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B978-3-437-41397-1.00006-7

10.1016/B978-3-437-41397-1.00006-7

978-3-437-41397-1

Abb. 6.1

[L253]

Proteinsynthese am rER

Abb. 6.2

[L253]

Oxidation und Regeneration der Ascorbinsäure. Beachtet die Endiol-Struktur.

Abb. 6.3

[L253]

Biologische Wertigkeit: Die essenzielle Aminosäure, die in einem Protein am seltensten vorkommt oder gar fehlt, limitiert seine biologische Wertigkeit.

Abb. 6.4

[L253]

Prinzip der Transaminierung

Abb. 6.5

[L253]

Reaktion von AST (ASAT) und ALT (ALAT)

Abb. 6.6

[L253]

PALP bei Transaminierungen

Abb. 6.7

[L253]

Oxidative Desaminierung durch die Glutamat-Dehydrogenase

Abb. 6.8

[L253]

Hydrolytische Desaminierung durch die Glutamase

Abb. 6.9

[L253]

Eliminierende Desaminierung durch die Serin-Dehydratase

Abb. 6.10

[L253]

Decarboxylierung einer Aminosäure zu einem biogenen Amin

Abb. 6.11a

[L253]

Wichtige biogene Amine

Abb. 6.11b

[L253]

Wichtige biogene Amine

Abb. 6.11c

[L253]

Wichtige biogene Amine

Abb. 6.12

[L253]

Abbau der biogenen Amine durch eine Monoaminoxidase

Abb. 6.13

[L253]

Aminosäuren – Verwendungsmöglichkeiten

Abb. 6.14

[L253]

Einspeisung der Aminosäuren in den Citratzyklus – alle (teilweise) gelb eingefärbten Aminosäuren sind ketogen, können also auch zu Acetyl-CoA abgebaut werden.

Abb. 6.15

[L253]

Protonierung von Ammoniak (NH3) zu Ammonium (NH4+)

Abb. 6.16

[L253]

Harnstoffzyklus in der Leber

Abb. 6.17

[L253]

Synthese von Serotonin, Melatonin und Tryptamin aus Tryptophan

Abb. 6.18

[L253]

Abbau von Phenylalanin

Abb. 6.19

[L253]

Tyrosinstoffwechsel

Abb. 6.20

[L253]

Abbau der Catecholamine

Abb. 6.21

[L253]

Bildung von SAM aus Methionin

Abb. 6.22

[L253]

Alanin-Zyklus

Stoffwechselsteckbrief: Harnstoffzyklus

Tab. 6.1
Substrate Ammoniak, HCO3-, Aminogruppe von Aspartat, (ATP, NAD+)
Produkte Harnstoff (ADP/AMP, NADH)
Lokalisation Mitochondrien und Zytoplasma der Leber
Funktion „Entgiftung“ von 2 Molekülen Ammoniak durch Fixierung in einem Molekül Harnstoff
Energiebilanz Negativ
  • Verbrauch von 3 ATP, aber 4 energiereiche Bindungen (zwei ATP werden zu ADP gespalten, ein ATP wird zu AMP gespalten)

  • Regeneration von Fumarat zu Oxalacetat liefert 1 NADH (2,5 ATP), sodass insgesamt nur ungefähr 1 ATP verbraucht wird

Regulationsmechanismen N-Acetyl-Glutamat als allosterischer Aktivator des ersten Reaktionsschritts (Carbamoylphosphat-Synthetase I)
Verbindung zu anderen Stoffwechselwegen Regeneration von Fumarat zu Oxalacetat durch Reaktionen des Citratzyklus
Besonderheit Verwechselungsgefahr:
  • Mitochondriale Carbamoylphosphat-Synthetase I → Harnstoffzyklus

  • Zytoplasmatische Carbamoylphosphat-Synthetase II → Pyrimidin-Synthese

Überblick – Stoffwechsel spezieller Aminosäuren

Tab. 6.2
Aminosäure Assoziierte Substanzen Relevante Erkrankung
Glutamat Glutamat und GABA als Neurotransmitter
verzweigtkettige Aminosäuren (Branched-Chain Amino Acids, BCAA) Ahornsirupkrankheit
Cystein Cysteamin
Tryptophan Niacin, Serotonin, Melatonin Karzinoid
Histidin Histamin anaphylaktische Reaktion
Phenylalanin, Tyrosin Dopamin, Catecholamine, Melanin Parkinson, Albinismus, Phenylketonurie, Alkaptonurie
Methionin S-Adenosylmethionin (SAM)

Übungstabelle: Stoffwechsel spezieller Aminosäuren

Tab. 6.3
Aminosäure assoziierte Substanzen relevante Erkrankung
Glutamat
Ahornsirupkrankheit
Cystein
Niacin, Serotonin, Melatonin Karzinoid
anaphylaktische Reaktion
Phenylalanin, Tyrosin
SAM

Proteine

  • 6.1

    Posttranslationale Modifikationen179

  • 6.2

    Bindegewebe181

  • 6.3

    Aminosäurestoffwechsel184

  • 6.4

    Exkurs: Muskel200

  • 6.5

    Übungen202

Wir haben gelernt, wie ProteineProtein bei der Translation entstehen, und wollen uns nun noch etwas detaillierter mit ihnen befassen. Deshalb wollen wir uns in diesem Kapitel anschauen:

  • Wie Proteine nach der Translation verändert werden und warum (posttranslationale Modifikationen)

  • Welche Modifikationen nötig sind, damit Proteine einige besondere Funktionen im Bindegewebe übernehmen können

  • Wie die einzelnen Aminosäuren z. B. zu Neurotransmittern verstoffwechselt werden

Posttranslationale Modifikationen

Häufig sind nach der Translation noch einige mehr oder weniger starke ModifikationenModifikationen, posttranslationale des Proteins nötig, bevor es wirklich einsatzbereit ist. Das Abspalten einzelner Aminosäuren oder ganzer Sequenzen ist eine Möglichkeit der posttranslationalen ModifikationProteinposttranslationale Modifikation. Der Fachbegriff für diesen Vorgang lautet limitierte Proteolyse.
Neben der limitierten ProteolyseProteolyselimitierte stellt das Anhängen funktioneller Gruppen, wie etwa Hydroxygruppen, eine wichtige posttranslationale Modifikation dar.
Ebenfalls erwähnenswert ist das Anhängen von Zuckern (N- bzw. O-Glykosylierung), das v. a. in zwei Organellen passiert:
  • Das Anhängen von Zuckern an Stickstoffatome (N-Glykosylierung) findet im endoplasmatischen Retikulum statt. Welche Stickstoffatome werden glykosyliert? Die der Seitenkette der Aminosäure Asparagin!

  • Das Anhängen von Zuckern an Sauerstoffatome (O-Glykosylierung) findet im Golgi-Apparat statt. Die glykosylierte Aminosäure ist dementsprechend nicht Asparagin, sondern Serin und Threonin.

Lerntipp

  • Im eNdoplasmatischen Retikulum kommt es zur N-Glykosylierung von AsparagiN-Seitenketten.

  • Im GOlgi-Apparat kommt es zur O-Glykosylierung an Serin- und ThreOnin-Seitenketten.

Zu guter Letzt wird das Protein natürlich auch noch gefaltet, wobei diese Faltung unter Umständen durch die Bildung von Disulfidbrücken (im endoplasmatischen Retikulum) stabilisiert werden kann.

Für Ahnungslose

Warum werden die Disulfidbrücken nicht einfach im Zytoplasma gebildet? Im Zytoplasma kommt häufig viel Glutathion vor, das mit seiner SH-Gruppe andere Moleküle reduzieren kann. Da die Bildung von Disulfidbrücken eine Oxidation (Elektronenabgabe) ist, ist es problematisch, diese unter den „reduzierenden Bedingungen“ das Zytoplasmas stattfinden zu lassen, wenn an jeder Ecke ein Glutathion bereitsteht, um seine Elektronen abzugeben.

Eine besondere posttranslationale Modifikation ist die Abspaltung des Signalpeptids, die wir uns im nächsten Abschnitt anschauen wollen.

Synthese von sekretorischen, lysosomalen und Membranproteinen

Die Ribosomen, die frei im Zytoplasma schwimmen, kümmern sich vor allem um die Synthese von Proteinen, die auch im Zytoplasma benötigt werden. Sekretorische, lysosomale und Membranproteine werden dagegen an den Ribosomen des rauen endoplasmatischen Retikulums hergestellt.

Für Ahnungslose

Was sind sekretorische, lysosomale und Membranproteine? Sekretorische ProteineProteinsekretorisches werden aus der Zelle exportiert (sezerniert). Lysosomale ProteineProteinlysosomales werden später in Lysosomen, die in Zellen für den Abbau von Makromolekülen zuständig sind, transportiert, wo sie, z. B. als Enzyme, verschiedenste Aufgaben erfüllen. MembranproteineMembranprotein werden in die Zellmembran eingebaut (z. B. Kanalproteine).

Damit ein Protein am rER synthetisiert werden kann, muss die Zelle erst einmal wissen, dass es dort synthetisiert werden soll:
Gelangt eine mRNA ins Zytosol, lagern sich zwei ribosomale Untereinheiten zusammen und die Translation beginnt (Abb. 6.1; Kap. 5.3.4). Die ersten Aminosäuren, die das Ribosom verknüpft, werden SignalpeptidSignalpeptid genannt. Warum? Weil sie ein Signal darstellen, das dazu führt, dass ein Molekül mit dem treffenden Namen SRP (Signal Recognition ParticleSignal Recognition Particle) an die entstehende Aminosäurensequenz bindet. Durch die Bindung des SRP weiß die Zelle: Dieses Protein soll am rauen ER synthetisiert werden. Die Translation pausiert, das Ribosom wandert zum ER und bindet dort. Da nur die mRNAs von sekretorischen, lysosomalen und Membranproteinen für ein Signalpeptid codieren, gelangen auch nur diese Proteine während ihrer Entstehung zum rauen ER.
Sobald das Ribosom am ER angelangt ist, dissoziiert das SRP ab (dabei wird ein zuvor gebundenes GTP hydrolysiert), die Translation geht weiter und die entstehende Peptidkette gelangt durch einen Proteinkomplex namens TransloconTranslocon in das Lumen des ER. Dort wird das Signalpeptid abgespalten und das Protein weiter modifiziert.

Bindegewebe

Im Kapitel zum BindegewebeBindegewebe beschäftigt uns v. a. eine zentrale Frage: Wie muss ein Protein aussehen und wie muss es modifiziert werden, um seine Funktion im Bindegewebe erfüllen zu können?

Für Ahnungslose

Was ist Bindegewebe? Wenn man hört, dass sowohl Knochen als auch Fett zum Bindegewebe zusammengefasst werden, fragt man sich wahrscheinlich, worin die Gemeinsamkeit besteht. Die Antwort: Im Gegensatz zu den Epithelien und auch zu den anderen Grundgeweben (Muskel- und Nervengewebe) gibt es hier einen stark ausgeprägten Extrazellulärraum, der mit Fasern und gelösten Stoffen gefüllt ist. Im Epithel sitzen die Zellen dagegen dicht gedrängt und es gibt nur einen sehr kleinen Extrazellulärraum. Die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix bestimmt maßgeblich die Eigenschaften – wie z. B. die Elastizität oder Zugfestigkeit – des jeweiligen Gewebes. So sorgt etwa die Einlagerung von Kristallen (Mineralisation) für die Härte unserer Knochen.

In der extrazellulären Matrix des Bindegewebes gibt es zwei Substanzklassen, die im Vordergrund stehen:
  • Struktur- bzw. Faserproteine helfen dem Bindegewebe, v. a. mit Zugkräften fertig zu werden. Beispiele sind:

    • Kollagen, das quasi ubiquitär vorkommt.

    • Elastin, das dem Kollagen ähnlich und ebenfalls weit verbreitet ist. Seine Funktion lässt sich aus dem Namen erahnen.

    • Keratin, das v. a. in Haaren und Nägeln zu finden ist.

  • Proteoglykane und Glykosaminoglykane können durch viele geladene funktionelle Gruppen Wasser binden und helfen dem Bindegewebe so, mit Druckkräften fertig zu werden (sie wirken quasi wie ein Wasserbett). Die wichtigsten Fakten zu diesen Substanzgruppen habt ihr bereits in Kap. 1 kennengelernt.

Kollagen

KollagenKollagen ist das häufigste Protein des menschlichen Körpers. Es handelt sich aber eigentlich gar nicht um ein Protein, sondern um eine Gruppe von Proteinen, von denen manche Fasern, andere wiederum Netze (wie das Kollagen IV der Basalmembran) bilden.
Wir wollen uns nun anschauen, wie die klassischen Faserkollagene (fibrilläre Kollagene, z. B. Kollagen I) gebildet werden:
  • 1.

    Da Kollagene für die extrazelluläre Matrix sekretorische Proteine sind, werden sie an den Ribosomen des rauen endoplasmatischen Retikulums synthetisiert. Die Aminosäurensequenz (Primärstruktur) wiederholt sich häufig nach dem Schema G-X-Y. G steht dabei für Glycin. Als X fungiert oft Prolin. Andere Aminosäuren, die sich häufig im Kollagen finden, sind Hydroxyprolin und Hydroxylysin. Diese Sequenz wiederholt sich immer wieder, sodass jede dritte Aminosäure des Kollagens Glycin ist. Gelegentlich wird die frisch synthetisierte Peptidkette auch als Präprokollagen bezeichnet; nachdem das Signalpeptid abgespalten wurde, wird vom Prokollagen gesprochen.

  • 2.

    Im ER ordnen sich die Kollagene in Form von linksgängigen Helices, den α-Ketten, an.

Achtung

Verwechselt die linksgängigen α-Ketten des Kollagens nicht mit der α-Helix, der rechtsgängigen Sekundärstruktur, die wir bereits kennengelernt haben.

Wenn man weiß, dass sich die Kollagenkette zu einer Helix windet, wird auch klar, warum so viel Glycin vorkommt: Das kleine Glycin erlaubt es dem Kollagen, sich sehr kompakt zu winden. Prolin, das ja eigentlich als Helixbrecher bekannt ist, unterstützt diese engen Windungen noch.
Im ER werden zudem einige der Prolin- und Lysin-Seitenketten zu Hydroxyprolin und Hydroxylysin hydroxyliert (Enzyme: Prolyl- und Lysylhydroxylase). Diese Hydroxylierungen sind für die spätere Zusammenlagerung der einzelnen α-Ketten zu komplexeren Strukturen extrem wichtig, da sie z. B. die Bildung von Wasserstoffbrücken ermöglichen. Merkt euch unbedingt die Ascorbinsäure (Vitamin C) als Cofaktor bei diesen Hydroxylierungen.
  • 1.

    Im nächsten Schritt lagern sich drei α-Ketten zu einer Triplehelix zusammen (über Wasserstoff- und Disulfidbrücken). Manche Autoren bezeichnen erst die Triplehelix als Prokollagen.

  • 2.

    Nun werden die Triplehelices im Golgi-Apparat glykosyliert und zur Sekretion in Vesikel verpackt.

  • 3.

    Nachdem die Triplehelices in den Extrazellulärraum transportiert wurden, spalten Kollagen-Peptidasen an den amino- und carboxyterminalen Enden Aminosäuren ab. Nun spricht man statt von Triplehelices von Tropokollagen.

  • 4.

    Tropokollagene können sich zu langen Kollagenfibrillen zusammenlagern. Damit das Ganze hält, müssen diese noch durch die Lysyloxidase quervernetzt werden. Dafür führt diese Aldehydgruppen in die Hyroxylysin-Seitenketten ein, die dann kovalente Bindungen zwischen den einzelnen Tropokollagenen ausbilden.

Exkurs: Vitamin C
Die AscorbinsäureAscorbinsäure, die auch Vitamin C genannt wird, ist bei vielen Tieren gar kein Vitamin – kann also in ausreichender Menge (aus Glucose) synthetisiert werden. Menschen (und Menschenaffen) sowie Meerschweinchen sind dagegen auf die Aufnahme von Vitamin C aus der Nahrung angewiesen.
Vitamin CVitaminC kann andere Moleküle reduzieren und wirkt damit als Antioxidans. Verantwortlich dafür ist eine Endiol-Struktur (Abb. 6.2).

Für Ahnungslose

Was ist ein EndiolEndiol? Bei einem Endiol gibt es eine Doppelbindung zwischen zwei C-Atomen (daher das en) und jedes der beiden an der Doppelbindung beteiligten C-Atome trägt je eine Hydroxygruppe (di ol). Diese beiden Hydroxygruppen werden oxidiert, wenn die Ascorbinsäure ein anderes Molekül reduziert.

Zusätzlich ist die Ascorbinsäure natürlich auch an Hydroxylierungen beteiligt, wie im Rahmen der Kollagensynthese. Für die Hydroxylierung von Prolin zu Hydroxyprolin braucht es neben der Ascorbinsäure auch Sauerstoff, Eisen-Ionen (Fe2+) und α-Ketoglutarat.
Als Krankheitsbild bei Vitamin-C-Mangel solltet ihr euch Skorbut merken. Bemerkenswert ist, dass sich der größte Teil der Symptome von SkorbutSkorbut durch die Funktion von Vitamin C im Rahmen der Kollagensynthese erklären lässt, obwohl es auch an vielen anderen Reaktionen beteiligt ist. Zu den Symptomen zählen:
  • Müdigkeit, Infektanfälligkeit

  • Zahnfleischbluten, Wundheilungsstörungen

  • Muskelschwund, Knochenschmerzen

Die Krankheit führt letztlich zum Tod (häufig durch Herzinsuffizienz). Vom Aufnahmestopp von Vitamin C bis zum Auftreten der ersten schweren Symptome können Wochen bis Monate vergehen. Da Vitamin C in Früchten (und Gemüse) enthalten ist, waren früher v. a. Seeleute, die lange unterwegs waren, von Skorbut betroffen.

Elastin

Würde unser Bindegewebe nur aus starren Fasern bestehen, wäre das Ganze zwar reißfest, aber nur wenig flexibel. Da unser Körper aber nun einmal nicht starr, sondern auf Bewegung ausgelegt ist, sind elastische Fasern, die auf dem Protein ElastinElastin basieren, von großer Bedeutung. Wenn ihr nach einem Beispiel gefragt werdet, sollten euch v. a. die großen Arterien, die mit ihren elastischen Fasern Blutdruckspitzen in der Systole etwas abdämpfen können, in den Sinn kommen. Die Lunge verfügt ebenfalls über viele elastische Fasern. Die Synthese von Elastin müsst ihr nicht kennen, aber ihr solltet über das Marfan-Syndrom Bescheid wissen:
Beim Marfan-SyndromMarfan-Syndrom liegt ein Defekt im Gen für Fibrillin vor. FibrillinFibrillin ist zusammen mit Elastin Teil der elastischen Fasern, die durch diesen Defekt in ihrer Funktion beeinträchtigt werden. Von den vielfältigen Symptomen des Marfan-Syndroms (die nicht alle bei jedem Patienten auftreten müssen) solltet ihr v. a. den langen, schlanken Körperbau (betrifft auch die Finger, man spricht von Arachnodaktylie), die abnorme Beweglichkeit und die Neigung zu Aortenaneurysma und Dissektion kennen.

Keratin

KeratinKeratin, das in Nägeln und Haaren (sowie in den Hörnern von Tieren) vorkommt, ist v. a. hart und wasserunlöslich. Die Aminosäurensequenz von Keratin enthält viel Cystein, sodass sich Disulfidbrücken ausbilden können. Je mehr dieser Disulfidbrücken in einem Keratinmolekül vorkommen, desto stabiler ist es. Übrigens: Reduziert man die Disulfidbrücken vorübergehend, kann man die Keratine formen, was man sich bei der Dauerwelle zunutze gemacht hat.

Exkurs: Knochen

Wir wollen uns nicht zu sehr in der Zellbiologie verlieren, aber ein paar Fakten zur Mineralisierung und Demineralisierung des KnochensKnochen müssen sein. Überall im Körper, wo Bindegewebe besonders hart sein muss, werden Kristalle wie HydroxylapatitHydroxylapatit (besteht u. a. aus Calcium und Phosphat) in die extrazelluläre Matrix eingelagert. Aufgrund der Tatsache, dass Bindegewebe im Körper so weit verbreitet ist und das Hydroxylapatit in manchen Bindegeweben einen großen Anteil der Masse stellt (im Knochen etwa 40 %, im Zahnschmelz bis 95 %), bildet mineralisiertes Bindegewebe (allen voran die Knochen) einen wichtigen Speicher für Mineralien wie Phosphat und Calcium.
Wie die meisten Speicher ist Knochen, auch aufgrund ständig wechselnder Anforderungen, dynamisch und einem kontinuierlichen Auf- und Abbau unterworfen. Die Zellen, die Knochensubstanz aufbauen, heißen Osteoblasten, diejenigen, die sie abbauen, Osteoklasten. Die Regulation von OsteoblastenOsteoblasten und OsteoklastenOsteoklasten ist prüfungsrelevant:
Osteoblasten setzen eine Substanz namens Macrophage Colony-Stimulating FactorMacrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) frei, die an die Monozyten bindet, was zu einigen Differenzierungen aufseiten der Monozyten führt. Diese beginnen, einen Rezeptor namens RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor κBReceptor Activator of Nuclear Factor κB) zu exprimieren.

Für Ahnungslose

Was sind MonozytenMonozyten? Monozyten sind Zellen des Immunsystems, die im Blut zirkulieren. Sie sind u. a. Vorläufer der Makrophagen (Fresszellen), auf die wir noch zu sprechen kommen.

Jeder Rezeptor braucht einen Ligand und im Fall von RANK trägt der Ligand den unkreativen Namen RANK-Ligand (RANKL). RANKL wird von den Osteoblasten exprimiert. Bindet nun eine Zelle, die RANK exprimiert, RANKL auf dem Osteoblasten, differenziert sie sich zu einem Osteoklasten.

Für Ahnungslose

Was ist ein LigandLigand? Ein Ligand ist ein Stoff, der an ein Protein (in unserem Fall den Rezeptor) spezifisch bindet. Ein Stoff, der an jedes Protein bindet, wäre unspezifisch und damit kein Ligand im eigentlichen Sinn.

Warum sollten die Osteoblasten zur Differenzierung von Zellen beitragen, die ihre Arbeit zunichtemachen wollen? Ihr könnt es euch so vorstellen, dass sich Knochenauf- und -abbau ungefähr die Waage halten sollen. Aber damit die Knochensubstanz, die gerade aufgebaut wurde, nicht direkt abgebaut wird, haben die Osteoblasten noch ein Ass im Ärmel:
Sie sezernieren OsteoprotegerinOsteoprotegerin (OPG), das – wie der Name schon sagt – Knochensubstanz schützt (denkt an „protect“), indem es die Osteoklasten am vollständigen Ausreifen hindert.
Die Hemmung der Osteoklasten kann durch ein Hormon namens Parathormon beeinflusst werden. ParathormonParathormon wird freigesetzt, wenn der Calciumspiegel im Blut abfällt, um diesem Abfall entgegenzuwirken. Eine mögliche Gegenmaßnahme ist die Freisetzung von Calcium aus dem Knochen. Damit das geschehen kann, muss es dem Parathormon gelingen, den Knochenabbau durch die Osteoklasten zu aktivieren. Aus diesem Grund hemmt Parathormon die OPG-Synthese der Osteoblasten. Die Osteoklasten können sich ungehindert fertigdifferenzieren und beginnen, Knochen abzubauen.

Lerntipp

Parathormon stellt Calcium parat.

Übrigens: Ihr wisst vielleicht, dass Östrogen einen schützenden Effekt auf Knochensubstanz ausübt. Auch dieser Effekt wird über OPG vermittelt. ÖstrogenÖstrogen regt nämlich die OPG-Synthese an und verhindert so die Differenzierung der Osteoklasten. Der postmenopausale Abfall der Östrogenproduktion kann deshalb zur Osteoporose beitragen.

Aminosäurestoffwechsel

Den Weg von der Aminosäure zum einsatzbereiten Protein haben wir nun kennengelernt. Aber Aminosäuren können auch eine Funktion erfüllen, ohne dass man sie zu langen Ketten verknüpfen muss, was wir uns in diesem Kapitel anschauen wollen.
Zunächst befassen wir uns grob mit den wichtigsten Fakten zur Proteinaufnahme (der Verdauung widmen wir später noch ein eigenes Kapitel) und besprechen einige Reaktionstypen, die uns im Aminosäurestoffwechsel immer wieder begegnen. Im Anschluss wollen wir uns anschauen, was passiert, wenn Aminosäuren, wie jeder andere Nährstoff auch, zur Energiegewinnung abgebaut werden.
Zum Abschluss schauen wir uns an, was mit dem Stickstoff der Aminosäuren passiert (dem sind wir bei der Besprechung der Kohlenhydrate und Lipide gar nicht begegnet), und betrachten kleinere Stoffwechselwege, die nur ganz bestimmte Aminosäuren gehen können.

Proteinaufnahme und Allgemeines

Da einige Aminosäuren ProteinAufnahmemengeessenziell sind, also zwangsläufig mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, ist die Aufnahme von Proteinen für unseren Körper unverzichtbar. Je nach körperlicher Aktivität, Wachstum etc. variiert die Proteinmenge, die wir täglich konsumieren müssen. Für die minimale Proteinmenge, das Bilanzminimum, gibt es je nach Quelle unterschiedliche Angaben; die meisten liegen allerdings bei etwa 0,5 Gramm Protein pro Kilogramm Körpergewicht. Da man natürlich nicht permanent am Minimum leben möchte, beträgt die WHO-Empfehlung hinsichtlich des Proteinkonsums ca. 1 Gramm Protein pro Kilogramm Körpergewicht. Dass der Proteinbedarf eines Leistungssportlers u. U. höher sein kann, versteht sich von selbst.
Biologische Wertigkeit
Da Proteine sich in ihrer Aminosäurensequenz unterscheiden, ist ProteinProteinbiologische Wertigkeit natürlich nicht gleich Protein. Stellen wir uns vor, dass wir uns von einem Protein ernähren, das alle Aminosäuren bis auf eine enthält. Da wir unbegrenzte Mengen dieses Proteins zur Verfügung haben, nehmen wir reichlich Aminosäuren zu uns. Wenn wir Glück haben, ist die fehlende Aminosäure eine nichtessenzielle Aminosäure und der Körper kann die anderen Aminosäuren nutzen, um sie herzustellen. Wenn es sich bei der fehlenden Aminosäure um eine essenzielle Aminosäure handelt, haben wir ein Problem: Der Körper kann sie nicht selbst herstellen und es werden sich bald Mangelerscheinungen einstellen.
Wir sehen: Wenn einem Protein auch nur eine essenzielle Aminosäure fehlt, ist es für uns (zumindest als alleinige Aminosäurenquelle) wertlos.
Wenn wir uns nur noch von einem Protein ernähren könnten, wie sollte es also aussehen? Es müsste alle essenziellen Aminosäuren enthalten und würde in seiner Zusammensetzung den Proteinen unseres Körpers möglichst ähnlich sein, sodass wir mit einer möglichst geringen Proteinaufnahme alle Aminosäuren in der notwendigen Menge bekommen.
Diese „Ähnlichkeit“ wird durch die biologische Wertigkeit beschrieben (Abb. 6.3). Das Protein, dem eine für uns essenzielle Aminosäure fehlt, hat die biologische Wertigkeit 0.

Für die Klausur

Als Beispiel für ein Protein mit einer biologischen Wertigkeit von 0 solltet ihr euch die Gelatine merken.

Die biologische WertigkeitWertigkeit, biologische von Vollei (Proteine von Eiweiß + Eigelb) wurde als 100 bzw. 1 definiert. Kann ein Protein besser als Vollei verwertet werden, erhält es eine höhere biologische Wertigkeit und umgekehrt. Ein Trick, den sich die Menschheit schon lange zunutze macht, besteht darin, zwei Proteinquellen mit niedriger biologischer Wertigkeit geschickt zu kombinieren: Wenn sich beide Proteinquellen perfekt ergänzen (die Aminosäure, die in Protein A fehlt, ist in Protein B reichlich vorhanden), erhöht die Kombination die biologische Wertigkeit der Mahlzeit drastisch. Beispiele für diese Kombinationen sind z. B. Milch + Weizenmehl oder die Kombination von Kartoffeln und Vollei.
Rund um Stickstoff
Wenn wir uns die Strukturformeln von Kohlenhydraten, den meisten Fetten und den Aminosäuren anschauen, wird uns auffallen, dass Aminosäuren in vergleichsweise hohem Maße StickstoffStickstoff enthalten. Dieser Stickstoff muss natürlich auch wieder raus aus dem Körper, was wir uns in Kap. 1.3.4 angeschaut haben.
An dieser Stelle soll nur betont werden, dass die StickstoffbilanzStickstoffbilanz genutzt werden kann, um eine Aussage über die Stoffwechsellage des Körpers im Bezug auf Proteine zu treffen:
  • Ist die Stickstoffbilanz positiv (mehr Stickstoff wird aufgenommen als abgegeben) heißt das, dass Aminosäuren und deren Stickstoff im Körper verbleiben. Dies kann im Wachstum, der Schwangerschaft, aber auch beim Muskelaufbau der Fall sein und wird als protein-anabole Stoffwechsellage bezeichnet.

  • Ist die Stickstoffbilanz negativ (mehr Stickstoff wird abgegeben als aufgenommen) heißt das, dass mehr Aminosäuren unseren Körper verlassen als aufgenommen werden. Da der Körper aber einmal aufgebaute Körpersubstanz nicht freiwillig wieder hergibt, kann das nur eins bedeuten: Er befindet sich in einem Mangelzustand (z. B. Hungerperiode), einer protein-katabolen Stoffwechsellage.

Reaktionsmechanismen

Der Aminosäurestoffwechsel lässt sich relativ leicht verstehen, wenn man ein paar grundlegende Reaktionen kennt, die einem immer wieder begegnen werden.
Transaminierung
Bei der Transaminierung wird die Aminogruppe einer Aminosäure abgespalten und auf eine α-Ketosäure übertragen (Abb. 6.4).

Für Ahnungslose

Was ist eine Ketosäure? KetosäurenKetosäuren sind den Aminosäuren strukturell sehr ähnlich. Sie besitzen lediglich am α-C-Atom statt der Amino- eine Ketogruppe. Ihr habt bereits α-Ketosäuren kennengelernt, die uns auch in diesem Kapitel wieder begegnen werden, z. B. Oxalacetat. Bei einer Transaminierung wird die Aminogruppe der Aminosäure an die Stelle der Ketosäure übertragen, wo vorher die Ketogruppe saß, sodass die Aminosäure zur Ketosäure wird.

Umgekehrt entsteht bei der Transaminierung der Aminosäure am Ort der ehemaligen Aminogruppe nun eine Ketogruppe – die Aminosäure wird zur Ketosäure.

Merke

Bei einer TransaminierungProteinTransaminierung wird die Aminogruppe einer Aminosäure abgespalten und auf eine α-Ketosäure übertragen.

Die Aminosäure wird zur Ketosäure und die Ketosäure wird zur Aminosäure.

Transaminierungen werden von Enzymen durchgeführt, die als AminotransferasenAminotransferasen bzw. TransaminasenTransaminasen bezeichnet werden. Von diesen Enzymen sind für die Biochemie des Menschen vor allem zwei (prüfungs-)relevant:
  • Die Aspartat-Aminotransferase (AST) wird auch Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) genannt und überträgt eine Aminogruppe von der Aminosäure Aspartat auf die α-Ketosäure α-Ketoglutarat. Dabei wird Aspartat zu Oxalacetat und α-Ketoglutarat zu Glutamat umgewandelt (Abb. 6.5). Wir haben also aus einer Aminosäure eine andere hergestellt.

  • Die Alanin-Aminotransferase (ALT) wird auch Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) genannt und überträgt eine Aminogruppe von der Aminosäure Alanin auf die α-Ketosäure α-Ketoglutarat. Dabei wird Alanin zu Pyruvat und α-Ketoglutarat zu Glutamat umgewandelt (Abb. 6.5).

Lerntipp

Ihr müsst sowohl die Begriffe GOT und GPT als auch AST und ALT (und natürlich die zugehörigen Reaktionen) kennen.

Um bei den Namen nicht durcheinanderzukommen: GOTt sitzt auf dem AST. Die Aspartat-Aminotransferase ist die Glutamat-Oxalacetat-Transaminase.

Für den Reaktionsmechanismus geht einfach vom Namen aus (GOT = Glutamat und Oxalacetat) und überlegt euch anhand der Strukturformeln, was passiert, anstatt nur auswendig zu lernen, wie Produkte und Edukte heißen.

Zum Abschluss noch ein Klausur-Dauerbrenner: Die Transaminasen nutzen Pyridoxalphosphat (PALP) als Cofaktor.
Exkurs: PALP
PyridoxalphosphatPyridoxalphosphat (PALP) ist die aktivierte Form des Pyridoxals, das zusammen mit dem eng verwandten Pyridoxin und Pyridoxamin auch als Vitamin B 6VitaminB6 bezeichnet wird. PALP kann neben seiner Bedeutung für Transaminierungen auch an Decarboxylierungen (im Aminosäurestoffwechsel) beteiligt sein.
Eine Reaktion, an der PALP beteiligt ist und die meist nicht direkt mit dem Aminosäurestoffwechsel in Verbindung gebracht wird, ist die Synthese von δ-Aminolävulinsäure zu Beginn der Hämoglobin-Synthese.
Während einer Transaminierung bildet PALP zunächst eine C=N-Doppelbindung zur Aminogruppe der Aminosäure aus. Man spricht auch von einer Schiff-BaseSchiff-Base. Im weiteren Verlauf wird die α-Ketosäure abgespalten und PALP bleibt mit der Aminogruppe beladen als Pyridoxaminphosphat (PAMP) zurück. Durch Übertragung der Aminogruppe auf eine andere α-Ketosäure wird PALP wieder regeneriert (Abb. 6.6).
Eine Mangelerscheinung müsst ihr zu PALP nicht kennen.
Desaminierung
Bei der DesaminierungProteinDesaminierung steht im Gegensatz zur Transaminierung nicht direkt ein Empfänger für die Aminogruppe bereit, sondern diese wird zunächst als Ammoniak frei. Man unterscheidet drei Desaminierungen:
  • Oxidative Desaminierung: Bei der oxidativen Desaminierung wird die Aminosäure zunächst oxidiert, sodass eine C=N-Doppelbindung (Imino-Gruppe) entsteht, die ihr bereits beim PALP kennengelernt habt. Die Elektronen, die bei der Oxidation frei werden, werden auf NAD+ oder NADP+ übertragen (eine weitere Möglichkeit, um außerhalb des Pentosephosphatwegs NADPH zu erzeugen). Unter Wassereinlagerung (Hydrolyse) wird im Anschluss die Aminogruppe als Ammoniak abgespalten und eine α-Ketosäure bleibt zurück (Abb. 6.7).

Für die Klausur

Da die Glutamat-DehydrogenaseGlutamat-Dehydrogenase v. a. in den Hepatozyten der Leber aktiv ist, kann sie, wenn sie im Blut messbar ist, als Laborparameter für eine Schädigung der Leber genutzt werden.

  • Hydrolytische Desaminierung: Bei der hydrolytischen Desaminierung wird die Aminogruppe einer Aminosäure einfach direkt, ohne vorherige Oxidation, unter Wassereinlagerung aus der Aminosäure abgespalten. Diese Desaminierung kommt aber nicht bei den α-Aminogruppen zum Einsatz, sondern bei den Aminosäuren, die über eine Amid-Gruppe verfügen (Glutamin, Asparagin), um dort die Aminogruppe abzuspalten und sie so in Glutamat bzw. Aspartat umzuwandeln (Abb. 6.8).

  • Eliminierende Desaminierung: Bei der eliminierenden Desaminierung entsteht kurzzeitig eine C=C-Doppelbindung. Im Anschluss wird Ammoniak abgespalten (Abb. 6.9). Eliminierende Desaminierungen finden sich v. a. bei:

    • Den schwefelhaltigen Aminosäuren (Cystein, Methionin)

    • Den kurzen Aminosäuren mit OH-Gruppen (Serin, Threonin)

    • Glycin

Die eliminierende Desaminierung braucht, wie die Transaminierungen auch, PALP.
Decarboxylierung
Aminosäuren ProteinDecarboxylierungkönnen auch (PALP-abhängig) decarboxyliert werden (Abb. 6.10). Die Produkte nennt man biogene Amine.

Für Ahnungslose

Warum biogene AmineAmine, biogene? Biogen, weil diese Verbindungen häufig z. B. als Neurotransmitter eine Rolle bei Lebewesen spielen, und Amine, weil die Säure (Carboxylgruppe) von der ehemaligen Aminosäure abgespalten wurde … was bleibt, ist ein Amin.

Die Gruppe der biogenen Amine (Abb. 6.11) wird uns im Rahmen der speziellen Stoffwechselwege noch genauer beschäftigen. An diese Stelle können wir aber schon einmal den gemeinsamen Abbau besprechen:
Biogene Amine werden durch Aminoxidasen abgebaut, die oxidative Desaminierungen durchführen (Abb. 6.12). Je nachdem, ob das biogene Amin ein oder zwei Aminogruppen besitzt, wird die Reaktion von einer Mono- oder Diaminoxidase durchgeführt. Wie bei der normalen oxidativen Desaminierung auch entsteht zunächst ein Imino-Gruppe und im Anschluss kommt es zur Hydrolyse.

Für Ahnungslose

Welches biogene Amin hat zwei Aminogruppen? Zum Beispiel Histamin!

Für die Klausur

Die Transaminierung, Decarboxylierung und die eliminierende Desaminierung von Aminosäuren sind PALP-abhängig, die oxidative Desaminierung dagegen nicht!

Abbau der Aminosäuren

Wenn Aminosäuren zur Energiegewinnung abgebaut werden, bilden sie früher oder später Metabolite, die in den Citratzyklus (Kap. 3.1.5) eingespeist werden können (Abb. 6.13).
Je nachdem, ob eine AminosäureAminosäureketogeneAminosäureglucogene zu Acetyl-CoA oder einem Stoff, der zur Gluconeogenese verwendet werden kann, abgebaut wird, unterscheidet man ketogene von glucogenen Aminosäuren.

Für Ahnungslose

Warum „ketogen“? Da Acetyl-CoA das Substrat der Ketonkörper-Synthese ist, können aus ketogenen Aminosäuren Ketonkörper gebildet werden.

Manche Aminosäuren sind darüber hinaus sowohl keto- als auch glucogen.
Im Idealfall lernt ihr zu jeder Aminosäure, ob sie keto- oder glucogen (oder beides) ist und an welcher Stelle sie in den Citratzyklus eintritt (Abb. 6.14). Wenn allerdings die Klausur naht, die Zeit knapp wird oder ihr euch sicher seid, dass ihr es euch nicht merken könnt, dann sind diese Fakten das absolute Minimum:
  • Die Aminosäuren mit L (Lysin und Leucin) sind als Einzige rein ketogen.

  • Die aromatischen Aminosäuren sind sowohl keto- als auch glucogen.

  • Glutamat wird zu α-Ketoglutarat.

  • Aspartat wird zu Oxalacetat.

  • Glycin wird zu Pyruvat.

Ammoniak-Entsorgung

Früher oder später wird also die Aminogruppe unserer Aminosäure bei ihrem Abbau abgespalten – aber wohin mit dem ganzen AmmoniakAmmoniakEntsorgung? Ammoniak kann genutzt werden, um bei der Synthese von Aminosäuren Aminogruppen anzuhängen; aber dieser Weg verbraucht nur einen kleinen Teil der Ammoniakmenge, die in unserem Körper anfällt. Den Rest müssen wir ausscheiden und da Ammoniak in höheren Konzentrationen (neuro-)toxisch ist, sollten wir, bis es soweit ist, dafür sorgen, dass es uns nicht schadet.
Aus diesem Grund wird Ammoniak in der Leber in den weniger giftigen und gut wasserlöslichen Harnstoff umgewandelt, bevor er über die Nieren im Harn ausgeschieden wird. Da alle Gewebe des Körpers mehr oder weniger stark Aminosäuren metabolisieren, muss das Ammoniak erst einmal zur Leber transportiert werden. Dafür wird das Ammoniak in der Peripherie als Aminogruppe an α-Ketosäuren gehängt. Die entstehenden Aminosäuren können zur Leber transportiert werden, wo Ammoniak wieder abgespalten und dem Harnstoffzyklus zugeführt wird.

Für Ahnungslose

Was ist überhaupt Ammoniak? Ammoniak hat die Summenformel NH3 und ist bei Raumtemperatur ein Gas mit einem charakteristisch stechenden Geruch. Es löst sich zudem gut in Wasser und reagiert dort als Base (Protonierung am freien Elektronenpaar zu Ammonium = NH4+), obwohl es prinzipiell auch als Säure reagieren kann, also ein Ampholyt ist (Abb. 6.15).

Ammoniaktransport zur Leber
Die drei zum AmmoniaktransportAmmoniakTransport hergestellten Aminosäuren sind euch im Aminosäurestoffwechsel schon öfters begegnet:
  • Ammoniak kann auf α-Ketoglutarat übertragen werden, sodass Glutamat entsteht.

  • Ammoniak kann auf Oxalacetat übertragen werden, sodass Aspartat entsteht

  • Ammoniak kann auf Pyruvat übertragen werden, sodass Alanin entsteht.

Schaut euch in diesem Zusammenhang noch einmal die Reaktionen von ALT und AST an. Warum nimmt der Körper gerade diese Aminosäuren als Transporter? Es geht gar nicht so sehr um die Aminosäuren, sondern vielmehr um die Substrate, an die das Ammoniak gebunden wird. α-Ketoglutarat und Oxalacetat sind Metabolite des Citratzyklus und kommen somit in der Zelle häufig vor, ebenso Pyruvat als Produkt der Glykolyse. Ammoniak wird folglich an diesen Metaboliten fixiert, sodass die Zelle nicht Gefahr läuft, im Ammoniak zu ersticken, weil kein Transportermolekül zur Verfügung steht.

Für Ahnungslose

Wenn Ammoniak doch gut wasserlöslich ist, warum transportiert man es dann überhaupt an Aminosäuren gebunden? Aufgrund seiner Toxizität! Hohe Ammoniak-Spiegel im Blut führen zu einer Schädigung des ZNS bis hin zu Koma und Tod.

Harnstoffzyklus
  • 1.

    Der erste Schritt des HarnstoffzyklusHarnstoffHarnstoffZyklus ist gleich sehr prüfungsrelevant, denn es handelt sich um die Schrittmacherreaktion: Die mitochondriale Carbamoylphosphat-Synthetase I synthetisiert aus Bicarbonat und Ammoniak/Ammonium Carbamoylphosphat. Das Bicarbonat muss ggf. mithilfe eines Enzyms namens Carboanhydrase aus CO2 und Wasser erzeugt werden. Das freie Ammoniak kann z. B. durch oxidative Desaminierung von zur Leber transportiertem Glutamat entstehen. Neben den Substraten benötigt diese Reaktion auch noch 2 ATP und N-Acetylglutamat (wichtig für Regulation).

    Übrigens: Wo haben wir bereits eine zytoplasmatische Carbamoylphosphat-Synthetase (Carbamoylphosphat-Synthetase II) kennengelernt? Bei der Pyrimidin-Synthese!

  • 2.

    Nun soll der Harnstoffzyklus eigentlich außerhalb des Mitochondriums weitergehen, aber die innere Mitochondrienmembran macht uns mal wieder einen Strich durch die Rechnung. Deswegen wird Carbamoylphosphat zunächst von der Ornithin-Transcarbamylase an OrnithinOrnithin fixiert (unter Phosphatabspaltung). Es entsteht Citrullin, das die Mitochondrienmembran überwinden kann. Ornithin und CitrullinCitrullin sind, wie ihr an der Struktur erkennen könnt, Aminosäuren. Da sie aber nicht zur Synthese von Proteinen verwendet werden, bezeichnet man sie als nichtproteinogen.

Für Ahnungslose

Wenn der Transport von Carbamoylphosphat aus dem Mitochondrium so umständlich ist … warum synthetisiert man es nicht einfach direkt im Zytoplasma? Eines der Substrate zur Herstellung von Carbamoylphosphat ist CO2 und CO2 fällt v. a. im Citratzyklus an, der im Mitochondrium lokalisiert ist. Auf diese Weise hat die Carbamoylphosphat-Synthetase I immer genug Substrat zur Verfügung!

  • 3.

    Im nächsten Schritt wird ein weiteres Ammoniakmolekül eingebaut. Es stammt vom Aspartat und wird in einer von der Argininosuccinat-Synthetase katalysierten Reaktion an Citrullin angelagert, sodass Argininosuccinat entsteht. Dabei wird ATP zu AMP gespalten. Schaut euch das Produkt dieser Reaktion an und versucht, die Aminosäure Arginin und das Intermediat des Citratzyklus Succinat zu erkennen, die namensgebend sind.

  • 4.

    Im nächsten Schritt wird Argininosuccinat von der Argininosuccinase gespalten. Das für den Harnstoffzyklus wichtige Produkt dieser Reaktion ist Arginin. Das abgespaltene Fumarat kann über die Reaktionen des Citratzyklus zu Oxalacetat regeneriert werden, was wiederum zu Aspartat transaminiert werden kann und damit erneut als Ammoniak-Donor für die Reaktion der Argininosuccinat-Synthetase zur Verfügung steht. Die Reaktionen des Citratzyklus liefern sogar ein NADH, was 2,5 ATP entspricht, und somit die Energiebilanz des Harnstoffzyklus etwas verbessert.

  • 5.

    Arginin wird von der Arginase hydrolytisch gespalten. Dabei wird Harnstoff abgespalten und es entsteht OrnithinOrnithin, das ins Mitochondrium transportiert wird, um dort mit neuem Carbamoylphosphat zu reagieren.

Wir haben also im Harnstoffzyklus zwei Ammoniak (ein freies Ammoniak und eines als Aminogruppe von Aspartat) in einem Molekül Harnstoff fixiert. Wenn man die Molekulargewichte der Aminosäuren und Harnstoff sowie deren Stickstoffanteil vergleicht, erkennt man, dass pro 3 Gramm mit der Nahrung aufgenommenem Protein 1 Gramm Harnstoff produziert wird.
Wie wird der Harnstoffzyklus reguliert? Die einzige relevante Regulation ist die der Carbamoylphosphat-Synthetase I. Sie wird durch N-Acetyl-Glutamat aktiviert, das synthetisiert wird, wenn viel Stickstoff in der Zelle vorhanden ist.

Für die Klausur

Enzymdefekte im Harnstoffzyklus können zu einer verminderten Ausscheidung von Ammoniak führen, die tödlich verlaufen kann. Problematisch ist dabei v. a., dass der Körper versucht, Ammoniak durch Bildung von Glutamin zu fixieren, das wiederum zu einer Erhöhung des osmotischen Drucks im Gehirn führt. Wasser strömt ein und es kann zur Ausbildung eines Hirnödems kommen.

Außerdem wichtig: StickstoffmonoxidStickstoffmonoxid (NO), das ihr in der Physiologie als wichtigen Vasodilatator (Stoff, der Gefäße weitstellt) kennenlernen werdet, kann aus Arginin gebildet werden, wobei Citrullin entsteht. Diese Reaktion wollen wir hier nur erwähnen, weil wir gerade die beteiligten Aminosäuren behandelt haben. Ansonsten hat diese Reaktion nichts mit dem Harnstoffzyklus zu tun und findet auch außerhalb der Leber (v. a. im Gefäßendothel) statt.

Ausscheidung
HarnstoffHarnstoffAusscheidung ist gut wasserlöslich und kann ins Blut abgegeben werden. Mit dem gelangt er zur Niere, wo er frei filtriert und teilweise rückresorbiert wird. Ein Anstieg der Konzentration von Harnstoff kann folglich nicht nur auf eine erhöhte Aufnahme und Metabolisierung von Proteinen, sondern auch auf eine verminderte Ausscheidung durch die Nieren (Niereninsuffizienz) zurückzuführen sein.

Spezielle Stoffwechselwege

Wir wollen uns noch einige spezielle Stoffwechselwege von Aminosäuren anschauen (Tab. 6.2). Dabei begegnen uns mehrere Neurotransmitter, biogene Amine etc.

Für die Klausur

Wenn ihr Probleme habt, euch die Reaktionsmechanismen einzuprägen, merkt euch wenigstens, welche Stoffe aus welcher Aminosäure hergestellt werden!

Glutamat
GlutamatGlutamat ist neben seinen Funktionen im Aminosäurestoffwechsel auch als Neurotransmitter (und Geschmacksverstärker) relevant. Es ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS.

Für Ahnungslose

Was ist ein exzitatorischer NeurotransmitterNeurotransmitterexzitatorischer? Exzitatorische Neurotransmitter erhöhen an Zellen, an die sie über einen Rezeptor binden, die Wahrscheinlichkeit, dass es zur Ausbildung eines Aktionspotenzials kommt. Das Gegenteil sind inhibitorische Neurotransmitter.

Glutamat ist aber nicht nur selbst ein Neurotransmitter, sondern kann auch als Substrat zur Bildung eines Neurotransmitters genutzt werden: Durch PALP-abhängige Decarboxylierung von Glutamat bildet die Glutamat-Dehydrogenase Gamma-AminobuttersäureGamma-Aminobuttersäure (GABA). GABA ist der wichtigste inhibitorische NeurotransmitterNeurotransmitterinhibitorischer im ZNS – Grund genug, sich seine Strukturformel einzuprägen (Abb. 6.11).
Verzweigtkettige Aminosäuren (BCAAs)
Wenn man imAminosäureverzweigtkettige Internet nach den BCAAs (Branched-Chain Amino AcidsBranched-Chain Amino AcidsLeucin, Isoleucin, Valin) sucht, stößt man auf eine Vielzahl von Nahrungsergänzungsmitteln, die einem alles versprechen, was man sich als Sportler nur wünschen kann. Im Medizinstudium begegnen einem BCAAs meist im Zusammenhang mit weniger erfreulichen Themen: Einerseits existieren viele Tumorentitäten, die sich über ein reichhaltiges BCAA-Angebot sehr freuen, andererseits gibt es eine Stoffwechselstörung der verzweigtkettigen Aminosäuren, die als Ahornsirupkrankheit bekannt ist. Da gelegentlich Prüfungsfragen zu dieser Erbkrankheit gestellt werden, solltet ihr euch ein paar Fakten merken:
  • Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt (Häufigkeit ca. 1:200.000) und das betroffene Enzym ist der α-Ketosäuren-Dehydrogenase-Komplex.

  • Betroffene Kinder sind bereits in den ersten Tagen nach der Geburt apathisch. Die neurologische Symptomatik kann sich bis zu Koma und Tod steigern.

  • Namensgebend ist der Geruch des Urins nach Ahornsirup.

  • Die Therapie besteht in der dauerhaften Vermeidung von BCAAs. Zudem kann eine Lebertransplantation angestrebt werden.

Cystein
CysteinCystein kann PALP-abhängig zu Cysteamin, an das ihr euch vielleicht noch als Bestandteil von Coenzym A erinnert, decarboxyliert werden (Abb. 6.11).
Tryptophan
Eine Substanz, die aus TryptophanTryptophan hergestellt werden kann, habt ihr bereits kennengelernt: das NiacinNiacin, das die Grundlage von NAD+ und NADP+ bildet. Tryptophan kann aber noch mehr – es ist die Vorstufe für zwei Hormone (Abb. 6.17):
  • Durch eine Vitamin-C-abhängige Hydroxylierung sowie eine PALP-abhängige Decarboxylierung entsteht aus Tryptophan SerotoninSerotonin, das vielfältige Funktionen erfüllt:

    • Serotonin kann von den Thrombozyten synthetisiert und freigesetzt werden und bewirkt bei den Thrombozyten in der Umgebung eine Ausschüttung von in Granula gespeicherten Stoffen. Auf diese Weise unterstützt es die Blutgerinnung.

    • Im GI-Trakt wird Serotonin von den enterochromaffinen Zellen (EC-Zellen) als Hormon freigesetzt, dient aber auch als Neurotransmitter.

    • Im ZNS übernimmt Serotonin vielfältige Funktionen. So werden Stoffe, welche die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) zur Behandlung von depressiven Störungen eingesetzt. Zudem spielt Serotonin bei der Entstehung von Übelkeit und beim Schlaf-Wach-Rhythmus (zirkadianen Rhythmus) eine Rolle.

Neben diesen Funktionen solltet ihr noch wissen, dass das Abbauprodukt von Serotonin 5-Hydroxyindolacetat5-Hydroxyindolacetat heißt (Indol ist der klobige Ring im Tryptophan) und über den Urin ausgeschieden wird, wo es bei Serotonin-produzierenden Tumoren, wie manchen Karzinoiden, in erhöhten Konzentrationen nachweisbar ist.
  • Als ob das nicht genug wäre, kann aus Serotonin auch noch MelatoninMelatonin hergestellt werden. Zu diesem Hormon müsst ihr nicht ganz so viel wissen, aber merkt euch,

    • dass es den Schlaf-Wach-Rhythmus steuert

    • und von der Zirbeldrüse (Gl. pinealis) freigesetzt wird.

Histidin
Auch HistidinHistidin kann PALP-abhängig decarboxyliert werden. Das entstehende Produkt heißt Histamin (Abb. 6.11). HistaminHistamin hat vielfältige Funktionen wie etwa die Steigerung der Magensäuresekretion, aber viel wichtiger ist, dass ihr bei Histamin sofort an allergische Reaktionen AllergieHistamindenkt. Um euch die Wirkungen besser merken zu können, denkt an eine Person, die eine schwere anaphylaktische Reaktion hat:
Im Rahmen von allergischen Reaktionen wird Histamin v. a. aus Mastzellen freigesetzt und führt zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur der Atemwege (→ Atemnot), wohingegen die Gefäßmuskulatur dilatiert und im Zusammenspiel mit anderen Entzündungsmediatoren eine Steigerung der Gefäßpermeabilität erreicht wird (→ Ödeme, Rötungen). Der Blutdruckabfall aufgrund der Vasodilatation bewirkt einen relativen Volumenmangel (zu wenig Blut im dilatierten Gefäßsystem), der zusammen mit der Atemnot den Patienten vital bedrohen kann.
Phenylalanin
Bei Abbau der Aminosäure PhenylalaninPhenylalanin kommt es zunächst zu einer Hydroxylierung, bei der eine andere Aminosäure entsteht: Tyrosin (Abb. 6.18).
Diese Reaktion wird von der Phenylalanin-Hydroxylase katalysiert und ist Sauerstoff- sowie Tetrahydrobiopterin-abhängig. Bei der PhenylketonuriePhenylketonurie (PKU) kommt es aufgrund einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation zu einem Mangel an diesem Enzym, wodurch der Abbau von Phenylalanin gestört ist. Um das akkumulierende Phenylalanin loszuwerden, geht der Körper andere Abbauwege, bei denen Phenylketone und Phenylpyruvat anfallen, die im Urin nachweisbar sind. Es entwickelt sich eine neurologische Symptomatik mit geistiger Retardierung und Krampfanfällen. Da zudem kein Tyrosin mehr aus Phenylalanin synthetisiert werden kann, muss die beim Gesunden nichtessenzielle Aminosäure Tyrosin nun mit der Nahrung aufgenommen werden.
Da die Prävalenz der PKU mit ca. 1:10.000 relativ hoch ist, wird in Deutschland ein routinemäßiges Neugeborenenscreening (früher Guthrie-Test, heute Tandem-Massenspektroskopie) durchgeführt.
Erkrankte müssen Phenylalanin in der Nahrung weitgehend meiden; dazu zählt auch der Süßstoff Aspartam, ein Dipeptid aus Aspartat und Phenylalanin.
Tyrosin
Nun befassen wir uns mit dem Produkt der Hydroxylierung von Phenylalanin, dem TyrosinTyrosin. Grundsätzlich kann Tyrosin zur Energiegewinnung zu Fumarat (einem Intermediat des Citratzyklus, das auch zur Gluconeogenese genutzt werden kann) und Acetacetat (einem Ketonkörper, aus dem Acetyl-CoA gebildet werden kann) abgebaut werden. Sowohl Phenylalanin als auch Tyrosin sind also gluco- und ketogen.
Auch zu diesem Abbauweg gibt es eine prüfungsrelevante genetische Erkrankung, die AlkaptonurieAlkaptonurie. Bei dieser Erkrankung wird ein Zwischenprodukt des Abbaus, die Homogentisinsäure, aufgrund eines Enzymdefekts nicht richtig abgebaut. Die erhöhten Homogentisinsäure-Spiegel bewirken eine Schwarzfärbung des Urins und ablagerungsbedingte Gelenkentzündungen.
Neben dem Abbau zur Energiegewinnung können aus Tyrosin aber noch viele andere Stoffe gebildet werden (Abb. 6.19):
  • Tyrosin kann zur Synthese der Schilddrüsenhormone T3 und T4 genutzt werden.

  • Durch Hydroxylierung von Tyrosin (analog zur Hydroxylierung von Phenylalanin Tetrahydrobiopterin-abhängig) macht die Tyrosinase oder die Tyrosin-Hydroxylase aus Tyrosin L-Dopa.

Für Ahnungslose

Wofür steht L-DopaL-Dopa? Das „L“ steht wie bei den Aminosäuren für die Konfiguration am chiralen C-Atom. Dopa steht für Dihydroxyphenylalanin. Schaut euch die Struktur von L-Dopa an – es sieht aus wie Phenylalanin, nur eben mit zwei Hydroxygruppen (deshalb dihydroxy).

    • Durch eine PALP-abhängige Decarboxylierung wird aus L-Dopa DopaminDopamin, das in der Substantia nigra das Gehirns eine Rolle spielt. Hier kommt es bei ParkinsonParkinson-Krankheit-Patienten zum Untergang von dopaminergen (Dopamin-produzierenden) Neuronen, was zu Problemen bei der Motorik führt.

    • Dopamin kann in einer Vitamin-C-abhängigen Reaktion zu Noradrenalin hydroxyliert werden.

    • Noradrenalin kann zu Adrenalin methyliert werden. Diese Reaktion benötigt S-Adenosylmethionin (SAM) als Methylgruppen-Donor.

  • Aus L-Dopa kann außerdem Dopachinon hergestellt werden, aus dem Melanin, der Pigmentfarbstoff der Haut, entstehen kann. Man unterscheidet das rötliche Pheo-Melanin vom dunklen Eu-Melanin.

    Beim AlbinismusAlbinismus kann aufgrund eines Tyrosinasemangels nicht mehr ausreichend Melanin hergestellt werden, was sich in einer hellen (und lichtempfindlichen) Haut sowie rötlichen Augen (die Iris kann kein Melanin bilden und man schaut direkt auf die vaskularisierte Netzhaut) äußert. Das Fehlen der Tyrosinase führt allerdings nicht zu Problemen bei der Synthese von Dopamin, Noradrenalin etc., da die Synthese von L-Dopa außerhalb von Melanozyten auch von der Tyrosin-Hydroxylase durchgeführt werden kann.

Achtung

Melanin (aus Tyrosin) ≠ Melatonin (aus Tryptophan)

Zum Abschluss noch ein Wort zum Abbau unserer Catecholamine (Adrenalin + Noradrenalin; Abb. 6.20). Sie werden zunächst von der S-Adenosylmethionin-abhängigen Catechol-O-Methyl-Transferase zu Meta- und Nor-Metanephrin methyliert, um dann von der Monoaminoxidase zu Vanillinmandelsäure abgebaut zu werden, die über den Harn eliminiert werden kann.

Lerntipp

COMT SAM zu MAO = Am Catecholamin-Abbau sind die S-Adenosylmethionin-abhängige Catechol-O-Methyl-Transferase und eine Monoaminoxidase beteiligt.

Methionin
Jetzt, wo wir SAM kennen, wollen wir uns noch kurz seine Entstehung anschauen: SAM entsteht durch eine Reaktion der Aminosäure MethioninMethionin mit ATP (Abb. 6.21). Wenn SAM eine Methylgruppe auf ein Substrat überträgt, bleibt Homocystein zurück, das von der Methionin-Synthase zu Methionin regeneriert werden kann.

Für Ahnungslose

Was ist Homocystein? Homocystein ist eine Aminosäure und sieht fast aus wie Cystein. Es findet sich lediglich ein CH2 mehr in der Seitenkette.

Exkurs: Muskel

Eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Aminosäuren und Proteinen spielt der MuskelMuskel, weshalb wir uns ihm noch einmal in einem kleinen Exkurs zum Abschluss dieses Kapitels widmen wollen. Viele wichtige Themen zum Muskel, wie den Glykogenstoffwechsel, haben wir aber bereits besprochen.

Alanin-Zyklus

Da der Muskel so viele Aminosäuren verstoffwechselt, fällt in ihm auch viel Ammoniak an. Um dieses Ammoniak möglichst geschickt zu eliminieren, kooperiert der Muskel, wie beim Cori-Zyklus auch, mit der Leber, was als Alanin-ZyklusAlanin-Zyklus bezeichnet wird (Abb. 6.22).
Dabei überträgt der Muskel Ammoniak auf Pyruvat, sodass Alanin entsteht, das über das Blut zur Leber gelangt. Dort angekommen, wird die Aminogruppe von Alanin entfernt und das entstehende Ammoniak dem Harnstoffzyklus zugeführt. Aus Alanin entsteht dabei wieder Pyruvat, das von der Leber zur Gluconeogenese genutzt werden kann. Die entstehende Glucose wird wieder ins Blut abgegeben und kann vom Muskel aufgenommen werden, der diese in der Glykolyse erneut zu Energie und Pyruvat abbaut.
Darüber hinaus kann der Muskel Stickstoff auch auf Glutamat als Glutamin fixieren, das dann zur Niere transportiert wird.

Kurzfristige Energiequelle Kreatinphosphat

Angenommen, wir müssen von einer Sekunde auf die andere losrennen. Bis die Glykolyse richtig anläuft, dauert es zu lange – vom Glykogenabbau ganz zu schweigen. Wir brauchen also einen Energiespeicher, um die Sekunden von der Erschöpfung des ATP-Vorrats der Zelle bis zum Anlaufen der (anaeroben) Glykolyse zu überbrücken. Hier kommt Kreatinphosphat ins Spiel.
Der Phosphatrest des KreatinphosphatsKreatinphosphat kann genutzt werden, um ADP zu ATP zu regenerieren; das zuständige Enzym heißt Kreatinkinase. Hat die Zelle wieder etwas Ruhe, phosphoryliert sie das Kreatin wieder zu Kreatinphosphat.
Die Synthese von Kreatin findet v. a. in Leber und Niere statt. Aus den Aminosäuren Arginin und Glycin wird zunächst Guanidinoacetat synthetisiert, das dann SAM-abhängig zu Kreatin methyliert wird.
Ist ein Kreatinmolekül dagegen am Ende seiner Lebensdauer angelangt, bildet es eine Amidbindung mit sich selbst aus (Lactam). Man spricht von Kreatinin, das ins Blut abgegeben und über die Nieren ausgeschieden wird. KreatininKreatinin wird als Laborparameter für die Nierenfunktion verwendet.

Achtung

Kreatin ≠ Kreatinin

Muskelfasern

Dass es rote und weiße MuskelfasernMuskelfasern gibt und die roten langsam und ausdauernd arbeiten, während die weißen schnell arbeiten, aber auch schnell ermüden, wissen einige von euch sicher noch aus der Schulzeit. Dieses Wissen wollen wir zum Abschluss mit unseren frisch erworbenen biochemischen Kenntnissen verknüpfen:
Damit rote Muskelfasern lange durchhalten, setzen sie auf den energieeffizienten aeroben Stoffwechsel. Aus diesem Grund enthalten sie viele Mitochondrien (Citratzyklus, Atmungskette, β-Oxidation) sowie Myoglobin, das im Muskel für die Bindung von Sauerstoff zuständig ist und für die rote Farbe sorgt.
Weiße Muskelfasern wollen schnell sein und setzen deswegen v. a. auf anaerobe Glykolyse. Entsprechend kommen sie ohne viele Mitochondrien und Myoglobin aus.

Merke

  • Rote Muskelfasern (langsam, ausdauernd):

    • Viele Mitochondrien

    • Viel Myoglobin

    • Viel Glykogen

    • Aerober Nährstoffabbau

  • Weiße Muskelfasern (schnell, nicht ausdauernd):

    • Wenig Mitochondrien

    • Wenig Myoglobin

    • Wenig Glykogen

    • Anaerober Nährstoffabbau

Übungen

  • 2.

    Die N-Glykosylierung von Proteinen findet im _____________ an _____________-Seitenketten statt.

  • 3.

    Die O-Glykosylierung von Proteinen findet im _____________ an_____________-Seitenketten statt.

  • 4.

    Das Enzym, das Kollagenfibrillen kovalent quervernetzt, heißt_____________.

  • 5.

    Welche Aminosäuren sind rein ketogen?

  • 6.

    Alanin, Aspartat und Glutamat werden als _____________, _____________ und _____________ in den Citratzyklus eingespeist.

  • 7.

    NO kann aus der Aminosäure _____________ synthetisiert werden.

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