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B978-3-437-41397-1.00004-3

10.1016/B978-3-437-41397-1.00004-3

978-3-437-41397-1

Abb. 4.1

[L253]

Regulation der hormonsensitiven Lipase

Abb. 4.2

[L253]

Aktivierung der Fettsäuren durch die Thiokinase (Acyl-CoA-Synthetase)

Abb. 4.3

[L253]

β-Oxidation einer Fettsäure

Abb. 4.4

[L253]

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren: von Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA

Abb. 4.5

[L253]

Die drei Ketonkörper

Abb. 4.6

[L253]

Überblick über das Zusammenspiel von β-Oxidation, Gluconeogenese, Citratzyklus und Ketonkörper-Stoffwechsel bei Blutzuckerabfall

Abb. 4.7

[L253]

Reaktionen der Ketonkörper-Synthese

Abb. 4.8

[L253]

Reaktionen des Ketonkörper-Abbaus

Abb. 4.9

[L253]

Erster Schritt der Fettsäure-Synthese: die Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA

Abb. 4.10

[L253]

Reaktionen an der Fettsäure-Synthase bei der Fettsäure-Synthese

Abb. 4.11

[L253]

Mögliche Regulationsmechanismen bei der Fettsäure-Synthese

Abb. 4.12

[L253]

TAG-Synthese aus Glycerin-3-Phosphat und aktivierten Fettsäuren (Acyl-CoA)

Abb. 4.13a

[L253]

Reaktionen der Cholesterin-Synthese

Abb. 4.13b

[L253]

Reaktionen der Cholesterin-Synthese

Abb. 4.14

[L253]

Transportprozesse und Regulationsmechanismen an der inneren Mitochondrienmembran

Abb. 4.15

[L253]

Carnitin-Shuttle

Abb. 4.16

[L253]

Malat-Aspartat-Shuttle

Stoffwechselsteckbrief: β-Oxidation

Tab. 4.1
Substrate Acyl-CoA (oxidierte Coenzyme)
Produkte
  • Acetyl-CoA (geradzahlige Fettsäuren)

  • Acetyl-CoA und ein Propionyl-CoA (ungeradzahlige Fettsäuren)

  • (Reduzierte Coenzyme)

Lokalisation Mitochondrien aller Zellen außer Gehirn und Erythrozyten
Funktion Energiegewinnung
Energiebilanz
  • Abhängig von Fettsäure

  • Ein NADH und ein FADH2 pro Umlauf

Regulationsmechanismen Hemmung des Carnitin-Shuttles durch Malonyl-CoA (Intermediat der Fettsäure-Synthese) → Fettsäuren gelangen nicht ins Mitochondrium
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Acetyl-CoA als Substrat des Citratzyklus und der Fettsäuren- und Ketonkörper-Synthese

  • Acetoacetyl-CoA als Intermediat der Ketonkörper-Synthese,

  • Propionyl-CoA (Abbau ungeradzahliger Fettsäuren) kann zu Oxalacetat und damit zu einem Intermediat der Gluconeogenese werden

Besonderheit keine direkte ATP-Synthese

Stoffwechselsteckbrief: Ketonkörper-Synthese

Tab. 4.2
Substrate
  • Acetyl-CoA

  • Acetoacetyl-CoA (= Acetacetyl-CoA)

Produkte
  • Ketonkörper

    • Acetacetat

    • Aceton

    • β-Hydroxybutyrat

Lokalisation Mitochondrien der Leber
Funktion Verwertung von Acetyl-CoA u. a. als alternative Energiequelle für ZNS
Energiebilanz ggf. Verbrauch von einem NADH zur Synthese von β-Hydroxybutyrat aus Acetacetat
Regulationsmechanismen
  • Keine prüfungsrelevante Enzymregulation

  • Aktivierung durch Akkumulation von Acetyl-CoA

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Acetyl-CoA ist Produkt der β-Oxidation

  • Pyruvatdehydrogenase

  • Substrat des Citratzyklus

Besonderheit übermäßige Ketonkörper-Synthese kann bei Diabetes zur diabetischen Ketoazidose führen

Stoffwechselsteckbrief: Ketonkörper-Abbau

Tab. 4.3
Substrate Ketonkörper
  • β-Hydroxybutyrat

  • Acetoacetat

Produkte Acetyl-CoA
Lokalisation Mitochondrien der extrahepatischen Gewebe
Funktion Bildung von Acetyl-CoA aus Ketonkörper zum weiteren Abbau im Citratzyklus
Energiebilanz
  • Unterschiedlich:

    • Bestes Szenario: Produktion eines NADH

    • Schlechtestes Szenario: Verbauch eines ATP

  • Wirklicher Energiegewinn für Zelle erst beim Abbau des Acetyl-CoA

Regulationsmechanismen
  • Nicht prüfungsrelevant

  • Bildung von Acetoacetyl-CoA aus Acetoacetat wahrscheinlich geschwindigkeitsbestimmender Schritt

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen Acetyl-CoA ist Produkt der β-Oxidation, Pyruvatdehydrogenase und Substrat des Citratzyklus
Besonderheit Gehirn kann Ketonkörper-Abbau nicht sofort, sondern erst mit ein paar Tagen Verzögerung durchführen

Stoffwechselsteckbrief: Fettsäure-Synthese

Tab. 4.4
Substrate Acetyl-CoA, NADPH, ATP
Produkte Fettsäuren, NADP+, ADP
Lokalisation Zytoplasma fast aller Gewebe (besonders wichtig in Leber und ZNS)
Funktion Synthese von Fettsäuren (z. B. zur TAG-Synthese)
Energiebilanz
  • Verbrauch von 1 ATP zur Aktivierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA

  • Verbrauch von 2 NADPH bei jeder Verlängerung der Fettsäure um 2 C-Atome

Regulationsmechanismen Acetyl-CoA-Carboxylase
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen
  • Acety-CoA ist Produkt der Pyruvatdehydrogenase (Kohlenhydratabbau), der β-Oxidation und des Stoffwechsels vieler Aminosäuren sowie Substrat des Citratzyklus

  • Fettsäuren sind Substrat der β-Oxidation und der TAG-Synthese

Besonderheit Fettsäure-Synthese ist nicht die Umkehrung der β-Oxidation (andere Enzyme und andere Lokalisation)

Stoffwechselsteckbrief: Cholesterin-Synthese

Tab. 4.5
Substrate Acetyl-CoA (NADPH)
Produkte Cholesterin (NADP+)
Lokalisation
  • Zytoplasma aller Zellen

  • Cholesterin-Synthese in Leber besonders bedeutsam

Funktion Synthese von Cholesterin als :
  • Grundbaustein von Steroidhormonen

  • Bestandteil der Zellmembran

  • Vorstufe der Gallensäuren

Energiebilanz energieaufwendig
Regulationsmechanismen β-HMG-CoA-Redukatse als Schrittmacherenzym wird gehemmt:
  • Durch Cholesterin und Gallensäuren

  • Bei Hunger

  • Durch Statine

Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen Acetyl-CoA als Produkt ist Substrat des Citratzyklus und der Ketonkörper-Synthese sowie Produkt der β-Oxidation
Besonderheit Cholesterin kann vom Körper nicht abgebaut, sondern nur in Form von Gallensäuren ausgeschieden werden

Übersicht der Lipoproteine (zum Auswendiglernen!)

Tab. 4.6
Chylomikronen VLDL LDL HDL
Dichte am geringsten am höchsten
Verhalten in Elektrophorese wandern nicht wandern in Prä-β-Fraktion wandern in β-Fraktion wandern in α-Fraktion
Zusammensetzung
  • 90 % TAGs

  • 1–2 % Protein

  • Rest Phospholipide und Cholesterin

  • 50 % TAGs

  • Rest zu ähnlichen Teilen Phospholipide, Cholesterin und Protein

  • 40 % Cholesterin

  • 20 % Protein

  • Rest Phospholipide

  • 50 % Protein

  • Rest vor allem Cholesterin und Phospholipide

Syntheseort Darm Leber Leber Leber
Funktion TAGs aus dem Darm in die Peripherie TAGs aus der Leber in die Peripherie Cholesterin zur Peripherie Cholesterin aus der Peripherie zur Leber
Apoproteine B48, C, E B100, C, E B100 A, C, E

Übungstabelle: Übersicht der Lipoproteine

Tab. 4.7
Chylomikronen VLDL LDL HDL
Dichte
Verhalten in Elektrophorese
Zusammensetzung
Syntheseort
Funktion
Apoproteine

Lipidstoffwechsel

  • 4.1

    Lipolyse117

  • 4.2

    β-Oxidation119

  • 4.3

    Ketonkörper-Stoffwechsel123

  • 4.4

    Fettsäure-Synthese127

  • 4.5

    Triacylglycerin-Synthese131

  • 4.6

    Cholesterin-Synthese132

  • 4.7

    Stoffwechsel der Lipoproteine136

  • 4.8

    Übungen141

Ihr habt die Lipide als eine sehr vielfältige Stoffgruppe kennengelernt (Kap. 1.2.3) und erinnert euch hoffentlich noch an die 7 wichtigen Gruppen (falls nicht, solltet ihr sie schnell noch einmal wiederholen).

Erfreulicherweise müssen wir uns aber nicht detailliert mit dem Stoffwechsel all dieser Verbindungen befassen, sondern können uns v. a. auf die Fettsäuren, Triglyceride und Cholesterin beschränken. Zwar gib es auch im Lipidstoffwechsel einiges auswendig zu lernen, aber vielen Studenten fällt er leichter als der Kohlenhydratstoffwechsel, da es nicht so viele prüfungsrelevante Stellen gibt, an denen sich die Stoffwechselwege kreuzen, sodass meist nicht ganz so viel Verwirrung aufkommt. In diesem Sinne: Auf geht's!

Lipolyse

Die LipolyseLipolyse bezeichnet im Grunde genommen nichts anderes als den Abbau von TriacylglyceridenTriacylglycerid (TAGs) in Glycerin und freie Fettsäuren. Lipolyse wird prinzipiell immer dann notwendig, wenn TAGs aus Zellen hinaus oder in Zellen hinein geschleust werden, da sie zwar als lipophile Moleküle eigentlich gut membrangängig sind, aber gerade aufgrund dieser Lipophilie teilweise schon an der Überwindung kürzester Strecken in einem hydrophilen Medium scheitern. TAGs werden deshalb v. a. an drei Orten abgebaut:
  • Im Darmlumen zur Aufnahme in die Darmmucosa – zuständiges Enzym: Pancreaslipase

  • Am Kapillarendothel der Blutgefäße vor der Aufnahme in z. B. Fettzellen (Adipozyten) – zuständiges Enzym: Lipoproteinlipase

  • In den Zellen, in denen sie gespeichert wurden, wenn sie wieder ins Blut abgegeben werden sollen – zuständiges Enzym: hormonsensitive Lipase

Achtung

Nur die hormonsensitive Lipase wird durch Hormone reguliert. Beliebte Falschantworten wollen euch manchmal vorgaukeln, dass z. B. die Lipoproteinlipase durch Insulin aktiviert wird etc.

An dieser Stelle wollen wir uns anschauen, was in einem Adipozyten passiert, wenn er seine gespeicherten Triglyceride freisetzen will: Die hormonsensitive Lipase spaltet die Esterbindungen in den TAGs hydrolytisch und erzeugt so Fettsäuren und Glycerin. Diese Stoffe werden nun u. a. zur Leber, aber auch in andere Gewebe transportiert.

Regulation

Bevor wir die Regulation der Lipolyse betrachten, müssen wir uns zunächst fragen: Was passiert mit Glycerin und den Fettsäuren, wenn sie einmal freigesetzt sind?
Stellen wir uns das typische Szenario vor: Wir fasten und unser Blutzuckerspiegel fällt. Der Körper muss reagieren und die Gewebe, die Gluconeogenese betreiben können (Leber etc.), legen los. Ein mögliches Substrat der GluconeogeneseGluconeogenese ist GlycerinGlycerin, das bei der Spaltung von TAGs entsteht. Das Glycerin aus den TAGs kann also in Glucose umgewandelt werden.

Für Ahnungslose

Aber Glycerin ist doch gar kein Metabolit der Gluconeogenese, oder? Glycerin kann über Glycerin-3-Phosphat in Dihydroxy-Acetonphosphat umgewandelt werden, das dann zur Synthese von Glucose genutzt werden kann. In Geweben, die keine Gluconeogenese durchführen können, kann das Dihydroxy-Acetonphosphat auch einfach im Rahmen der Glykolyse zur Energiegewinnung zu Pyruvat abgebaut werden.

Die Fettsäuren werden in einem Stoffwechselweg namens β-Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut, weshalb wir sie nicht zur Gluconeogenese verwenden können … und trotzdem unterstützten sie die Gluconeogenese indirekt:
In der Leber ist, wenn die Gluconeogenese abläuft, die Glykolyse angehalten. Daher läuft die Leber Gefahr, ihren Energiebedarf nicht decken zu können. Hier schaffen die Fettsäuren Abhilfe, denn bei deren Abbau wird viel Energie frei. Auch andere Gewebe können Fettsäuren als Energiequelle nutzen, sodass sie in dieser Situation weniger Glucose verbrauchen, was zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels beiträgt.
Die LipoplyseLipoplyseRegulation kann also dazu beitragen, den Blutzuckerspiegel zu erhöhen … welches Hormon wird also die hormonsensitive Lipase zu Höchstleistungen antreiben (Abb. 4.1)? Richtig, GlucagonGlucagon (und AdrenalinAdrenalin)! Und wie macht es das? Wie immer über eine Aktivierung der Adenylatcyclase, die zu einem Anstieg des cAMP-Spiegels führt. Der wiederum aktiviert die Proteinkinase A, die dann die hormonsensitive Lipase phosphoryliert und damit aktiviert.
Insulin bewirkt entsprechend über eine Senkung des cAMP-Spiegels eine Hemmung der Lipolyse. Wie macht InsulinInsulin das eigentlich? Unter anderem über eine Aktivierung der Phosphodiesterasen, die cAMP spalten. Darüber hinaus führt Insulin zu einer Aktivierung der Synthese von TAGs (Lipogenese), auf die wir später noch genauer eingehen werden.

Merke

Die hormonsensitive Lipase wird durch Glucagon und Adrenalin aktiviert und ist phosphoryliert aktiv.

β-Oxidation

Wir haben bereits gelernt, dass die β-Oxidationβ-Oxidation von Fettsäuren insbesondere in der Leber von großer Bedeutung ist. Aber auch andere Gewebe (v. a. Herz und Skelettmuskel) sind in der Lage, Fettsäuren abzubauen. Man sollte annehmen, dass – da die β-Oxidation in den Mitochondrien stattfindet – nur die Erythrozyten nicht dazu imstande wären. Allerdings müsst ihr euch an dieser Stelle noch andere Zellen merken, denen diese Fähigkeit fehlt: die Zellen unseres Gehirns. Sie besitzen zwar Mitochondrien, allerdings dringen die Fettsäuren, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können, gar nicht bis zu ihnen vor.

Reaktionsschritte

Wie auch die β-OxidationFettsäureaktivierungmeisten Zucker müssen die trägen Fettsäuren erst einmal aktiviert und damit reaktionsfreudig gemacht werden. Die Aktivierung findet dabei im Gegensatz zur β-Oxidation im Zytosol statt und wird meist nicht wirklich zum eigentlichen Stoffwechselweg gezählt. Die Aktivierung gliedert sich in zwei Schritte (Abb. 4.2):
  • 1.

    Der erste Schritt wird von einem Enzym namens Thiokinase unter ATP-Verbrauch durchgeführt. Allerdings wird hier nicht wie z. B. bei Glucose einfach nur ein Phosphatrest an die Fettsäure gehängt, sondern gleich ein ganzes Molekül AMP. Da Fettsäurereste als „Acyl“ bezeichnet werden, heißt das Produkt der Reaktion Acyl-Adenylat. Versucht als kleine Übung, in diesem Molekül die Säureanhydridbindung zu finden!

  • 2.

    Im zweiten Schritt wird die Energie der Säureanhydridbindung genutzt, um eine Thioesterbindung der Fettsäure zu Coenzym A zu knüpfen. AMP wird dabei entfernt. Diese Reaktion wird ebenfalls von der Thiokinase katalysiert. Aufgrund des Moleküls, das sie herstellt, wird die Thiokinase auch Acyl-CoA-Synthetase genannt.

Achtung

Verwechslungsgefahr: Bei der Aktivierung der Fettsäuren entsteht Acyl-CoAAcyl-CoA und nicht Acetyl-CoAAcetyl-CoA!

Nun wird die aktivierte Fettsäure ins Mitochondrium transportiert. Das Ganze ist mal wieder gar nicht so einfach. Wir werden uns den unterschiedlichen Möglichkeiten, Stoffe in das Mitochondrium zu transportieren, in einem Exkurs am Ende dieses Kapitels widmen (Kap. 4.7.4). Merkt euch aber schon einmal, dass Fettsäuren, um ins Mitochondrium zu gelangen, das Carnitin-ShuttleCarnitin-Shuttle nutzen.

Für Ahnungslose

Warum brauchen die Fettsäuren ein Shuttle, um durch eine Membran zu gelangen? Sie sind doch schließlich lipophil, oder? Eigentlich schon, aber mittlerweile sind sie mit dem nicht ganz so lipophilen Coenzym A verknüpft!

Im Mitochondrium angekommen, kann die eigentliche β-Oxidationβ-OxidationReaktionen beginnen. Diese besteht aus vier Reaktionen:
  • 1.

    Oxidation

  • 2.

    Hydratisierung (Einbau von Wasser)

  • 3.

    Oxidation

  • 4.

    Thiolytische Spaltung

Am Ende dieser vier Reaktionen ist die aktivierte Fettsäure um 2 C-Atome kürzer, die in Form von Acetyl-CoAAcetyl-CoA abgespalten wurden. Die verkürzte Fettsäure durchläuft die vier Reaktionen nun erneut und das nächste Acetyl-CoA wird abgespalten usw. Die Energie wird dabei bei den Oxidationen gewonnen. Nun müssen wir uns die Reaktionen aber noch etwas genauer anschauen (Abb. 4.3):
  • 1.

    Die erste Oxidation wird von der Acyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert. Die zwei abgespaltenen H-Atome reduzieren FAD zu FADH 2 . Da Kohlenstoffatome eigentlich vierbindig sind, sind sie quasi gezwungen, eine Doppelbindung auszubilden. Diese Doppelbindung ist trans-konfiguriert, denn die Substituenten mit den höchsten Ordnungszahlen stehen auf gegenüberliegenden Seiten der Doppelbindung. Das Produkt der Reaktion heißt folglich trans-Enoyl-CoA.

Für Ahnungslose

Warum „Enoyl“? Alkene, also Kohlenwasserstoffe, die mindestens eine Doppelbindung zwischen zwei C-Atomen besitzen, enden auf „en“.

  • 2.

    Bevor die nächste Oxidation stattfinden kann, brauchen wir erst einmal etwas, das oxidiert werden kann. Deshalb katalysiert die trans-Enoyl-CoA-Hydratase die Anlagerung von Wasser. Das Sauerstoff- und ein Wasserstoffatom des Wassers bilden dabei eine Hydroxygruppe am β-C-Atom des Moleküls. Dort wird auch gleich die nächste Oxidation stattfinden … jetzt wisst ihr, warum es β-Oxidation heißt! Das Produkt der Reaktion ist L-β-Hydroxyacyl-CoA.

Für Ahnungslose

Was war nochmal das β-C-Atom? Das C-Atom, das die Carboxygruppe (bzw. den Thioesther) trägt, ist das α-C-Atom. Danach kommt das β-C-Atom.

Und warum heißt das Produkt L-β-Hydroxyacyl-CoA? Weil die Hydroxygruppe am β-C-Atom sitzt und in der Fischer-Schreibweise nach links zeigt.

  • 3.

    Zeit für die nächste Oxidation! Diesmal werden die Elektronen von der L-β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase auf NAD+ übertragen. Die Hydroxygruppe wird zu einer Carbonylgruppe oxidiert. Da sich diese Carbonylgruppe mitten im Molekül befindet (und nicht endständig ist), handelt es sich bei dem Produkt um ein Keton. Es heißt β-Ketoacyl-CoA.

  • 4.

    Bei der vierten Reaktion kommt ein weiteres Coenzym A ins Spiel. Dieses spaltet unsere Fettsäure unmittelbar vor der Ketogruppe mithilfe der β-Keto-Thiolase thiolytisch. Die ehemalige Spitze des Moleküls wird als Acetyl-CoA abgespalten und unser gerade hinzugekommenes Coenzym A bildet mit der nun 2 C-Atome kürzeren Fettsäure wieder Acyl-CoA, das den Kreislauf erneut durchlaufen kann.

Für Ahnungslose

Was bedeutet thiolytische SpaltungSpaltungthiolytische? Ihr kennt bereits die hydrolytische (unter Anlagerung von Wasser) und die phosphorolytische (unter Anlagerung von Phosphat) Spaltung eines Moleküls. Da Coenzym A Schwefel enthält, handelt es sich bei der vierten Reaktion der β-Oxidation um eine Spaltung unter Anlagerung von Schwefel – eine thiolytische Spaltung.

Wenn der Zyklus einige Male wiederholt wurde, besteht die Fettsäure nur noch aus 4 C-Atomen und wird Acetoacetyl-CoA genannt. Sie kann nun ebenfalls zu 2 Acetyl-CoA abgebaut werden. Acetoacetyl-CoA ist allerdings auch ein Zwischenprodukt der Ketonkörper-Synthese, auf die wir noch zu sprechen kommen. Zunächst allerdings noch drei Sonderfälle:
  • Was ist, wenn wir einmal eine Fettsäure abbauen müssen, die z. B. aus 19 C-Atomen besteht (ungeradzahlige Fettsäure)? Bleibt dann, wenn wir bei jeder Runde zwei C-Atome abspalten, am Ende ein einzelnes C-Atom übrig? Nein, denn die β-Oxidation stoppt, wenn die Fettsäure nur noch aus 3 C-Atomen besteht (Propionyl-CoA). Aus Propionyl-CoA wird – u. a. durch eine (biotin-abhängige) Carboxylierung – Succinyl-CoASuccinyl-CoA, das wir als Zwischenprodukt des Citratzyklus kennen (Abb. 4.4).

Achtung

Succinyl-CoA kann den Citratzyklus (Kap. 3.1.5) weiter durchlaufen und zu Oxalacetat werden … und Oxalacetat kann zur Gluconeogenese (Kap. 3.1.2) genutzt werden. Das ist aber auch wirklich das einzige Szenario, in dem (ein Teil) einer Fettsäure zur Gluconeogenese genutzt werden kann. Ansonsten gilt weiterhin: Fettsäuren werden zu Acetyl-CoA abgebaut und sind damit für die Gluconeogenese nicht zu gebrauchen!

  • Was ist, wenn wir uns gesund ernährt haben und eine ungesättigte Fettsäure abbauen müssen? Die β-Oxidation läuft normal ab, bis sie auf die Doppelbindung trifft. Da Doppelbindungen in der Natur cis-konfiguriert sind, die β-Oxidation aber mit trans-konfigurierten Zwischenprodukten arbeitet, werden sie einfach von einer Isomerase umgelagert. Bei konjugierten Doppelbindungen (-CH=CH-CH=CH-) wird noch eine vorhergehende Reduktion notwendig.

  • Was ist, wenn wir eine besonders lange Fettsäure abbauen wollen? Der Abbau langer Fettsäuren sollte eigentlich genauso funktionieren wie der von kürzeren. Tatsächlich wird bei Fettsäuren mit über 22 C-Atomen aber zuerst ein Teil der Kette in den Peroxisomen, einem anderen Zellorganell, abgebaut, bevor sie der β-Oxidation zugeführt werden (Kap. 2.3.9).

Für die Klausur

Bitte bedenkt im Hinblick auf Klausurfragen, dass, wenn z. B. eine Fettsäure aus 16 C-Atomen abgebaut werden soll, der Zyklus der β-Oxidation 7-mal (und nicht 8-mal!) durchlaufen wird. Wenn euch das nicht klar ist, malt 16 C-Atome und streicht immer zwei weg, bis nur noch zwei (entsprechen Acetyl-CoA) übrig bleiben … was nach 7-mal Ausstreichen der Fall sein wird!

Eine prüfungsrelevante Beeinträchtigung des Fettstoffwechsels ist das Zellweger-SyndromZellweger-Syndrom. Bei dieser Erkrankung funktionieren peroxysomale Enzyme nicht wie vorgesehen (oder die Peroxysomen fehlen komplett), sodass langkettige Fettsäuren nicht abgebaut werden können. Die Patienten versterben häufig noch im ersten Lebensjahr.

Energiebilanz

Bei der β-Oxidationβ-OxidationEnergiebilanz wird pro Runde ein NADH und ein FADH2 erzeugt … aber kein ATP! Um ATP zu gewinnen, müssen die reduzierten Redoxcoenzyme, wie wir es schon aus dem Kohlenhydratstoffwechsel kennen, der Atmungskette zugeführt werden (Kap. 3.1.6). Dementsprechend ist die β-Oxidation nur eine Option zur Energiegewinnung, wenn auch Sauerstoff zur Verfügung steht, sodass die Coenzyme oxidiert werden können.
Wie viel Energie ein Triglycerid letztlich liefert, hängt von den Fettsäuren ab, aus denen es besteht. Wenn ihr euch aber vorstellt, dass zur β-Oxidation einer Fettsäure aus 16 C-Atomen 7 Runden notwendig sind, bei jeder Runde 1 NADH (= 2,5 ATP) und ein FADH2 (= 1,5 ATP) erzeugt werden sowie jedes entstehende Acetyl-CoA auch noch im Citratzyklus zur Energiegewinnung genutzt werden kann, ist eins sicher: Fett enthält sehr viel Energie!

Regulation

Die Enzyme der β-Oxidationβ-OxidationRegulation selbst werden nicht reguliert. Stattdessen wird das Carnitin-Shuttle gehemmt, sodass die Fettsäuren gar nicht erst in das Mitochondrium gelangen und der β-Oxidation zugeführt werden können. Ein wichtiger Hemmstoff des Carnitin-Shuttles ist Malonyl-CoAMalonyl-CoA, das bei der Synthese von Fettsäuren anfällt … es wäre auch ziemlich sinnlos, die frisch synthetisierten Fettsäuren direkt wieder abzubauen!

Ketonkörper-Stoffwechsel

Bei den KetonkörpernKetonkörper handelt es sich um drei Moleküle, die wichtig werden, wenn der Körper über längere Zeit hungern muss. Da ihr sie in Prüfungen erkennen solltet, macht euch am besten direkt mit ihren Strukturformeln vertraut (Abb. 4.5)!
Man könnte annehmen, dass die Ketonkörper ihren Namen tragen, weil sie alle eine Ketogruppe (nicht endständige C=O-Doppelbindung) enthalten. Dies ist allerdings bei β-Hydroxybutyrat nicht der Fall. Ihnen ist aber gemeinsam, dass sie alle nach einigen Tagen des Hungerns von unserem Gehirn als ergänzende Energiequelle genutzt werden können, sodass es seinen Glucosebedarf senken kann. Auch andere Gewebe (z. B. die Muskeln) sind in der Lage, Ketonkörper zu verstoffwechseln.
Die Bildung der KetonkörperKetonkörperBildung beschränkt sich dagegen auf die Mitochondrien der Leber. Leidet der Körper Hunger, läuft dort die β-Oxidation von Fettsäuren verstärkt ab, um Energie für die Gluconeogenese zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels bereitzustellen. Da bei der β-Oxidation aber so viel Energie anfällt, kann es irgendwann dazu kommen,
  • dass ATP akkumuliert und den Citratzyklus hemmt,

  • dass die Mitochondrien über zu wenig Coenzym A verfügen, da sämtliche CoAs an einem Acetyl- oder einem Acylrest hängen.

Das Resultat ist ein Anstieg der Acetyl-CoA-Konzentration in den Hepatozyten (Abb. 4.6). Da dieses aber weder zur weiteren Energiegewinnung noch zur Gluconeogenese genutzt werden kann, ist es bei der Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels wenig hilfreich. Abhilfe schafft die Bildung von Ketonkörpern aus Acetyl-CoA bzw. Acetoacetyl-CoA (das wir bei der β-Oxidation kennengelernt haben). Diese Ketonkörper sind wasserlöslich (brauchen also keine Transportproteine im Blut) und können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und damit dem ZNS als Energiequelle dienen.

Für Ahnungslose

Warum kann das Gehirn erst nach einigen Tagen Ketonkörper verstoffwechseln? Es muss sich zunächst in seine neue Situation einfinden und braucht einige Zeit, bis die Enzyme zum Ketonkörper-Abbau in ausreichender Menge vorhanden sind.

Achtung

Gleich zweimal müsst ihr bei diesem Thema aufpassen:

  • DerKetonkörperAbbau Abbau der Ketonkörper findet nur in extrahepatischen Geweben statt. Die Leber hat schließlich zu viel Acetyl-CoA und will es loswerden!

  • Als hydrophile Moleküle sind Ketonkörper keine Lipide. Sie werden lediglich meist im Rahmen des Lipidstoffwechsels besprochen, weil sie als Nebenprodukt einer verstärkten β-Oxidation entstehen. Stellt sie euch besser als Transportform von Acetyl-CoA vor, das sonst (in Form einer Fettsäure) nicht ins ZNS gelangen könnte.

Ketonkörper-Synthese

Tab. 4.2KetonkörperSynthese
Nun wollen wir uns einmal genauer anschauen, wie die drei Ketonkörper gebildet werden (Abb. 4.7). Glücklicherweise entstehen alle im Rahmen eines einzigen Stoffwechselweges:
  • 1.

    Im ersten Schritt bildet die β-Keto-Thiolase aus zwei Molekülen Acetyl-CoA ein Acetoacetyl-CoA. Ein Coenzym A wird dabei abgespalten, das andere verbleibt am Molekül.

  • 2.

    Im zweiten Schritt wird ein weiteres Acetyl-CoA von einem Enzym namens β-HMG-CoA-Synthetase an das Acetoacetyl-CoA angefügt. Auch hier wird ein Coenzym A abgespalten. Der Name des Enzyms stammt vom Produkt der Reaktion: β-Hydroxy-methyl-glutaryl-CoA (β-HMG-CoA).

Für die Klausur

Auch wenn der Name dieses Moleküls (und der des zugehörigen Enzyms) ziemlich kompliziert ist, solltet ihr ihn euch gut merken, denn hier besteht Verwechslungsgefahr:

Neben der mitochondrialen β-HMG-CoA-Synthetase, die im Ketonkörper-Stoffwechsel wichtig ist, gibt es noch eine zytosolische β-HMG-CoA-Synthetase, die im Cholesterinstoffwechsel eine Rolle spielt (Kap. 4.6.1).

  • 3.

    Kaum synthetisiert, wird β-HMG-CoA von der β-HMG-CoA-Lyase schon wieder gespalten, und zwar zu Acetoacetat und Acetyl-CoA. Beachtet, dass es sich bei Acetoacetat fast um das Produkt aus Schritt 1 handelt … nur jetzt eben ohne Coenzym A. Mit Acetoacetat haben wir schon den ersten Ketonkörper erzeugt. Aus ihm können die beiden anderen entstehen:

  • 4.

    Die β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase kann Acetoacetat unter NADH-Verbrauch zu β-Hydroxybutyrat, dem im Blut häufigsten Ketonkörper, reduzieren. Sie ist auch in der Lage, die Rückreaktion durchzuführen.

  • 5.

    Alternativ kann Acetoactat spontan, also ohne Enzymbeteiligung, zu Aceton decarboxylieren. Dies geschieht allerdings nicht allzu häufig, denn Aceton kann nicht zur Energiegewinnung genutzt werden und wird abgeatmet.

Für die Klausur

Bei Patienten mit einer überschießenden (unphysiologischen) Produktion von Ketonkörpern kommt es gehäuft zur Entstehung von AcetonAcetonbildung, das man durch seinen charakteristischen Geruch in der Ausatemluft des Patienten (Lösungsmittel, Nagellackentferner) wahrnehmen kann.

Diabetiker sind besonders gefährdet, eine überschießende Menge an Ketonkörpern zu produzieren: Sie leiden an einem absoluten oder relativen Mangel des Hormons Insulin. Bei einem Insulinmangel ist das Gleichgewicht bei der Blutzuckerregulation zum Glucagon hin verschoben, sodass es zu einer vermehrten Lipolyse kommt, die zu einer übersteigerten Ketonkörperproduktion in der Leber führt. Die massenhafte Entstehung der Ketonkörper bewirkt einen gefährlichen Abfall des pH-Werts, der alsKetoazidose, diabetische diabetische Ketoazidose bezeichnet wird.

Ketonkörper-Abbau

Tab. 4.3KetonkörperAbbau
Die extrahepatischen Gewebe (v. a. das Gehirn) sind bei Glucosemangel natürlich dankbar für jede alternative Energiequelle, sodass sie die von der Leber ins Blut abgegebenen Ketonkörper aufnehmen und abbauen (Abb. 4.8).
  • 1.

    Angenommen, bei dem Ketonkörper, der in die Zelle gelangt, handelt es sich um β-Hydroxybutyrat. In diesem Fall wird zuerst die Rückreaktion des letzten Schritts der Ketonkörper-Synthese durchgeführt: β-Hydroxybutyrat wird von der β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase unter Bildung eines NADH zu Acetoacetat oxidiert.

  • 2.

    Acetoacetat muss nun zu Acetoacetyl-CoA aktiviert werden. Dafür gibt es zwei Möglichkeiten:

    • Eine Transferase überträgt das Coenzym A von einem Succinyl-CoA.

    • Eine Kinase führt die Kopplung von Coenzym A unter ATP-Verbrauch durch.

    Das Produkt ist in jedem Fall Acetoacetyl-CoA.

  • 3.

    Der letzte Schritt wird durch die β-Keto-Thiolase, die ihr schon vom letzten Schritt der β-Oxidation kennt, durchgeführt: Unter Anlagerung eines weiteren CoAs wird Acetoacetyl-CoA zu zwei Acetyl-CoA gespalten.

Für Ahnungslose

Wir haben beim Abbau des Ketonkörpers nur maximal 1 NADH (wenn es sich um β-Hydroxybutyrat handelt) erzeugt und evtl. sogar noch 1 ATP verbraucht (wenn die Kopplung an Acetyl-CoA durch eine Kinase erfolgt) … wie soll das unserer Zelle helfen, ihren Energiebedarf zu decken? Wir haben aus unserem Ketonkörper 2 Moleküle Acetyl-CoA erzeugt, die beide dem Citratzyklus (Kap. 3.1.5) zugeführt werden können, wo aus ihnen einiges an Energie erzeugt wird!

Fettsäure-Synthese

Bis jetzt war unser Fokus beim Fettstoffwechsel ganz klar: „Was macht der Körper, wenn er Hunger hat?“ In der heutigen Zeit tritt diese Situation allerdings immer seltener auf. Grund genug, uns anzuschauen, was der Körper macht, wenn Energie und Nährstoffe im Überfluss vorhanden sind und er Vorräte für schlechtere Zeiten anlegen will. Dafür schauen wir uns zunächst an, wie eine Fettsäure gebildet wird, und werfen dann einen Blick darauf, wie diese FettsäurenFettsäure-Synthese zur Bildung von Triacylglyceriden, dem Speicherfett, genutzt werden können (Tab. 4.4).
Die Fettsäure-Synthese kann in fast allen Geweben stattfinden. Besonders hervorzuheben sind dabei die Leber (die mal wieder Versorgungsaufgaben übernimmt, auf die wir später noch eingehen werden) und das Gehirn, wo die Eigenproduktion von Fettsäuren essenziell ist, da Fettsäuren aus dem Blut die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. Im Rahmen der Fettsäure-Synthese werden aus Acetyl-CoA Fettsäuren synthetisiert. Man könnte deswegen annehmen, dass es sich um die Umkehr der β-Oxidation handelt, aber im Gegensatz zur mitochondrialen β-Oxidation findet die Fettsäure-Synthese im Zytoplasma statt und auch die beteiligten Enzyme sind andere.
Acetyl-CoA ist das Abbauprodukt der Fettsäuren, Ketonkörper, Kohlenhydrate sowie vieler Aminosäuren, weshalb es optimal als Ausgangsstoff zur Synthese von Lipiden ist – denn so kann quasi jeder Nährstoffüberschuss in Form von Fett gespeichert werden. Da die Fettsäure-Synthese nur stattfindet, wenn ohnehin genug Energie vorhanden ist, ist es auch kein Problem, dass dabei NADPH (das Redoxcoenzym bei anabolen Prozessen/Biosynthesen) und ATP verbraucht werden.

Achtung

Da das Gehirn keine Fettsäuren aus dem Blut aufnehmen kann, betreibt es Fettsäure-Synthese, um Lipide herzustellen, die für die Struktur der Zelle (und nicht als Energiespeicher) benötigt werden (Membranlipide etc.). Folglich ist es möglich, dass die Zellen des ZNS quasi zur Fettsäure-Synthese gezwungen sind, obwohl gerade kein Energieüberschuss herrscht.

Bevor die Fettsäure-Synthese im Zytoplasma starten kann, müssen wir erst einmal das Acetyl-CoAAcetyl-CoA aus den Mitochondrien hinausbekommen: Acetyl-CoA kann an Oxalacetat fixiert, also in Form von Citrat, ins Zytoplasma transportiert werden. Im Zytoplasma angekommen, wird Citrat von der Citrat-Lyase unter ATP-Verbrauch in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten. Man spricht vom Citrat-Shuttle (Kap. 4.7.4).

Reaktionsschritte

Fast alle Reaktionen der Fettsäure-SyntheseFettsäure-SyntheseReaktionen werden von einem großen Multienzymkomplex katalysiert … nur die erste nicht! Passend zu dieser Sonderstellung ist sie auch die regulierte Schrittmacherreaktion. Es handelt sich um die Biotin-abhängige Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA durch die Acetyl-CoA-Carboxylase (Abb. 4.9). Bei dieser Reaktion wird ATP verbaucht.

Für Ahnungslose

Warum diese Carboxylierung? Wie fast immer am Anfang eines Stoffwechselweges: um die Substrate zu aktivieren, sie also reaktionsfreudiger zu machen!

Alle anderen Reaktionen der FettsäureFettsäure-SyntheseReaktionen-Synthese finden an einem Multienzymkomplex – der Fettsäure-Synthase – statt (Abb. 4.10). Diese verfügt über zwei Schwefelwasserstoff-(SH-)Gruppen und bindet ihre Substrate deshalb wie Coenzym A über Thioesther-Bindungen:
  • An der zentralen SH-Gruppe finden die eigentlichen Reaktionen statt. Es wurde wohl schon einmal im Physikum gefragt, ob diese SH-Gruppe von einem Pantethein stammt, das sowohl Bestandteil der Fettsäure-Synthase als auch von Coenzym A ist. In der Fettsäure-Synthase hängt sie in einem Abschnitt des Enzyms, der Acyl-Carrier-Protein (ACP) genannt wird.

  • Die periphere SH-Gruppe dient vor allem zur Zwischenlagerung unserer entstehenden Fettsäure. Ihre SH-Gruppe stammt von der Aminosäure Cystein.

An der Fettsäure-Synthase finden die eigentlichen Reaktionen statt. Das Prinzip ist relativ simpel: Die Substrate werden gebunden und verknüpft und da der Abbau von Fettsäuren eine Oxidation ist, muss beim Aufbau von Fettsäuren noch eine Reduktion stattfinden. Ebenfalls analog zur β-Oxidation, bei der pro Umlauf 2 C-Atome abgespalten werden, wird die entstehende Fettsäure bei ihrer Synthese pro Umlauf um 2 C-Atome länger. Der Prozess wird solange wiederholt, bis die gewünschte Kettenlänge erreicht ist.
  • 1.

    Als Erstes wird ein Acetyl-CoA an die zentrale SH-Gruppe der Fettsäure-Synthase angelagert. Coenzym A wird dabei abgespalten. Moment mal, haben wir nicht gerade extra Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA carboxyliert? Malonyl-CoA kommt erst später ins Spiel – man bezeichnet das Acetyl-CoA deshalb gelegentlich auch als Starter-Acetyl-CoA.

  • 2.

    Im Anschluss wird der Acetyl-Rest auf die periphere SH-Gruppe verlagert.

  • 3.

    Nun kommt Malonyl-CoA ins Spiel und wird an die zentrale SH-Gruppe gebunden. Coenzym A wird dabei wieder abgespalten.

  • 4.

    Dieser Schritt wird Kondensation genannt; dabei wird das Acetyl-CoA von der peripheren SH-Gruppe an das Substrat an der zentralen SH-Gruppe geknüpft. Das Malonyl-CoA wird dabei decarboxyliert, sodass das Produkt, der Acetacetylrest, aus 4 C-Atomen besteht.

  • 5.

    Da Fettsäuren bis auf die Carboxygruppe lange Kohlenwasserstoffketten sind, soll nun die blaue (Abb. 4.11) Ketogruppe des „älteren“ Acetyl-CoA entfernt werden. Dafür wird diese zunächst unter NADPH-Verbrauch zu einer Hydroxygruppe reduziert.

  • 6.

    Im nächsten Schritt wird Wasser abgespalten (Dehydratisierung), wobei zwei der Kohlenstoffatome, weil sie vier Bindungen ausbilden wollen, eine Doppelbindung eingehen. Diese Doppelbindung befindet sich immer zwischen C2 und C3 bzw. α- und β-C-Atom der entstehenden Fettsäure.

  • 7.

    Da wir aber nicht unbedingt ungesättigte Fettsäuren herstellen wollen, wird nun die Doppelbindung unter Verbrauch von NADPH zu einer Einfachbindung reduziert.

  • 8.

    Nun können wir unsere Kette weiter verlängern. Dafür müssen wir an unserer zentralen SH-Gruppe erneut Malonyl-CoA binden, weshalb die entstehende Fettsäure wieder auf die periphere SH-Gruppe verlagert wird.

Ein paar Dinge solltet ihr euch zum Zyklus der Fettsäure-Synthese merken:
  • Nach dem nächsten Zyklus besteht unsere Fettsäure aus 6 C-Atomen. Das Produkt von Schritt 4 wird entsprechend auch nicht Acetacetylrest genannt.

  • Die Fettsäure wird „von hinten nach vorne“ synthetisiert. Das Starter-Acetyl-CoA ist am Ende wahrscheinlich am weitesten entfernt von der Carboxygruppe.

  • In der Regel werden vor allem zunächst Fettsäuren aus 16 C-Atomen wie die gesättigte Palmitinsäure hergestellt. Wie viele Umläufe brauchen wir dafür? Nach dem ersten Umlauf besteht unsere Fettsäure aus 4 C-Atomen. Wenn wir dann noch 6 Umläufe durchführen, in denen 2 C-Atome addiert werden, kommen wir insgesamt auf 7!

Wenn wir längere FettsäurenFettsäure-Syntheselängere Fettsäuren synthetisieren wollen, funktioniert das fast genauso wie die Synthese von Palmitinsäure. Interessant wird es aber, wenn eine ungesättigte Fettsäure synthetisiert werden soll. Hierfür nutzt der Körper Enzyme namens DesaturasenDesaturasen, die Doppelbindungen in gesättigte Fettsäuren einfügen. Das Einfügen von Doppelbindungen ist allerdings nur bis zum neunten C-Atom möglich, sodass wir zwar aus der gesättigten Stearinsäure (18 C-Atom) Ölsäure (18 C-Atome, Doppelbindung an C9), aber nicht Linolsäure (18 C-Atome, Doppelbindung an C9 und C12) oder Linolensäure (18 C-Atome, Doppelbindung an C9, C12 und C15) herstellen können.
Heißt das, dass alle Fettsäuren mit Doppelbindungen an C9 oder später essenziell sind? Jein. Die Arachidonsäure (20 C-Atome, Doppelbindungen an C5, C8, C11 und C14) kann der Körper aus Linolsäure herstellen, sie ist also eigentlich nicht essenziell. Da aber ihre Vorstufe, die Linolsäure essenziell ist … irgendwie doch. Eine mögliche Formulierung könnte lauten: „Die Arachidonsäure ist in Abwesenheit von Linolsäure essenziell!“

Regulation

Grundsätzlich will die Zelle natürlich vermeiden, dass Fettsäure-SyntheseFettsäure-SyntheseRegulation und β-Oxidation parallel ablaufen, weshalb beide Stoffwechselwege wie Gluconeogene und Glykolyse oder Glykogensynthese und Glykogenolyse gegensinnig reguliert sind.
Das Schrittmacherenzym, an dem auch die meisten Regulationsmechanismen ansetzen, ist – wie gesagt – die Acetyl-CoA-Carboxylase aus dem ersten Schritt. Auch hier gibt es lokale und Fernregulation (Abb. 4.11):
  • Ein lokaler Metabolit, der die Acetyl-CoA-Carboxylase hemmt, ist AMP, denn bei Energiemangel wäre es schlecht, auch noch Energie zur Fettsäure-Synthese zu verbrauchen. Zudem wirken aktivierte Fettsäuren (Acyl-CoA) ebenfalls hemmend – es handelt sich also um eine Feedback-Inhibition.

    Eine vermehrte Bildung von Citrat führt dagegen dazu, dass mehr Acetyl-CoA ins Zytoplasma gelangen kann, und aktiviert so die Fettsäure-Synthese.

  • Die hormonelle Regulation kann man sich wieder mit etwas Vorwissen und logischem Denken erschließen: Glucagon wird bei Blutzuckerabfall ausgeschüttet. Ist es eine gute Idee, bei einem Energiemangel und Blutzuckerabfall plötzlich unter Energieverbrauch Fettsäuren zu synthetisieren? Nein! Da wir zudem wissen, dass Glucagon die Phosphorylierung von Enzymen bewirkt, schlussfolgern wir: Die Acetyl-CoA-Carboxylase ist phosphoryliert inaktiv und dephosphoryliert aktiv!

Für die Klausur

Vergleicht an dieser Stelle nochmal die Stoffwechselsteckbriefe von Fettsäure-Synthese und β-Oxidation und achtet auf Unterschiede und Gemeinsamkeiten (Lokalisation, Coenzyme etc.) – es könnte sich im Hinblick auf Klausuren lohnen!

Triacylglycerin-Synthese

Jetzt wissen wir, wie eine Fettsäure entsteht, und können uns anschauen, wie aus drei Fettsäuren und einem Glycerin ein Triacylglycerid (TAG) TriacylglyceridSynthesesynthetisiert wird.

Für Ahnungslose

Warum brauchen wir überhaupt TAGs, um Energie zu speichern, wenn wir doch mit Glykogen bereits einen Speicherstoff haben, der sogar die wertvolle Glucose enthält? Durch die Speicherung von Energie in Form von Fett kann der Körper große Vorräte bei vergleichsweise geringem Gewicht anlegen, was besonders bei längeren Hungerperioden zum Vorteil wird. Die Glykogenvorräte halten nur etwa einen Tag (wenn wir Sport treiben, noch kürzer), wohingegen in unserem Fett der Energiebedarf mehrerer Wochen gespeichert ist.

TAGs werden vor allem in AdipozytenAdipozyten (Fettzellen) synthetisiert, welche die Substrate entweder selbst aufbauen oder über das Blut importieren können. Vor der eigentlichen Synthese kommt, wie so oft, die Aktivierung – sowohl des Glycerins als auch der Fettsäuren (Abb. 4.12):
  • Die Fettsäuren müssen zur Aktivierung an Coenzym A gekoppelt werden. Die Acyl-CoA-Synthetase katalysiert diese Reaktion unter ATP-Verbrauch.

  • Glycerin muss zu Glycerin-3-Phosphat aktiviert werden (nicht zu verwechseln mit Glycerinaldehyd-3-Phosphat aus der Glykolyse).

    • In Leber und Niere wird diese Phosphorylierung direkt in einer ATP-abhängigen Reaktion von der Glycerokinase durchgeführt.

    • In den Adipozyten des Fettgewebes wird Dihydroxyaceton-Phosphat aus der Glykolyse von einem Enzym namens Glycerin-3-Phosphat-Dehydrogenase unter NADH-Verbrauch zu Glycerin-3-phosphat reduziert.

Zur eigentlichen Synthese müsst ihr euch nur einige wenige Fakten merken:
  • 1.

    Zuerst wird Glycerin-3-Phosphat mit zwei aktivierten Fettsäuren verestert, wobei die Acyl-CoAs ihr Coenzym A abspalten. Das Produkt heißt Phosphatidsäure.

  • 2.

    Im nächsten Schritt wird die Phosphatgruppe abgespalten, sodass ein Diacylglyerin (DAG) zurückbleibt.

  • 3.

    Nun wird die dritte aktivierte Fettsäure, wieder unter Abspaltung ihres Coenzyms A, mit dem DAG verestert, sodass ein Triacylglycerin entsteht.

Cholesterin-Synthese

CholesterinCholesterin ist ein Isoprenderivat und übernimmt in unserem Körper viele Funktionen. Es ist Bestandteil von Zellmembranen (Kap. 2.2.2), bildet den Grundbaustein von Steroidhormonen (Kap. 9.4.1) und unterstützt als Gallensäure die Fettverdauung (Kap. 11.3.3). Da Cholesterin nicht abgebaut werden kann, sind Gallensäuren auch der einzige Weg, wie der Körper überschüssiges Cholesterin loswerden kann (die Gallensäuren werden über den Darm ausgeschieden).
Da Cholesterin so viele Funktionen übernimmt, synthetisiert der Körper einen Großteil seines täglichen Bedarfs selbst, auch wenn dieser Prozess sehr energieaufwendig ist. Die Cholesterin-Synthese ist zwar in allen Zellen unseres Körpers (im Zytoplasma) möglich, die Hauptrolle spielt aber einmal mehr die Leber.
Merkt euch an dieser Stelle schon einmal, dass …
  • … Cholesterin aus 27 C-Atomen besteht,

  • 18 Acetyl-CoA zur Synthese eines Cholesterin-Moleküls notwendig sind. Wenn ihr euch überlegt, dass jeder Acetyl-Rest aus 2 C-Atomen besteht (18 × 2 = 36), kommt ihr zu dem Schluss: Bei der Cholesterin-Biosynthese wird fleißig decarboxyliert.

Reaktionsschritte

Abb. 4.13, welche Cholesterin-SyntheseReaktionendie einzelnen Reaktionsschritte darstellt, ist wirklich nur für absolute Biochemie-Fans. Um euch auf das Wichtigste zu beschränken, merkt euch die Reaktionsschritte, die im Text stehen, und versucht, sie anhand der Abbildung nachzuvollziehen.
  • In den Schritten 1 und 2 passiert quasi genau das, was in der Ketonkörper-Synthese passiert: Aus insgesamt drei Acetyl-CoA wird (über Acetoacetyl-CoA als Zwischenstufe) β-HMG-CoA gebildet. Aber bedenkt: Die Ketonkörper-Synthese findet im Mitochondrium statt, die Cholesterin-Synthese dagegen im Zytoplasma.

  • Wenn ihr euch nur einen Reaktionsschritt der Cholesterin-Synthese merken wollt, dann merkt euch Schritt 3: β-HMG-CoA wird von der β-HMG-CoA-Reduktase unter NADPH-Verbrauch zu Mevalonat reduziert. Dieser Schritt ist ziemlich prüfungsrelevant, weil die β-HMG-CoA-Reduktase das regulierte Schrittmacherenzym der Cholesterin-Synthese ist. Beachtet, dass zur Reduktion NADPH verwendet wird, da es sich bei der Cholesterin-Synthese um einen anabolen Stoffwechselweg handelt.

  • In den Schritten 4–7 wird Mevalonat durch ATP-abhängige Phosphorylierungen in aktives Isopren (Isopentylpyrophosphat) umgewandelt.

  • In den Reaktionen 8–11 wird fleißig umgelagert und zusammengefügt, sodass irgendwann das aus 30 C-Atomen bestehende Squalen entsteht.

  • Da Squalen linear ist, erfolgt in den Reaktionen 12–14 die Ringbildung (Zyklisierung) zu Lanosterin, das immer noch 30 C-Atome enthält.

  • Schritt 15 fasst eine Vielzahl von Reaktionsschritten zusammen, in denen u. a. noch drei C-Atome abgespalten werden, sodass am Ende Cholesterin mit 27 C-Atomen entsteht.

Regulation

Die Regulation der Cholesterin-SyntheseRegulationCholesterin-Biosynthese ist sehr studentenfreundlich. Das regulierte Enzym ist die β-HMG-CoA-Redukatse, die u. a. durch Cholesterin und sein Abbauprodukt, die Gallensäuren, gehemmt wird. Es handelt sich also um eine ganz normale Feedback-Inhibition.
Da Cholesterin auch bei kardiovaskulären Erkrankungen wie ArterioskleroseArteriosklerose eine Rolle spielt, gibt es noch zwei weitere Punkte, die ihr wissen solltet:
  • Da die Cholesterin-Synthese viel Energie verbraucht, wird sie bei Hunger (auch im Rahmen einer Diät) gehemmt.

  • Die β-HMG-CoA-Redukatse ist Angriffspunkt der Statine. StatineStatine sind auf diese Weise in der Lage, den Cholesterinspiegel zu senken, und wirken sich deshalb positiv auf das kardiovaskuläre Risiko aus. Als wichtige Nebenwirkung dieser Medikamentengruppe könnt ihr euch die Zerstörung der quergestreiften Muskulatur merken. Diese kann von leichten Schmerzen bis hin zur RhabdomyolyseRhabdomyolyse (Auflösung der Muskulatur) reichen, die tödlich verlaufen kann.

Die hormonelle Regulation durch Insulin und Glucagon solltet ihr euch mittlerweile herleiten können (Hinweis: Die Cholesterin-Synthese verbraucht viel Energie); wirklich prüfungsrelevant ist sie allerdings in der Regel nicht.

Stoffwechsel der Lipoproteine

Klassifikation

Im letzten Teil des LipoproteineKlassifikationKapitels zum Lipidstoffwechsel geht es um den Transport der Lipide im Blut. Wir haben bereits gelernt, dass Lipide aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaften im Blut die Hilfe anderer Stoffe benötigen, da sie sich sonst nicht lösen würden. Ein Beispiel dafür waren die Fettsäuren, die häufig an das Plasmaprotein Albumin gekoppelt transportiert werden.
Ein anderes und sehr vielseitiges Transportsystem sind die Lipoproteine. Diese bestehen aus:
  • Hydrophoben, also unpolaren Lipiden (z. B. TAGs)

  • Amphiphilen Lipiden (z. B. Phospholipide)

  • Proteinen

Zu welchen Prozentanteilen sich ein LipoproteinLipoproteineAufbau aus diesen drei Komponenten zusammensetzt, ist sehr variabel. Allen Lipoproteinen gemein ist allerdings die Tatsache, dass sie einen Kern und eine Hülle besitzen.
  • Im Kern des Lipoproteins finden sich die unpolaren Lipide und werden so vom Wasser abgeschirmt. Grundsätzlich werden alle Lipide, außer den angesprochenen freien Fettsäuren, auf diese Weise transportiert.

  • In der Hülle finden sich die amphiphilen Lipide und die Proteine. Dabei werden die hydrophilen Domänen der Proteine und die hydrophilen Regionen der Lipide so angeordnet, dass sie nach außen zeigen und sich das Lipoprotein so problemlos im Blut löst.

Die Proteine der Lipoproteine bezeichnet man auch als ApoproteineApoproteine, da sie wie die Apoenzyme, die eine prosthetische Gruppe benötigen, nur zusammen mit anderen Teilchen ihrer Funktion nachgehen können.
In unserem Körper gibt es verschiedene Lipoproteine, die nach ihrer Dichte eingeteilt werden. Dabei gilt grundsätzlich: Je höher der Proteinanteil eines Lipoproteins, desto dichter (und auch kleiner) ist es. Lipoproteine, die hauptsächlich aus TAGs bestehen, sind dagegen groß und weniger dicht. Lernt die folgenden Lipoproteine, die nach ihrer Dichte aufsteigend (und nach Größe abnehmend) geordnet sind, am besten direkt auswendig (Tab. 4.6):
  • ChylomikronenChylomikronen

  • VLDLVLDL (Very Low Densitiy Lipoprotein)

  • LDLLDL (Low Density Lipoprotein)

  • HDLHDL (High Density Lipoprotein)

Für Ahnungslose

Was wahr nochmal die DichteDichte? Die Dichte ist der Quotient aus Masse und Volumen. Ein Kilo Styropor und ein Kilo Blei haben zwar die gleiche Masse; da aber das Kilo Styropor ein weitaus höheres Volumen einnimmt, ist die Dichte von Blei größer.

Gelegentlich wird auch das Wanderungsverhalten der LipoproteineLipoproteineWanderungsverhalten in der ElektrophoreseElektrophoreseLipoproteie abgeprüft. Dort gilt: Lipoproteine, die hauptsächlich aus den unpolaren TAGs bestehen (Chylomikronen), wandern kaum; Lipoproteine, die zu großen Teilen aus Proteinen bestehen (HDL), wandern schnell.

Für Ahnungslose

Was ist eine ElektrophoreseElektrophorese? Elektrophorese bezeichnet das Auftrennen eines Stoffgemischs durch Anlegen eines elektrischen Felds. Dabei macht man sich zunutze, dass unterschiedliche Stoffe im elektrischen Feld unterschiedlich stark wandern. Grundsätzlich wandern polare oder geladene Stoffe, die dazu noch gut durch die Poren des Mediums passen, in dem die Elektrophorese stattfindet, am schnellsten. In der Klinik spielt die Elektrophorese der Proteine des Blutserums die größte Rolle, in der man verschiedene Proteinfraktionen unterscheidet, doch dazu später mehr (Abb. 7.2; Kap. 12.5).

Auch wenn LDL oft als das schlechte und HDL als das gute Cholesterin bezeichnet wird, solltet ihr euch klarmachen, dass alle Lipoproteine eine sinnvolle Funktion bzw. Daseinsberechtigung haben. Um diesem Thema aber noch etwas mehr Struktur zu geben, kann man die vier Lipoproteine nach ihrer Funktion unterscheiden:
  • Chylomikronen und VLDL sind dafür zuständig, dass die Zellen unseres Körpers mit TAGs versorgt werden (entsprechend enthalten sie auch sehr viele TAGs).

  • LDL und HDL sorgen dafür, dass die Zellen unseres Körpers immer die richtige Menge Cholesterin haben.

Für die Klausur

Die exakte Zusammensetzung der Lipoproteine muss man i. d. R. nicht kennen. Meist reicht es aus, sich auf die prozentual wichtigste Substanz zu beschränken.

Stoffwechsel

Jetzt, wo wir wissen, wie man Lipoproteine einteilt, können wir uns genauer mit ihrer Entstehung und ihren Funktionen befassen.
Chylomikronen
Wenn TAGs mit der Nahrung im Darm ankommen, werden sie zunächst im Darmlumen gespalten, aufgenommen und dann von den Enterozyten wieder zusammengesetzt. Nun müssen die TAGs irgendwie zu den Geweben, die sie speichern können, gebracht werden – hier kommen die ChylomikronenChylomikronen ins Spiel. Da sie nur zum Transport der gerade aufgenommenen TAGs dienen, haben sie eine vergleichsweise kurze Halbwertszeit. Die Chylomikronen werden vom Darm aber nicht wie andere Nährstoffe ins Blut der Pfortader abgegeben, sondern über die Lymphe in den Ductus thoracicus eingespeist und gelangen erst im linken Venenwinkel in die Blutbahn. Der Sinn dahinter ist, dass man zuerst die Zellen der Peripherie des Körpers mit TAGs versorgen will. Würden die TAGs in der Pfortader transportiert werden, würden sie zuerst in der Leber ankommen und von ihr aufgenommen werden … die Leber würde verfetten und die Peripherie ginge leer aus. Mit der Abgabe der TAGs an die Lymphe wird die Leber zunächst umgangen und nur die TAGs, die aus den peripheren Geweben zurückkommen, gelangen irgendwann zur Leber.
Die Zellen „bedienen sich“ an den Chylomikronen mithilfe der endothelständigen Lipoproteinlipase. Diese wird von einem Apoprotein der Chylomikronen (Apoprotein CII) aktivert und spaltet TAGs, deren Bestandteile dann von den Zellen in der Umgebung aufgenommen werden können. Sind die TAGs von den Chylomikronen abgespalten, spricht man von Chylomikronen-RemnantsChylomikronenRemnants, die von der Leber aufgenommen werden. Weitere Apoproteine, die ihr euch im Zusammenhang mit Chylomikronen merken solltet, sind das Apoprotein B48, das es nur auf Chylomikronen gibt, und Apoprotein E, das bei der Aufnahme der Remnants in die Leber eine Rolle spielt.
VLDL
VLDLVLDL werden in der Leber erzeugt und dienen der Versorgung der peripheren Gewebe mit TAGs, die in der Leber nicht benötigt werden. Auch hier wird die Abspaltung der TAGs durch das Apoprotein CII unterstützt. Wenn die TAGs abgespalten sind, bezeichnet man die VLDL auch als IDL (Intermediate Density Lipoprotein). Die IDL haben nun zwei Möglichkeiten:
  • Der Großteil wird von der Leber aufgenommen (vermittelt durch Apoprotein E) und steht für die Resynthese von VLDL zur Verfügung.

  • Ein kleinerer Teil wird durch Abspaltung fast aller Apoproteine (bis auf Apo B100) zu LDL.

An Apoproteinen solltet ihr euch zum VLDL Apo-B100, Apoprotein E und Apoprotein CII merken. Zudem verhindert Apoprotein CI eine verfrühte Aufnahme des VLDL in die Leber.

Für Ahnungslose

Was hat es mit Apoprotein B48 und B100 auf sich? Beide werden von demselben Gen abgeschrieben, aber bei ApoB48, das im Darm entsteht, kommt es zu einem sogenannten mRNA-Editing. Dies führt dazu, dass ein Teil des Proteins nicht gebildet wird, sodass ApoB48 nur 48 % des Molekulargewichts von ApoB100 besitzt. Da mit dem nicht gebildeten Teil auch eine Domäne verloren geht, mit der Rezeptoren gebunden werden können, ist die Aufgabe von ApoB48 v. a., den Chylomikronen Struktur zu geben.

LDL
Die Lipoproteine des Cholesterinstoffwechsels (LDLLDL und HDL) haben wesentlich längere Halbwertszeiten als Chylomikronen und VLDL.
LDL dient dem Cholesterintransport zu den peripheren Geweben. Im Unterschied zu den Lipoproteinen, die wir uns bereits angeschaut haben, wird Cholesterin in der Peripherie aber nicht aus den LDL herausgespalten, sondern die LDL werden als Ganzes durch rezeptorvermittelte Endozytose von den zu versorgenden Zellen aufgenommen.
Alternativ kann LDL auch wieder von den Zellen der Leber aufgenommen werden.
HDL
Da Cholesterin nicht abgebaut werden kann, braucht es ein System, das überschüssiges Cholesterin aus der Peripherie zur Leber zurückbringen kann, wo es neu verteilt oder zur Ausscheidung vorbereitet werden kann.
Damit das Cholesterin vom HDLHDL aufgenommen werden kann, müssen die Zellen es zunächst mittels eines ABC-TransportersABC-Transporter (ABC = ATP-Binding Cassette) ins Blut abgeben. Dort verestert ein Enzym des HDL, die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), das Cholesterin mit einer Fettsäure. Die Aktivierung der LCAT erfolgt dabei durch ApoA1. Wenn das HDL genug Cholesterin aufgenommen und verestert hat, wandert es zurück zur Leber, die es aufnimmt, was – wie immer – von ApoE unterstützt wird.

Für Ahnungslose

Woher kommt der Name Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase? Lecithin ist ein Synonym für Phosphatidylcholin, ein Phospholipid (Glycerin + 2 Fettsäuren + Phosphat + Cholin). Die LCAT überträgt eine Fettsäure (Acylrest) vom Phosphatidylcholin, welches das HDL praktischerweise schon mitführt, auf Cholesterin. Das Phosphatidylcholin, das eine seiner Fettsäuren abgegeben hat, wird danach als Lysophosphatidylcholin bezeichnet.

Für die Klausur

Die Lipoproteine können ihre Apoproteine auch untereinander austauschen. Details zu lernen, wäre allerdings sehr zeitaufwendig; deshalb merkt euch vor allem: ApoB100 und ApoB48 sind so Bedeutsam, dass sie nicht ausgetauscht werden können.

LDL/HDL-Quotient

Da LDL mit der Entstehung und der Progression von ArterioskleroseArteriosklerose in Verbindung gebracht wird, nutzt man den LDL/HDL-QuotientenLDL/HDL-Quotient, um abzuschätzen, ob die Werte eines Patienten für ihn ein Risiko darstellen. Dabei werden i. d. R. Werte kleiner 3 (maximal 3-mal mehr LDL als HDL) angestrebt.
Ein weiterer Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, der unabhängig vom LDL/HDL-Quotienten ist, ist der Spiegel von Lipoprotein a.

Exkurs: Transportmechanismen am Mitochondrium

Im Rahmen der Biochemie lernt ihr Metabolite kennen, die ins MitochondriumMitochondriumTransportmechanismen hinein oder aus ihm hinaus transportiert werden müssen und an der inneren Mitochondrienmembran scheitern. Diese Stoffe greifen auf verschiedenste Transportmechanismen zurück, die wir an dieser Stelle übersichtlich zusammenstellen wollen, damit ihr das Ganze möglichst systematisch lernen könnt (Abb. 4.14)!
Carnitin-Shuttle
Aktivierte Fettsäuren (Acyl-CoA) können die innere Mitochondrienmembran nicht einfach so überwinden, sondern nutzen dafür das Carnitin-ShuttleCarnitin-Shuttle:
  • 1.

    Als Erstes wird der Fettsäurerest von Acyl-CoA durch die Carnitin-Acyltranferase I auf Carnitin übertragen. Es entsteht Acyl-Carnitin.

Für Ahnungslose

Was ist CarnitinCarnitin? Bei Carnitin handelt es sich um ein organisches Molekül, das mit der Aminosäure Lysin verwandt ist. Seine Struktur findet sich in Abb. 4.15, sollte aber nicht prüfungsrelevant sein.

  • 1.

    Die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase transportiert ein Acylcarnitin in das Mitochondrium und im Gegenzug ein unbeladenes Carnitin aus dem Mitochondrium heraus.

  • 2.

    Die Carnitin-Acyltransferase II entfernt den Acylrest vom Carnitin und koppelt ihn erneut an Coenzym A. Das Carnitin kann wieder aus dem Mitochondrium transportiert werden.

Übrigens: Der Ausgangsstoff der Fettsäure-Synthese (Malonyl-CoA) hemmt diesen Prozess. Es wäre auch sinnfrei, Fettsäuren zum Abbau in das Mitochondrium einzuschleusen, wenn gleichzeitig verstärkt Fettsäuren synthetisiert werden würden.
ADP/ATP-Translokase
Das ATP, das im Mitochondrium im Rahmen der Atmungskette entsteht, muss natürlich irgendwie ins Zytoplasma gelangen, da schließlich auch andere Organellen einen Energiebedarf haben, der gestillt werden muss. Aus diesem Grund kann ATP aus dem Mitochondrium transportiert werden, wenn im Austausch ein ADP aus dem Zytoplasma ins Mitochondrium gelangt.
Malat-Shuttle
Das Malat-ShuttleMalat-Shuttle ist ein sehr vielseitiges Transportsystem, das ihr bereits bei der Gluconeogenese kennengelernt habt. Dort war das Problem, dass Oxalacetat irgendwie aus dem Mitochondrium heraus transportiert werden musste, weshalb es unter Verbrauch von NADH zu Malat reduziert wurde. Malat konnte die Mitochondrienmembran überwinden und wurde im Zytoplasma wieder zu Oxalacetat oxidiert. Auf diese Weise überwandt Oxalacetat die Membran. Ganz nebenbei ist aber auch noch etwas anderes passiert: Im Mitochondrium wurde ein NADH verbraucht, wohingegen im Zytoplasma ein NADH erzeugt wurde. Die Zelle kann das Malat-Shuttle also auch nutzen, um Reduktionsäquivalente wie NADH de facto über die Mitochondrienmembran zu transportieren, indem auf der einen Seite ein zu transportierender Stoff reduziert und auf der anderen oxidiert wird. Da das Malat-Shuttle zudem in beide Richtungen funktioniert, ist es für die Zelle in vielen Situationen hilfreich.
Ihr habt aber bereits gesehen: Es wird nichts in das Mitochondrium transportiert (oder aus ihm hinaus), ohne dass ein Stoff in die entgegengesetzte Richtung transportiert wird. Im Fall von Malat handelt es sich bei diesem Stoff um die Aminosäure Aspartat, weshalb auch oft vom Malat-Aspartat-Shuttle die Rede ist (Abb. 4.16). Aspartat entsteht dabei durch Transaminierung von Oxalacetat mithilfe von Glutamat (Kap. 6.3.2). Wenn ihr euch ein bisschen mit dem Aminosäurestoffwechsel befasst habt, sollte euch das Ganze noch einmal klarer werden. Deshalb solltet ihr nach Bearbeitung von Kap. 6 nochmal einen kurzen Blick auf diesen Transportmechanismus werfen. Ansonsten merkt euch aber auf jeden Fall die beteiligten Metabolite!
Pyruvat
PyruvatPyruvat überwindet die innere Mitochondrienmembran zusammen (im Symport) mit Protonen. Das Pyruvat der Glykolyse aus dem Zytoplasma wird dabei in das Mitochondrium hinein transportiert.
Citrat-Shuttle
Im MitochondriumCitrat-Shuttle fällt Acetyl-CoA an, das zur Synthese von Fettsäuren genutzt werden kann, die aber im Zytoplasma stattfindet. Da Acetyl-CoA die innere Mitochondrienmembran nicht überwinden kann, greift die Zelle auf Citrat zurück:
Acetyl-CoA wird an Oxalacetat fixiert, also in Form von Citrat ins Zytoplasma transportiert. Im Zytoplasma angekommen, wird Citrat von der Citrat-Lyase unter ATP-Verbrauch in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten.

Übungen

  • 1.

    Um das Gelernte dieses Kapitels nochmal zu verinnerlichen, wiederholt die Stoffwechselsteckbriefe und füllt Tab. 4.7 aus.

  • 2.

    Die überschießende Produktion von Ketonkörpern kann zu einer _____________ _____________ führen.

  • 3.

    Statine hemmen die _____________, das Schrittmacherenzym der _____________.

  • 4.

    Zum Transport von _____________ über die innere Mitochondrienmembran nutzt die Zelle das Citrat-Shuttle.

  • 5.

    Zum Transport aktivierter Fettsäuren über die innere Mitochondrienmembran nutzt die Zelle das _____________-Shuttle.

  • 6.

    Malat wird im Rahmen des Malat-Shuttles in zwei andere Metabolite umgewandelt, die _____________ und _____________ heißen.

  • 7.

    _____________ ist ein Metabolit der _____________ und hemmt das Carnitin-Shuttle.

  • 8.

    Ein LDL/HDL-Quotient kleiner _____________ gilt als günstig.

  • 9.

    Eine Erkrankung, bei der es zum Problemen beim Abbau langkettiger Fettsäuren kommt, ist das _____________.

  • 10.

    Bei der β-Oxidation der Fettsäuren entstehen pro „Umlauf“ ein _____________ und ein _____________.

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