

Lerntipp

Welche Untereinheit ist noch einmal der Protonenkanal? Der Index der Fo-Untereinheit sieht aus wie das Lumen eines Kanals im Querschnitt!

Strömen nun Protonen durch die Fo-Untereinheit, wird deren Energie von der F1-Untereinheit genutzt, um ADP zu ATP zu phosphorylieren und dieses dann freizusetzen (Abb. 3.38). Die F1-Untereinheit funktioniert dabei ähnlich wie eine Turbine (+ Generator) in einem Wasserkraftwerk.
Exkurs: Ubichinon/Cytochrom C
Bevor wir uns mit der Regulation der Atmungskette befassen, müssen wir noch die neuen Cofaktoren, die wir im Rahmen der Atmungskette kennengelernt haben, besprechen!
Ubichinon überträgt in der Atmungskette die Elektronen von Komplex I und II auf Komplex III. Dabei kann UbichinonCofaktorUbichinonUbichinon, wie FAD und FMN auch, wahlweise kein, ein oder zwei Elektronen transportieren. Im vollständig reduzierten Zustand wird es eigentlich Ubichinol genannt (Abb. 3.39), was wir aber bei der Beschreibung der Komplexe der Atmungskette ignoriert haben, um nicht unnötig Verwirrung zu stiften. Wenn es nur ein Elektron (bzw. H-Atom) transportiert, spricht man von Semichinon (Abb. 3.39).
Für die Klausur solltet ihr die Struktur von Ubichinon erkennen können und wissen, dass es über eine Isopren-Seitenkette (aus 10 Isopren-Einheiten) verfügt. Außerdem muss es, um sich in der Phospholipid-Membran bewegen zu können, lipophil sein.
Zu Cytochrom CCofaktorCytochrom CCytochrom C solltet ihr vor allem wissen, dass es Elektronen von Komplex III an Komplex IV liefert. Da es sich nicht in der Membran, sondern an deren Außenseite bewegt, ist es wasserlöslich. Cytochrom C wird euch in einer völlig anderen Funktion noch einmal bei der Besprechung des programmierten Zelltods (ApoptoseApoptose) begegnen.
Regulation der Atmungskette
Die Regulation der AtmungsketteAtmungsketteRegulation erfolgt v. a. über ADP. Ist der ADP-Spiegel in der Zelle hoch, scheint in der Zelle ein Mangel an Energie zu herrschen, und die Atmungskette läuft verstärkt ab. Wenn kein ADP mehr vorhanden ist, weil die Zelle schon alles in ATP umgewandelt hat, kann die ATP-Synthase nicht mehr arbeiten und auch der Elektronentransport der Atmungskette wird blockiert. Das ATP selbst bewirkt allerdings keine Hemmung, sondern diese kommt tatsächlich aufgrund des fehlenden Substrats zustande.
Entkopplung und Hemmung
Bei der Entkopplung der AtmungsketteAtmungsketteEntkopplung wird den Protonen, die im Intermembranraum sind, ein alternativer Weg geschaffen, um zurück in die mitochondriale Matrix zu gelangen. Was bedeutet das für die Atmungskette?
  • Die ATP-Synthase produziert kaum noch ATP, denn der Protonengradient wird zerstört, weil die Protonen den alternativen Weg zurück in die Matrix gehen können.

  • Der Elektronentransport läuft weiter ab, wahrscheinlich sogar noch stärker, weil die Komplexe alles dafür tun, den Protonengradienten aufrechtzuerhalten. Entsprechend steigt auch der Verbrauch an Sauerstoff, der als Akzeptor der Elektronen fungiert.

  • Alle vorgeschalteten Stoffwechselwege (Glykolyse, Citratzyklus etc.) laufen weiter stark ab, um den Komplexen genug reduzierte Redoxcoenzyme (NADH, FADH2) liefern zu können.

Warum sollte der Körper seinen Protonengradienten zerstören?
  • Weil er durch die Einnahme einer Substanz wie 2,4-Dinitrophenol2,4-Dinitrophenol (DNP) dazu gezwungen wird. Weil durch die Einnahme von DNP weniger ATP aus der Nahrung produziert werden kann und deshalb weniger Energie übrig bleibt, um dieses in Form von Triglyceriden zu speichern, hielt man dies früher für eine gute Idee, um lästige Pfunde loszuwerden. Aufgrund der Nebenwirkungen und einiger Todesfälle ist dieses Mittel allerdings mittlerweile in Deutschland verboten.

  • Weil er auf diese Weise Wärme produzieren kann. Neugeborene und Säuglinge verfügen über sogenanntes braunes (plurivakuoläres) Fettgewebe, das in der Lage ist, Wärme zu produzieren. Dafür besitzt es ein Protein namens ThermogeninThermogenin, das vom Uncoupling-Protein-1-(UCP1-)Gen codiert wird und ebenfalls einen alternativen Weg zum Abbau des Protonengradienten schafft (Abb. 3.40). Der Abbau des Protongradienten, ohne ATP zu erzeugen, und das verstärkte Ablaufen der Atmungskette führen dazu, dass ein Großteil der Energie in Form von Wärme frei wird und den Säugling vor dem Auskühlen schützt. Wenn ihr euch jetzt fragt, warum euch gerade kalt ist, obwohl ihr eigentlich genug gegessen habt, um Thermogenese (Wärmegewinnung) betreiben zu können, liegt das daran, dass ein Erwachsener, wenn überhaupt, nur noch über wenig braunes Fett verfügt. Wenn euch richtig kalt wird, fangt ihr allerdings an zu zittern. Dabei macht die Muskulatur nichts anderes, als das anfallende ATP schnell zu verbrauchen, um die Atmungskette verstärkt ablaufen zu lassen, sodass als Nebenprodukt Wärme entsteht.

Für die Klausur

Gelegentlich wird in diesem Zusammenhang nach dem P/Q-Quotienten gefragt. Gemeint ist der Phosphat/Sauerstoff-QuotientPhosphat/Sauerstoff-Quotient, der angibt, wie viel Sauerstoff man braucht, um eine bestimmte Menge ATP zu phosphorylieren. Zwei P/Q-Quotienten habt ihr schon kennengelernt:

  • Bei der Synthese von ATP aus NADH erzeugen wir pro Sauerstoff 2,5 ATP

    → P/Q = 2,5.

  • Bei der Synthese von ATP aus FADH2 erzeugen wir pro Sauerstoff 1,5 ATP

    → P/Q = 1,5.

Und jetzt etwas Neues:

Bei der Entkopplung der Atmungskette verbrauchen wir immer noch gleich viel oder sogar mehr Sauerstoff, produzieren aber kaum ATP → P/Q wird sehr klein.

Im Unterschied zur Entkopplung wird bei der Hemmung der AtmungsketteAtmungsketteHemmung der Elektronentransport blockiert. Was bedeutetet das für die Atmungskette?
  • Genau wie bei der Entkopplung kann kein ATP mehr synthetisiert werden, weil kein Protonengradient aufrechterhalten werden kann (diesmal wird er allerdings gar nicht erst aufgebaut).

  • Im Unterschied zur Entkopplung wird bei der Hemmung kein Sauerstoff mehr verbraucht, denn die Elektronen kommen gar nicht so weit, als dass sie Sauerstoff reduzieren könnten.

Eine Hemmung der Atmungskette, sodass kein ATP mehr produziert werden kann, wird, sobald das restliche ATP der Zelle verbraucht ist, schnell zu einem ziemlich großen Problem. Ein berühmtes Gift, das zu einer Hemmung der Atmungskette führt, ist das Zyankali. ZyankaliZyankali ist ein Salz, das auch Kaliumcyanid (KCN) genannt wird. Die Cyanid-Ionen blockieren im menschlichen Körper Komplex IV, die Cytochrom-C-Oxidase.

Lerntipp

Cyanid-Ionen hemmen die Cytochrom-C-Oxidase (Komplex IV)! Bitte nicht mit dem löslichen Elektronenüberträger Cytochrom C verwechseln!

Für die Klausur

Als kleine Abschlussbemerkung: Gelegentlich kommt die Frage auf, wie viel ATP denn jetzt ein Molekül Glucose beim aeroben Abbau letztlich liefert. Man könnte nun meinen, diese Zahl einfach durch Summieren ausrechnen zu können, aber in der Realität wird sie kontrovers diskutiert. So werden z. B. Transportprozesse angeführt, welche die ATP-Bilanz verschlechtern sollen, etc. In den meisten Lehrbüchern und den Köpfen der meisten Prüfer findet sich heute die Zahl 32!

Egal, ob 30, 32 oder mehr ATP … es sind auf jeden Fall wesentlich mehr als die 2 ATP, die beim anaeroben Abbau von Glucose entstehen.

Pentosephosphatweg

Wir haben gelernt, wie aus einem Molekül Glucose Energie wird. Wir wissen außerdem, wie Glucose neu synthetisiert werden kann und wie man sie in Form von Glykogen speichert. Um nun den Kohlenhydratstoffwechsel abzuschließen, müssen wir uns noch mit dem PentosephosphatwegPentosephosphatweg befassen und uns danach anschauen, wie der Körper reagiert, wenn er einen anderen Zucker als Glucose vorgesetzt bekommt.

Für die Klausur

Wenn ihr bei eurer Prüfungsvorbereitung in Zeitnot seid, sind der Pentosephosphatweg und der Stoffwechsel anderer Zucker Themen, die man eher überspringen kann, da zu ihnen schriftlich i. d. R. wenige und mündlich so gut wie gar keine Fragen gestellt werden. Lernt aber wenigstens den Stoffwechselsteckbrief (Tab. 3.12)!

Beginnen wir mit einer Besonderheit des Pentosephosphatwegs: Er findet in allen Zellen unseres Körpers statt, sogar in den Erythrozyten. Das heißt natürlich nicht, dass er in allen Zellen gleichermaßen aktiv ist. Die Aktivität hängt vielmehr davon ab, ob die Zelle die Produkte des Pentosephosphatwegs gerade benötigt. Beim Pentosephosphatweg entstehen nämlich zwei Metabolite, die für Zellen interessant sind:
  • NADPH+H+ entsteht durch Reduktion von NADP+. Wir hatten NADP+ als engen Verwandten des NAD+ kennengelernt. Während NAD+ allerdings Elektronen aufnimmt, um sie in der Atmungskette in ATP zu verwandeln, nimmt NADP+ Elektronen auf, um sie in anabolen Stoffwechselwegen wie der Synthese von Cholesterin oder Fettsäuren zur Verfügung zu stellen. Entsprechend findet sich in Geweben, die eine hohe Syntheseaktivität (z. B. von Hormonen) besitzen, oft ein sehr aktiver Pentosephosphatweg. In der Leber und im Erythrozyten hat NADPH besondere Funktionen, auf die wir am Ende dieses Kapitels noch zu sprechen kommen werden (Abb. 3.41).

Achtung

Der Pentosephosphatweg ist der prominenteste, aber nicht der einzige Weg, um NADP+ zu NADPH zu reduzieren. Eine andere Möglichkeit, NADPH zu gewinnen, von der man zumindest einmal gehört haben sollte, ist das im Zytosol vorkommende Malat-Enzym, das bei der Decarboxylierung von Malat zu Pyruvat NADP+ zu NADPH reduziert.

  • Ribose-5-Phosphat wird benötigt, um Nucleotide, die Bausteine unserer DNA, zu synthetisieren. Nucleotide habt ihr aber auch schon in Form von Nucleosidtriphosphaten als Energiespeicher (ATP, UTP, GTP) kennengelernt. Wenn ihr euch an die Strukturformel von ATP erinnert, wisst ihr vielleicht noch, dass sowohl die drei Phosphatgruppen als auch die Base Adenin an einem Zucker hängen. Das ist die Ribose, die im Pentosephosphatweg hergestellt wird.

Bevor wir uns auf die Reaktionsschritte stürzen, ein bisschen Systematik vorab – der Pentosephosphatweg gliedert sich in zwei Teile:
  • 1.

    Oxidativer Teil: Er dient der Herstellung von Ribose-5-Phosphat und NADPH und ist irreversibel.

  • 2.

    Nichtoxidativer oder regenerativer Teil: Er dient der Wiederherstellung von Glucose-6-Phosphat oder von anderen Zuckern.

Oxidativer Teil

Zum oxidativen Teil des Pentosephosphatwegoxidativer TeilPentosephosphatwegs müsst ihr euch vor allem merken, dass er Glucose-6-Phosphat als Ausgangssubstanz nutzt und dass das erste Enzym Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase heißt und bei dieser Oxidation direkt NADPH bildet. Die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase ist außerdem das Schrittmacherenzym des Pentosephosphatwegs. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer weiteren Oxidation (bei der noch einmal NADPH entsteht) und einer Decarboxylierung, an deren Ende Ribulose-5-Phosphat entsteht, das zu Ribose-5-Phosphat isomerisiert wird.

Für die Klausur

Wer es absolut nicht ertragen kann, nur den groben Ablauf des oxidativen Teils des Pentosephosphatwegs zu kennen, kann sich mithilfe von Abb. 3.42 die genauen Namen der Enzyme und Metabolite aneignen. Aber bedenkt bitte: Das Ziel dieses Buchs ist, die Biochemie zu überleben und sich nicht in Details zu verzetteln!

Regenerativer Teil

Wird Ribose-5-Phosphat gerade nicht benötigt, kann der regenerative Teil des PentosephosphatwegsPentosephosphatwegregenerativer Teil daraus andere Zucker herstellen, die z. B. in die Glykolyse eingespeist und zur Energiegewinnung genutzt werden können (Abb. 3.43). Dafür werden immer wieder Teile von Zuckern abgespalten und auf andere Zucker übertragen. Zwei Enzyme solltet ihr in diesem Zusammenhang kennen:
  • Die Transketolase überträgt Zuckerfragmente aus 2 C-Atomen (C2).

  • Die Transaldolase überträgt Zuckerfragmente aus 3 C-Atomen (C3).

Der regenerative Teil des Pentosephosphatwegs kann in Zellen, die vor allem Ribose, aber kein NADPH benötigen, auch rückwärts ablaufen, da auf diese Weise nur die Ribose entsteht.

Regulation

Das Wesentliche zur Regulation ist schnell PentosephosphatwegRegulationgesagt: Hohe Konzentrationen von NADPH hemmen das Schrittmacherenzym, während hohe Konzentrationen von NADP+ es aktivieren. Der direkte Einfluss von Hormonen auf den Pentosephosphatweg ist vernachlässigbar. Wenn allerdings Hormone Prozesse aktivieren, die NADPH verbrauchen, wird natürlich auch der Pentosephosphatweg indirekt (über steigende NADP+-Spiegel) mit angeregt.

Exkurs: NADPH in Erythrozyten

Der ErythrozytErythrozyt kommt aufgrund seiner Funktion ziemlich viel mit Sauerstoff in Kontakt. Wo mit Sauerstoff gearbeitet wird (z. B. auch in der Atmungskette der Mitochondrien), können sogenannte reaktive SauerstoffspeziesSauerstoffspezies, reaktive (ROS) entstehen (Abb. 3.44), die für den Organismus gefährlich sind. Zu den ROS zählen z. B. das Hyperoxid- bzw. Superoxid-Anion, das besonders reaktive Hydroxyl-RadikalHydroxyl-Radikal und WasserstoffperoxidWasserstoffperoxid. Sie sind deshalb so gefährlich, weil sie ein starkes Bedürfnis haben, mit anderen Stoffen der Zelle zu reagieren, diese dabei zu oxidieren und somit in ihrer Funktion zu beeinträchtigen.
Um sich davor zu schützen, hat der Körper einige Möglichkeiten (AntioxidationAntioxidation genannt) auf Lager: Eine dieser Möglichkeiten ist das Bereithalten von Reduktionsmitteln, die sehr leicht von den ROS oxidiert werden können. Auf diese Weise werden die ROS von wichtigeren Zielen ferngehalten. Im Erythrozyten wird diese Aufgabe von GlutathionGlutathion übernommen (Abb. 3.45). Glutathion ist ein Tripeptid aus Glutamat, Cystein und Glycin, das über eine freie SH-Gruppe verfügt. Treffen zwei Glutathionmoleküle z. B. auf ein Hyperoxid-Anion, können sie dieses mittels ihrer SH-Gruppen zu Wasser reduzieren und werden selbst oxidiert. Dabei kommt es zur Ausbildung einer Disulfidbrücke zwischen den Glutathionmolekülen (Abb. 3.46).
Der Erythrozyt will natürlich das Glutathiondisulfid schnell wieder einsatzfähig machen und nutzt dafür ein Enzym namens Glutathion-Reduktase, das mit Elektronen vom NADPH Glutathiondisulfid wieder zu zwei Glutathion reduziert. Aus diesem Grund haben die Erythrozyten einen gesteigerten Bedarf an NADPH, sodass der Pentosephosphatweg hier verstärkt abläuft.
Es gibt eine Krankheit, bei welcher der Erythrozyt Probleme hat, genug NADPH zu synthetisieren – den Glucose-6-Posphat-Dehydrogenase-MangelGlucose-6-Posphat-Dehydrogenase-Mangel, der auch FavabohnenkrankheitFavabohnenkrankheit bzw. FavismusFavismus genannt wird. Dieser Gendefekt ist vergleichsweise weit verbreitet, weil er seine Träger vor schlimmen Verläufen einer MalariainfektionMalaria schützt. Bei oxidativem Stress, also der vermehrten Bildung von ROS – z. B. durch den Konsum von Favabohnen, der zur Bildung von Wasserstoffperoxid führt – , kann der Erythrozyt diese nicht mehr abfangen und es entsteht eine Hämolyse. Treten diese Hämolysen gehäuft auf, kommt der Patient mit der Blutbildung nicht mehr hinterher und es entwickelt sich eine Anämie.

Für Ahnungslose

Und wie soll das gegen Malaria helfen? Die Erreger der Malaria (Plasmodien) sind zur Komplettierung ihres Vermehrungszyklus auf Erythrozyten angewiesen. Ist deren Lebensdauer verringert, z. B. weil sie bei oxidativem Stress schneller kaputtgehen, sinkt die Chance, dass die Plasmodien ihren Vermehrungszyklus durchlaufen können, und die Erkrankung wird eingedämmt.

Exkurs: Biotransformation in der Leber

Wir haben die selbstlose Arbeit der Leber im Kohlenhydratstoffwechsel zur Genüge besprochen. Aber auch bei der Ausscheidung von Substanzen stellt sie sich in den Dienst der restlichen Gewebe.
Die LeberLeberBiotransformation versucht im Rahmen der Biotransformation, sämtliche Stoffe, die ausgeschieden werden sollen, z. B. weil sie nicht mehr benötigt werden oder den Körper sogar schädigen können, einerseits durch bestimmte Reaktionen unschädlich zu machen und andererseits ihre Ausscheidung zu ermöglichen. Das klappt allerdings nicht immer. Manchmal machen die Reaktionen in der Leber einen Stoff erst richtig schädlich (GiftungGiftung), wobei die Leber dann häufig an vorderster Front steht und einen Großteil des Schadens abbekommt.
In unserem Körper werden Substanzen i. d. R. in Wasser gelöst ausgeschieden, sodass die Leber, um die Ausscheidung eines Stoffes zu ermöglichen, diesen erst einmal hydrophil machen muss.

Für Ahnungslose

Kleine Erinnerung an die Chemie: Wasser ist aufgrund der unterschiedlichen Elektronegativitäten von H und O sowie seiner gewinkelten Struktur ein polares Molekül. Hydrophile Substanzen sind folglich ebenfalls polar, da sich Gleiches in Gleichem löst!

Unabhängig davon, ob eine Substanz direkt von der Leber über die Gallenwege ausgeschieden werden soll oder erst noch über das Blut zur Niere transportiert werden muss, um dort über den Harn eliminiert zu werden, verläuft die Biotransformation in der Leber nach dem immer gleichen Prinzip in zwei Phasen (Abb. 3.47):
  • 1.

    Da die zu eliminierende Substanz häufig ganz glücklich mit sich selbst und damit reaktionsträge ist, ist es gar nicht so einfach, sie polar (hydrophil) zu machen. Häufig müssen dafür zuerst funktionelle Gruppen, die aufgrund ihrer Heteroatome reaktiv sind, an die Substanz angehängt werden. Manchmal wird die Substanz auch in dieser Phase durch Oxidationen inaktiviert oder gespalten.

    Zu den funktionellen Gruppen, die eingefügt werden, zählen neben Amino- und Carboxy- vor allem die Hydroxygruppen. Die Hydroxylierungen werden von Oxidoreduktasen der Cytochrom-P450-(CYP-)Familie durchgeführt. CYPs sind Hämproteine (enthalten also Eisen) und nutzen für ihre Hydroxylierungen NADPH, weshalb der Pentosephosphatweg auch in der Leber sehr aktiv ist. Da CYPs in aller Regel nur ein Sauerstoff-Atom übertragen, bezeichnet man sie auch als Monooxygenasen.

  • 2.

    Ist es gelungen, die zu eliminierende Substanz reaktiver zu machen, kann sie an eine polare und damit hydrophile Substanz gekoppelt werden. Auf diese Weise löst sich das gesamte Molekül in Wasser und kann leichter ausgeschieden werden. Zu den häufigsten Substanzen, an die gekoppelt wird, zählen:

    • Glucuronsäure: Sie wird aktiviert als UDP-Glucuronat angehängt. Man spricht von Glucuronidierung.

    • Sulfat: Das Anhängen des Salzes der Schwefelsäure heißt Sulfatierung. Als Spender des Sulfats fungiert dabei PAPS (3-Phosphoadenosin-5-phosphosulfat).

    • Aminosäuren: Hier wird in diesem Zusammenhang vor allem Taurin genannt.

    • Glutathion.

Ist die Biotransformation besonders gefordert, werden die Gene, die für die CYPs codieren, übrigens vermehrt abgeschrieben – sie werden induziert. Die Induktion ist sogar sichtbar: Da die CYPs im glatten endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten sitzen, nimmt das ER an Größe und Masse zu. Eine besonders eindrucksvolle Zunahme des ER soll der Missbrauch von Barbituraten nach sich ziehen.

Für die Klausur

PAPS, das bei den Sulfatierungen das Sulfat beisteuert, ist zwar ein Cofaktor, aber da man zu diesem Thema nicht so viel wissen muss, machen wir keinen extra Exkurs dafür. Merkt euch grob seine Strukturformel (Abb. 3.48, beachtet die Sulfatgruppe) und seine Funktion: Sulfatierungen bei der Biotransformation und bei Biosynthesen (z. B. von Cerebrosiden).

Die anderen Zucker

Natürlich ernähren wir uns nicht nur von Glucose. Unsere Nahrung enthält in der Regel eine bunte Mischung aus Mono-, Di- und Polysacchariden. Mit dem Abbau der Poly- und Disaccharide in ihre Monosaccharid-Bestandteile werden wir uns im Kapitel zur Verdauung befassen (Kap. 11). An dieser Stelle wollen wir einen Blick darauf werfen, was der Körper mit Monosacchariden macht, bei denen es sich nicht um Glucose handelt. Im Hinblick auf die Klausuren interessieren uns dabei vor allem Galaktose und Fructose.

Galaktose

GalaktoseGalaktose landet häufig in unseren Zellen, weil sie zusammen mit Glucose den Milchzucker Lactose bildet … und wer lactoseintolerant ist, weiß, in wie vielen Lebensmitteln Lactose vorkommt. Die Reaktionen der Galaktose finden v. a. in der Leber (im Zytoplasma) statt und sind glücklicherweise nicht allzu schwer (Abb. 3.49):
  • 1.

    Wie die Glucose muss auch die Galaktose erst einmal aktiviert werden, bevor man etwas mit ihr anfangen kann. Die Galaktokinase phosphoryliert sie deshalb unter ATP-Verbrauch zu Galaktose-1-Phosphat.

  • 2.

    Im zweiten Schritt reagiert Galaktose-1-Phosphat mit einem Metabolit, den ihr aus dem Glykogenstoffwechsel kennt – der UDP-Glucose. Ein Enzym namens Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase nimmt das UDP der Glucose und tauscht es mit dem Phosphatrest der Galaktose. Es entstehen Glucose-1-Phosphat und UDP-Galaktose.

  • 3.

    Glucose-1-Phosphat kann sich nun aussuchen, ob es doch den Weg in Richtung Glykogen einschlagen möchte oder lieber zum Glucose-6-Phosphat wird, was in vielen Stoffwechselwegen gebraucht wird. Für unsere UDP-Galaktose kommen drei Möglichkeiten infrage:

    • Sie kann zur Biosynthese von Glykoproteinen verwendet werden.

    • Sie kann zur Synthese von Lactose verwendet werden (Brustdrüse).

    • Sie kann von der UDP-Galaktose-4-Epimerase in UDP-Glucose umgewandelt werden und von dort Richtung Glykogen oder Glucose-6-Phosphat weiterreagieren.

Für die Klausur

Ein prüfungsrelevantes Krankheitsbild im Zusammenhang mit dem Galaktosestoffwechsel ist die GalaktoseintoleranzGalaktoseintoleranz oder GalaktosämieGalaktosämie, die auf einen Enzymdefekt in der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase zurückgeht. Da sich diese Erkrankung schon sehr früh nach der Geburt manifestiert und tödlich verlaufen kann, gibt es in Deutschland ein entsprechendes Screening. Die Therapie besteht in einem lebenslangen Verzicht auf Lactose und einer so gut wie möglichen Vermeidung von Galaktose.

Fructose

Während Galaktose auch bei Biosynthesen von Bedeutung ist (Glykoproteine, Lactose), wird FructoseFructose vor allem der Glykolyse zugeführt, um aus ihr Energie zu gewinnen. Alternativ kann sie, wenn sie in die Glykolyse eingespeist wurde, natürlich auch den umgekehrten Weg (Gluconeogenese) gehen (Abb. 3.50).
  • 1.

    Auch die Fructose wird zuerst phosphoryliert. In der Leber übernimmt diese Aufgabe ein Enzym namens Fructokinase, die Fructose-1-Phosphat synthetisiert.

  • 2.

    Fructose-1-Phosphat wird von der Fructose-1-Phosphat-Aldolase B in Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehyd gespalten.

  • 3.

    Dihydroxyacetonphosphat ist schon ein Metabolit der Glykolyse. Aus Glycerinaldehyd wird durch ATP-abhängige Phosphorylierung mithilfe der Triosekinase Glycerinaldehyd-3-Phosphat, das ebenfalls Teil der Glykolyse ist.

In anderen Geweben des Körpers (v. a. im Fettgewebe) besteht darüber hinaus die Möglichkeit, aus Fructose mittels der Hexokinase direkt Fructose-6-Phosphat zu machen … ein ziemlich schneller Weg in die Glykolyse.
Da ihr jetzt Experten in Sachen Kohlenhydrate seid, werft zum Abschluss dieses Kapitels doch noch mal einen Blick auf Abb. 3.51 und versucht, die Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels in den verschiedenen Situationen nachzuvollziehen.

Übungen

  • 1.

    Füllt Tab. 3.13 zur Atmungskette aus.

  • 2.

    ATP ist nur im Komplex mit _____________ aktiv.

  • 3.

    Wie kann Glycerin in die Gluconeogenese eingespeist werden?

  • 4.

    Cortisol _____________ die Gluconeogenese.

  • 5.

    Die höchste Glykogenkonzentration findet sich in welchem Organ?

  • 6.

    Nenne die Cofaktoren der PDH.

  • 7.

    Nenne die Metabolite des Citratzyklus.

  • 8.

    Die Substrate der Hämsynthese sind _____________ und _____________.

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