1.

Der erste Schritt wird von einem Enzym namens Thiokinase unter ATP-Verbrauch durchgeführt. Allerdings wird hier nicht wie z. B. bei Glucose einfach nur ein Phosphatrest an die Fettsäure gehängt, sondern gleich ein ganzes Molekül AMP. Da Fettsäurereste als „Acyl“ bezeichnet werden, heißt das Produkt der Reaktion Acyl-Adenylat. Versucht als kleine Übung, in diesem Molekül die Säureanhydridbindung zu finden!

2.

Im zweiten Schritt wird die Energie der Säureanhydridbindung genutzt, um eine Thioesterbindung der Fettsäure zu Coenzym A zu knüpfen. AMP wird dabei entfernt. Diese Reaktion wird ebenfalls von der Thiokinase katalysiert. Aufgrund des Moleküls, das sie herstellt, wird die Thiokinase auch Acyl-CoA-Synthetase genannt.

1.

Oxidation

2.

Hydratisierung (Einbau von Wasser)

3.

Oxidation

4.

Thiolytische Spaltung

1.

Die erste Oxidation wird von der Acyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert. Die zwei abgespaltenen H-Atome reduzieren FAD zu FADH 2 . Da Kohlenstoffatome eigentlich vierbindig sind, sind sie quasi gezwungen, eine Doppelbindung auszubilden. Diese Doppelbindung ist trans-konfiguriert, denn die Substituenten mit den höchsten Ordnungszahlen stehen auf gegenüberliegenden Seiten der Doppelbindung. Das Produkt der Reaktion heißt folglich trans-Enoyl-CoA.

2.

Bevor die nächste Oxidation stattfinden kann, brauchen wir erst einmal etwas, das oxidiert werden kann. Deshalb katalysiert die trans-Enoyl-CoA-Hydratase die Anlagerung von Wasser. Das Sauerstoff- und ein Wasserstoffatom des Wassers bilden dabei eine Hydroxygruppe am β-C-Atom des Moleküls. Dort wird auch gleich die nächste Oxidation stattfinden … jetzt wisst ihr, warum es β-Oxidation heißt! Das Produkt der Reaktion ist L-β-Hydroxyacyl-CoA.

3.

Zeit für die nächste Oxidation! Diesmal werden die Elektronen von der L-β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase auf NAD⁺ übertragen. Die Hydroxygruppe wird zu einer Carbonylgruppe oxidiert. Da sich diese Carbonylgruppe mitten im Molekül befindet (und nicht endständig ist), handelt es sich bei dem Produkt um ein Keton. Es heißt β-Ketoacyl-CoA.

4.

Bei der vierten Reaktion kommt ein weiteres Coenzym A ins Spiel. Dieses spaltet unsere Fettsäure unmittelbar vor der Ketogruppe mithilfe der β-Keto-Thiolase thiolytisch. Die ehemalige Spitze des Moleküls wird als Acetyl-CoA abgespalten und unser gerade hinzugekommenes Coenzym A bildet mit der nun 2 C-Atome kürzeren Fettsäure wieder Acyl-CoA, das den Kreislauf erneut durchlaufen kann.

•

Was ist, wenn wir einmal eine Fettsäure abbauen müssen, die z. B. aus 19 C-Atomen besteht (ungeradzahlige Fettsäure)? Bleibt dann, wenn wir bei jeder Runde zwei C-Atome abspalten, am Ende ein einzelnes C-Atom übrig? Nein, denn die β-Oxidation stoppt, wenn die Fettsäure nur noch aus 3 C-Atomen besteht (Propionyl-CoA). Aus Propionyl-CoA wird – u. a. durch eine (biotin-abhängige) Carboxylierung – Succinyl-CoASuccinyl-CoA, das wir als Zwischenprodukt des Citratzyklus kennen (Abb. 4.4).

•

Was ist, wenn wir uns gesund ernährt haben und eine ungesättigte Fettsäure abbauen müssen? Die β-Oxidation läuft normal ab, bis sie auf die Doppelbindung trifft. Da Doppelbindungen in der Natur cis-konfiguriert sind, die β-Oxidation aber mit trans-konfigurierten Zwischenprodukten arbeitet, werden sie einfach von einer Isomerase umgelagert. Bei konjugierten Doppelbindungen (-CH=CH-CH=CH-) wird noch eine vorhergehende Reduktion notwendig.

•

Was ist, wenn wir eine besonders lange Fettsäure abbauen wollen? Der Abbau langer Fettsäuren sollte eigentlich genauso funktionieren wie der von kürzeren. Tatsächlich wird bei Fettsäuren mit über 22 C-Atomen aber zuerst ein Teil der Kette in den Peroxisomen, einem anderen Zellorganell, abgebaut, bevor sie der β-Oxidation zugeführt werden (Kap. 2.3.9).

1.

Im ersten Schritt bildet die β-Keto-Thiolase aus zwei Molekülen Acetyl-CoA ein Acetoacetyl-CoA. Ein Coenzym A wird dabei abgespalten, das andere verbleibt am Molekül.

2.

Im zweiten Schritt wird ein weiteres Acetyl-CoA von einem Enzym namens β-HMG-CoA-Synthetase an das Acetoacetyl-CoA angefügt. Auch hier wird ein Coenzym A abgespalten. Der Name des Enzyms stammt vom Produkt der Reaktion: β-Hydroxy-methyl-glutaryl-CoA (β-HMG-CoA).

3.

Kaum synthetisiert, wird β-HMG-CoA von der β-HMG-CoA-Lyase schon wieder gespalten, und zwar zu Acetoacetat und Acetyl-CoA. Beachtet, dass es sich bei Acetoacetat fast um das Produkt aus Schritt 1 handelt … nur jetzt eben ohne Coenzym A. Mit Acetoacetat haben wir schon den ersten Ketonkörper erzeugt. Aus ihm können die beiden anderen entstehen:

4.

Die β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase kann Acetoacetat unter NADH-Verbrauch zu β-Hydroxybutyrat, dem im Blut häufigsten Ketonkörper, reduzieren. Sie ist auch in der Lage, die Rückreaktion durchzuführen.

5.

Alternativ kann Acetoactat spontan, also ohne Enzymbeteiligung, zu Aceton decarboxylieren. Dies geschieht allerdings nicht allzu häufig, denn Aceton kann nicht zur Energiegewinnung genutzt werden und wird abgeatmet.

1.

Angenommen, bei dem Ketonkörper, der in die Zelle gelangt, handelt es sich um β-Hydroxybutyrat. In diesem Fall wird zuerst die Rückreaktion des letzten Schritts der Ketonkörper-Synthese durchgeführt: β-Hydroxybutyrat wird von der β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase unter Bildung eines NADH zu Acetoacetat oxidiert.

2.

Acetoacetat muss nun zu Acetoacetyl-CoA aktiviert werden. Dafür gibt es zwei Möglichkeiten:

• –

  Eine Transferase überträgt das Coenzym A von einem Succinyl-CoA.

• –

  Eine Kinase führt die Kopplung von Coenzym A unter ATP-Verbrauch durch.

Das Produkt ist in jedem Fall Acetoacetyl-CoA.

3.

Der letzte Schritt wird durch die β-Keto-Thiolase, die ihr schon vom letzten Schritt der β-Oxidation kennt, durchgeführt: Unter Anlagerung eines weiteren CoAs wird Acetoacetyl-CoA zu zwei Acetyl-CoA gespalten.

•

An der zentralen SH-Gruppe finden die eigentlichen Reaktionen statt. Es wurde wohl schon einmal im Physikum gefragt, ob diese SH-Gruppe von einem Pantethein stammt, das sowohl Bestandteil der Fettsäure-Synthase als auch von Coenzym A ist. In der Fettsäure-Synthase hängt sie in einem Abschnitt des Enzyms, der Acyl-Carrier-Protein (ACP) genannt wird.

•

Die periphere SH-Gruppe dient vor allem zur Zwischenlagerung unserer entstehenden Fettsäure. Ihre SH-Gruppe stammt von der Aminosäure Cystein.

1.

Als Erstes wird ein Acetyl-CoA an die zentrale SH-Gruppe der Fettsäure-Synthase angelagert. Coenzym A wird dabei abgespalten. Moment mal, haben wir nicht gerade extra Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA carboxyliert? Malonyl-CoA kommt erst später ins Spiel – man bezeichnet das Acetyl-CoA deshalb gelegentlich auch als Starter-Acetyl-CoA.

2.

Im Anschluss wird der Acetyl-Rest auf die periphere SH-Gruppe verlagert.

3.

Nun kommt Malonyl-CoA ins Spiel und wird an die zentrale SH-Gruppe gebunden. Coenzym A wird dabei wieder abgespalten.

4.

Dieser Schritt wird Kondensation genannt; dabei wird das Acetyl-CoA von der peripheren SH-Gruppe an das Substrat an der zentralen SH-Gruppe geknüpft. Das Malonyl-CoA wird dabei decarboxyliert, sodass das Produkt, der Acetacetylrest, aus 4 C-Atomen besteht.

5.

Da Fettsäuren bis auf die Carboxygruppe lange Kohlenwasserstoffketten sind, soll nun die blaue (Abb. 4.11) Ketogruppe des „älteren“ Acetyl-CoA entfernt werden. Dafür wird diese zunächst unter NADPH-Verbrauch zu einer Hydroxygruppe reduziert.

6.

Im nächsten Schritt wird Wasser abgespalten (Dehydratisierung), wobei zwei der Kohlenstoffatome, weil sie vier Bindungen ausbilden wollen, eine Doppelbindung eingehen. Diese Doppelbindung befindet sich immer zwischen C2 und C3 bzw. α- und β-C-Atom der entstehenden Fettsäure.

7.

Da wir aber nicht unbedingt ungesättigte Fettsäuren herstellen wollen, wird nun die Doppelbindung unter Verbrauch von NADPH zu einer Einfachbindung reduziert.

8.

Nun können wir unsere Kette weiter verlängern. Dafür müssen wir an unserer zentralen SH-Gruppe erneut Malonyl-CoA binden, weshalb die entstehende Fettsäure wieder auf die periphere SH-Gruppe verlagert wird.

•

Nach dem nächsten Zyklus besteht unsere Fettsäure aus 6 C-Atomen. Das Produkt von Schritt 4 wird entsprechend auch nicht Acetacetylrest genannt.

•

Die Fettsäure wird „von hinten nach vorne“ synthetisiert. Das Starter-Acetyl-CoA ist am Ende wahrscheinlich am weitesten entfernt von der Carboxygruppe.

•

In der Regel werden vor allem zunächst Fettsäuren aus 16 C-Atomen wie die gesättigte Palmitinsäure hergestellt. Wie viele Umläufe brauchen wir dafür? Nach dem ersten Umlauf besteht unsere Fettsäure aus 4 C-Atomen. Wenn wir dann noch 6 Umläufe durchführen, in denen 2 C-Atome addiert werden, kommen wir insgesamt auf 7!

•

Ein lokaler Metabolit, der die Acetyl-CoA-Carboxylase hemmt, ist AMP, denn bei Energiemangel wäre es schlecht, auch noch Energie zur Fettsäure-Synthese zu verbrauchen. Zudem wirken aktivierte Fettsäuren (Acyl-CoA) ebenfalls hemmend – es handelt sich also um eine Feedback-Inhibition.

Eine vermehrte Bildung von Citrat führt dagegen dazu, dass mehr Acetyl-CoA ins Zytoplasma gelangen kann, und aktiviert so die Fettsäure-Synthese.

•

Die hormonelle Regulation kann man sich wieder mit etwas Vorwissen und logischem Denken erschließen: Glucagon wird bei Blutzuckerabfall ausgeschüttet. Ist es eine gute Idee, bei einem Energiemangel und Blutzuckerabfall plötzlich unter Energieverbrauch Fettsäuren zu synthetisieren? Nein! Da wir zudem wissen, dass Glucagon die Phosphorylierung von Enzymen bewirkt, schlussfolgern wir: Die Acetyl-CoA-Carboxylase ist phosphoryliert inaktiv und dephosphoryliert aktiv!

•

In den Schritten 1 und 2 passiert quasi genau das, was in der Ketonkörper-Synthese passiert: Aus insgesamt drei Acetyl-CoA wird (über Acetoacetyl-CoA als Zwischenstufe) β-HMG-CoA gebildet. Aber bedenkt: Die Ketonkörper-Synthese findet im Mitochondrium statt, die Cholesterin-Synthese dagegen im Zytoplasma.

•

Wenn ihr euch nur einen Reaktionsschritt der Cholesterin-Synthese merken wollt, dann merkt euch Schritt 3: β-HMG-CoA wird von der β-HMG-CoA-Reduktase unter NADPH-Verbrauch zu Mevalonat reduziert. Dieser Schritt ist ziemlich prüfungsrelevant, weil die β-HMG-CoA-Reduktase das regulierte Schrittmacherenzym der Cholesterin-Synthese ist. Beachtet, dass zur Reduktion NADPH verwendet wird, da es sich bei der Cholesterin-Synthese um einen anabolen Stoffwechselweg handelt.

•

In den Schritten 4–7 wird Mevalonat durch ATP-abhängige Phosphorylierungen in aktives Isopren (Isopentylpyrophosphat) umgewandelt.

•

In den Reaktionen 8–11 wird fleißig umgelagert und zusammengefügt, sodass irgendwann das aus 30 C-Atomen bestehende Squalen entsteht.

•

Da Squalen linear ist, erfolgt in den Reaktionen 12–14 die Ringbildung (Zyklisierung) zu Lanosterin, das immer noch 30 C-Atome enthält.

•

Schritt 15 fasst eine Vielzahl von Reaktionsschritten zusammen, in denen u. a. noch drei C-Atome abgespalten werden, sodass am Ende Cholesterin mit 27 C-Atomen entsteht.

•

Da die Cholesterin-Synthese viel Energie verbraucht, wird sie bei Hunger (auch im Rahmen einer Diät) gehemmt.

•

Die β-HMG-CoA-Redukatse ist Angriffspunkt der Statine. StatineStatine sind auf diese Weise in der Lage, den Cholesterinspiegel zu senken, und wirken sich deshalb positiv auf das kardiovaskuläre Risiko aus. Als wichtige Nebenwirkung dieser Medikamentengruppe könnt ihr euch die Zerstörung der quergestreiften Muskulatur merken. Diese kann von leichten Schmerzen bis hin zur RhabdomyolyseRhabdomyolyse (Auflösung der Muskulatur) reichen, die tödlich verlaufen kann.

•

Hydrophoben, also unpolaren Lipiden (z. B. TAGs)

•

Amphiphilen Lipiden (z. B. Phospholipide)

•

Proteinen

•

Im Kern des Lipoproteins finden sich die unpolaren Lipide und werden so vom Wasser abgeschirmt. Grundsätzlich werden alle Lipide, außer den angesprochenen freien Fettsäuren, auf diese Weise transportiert.

•

In der Hülle finden sich die amphiphilen Lipide und die Proteine. Dabei werden die hydrophilen Domänen der Proteine und die hydrophilen Regionen der Lipide so angeordnet, dass sie nach außen zeigen und sich das Lipoprotein so problemlos im Blut löst.

•

ChylomikronenChylomikronen

•

VLDLVLDL (Very Low Densitiy Lipoprotein)

•

LDLLDL (Low Density Lipoprotein)

•

HDLHDL (High Density Lipoprotein)

•

Chylomikronen und VLDL sind dafür zuständig, dass die Zellen unseres Körpers mit TAGs versorgt werden (entsprechend enthalten sie auch sehr viele TAGs).

•

LDL und HDL sorgen dafür, dass die Zellen unseres Körpers immer die richtige Menge Cholesterin haben.