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B978-3-437-41387-2.00004-8

10.1016/B978-3-437-41387-2.00004-8

978-3-437-41387-2

Abb. 4.1

[L253]

Symbole für die Stammbäume

Abb. 4.2

[L253]

Autosomal-dominanter Erbgang mit einem heterozygot kranken Elternteil. In diesem Fall ist das kranke Allel „D“

Abb. 4.3

[L253]

Autosomal-dominanter Erbgang mit zwei heterozygot kranken Eltern. Das homozygot kranke Kind (DD) zeigt unter Umständen eine schwere Symptomatik

Abb. 4.4

[L253]

Autosomal-rezessiver Erbgang mit zwei heterozygot gesunden (Rr) Eltern

Abb. 4.5

[L253]

Autosomal rezessiver Erbgang mit einem kranken (rr) und einem gesunden (RR) Elternteil

Abb. 4.6

[L253]

Autosomal-rezessiver Erbgang mit einem kranken (rr) und einem heterozygot gesunden (Rr) Elternteil

Abb. 4.7

[L253]

X-chromosomal-dominanter Erbgang mit krankem Vater (Xy) bzw. kranker Mutter (Xx)

Abb. 4.8

[L253]

X-chromosomal-rezessiver Erbgang mit krankem Vater (xY) und homozygot gesunder Mutter

Genetik – Regeln der Vererbung

  • 4.1

    Die Mendel-Regeln73

    • 4.1.1

      Kreuzungsschemata74

    • 4.1.2

      1. Regel (Uniformitätsregel)75

    • 4.1.3

      2. Regel (Spaltungsregel)75

    • 4.1.4

      3. Regel (Unabhängigskeits-/Neukombinationsregel)75

  • 4.2

    Autosomale und gonosomale Erbgänge75

    • 4.2.1

      Autosomal-dominanter Erbgang76

    • 4.2.2

      Autosomal-rezessiver Erbgang77

    • 4.2.3

      X-chromosomal-dominanter Erbgang78

    • 4.2.4

      X-chromosomal-rezessiver Erbgang79

    • 4.2.5

      Y-chromosomaler Erbgang79

    • 4.2.6

      Mitochondrialer Erbgang80

  • 4.3

    Populationsgenetik81

  • 4.4

    Vererbung der Blutgruppen82

    • 4.4.1

      AB0-System82

    • 4.4.2

      MN-System83

    • 4.4.3

      Rhesussystem83

  • 4.5

    Exkurs: Mutationen84

  • 4.6

    Übungen86

Die wichtigsten Grundlagen zur DNA sowie zu den Chromosomen und ihren Defekten haben wir bereits kennengelernt. In diesem Kapitel befassen wir uns nun mit den Regeln der Vererbung. Die VererbungInhalte bauen zwar weniger aufeinander auf als in den vorherigen Kapiteln, trotzdem aber lohnt es sich, Zeit ins Verständnis der Inhalte zu investieren, da man sich so sehr viel stures Faktenpauken ersparen kann.

Die Mendel-Regeln

Die Mendel-Regeln Mendel-Regelneignen sich gut, um sich ein solides Vokabular an genetischen Fachbegriffen anzueignen.
Wir wissen bereits, dass ein Gen ein Abschnitt der DNA ist, der für aktive RNAs oder Proteine codiert. Ein Gen sitzt immer an einem bestimmten Ort auf dem Chromosom, den man in der Genetik als Locus bezeichnet.
Nun kann ein Gen aber verschiedene Zustandsformen bzw. Ausprägungen haben. Nehmen wir an, dass sich an einem bestimmten Locus ein Gen für eure Haarfarbe befindet. Da wir Menschen über einen diploiden Chromosomensatz verfügen, ist dieses Gen zweimal vorhanden, einmal von eurer Mutter und einmal von eurem Vater. Diese zwei Gene sind allerdings nicht völlig identisch. Sie codieren zwar beide für das Merkmal Haarfarbe, unterscheiden sich aber geringfügig in ihrer Basensequenz. Diese Unterschiede führen zu unterschiedlichen Ausprägungen des Merkmals, z. B. blond und schwarz. Diese Ausprägungen eines Gens bezeichnet man als Allele. Welche Allele wir in unseren Zellen haben (also unser Genotyp), bestimmt, wie wir aussehen (Phänotyp).
Wenn wir für ein Gen zwei identische Allele haben (z. B. zweimal blond), bezeichnet man das als homozygot. Der entstehende Phänotyp ist klar: blond!
Besitzen wir allerdings ein Allel für schwarze und ein anderes für blonde Haare (heterozygot), ist die Sache schwieriger. Es gibt Allele, die so durchsetzungsstark sind, dass nur ihr Merkmal zur Ausprägung kommt. Man bezeichnet sie als dominant. Wäre in unserem Fall Schwarz das dominante Allel, würden sich schwarze Haare als Phänotyp zeigen. Das rezessive Allel (blond) könnte keinen Einfluss auf den Phänotyp nehmen.
Dieser dominant/rezessive Erbgang sollte euch auf jeden Fall ein Begriff sein.
Manche Merkmale vererben sich allerdings intermediär. Dabei dominiert kein Allel das andere und es entstehen Mischformen. Angenommen die Haarfarbe würde einer intermediären Vererbung folgen, so läge beim Vorhandensein der Allele für blond und schwarz der Phänotyp irgendwo dazwischen (braun).
Bei einem kodominanten Erbgang haben ebenfalls beide Merkmale Einfluss auf den Phänotyp. Dabei entsteht allerdings keine Mischform, sondern es kommt zur Ausprägung beider Merkmale. Das wäre quasi so, als hätte man in gleichem Maß schwarze und blonde Haare auf der Kopfhaut. Den kodominanten Erbgang werden wir vor allem im Zusammenhang mit der Vererbung der BlutgruppenantigeneBlutgruppenantigene kennenlernen.

Für Ahnungslose

Welchem Erbgang folgt denn nun die Haarfarbe? Wie so oft beim Menschen ist es nicht so einfach und die Haarfarbe unterliegt einer Vielzahl von Einflussfaktoren, wobei eine dunkle Haarfarbe sich stärker durchzusetzen scheint.

Wir wollen uns nun mit der Vererbung von Merkmalen nach den Mendel-Regeln befassen. Dafür müssen wir allerdings noch ein paar Dinge klären:
  • Anstelle von Eltern und Kindern bzw. Nachkommen sprechen wir von der Parentalgeneration und der Filialgeneration.

  • In den Kreuzungsschemata, die wir für unsere Erbgänge verwenden, werden die Merkmale durch Buchstaben repräsentiert. Zum Beispiel erhält das Merkmal Haarfarbe den Buchstaben A. Handelt es sich um einen dominant/rezessiven Erbgang, erhält das dominante Allel (schwarz) einen Großbuchstaben und der Buchstabe des rezessiven Allels wird kleingeschrieben. Ein Individuum, das heterozygot für diese Merkmale ist (also Allele für schwarz und blond besitzt), hätte entsprechend den Genotyp Aa.

  • In den Keimzellen finden sich keine zwei Allele, sondern nur eins. Warum? Im Rahmen der Meiose werden die homologen Chromosomenpaare getrennt, sodass die Keimzellen nur haploid sind. Entsprechend produziert unser Individuum mit dem Genotyp Aa entweder Keimzellen mit dem Allel für schwarz (A) oder mit dem Allel für blond (a).

Kreuzungsschemata

Bevor wir uns mit den Regeln, die Mendel aufgestellt hat, auseinandersetzen, müssen wir zunächst die Kreuzungsschemata verstehen. Nehmen wir an, in unserer Parentalgeneration gibt es zwei Elternteile mit den Genotypen Aa und AA. Um das Kreuzungsschema aufzustellen, müssen wir uns nun anschauen, welche Keimzellen die Eltern bilden können. Elternteil Aa kann sowohl Keimzellen vom Typ A als auch vom Typ a bilden, wohingegen Elternteil AA nur Keimzellen vom Typ A bilden kann. Das Kreuzungsschema lautet entsprechend:Vererbung:KreuzungsschemataKreuzungsschemata

Kreuzungsschema zwischen Aa und AA

Tab. 4.1
AA
A??
a??

Vollständiges Kreuzungsschema zwischen Aa und AA

Tab. 4.2
AA
AAAAA
aAaAa
Indem wir das Kreuzungsschema vervollständigen, erhalten wir die möglichen Genotypen, die sich bei den Kindern, also in der Filialgeneration, finden könnten:

Für die Klausur

… solltet ihr Kreuzungsschemata aufstellen und daraus Schlüsse ziehen können. In unserem Fall ist z. B. die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind den Genotyp AA aufweist genauso hoch wie die Wahrscheinlichkeit für den Genotyp Aa. Was das für den Phänotyp bedeutet, hängt davon ab, ob es sich um einen dominant/rezessiven, intermediären oder kodominanten Erbgang handelt.

1. Regel (Uniformitätsregel)

Was für Nachkommen entstehen bei der Kreuzung von Eltern, die für ein Merkmal homozygot sind, sich aber in den Allelen voneinander unterscheiden? Ein Elternteil hat also den Genotyp AA, der andere den Genotyp aa.Vererbung:UniformitätsregelUniformitätsregel
Wir betrachten das Kreuzungsschema:
Wir sehen: Egal wie viele Nachkommen es gibt – sie haben alle den gleichen Genotyp (natürlich auch Phänotyp), sind also uniform.

2. Regel (Spaltungsregel)

Für die 2. Mendel-Regel kreuzen wir die Individuen unserer ersten Filialgeneration (F1) untereinander und betrachten, was in der F2-Generation passiert.Vererbung:SpaltungsregelSpaltungsregel
Wir sehen: Die F2-Generation ist nicht uniform. Stattdessen finden sich alle möglichen Merkmalskombinationen. Sie spalten sich in ein ganz bestimmtes Verhältnis nämlich Aa:AA:aa = 2:1:1.

Kreuzungsschema der Uniformitätsregel AA × aa

Tab. 4.3
aa
AAaAa
AAaAa

3. Regel (Unabhängigskeits-/Neukombinationsregel)

Die 3. Mendel-Regel ist nur bedingt gültig. Betrachtet man verschiedene Merkmale (z. B. Haut und Augenfarbe) und ihre Allele, so stellt man fest, dass diese Merkmale unabhängig voneinander vererbt werden. Das Ganze gilt allerdings nur, wenn sich die Merkmale nicht auf demselben Chromosom befinden, denn dann kommen sie natürlich immer gemeinsam in eine Keimzelle (das wusste Mendel aber noch nicht). Damit ihr mal gesehen habt, wie ein Kreuzungsschema für zwei Merkmale aussieht, werfen wir noch schnell einen Blick darauf, bevor wir unser erworbenes Wissen auf Stammbäume anwenden. Die Genotypen der Parentalgeneration wurden dabei zufällig ausgewählt.Vererbung:NeukombinationsregelNeukombinationsregel

Autosomale und gonosomale Erbgänge

Auch die Vererbung von Krankheiten hält sich mehr oder weniger stark an die Prozesse, die wir bei den Mendel-Regeln kennengelernt haben. Ihr seht: So langsam bekommt das ganze Praxisbezug!
Außerdem werden wir uns viel mit Stammbäumen beschäftigen, denn sie sind nicht nur hochgradig prüfungsrelevant, sondern lassen auch Rückschlüsse darauf zu, wie genau eine Krankheit vererbt wird.

Kreuzungsschema der Spaltungsregel Aa × Aa

Tab. 4.4
Aa
AAAAa
aAaaa

Kreuzungsschema der Unabhängigkeitsregel AaBb × AAbb

Tab. 4.5
AbAb
ABAABbAABb
AbAAbbAAbb
aBAaBbAaBb
abAabbAabb
Die in diesem Kapitel für die Stammbäume verwendeten Symbole findet ihr in Abb. 4.1.

Autosomal-dominanter Erbgang

Bei autosomalen Erbgängen geht es um Allele, die sich auf den Autosomen (also den Chromosomen 1–22) befinden. Alle Gesetzmäßigkeiten, die wir für autosomale Erbgänge aufstellen, sind also völlig unabhängig vom Geschlecht der Eltern oder der Kinder. Wir befassen uns im Folgenden nicht mehr mit Merkmalen wie der Haarfarbe, sondern mit Allelen, von denen eines fehlerhaft (sprich krank) und das andere gesund ist.Erbgang:autosomal-dominant
Grundsätzlich entwickeln bei einer autosomal-dominant vererbten Krankheit sowohl Personen, die für das Allel homozygot sind, als auch solche, die für das Allel heterozygot sind, die Krankheit. Dabei kommt es bei Homozygoten oft zu einer schwereren Symptomatik.

Für die Klausur

Gerade in mündlichen Prüfungen ist es nett, wenn man für die verschiedenen Erbgänge je ein Beispiel parat hat. Für den autosomal-dominanten Erbgang könnt ihr euch das Marfan-Syndrom, eine Bindegewebsschwäche, merken.

Kreuzungsschema für autosomal-dominanten Erbgang Aa × aa

Tab. 4.6
aa
AAa (krank)Aa (krank)
aaaaa

Kreuzungsschema für autosomal-dominanten Erbgang AA × aa

Tab. 4.7
aa
AAa (krank)Aa (krank)
AAa (krank)Aa (krank)

Kreuzungsschema für autosomal-dominanten Erbgang Aa × Aa

Tab. 4.8
Aa
AAA (krank)Aa (krank)
aAa (krank)aa
In unseren Beispielen betrachten wir nun ein krankes Allel A und ein gesundes Allel a. Es gibt vier wichtige Erkenntnisse, die ihr aber nicht auswendig lernen müsst, wenn ihr sie nachvollziehen könnt:
  • Ist ein Elternteil heterozygot (Aa und damit krank) und der andere homozygot rezessiv (aa, also gesund), beträgt die Wahrscheinlichkeit für kranken Nachwuchs 50 % (Abb. 4.2). Um das nachzuvollziehen, werft ihr am besten einen Blick in das Kreuzungsschema.

  • Ist ein Elternteil homozygot krank (AA), sind alle Nachkommen ebenfalls krank.

  • Sind beide Eltern heterozygot krank (Aa), beträgt die Wahrscheinlichkeit für kranke Nachkommen 75 %. Von den Erkrankten sind ⅓ homozygot und ⅔ heterozygot betroffen (Abb. 4.3).

  • Wenn beide Eltern phänotypisch gesund sind, müssen sie auch genotypisch gesund sein (aa). Entsprechend sind auch die Nachkommen alle gesund, solange es nicht zu einer Neumutation kommt. Ein autosomal-dominanter Erbgang weißt folglich keine Generationensprünge auf.

Achtung!

In Zusammenhang mit dominanten Erbgängen solltet ihr die Begriffe PenetranzPenetranz und ExpressivitätExpressivität kennen. Manchmal kommt es dazu, dass sich, obwohl ein krankes Allel vorhanden ist, kein Phänotyp entwickelt. Man spricht dann von unvollständiger Penetranz. Die Expressivität gibt an, wie stark ein vorhandener Phänotyp ausgeprägt ist. Unvollständige Penetranz kann einen dominanten Erbgang verschleiern.

Autosomal-rezessiver Erbgang

Autosomal-rezessive Erkrankungen können auch Kinder bekommen, die phänotypisch gesunde Eltern haben. Bevor wir uns mit den wichtigen Erkenntnissen befassen, solltet ihr euch noch ein Beispiel einprägen. Aus der Vielfalt an autosomal-rezessiven Erbkrankheiten könnte das z. B. die MukoviszidoseErbgang:autosomal-rezessiv Mukoviszidoseoder die Phenylketonurie Phenylketonurie(beide werden aufgrund ihrer Pathogenese im Physikum gern gefragt) sein. Menschen mit einer Vorliebe für komplizierte Namen merken sich dagegen besser das Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom.

Achtung!

Bei autosomal-rezessiven Erbgängen ist der kleine Buchstabe (a) das kranke Allel!

  • Bei heterozygoten, also gesunden, Eltern (Aa) sind die Nachkommen mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 % krank. Von den gesunden Nachkommen sind ⅔ heterozygot und haben somit das Potenzial, das kranke Allel an ihre Nachkommen weiterzugeben (Abb. 4.4).

  • Ist ein Elternteil homozygot gesund (AA), sind alle Nachkommen gesund (Abb. 4.5).

  • Sind beide Elternteile homozygot krank (aa), sind alle Nachkommen krank.

Ist ein Elternteil krank (aa) und der andere heterozygot gesund (Aa), beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass die Nachkommen erkranken, 50 % Abb. 4.6. Diese Situation ist phänotypisch nicht von einem autosomal-dominanten Erbgang zu unterscheiden, bei dem ein Elternteil gesund (aa) und der andere heterozygot krank (Aa) ist, da auch hier die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Nachkommen bei 50 % liegt. Man spricht deshalb auch von PseudodominanzPseudodominanz.

Merke

Personen, die heterozygot gesund sind, also das rezessive Allel in sich tragen ohne einen Phänotyp zu entwickeln, werden auch als Konduktoren (Überträger)Konduktoren bezeichnet.

Kreuzungsschema für autosomal-rezessive Erbgänge Aa × Aa

Tab. 4.9
Aa
AAAAa
aAaaa (krank)

Kreuzungsschema für autosomal-rezessive Erbgänge aa × Aa

Tab. 4.10
Aa
aAaaa (krank)
aAaaa (krank)

X-chromosomal-dominanter Erbgang

Bei Erbkrankheiten, die die Geschlechtschromosomen betreffen, den Erbgang:X-chromosomal-dominantErbgang:gonosomalgonosomalen Erbgängen, müssen wir zwischen den Genotypen von Vater und Mutter unterscheiden. Dafür müssen wir uns zunächst ein paar grundsätzliche Dinge klar machen:
  • Eine Tochter hat zwei X-Chromosomen. Eines dieser X-Chromosomen bekommt sie von ihrem Vater, der nur ein X-Chromosom hat, das andere stammt von ihrer Mutter. Da die Mutter über zwei X-Chromosomen verfügt, wird das Chromosom, das vererbt wird, zufällig ausgewählt.

  • Ein Sohn bekommt zufällig eines der beiden X-Chromosomen seiner Mutter und das Y-Chromosom seines Vaters.

Mit diesem Wissen können wir uns nun den Erkenntnissen für X-chromosomal-dominante Erbgänge widmen. Diese sind besonders wichtig, um sie in Stammbäumen eindeutig zu identifizieren. Ein gutes Beispiel für einen X-chromosomal-dominanten Erbgang ist die Vitamin-D-resistente RachitisVitamin-D-resistente Rachitis.
  • Ein erkrankter Mann (Xy) gibt das kranke X-Chromosom zwangsläufig an seine Töchter weiter, die dann ebenfalls erkranken. Die Söhne eines kranken Mannes erhalten das Y-Chromosom und werden folglich nicht beeinträchtigt (Abb. 4.7).

  • Ist die Mutter heterozygot krank (Xx) und der Vater gesund (xy), sind 50 % der Töchter und 50 % der Söhne krank, je nachdem, ob sie das kranke oder das gesunde mütterliche X-Chromosom erhalten (Abb. 4.7).

  • Ist die Mutter homozygot krank (XX) sind alle Nachkommen krank.

X-chromosomal-rezessiver Erbgang

Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen müssen wir eine Besonderheit beachten: Wenn ein Mann ein krankes X-Chromosom besitzt, kann das kleine Y-Chromosom dem nichts entgegensetzen und er ist phänotypisch krank. Frauen brauchen dagegen zwei kranke X-Chromosomen, damit sich ein Phänotyp entwickelt. Sonst dominiert das gesunde X. Entsprechend betreffen X-chromosomal-rezessive Erkrankungen häufig Männer.Erbgang:X-chromosomal-rezessiv
X-chromosomal-rezessive Erkrankungen sind klinisch sehr relevant. Zwei wichtige Beispiele sind die Hämophilie (HämophilieBluterkrankheit) und die Rot-Grün-SehschwächeRot-Grün-Sehschwäche.
  • Ein kranker Vater und eine homozygot gesunde Mutter haben nur gesunde Kinder, da das gesunde X-Chromosom der Mutter dominiert. Da aber sämtliche Töchter auch das kranke X des Vaters erhalten, sind sie alle Konduktorinnen (Abb. 4.8).

  • Ist der Vater krank und die Mutter heterozygot gesund, erkranken sowohl die Hälfte der Töchter als auch die Hälfte der Söhne.

  • Eine kranke Mutter und ein gesunder Vater haben nur kranke Söhne. Die Töchter sind dagegen, aufgrund des gesunden väterlichen X-Chromosoms, alle phänotypisch gesund, aber Konduktorinnen.

  • Ein gesunder Vater und eine heterozygot gesunde Mutter haben gesunde Töchter (von denen die Hälfte Konduktorinnen sind). Die Wahrscheinlichkeit für kranke Söhne liegt bei 50 %.

Y-chromosomaler Erbgang

Y-chromosomale Erbkrankheiten vererben sich von kranken Vätern auf ihre Söhne … wenn es sie denn gäbe. Bisher sind nämlich keine Krankheiten, die diesem Erbgang folgen, bekannt.Erbgang:Y-chromosomal

Merke

Es gibt auch Gene, die sowohl auf X- als auch auf Y-Chromosomen vorkommen. Sie vererben sich entsprechend wie Gene auf den Autosomen, es gibt keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Vererbung. Die Orte, an denen sie vorkommen, nennt man pseudoautosomale Regionen. Eine Erkrankung, die diesem pseudoautosomal-dominanten Erbgang folgt, ist die Léri-Weill-Léri-Weill DyschondrosteosisDyschondrosteosis (LWD), die mit einer Vielzahl von Symptomen, wie z. B. Minderwuchs, assoziiert sein kann.

Für die Klausur

Besonders interessant für die Genetik und entsprechend auch für Prüfungen sind Zwillinge. Man muss dabei zwischen eineiigen Zwillingen, die exakt das gleiche Erbgut besitzen, und zweieiigen Zwillingen, die sich wie „normale“ Geschwister verhalten, unterscheiden. Ein zugegebenermaßen eher konstruiertes Beispiel ist die Hochzeit von eineiigen Zwillingspaaren. Deren Kinder verhalten sich alle wie Geschwister zueinander, da ihre Eltern, was die DNA angeht, identisch sind.

Ein wissenswerter Fakt zum Y-Chromosom: Auf ihm liegt das Sex Determining Region of Y-Gen (SRY), das für die Ausprägung des männlichen Geschlechts notwendig ist. Fehlt SRY oder ist es durch eine Mutation inaktiviert, entwickelt sich das betroffene Individuum trotz XY-Chromosomen zu einer sterilen Frau.

Mitochondrialer Erbgang

Wir haben bereits gelernt, dass alle unsere Mitochondrien von unserer Mutter stammen, also maternal vererbt werden. Zwar enthält auch das Spermium Mitochondrien (sogar ganz schön viele, damit Energie für die Fortbewegung produziert wird), diese schaffen es jedoch nicht in die Eizelle oder werden nach der Verschmelzung abgebaut. Dementsprechend vererben sich mitochondriale Erkrankungen ebenfalls von der Mutter auf die Kinder.
Erbgang:mitochondrialerMitochondriale Erkrankungen betreffen besonders die Muskulatur (dort sind schließlich auch sehr viele Mitochondrien vorhanden) und das Nervensystem. Als Beispiel könnt ihr euch das MELAS-Syndrom (mitochondriale Enzephalomyopathie, Lactat-Azidose und schlaganfallähnliche Symptome) oder die Leber-Optikusatrophie einprägen.
Übrigens: Da die Mitochondrien immer zufällig auf die Tochterzellen verteilt werden, kann es sein, dass eine Zelle sowohl mutierte mtDNA als auch normale (Wildtyp) mtDNA enthält. Bei diesem besonderen Mosaik spricht man auch von Heteroplasmie. Sind alle Mitochondrien gleich, also entweder normal oder mutiert, spricht man von Homoplasmie.
Nun haben wir schon einiges zur Vererbung gelernt. Ein paar Definitionen solltet ihr auf jeden Fall auch noch kennen, um wirklich alle Punkte in der Prüfung mitzunehmen.

Achtung!

Gerade bei Pleiotropie und Heterogenie gerät man gerne mal durcheinander. Merkt euch Heterogenie deshalb als „verschiedene Gene“!

Genetik-Vererbung:multifaktoriellPleiotropieImprintingHeterogenieHemizygotieHaploinsuffizienzGlossar

Tab. 4.11
PleiotropieUnter Pleiotropie versteht man, dass eine Veränderung in einem Gen mehrere Merkmale beeinflussen kann. Das ist z. B. der Fall, wenn das Gen für einen Ionenkanal codiert, der in verschiedenen Geweben von Bedeutung ist. Beim Marfan-Syndrom führt eine Mutation im Fibrillin-Gen zu den verschiedenen Symptomen.
HeterogenieAls Heterogenie bezeichnet man das Phänomen, dass eine Krankheit (ein Phänotyp) durch Mutationen in verschiedenen Genen hervorgerufen werden kann. So gibt es z. B. viele Gendefekte, die zur Gehörlosigkeit führen können.
Multifaktorielle VererbungManche Merkmale werden sowohl von den Genen als auch von der Umwelt beeinflusst. Wenn in euren Genen vorgesehen ist, dass ihr zwei Meter groß werdet, werdet ihr diese Größe trotzdem nicht erreichen, wenn ihr nicht genug zu essen habt.
Multiple Allelie/PolymorphismusKommen in einer Bevölkerung mehr als zwei Allele für ein Gen vor, spricht man von multipler Allelie bzw. Polymorphismus. Beachtet: Ein einzelner Mensch mit diploidem Chromosomensatz, kann prinzipiell nur zwei Allele für ein Gen haben.
ImprintingUnter Imprinting oder Prägung versteht man, dass die Expression mancher Allele davon abhängt, ob ihr dieses Allel von Mutter oder Vater erhalten habt. Eine Krankheit, von der ihr in diesem Zusammenhang gehört haben solltet, ist das Prader-Willi-Syndrom.
HemizygotieVon Hemizygotie spricht man, wenn in einer Zelle für ein Gen nur ein Allel existiert, obwohl der Chromosomensatz diploid ist. Bei Männern trifft dies für die Gene auf den Geschlechtschromosomen (mit Ausnahme der pseudoautosomalen Regionen) zu. Denn schließlich besitzen sie nur ein Y- und ein X-Chromosom.
Hemizygotie kann auch mit Krankheiten assoziiert sein: Reicht bei einem normalerweise doppelt vorhandenem Gen eine Kopie nicht aus, um eine ausreichende Menge des Genprodukts herzustellen, kommt es zu unerwünschten Symptomen und man spricht von Haploinsuffizienz.

Populationsgenetik

Die Populationsgenetik befasst sich damit, wie häufig bestimmte Allele im Genpool einer Population vorkommen. Nahezu sämtliche Prüfungsfragen zu diesem Thema drehen sich um das Hardy-Weinberg-Gesetz.PopulationsgenetikPopulationsgenetik:Hardy-Weinberg-GesetzHardy-Weinberg-Gesetz Dieses Gesetz gilt zwar eigentlich nur für eine „ideale Population“, die es in der Realität nicht gibt, trotzdem kann man es, wenn man große Populationen betrachtet, mit Abstrichen anwenden.
Ihr solltet die Kriterien der idealen Population mal gehört haben:
  • Es existiert keine Zu- oder Abwanderung (Genfluss).

  • Es gibt keine Genotypen, die einen Selektionsvorteil haben. Diese Voraussetzung wird, spätestens dann quasi unerfüllbar, wenn man sich mit Erbkrankheiten befasst.

  • Die Individuen der Population paaren sich zufällig, man spricht auch von Panmixie oder Random Mating.Random Mating In der Realität sind sich Partner allerdings meistens in Bezug auf bestimmte Merkmale ähnlicher, als man es bei einer zufälligen Partnerwahl erwarten würde. Man spricht von Paarungssiebung oder Assortative Mating.Assortative Mating

Viel wichtiger ist allerdings, dass ihr euch folgende Gleichungen gut einprägt:
p2+2pq+q2=1
und
p+q=1

Für Ahnungslose

Muss ich das verstehen? Ein bisschen zumindest! p ist die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Allel (A) in der Bevölkerung auftritt. q ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten des anderen Allels (a). Da es keine anderen Allele für dieses Merkmal gibt (wir lassen die Multiple Allelie bewusst außen vor), beträgt die Wahrscheinlichkeit beider Allele zusammen 100 %. Deshalb gilt p + q = 1!

Auch die andere Gleichung ist nicht extrem schwer nachzuvollziehen, aber da deren Verständnis für die Klausurfragen nicht nötig ist, entnehmt ihr deren Herleitung besser weiterführenden Lehrbüchern.

p2 ist dabei die Frequenz der Homozygoten des einen Allels in der Bevölkerung (AA). q2 steht für die Homozygotenfrequenz des anderen Allels (aa). Ihr könnt euch schon denken, dass 2pq entsprechend die Heterozygotenfrequenz darstellt (Aa).
Ein Standardbeispiel für die Anwendung des Hardy-Weinberg-Gesetzes ist die Phenylketonurie (PKU). Allein aus der Angabe, dass sie mit einer Häufigkeit von 1:10.000 in der Bevölkerung auftritt, können wir uns alle anderen Angaben errechnen. Da man, um die autosomal rezessive PKU zu bekommen, homozygot für das PKU-Allel sein muss, können wir 1:10.000 bzw. 0,0001 für p2 einsetzen. Um p zu berechnen, müssen wir die Wurzel ziehen und erhalten 1:100 bzw. 0,01. Da wir wissen, dass p + q =1 sein muss, können wir nun q ausrechnen:
q=1-p=0,99
Jetzt ist es eigentlich schon geschafft! Wir haben p und q – für die Heterozygotenfrequenz müssen wir 2 × p × q rechnen (0,0198) und für die homozygot gesunden Personen noch q quadrieren (0,9801). Nun rechnen wir zur Sicherheit nochmal nach, ob die Gleichung auch wirklich erfüllt ist:
p2+2pq+q2=1
0,9801+0,0198+0,0001=1
1=1
Die Sache ist also eigentlich ganz einfach. Um die absoluten Werte (also die Patientenzahlen) zu erhalten, müssen wir unsere Frequenzen einfach mit der Größe unserer Population (für Deutschland also 82 Millionen) multiplizieren.
Ein kleines Problem ergibt sich allerdings, wenn wir nur die Heterozygotenfrequenz gegeben haben:
Angenommen sie beträgt für eine Erkrankung 1:500 oder 0,002, dann wissen wir:
2pq=0,002
Wir wissen nun zwar, dass p + q = 1 ist, aber wir wollen möglichst schnell und unkompliziert eine Lösung erhalten. Wenn wir an die Rechnung zur PKU zurückdenken, wissen wir, dass die Frequenz des kranken Allels (q) in der Bevölkerung normalerweise sehr klein ist. Deswegen können wir uns eine kleine Ungenauigkeit erlauben und q vorerst vernachlässigen. Aus
p+q=1
wird dann
p=1.
und mit diesem Wissen wird
2pq=0,002
zu
2×1×q=0,002.
Wir lösen auf:
q=0,001
Nun können wir durch quadrieren dieses Werts die Homozygotenfrequenz (q2) berechnen:
0,0012=0,000001=1:1.000.000
Wenn ihr diese beiden Rechnungen nachvollzogen habt, solltet ihr für Klausur und Physikum gut gerüstet sein!

Vererbung der Blutgruppen

Gerade die Vererbung der Blutgruppenantigene wird im Physikum gern geprüft. Bevor wir uns auf das AB0-, das Rhesus- oder das MN-System stürzen, solltet ihr wissen, dass es auf der Oberfläche eines Erythrozyten eine Vielzahl von Antigensystemen gibt, von denen allerdings nur die besprochen werden, die bei Bluttransfusionen am relevantesten sind.

AB0-System

Ihr wisst, dass Menschen unterschiedliche Blutgruppen haben, die bestimmen, ob bei einer Blutspende Spender- und Empfängerblut kompatibel sind. Beim AB0-System geht es um Glykoproteine auf der Oberfläche der Erythrozyten. Menschen mit dem Allel A tragen andere Glykoproteine auf ihrer Oberfläche als Menschen mit Allel B. Verfügt jemand über beide Allele (AB), so werden auch beide Glykoproteine exprimiert. Es handelt sich also um einen kodominanten Erbgang. 0 ist die inaktive Variante unserer Allele. Träger der Blutgruppe 0 haben weder Glykoproteine von Typ A noch von Typ B.Vererbung:BlutgruppenBlutgruppen:Vererbung

Blutgruppen: Antigene und Antikörper

Tab. 4.12
Eigene Blutgruppe:Antikörper gegen:
A (40%)B
B (15%)A
AB (5%)Keine
0 (40%)A und B
AB0-SystemNormalerweise müssen zwei Voraussetzungen erfüllt sein, damit unser Körper Antikörper (die unter anderem dafür sorgen können, dass die Erythrozyten agglutinieren, also verklumpen) gegen bestimmte Strukturen bildet:
  • Sie müssen körperfremd sein, der Körper darf sie also nicht selbst besitzen bzw. produzieren.

  • Der Körper muss auf irgendeine Weise mit ihnen in Kontakt kommen.

Bei den Blutgruppenantigenen des AB0-Systems finden sich aber bereits bei Patienten, die noch nie eine Bluttransfusion bekommen haben, Antikörper gegen fremde Antigene. Wie diese Sensibilisierung zustande kommt, ist noch nicht abschließend geklärt. Es wird aber vermutet, dass sie durch Darmbakterien und virale Strukturen ausgelöst wird, die Ähnlichkeit mit den Blutgruppenantigenen besitzen.
Man besitzt also Antikörper gegen die Antigene, die die eigenen Erys nicht haben. Die Prozente in der Tabelle geben an, wie häufig die Blutgruppe ist. Die Angaben beziehen sich auf Deutschland (in einigen Regionen Asiens ist z. B. die Blutgruppe B wesentlich häufiger).
Eine Person mit Blutgruppe 0 kann also nur Blut von Personen bekommen, die ebenfalls die Blutgruppe 0 haben. Allerdings kann sie dafür Blut an jede andere Person spenden (Universalspender).
Das Gegenteil ist bei der Blutgruppe AB der Fall: Personen mit AB sind Universalempfänger, können aber nur an Menschen mit der gleichen Blutgruppe spenden.

Für Ahnungslose

Inwiefern können Personen mit der Blutgruppe 0 Universalspender sein? Würden nicht die Antikörper, die sie gegen A und B besitzen, mit übertragen werden und die Erythrozyten des Empfängers agglutinieren?

Das kann tatsächlich zum Problem werden, wird aber heutzutage vermieden, indem man kein Vollblut für Transfusionen einsetzt, sondern das Plasma (mit den Antikörpern) vom Erythrozytenkonzentrat trennt.

Was das alles mit Genetik zu tun hat? Auch die Antigene des AB0-Systems werden vererbt und können sogar als primitiver Vaterschaftstest dienen. Jeder Mensch verfügt über zwei Allele und die Kreuzungsschemata funktionieren wie bei den Mendel-Regeln … ihr müsst euch eigentlich nur merken:
  • Besitzt jemand A und B, werden beide Antigene exprimiert.

  • Besitzt jemand A oder B und 0, wird A oder B exprimiert.

  • Besitzt jemand A und A, wird natürlich A exprimiert.

Wann kann man dieses Wissen nun als Vaterschaftstest anwenden? Wenn ihr ins folgende Kreuzungsschema schaut, erkennt ihr, dass die Nachkommen nicht die Blutgruppe 0 haben können, wenn ein Elternteil die Blutgruppe AB besitzt (in Klammern steht der Phänotyp).

MN-System

M und N sind ebenfalls Antigene, die sich auf den Erythrozyten finden. Auch sie werden im Physikum gefragt (vor allem im schriftlichen Teil), da es im MN-System kein „0“ Allel gibt. Entsprechend gibt es nur drei mögliche Genotypen/Phänotypen.
MN-SystemAuch das MN-System kann Anhaltspunkte für eine Vaterschaft geben. Dafür solltet ihr euch klar machen, dass die Kinder einer Person mit dem Phänotyp M auf keinen Fall die Blutgruppe N haben können, da immer ein M-Allel weitervererbt wird.

Blutgruppen: Genotyp vs. Phänotyp im AB0-System

Tab. 4.13
GenotypPhänotyp
AA oder A0A
BB oder B0B
ABAB
000

Kreuzungsschema: A0 × AB

Tab. 4.14
AB
AAA (A)AB (AB)
0A0 (A)B0 (B)

Blutgruppen

Tab. 4.15
GenotypPhänotyp
MMM
NNN
MNMN

Kreuzungsschema: MM × MN

Tab. 4.16
MM
MMMMM
NMNMN

Rhesussystem

Wenn es in Klausuren um das Rhesussystem geht, dann ist in der Regel das D-Antigen gemeint, und aus diesem Grund wollen wir uns auch darauf beschränken. Beim D-Antigen gibt es zwei Möglichkeiten: Entweder man hat es oder man hat es nicht!
RhesussystemPersonen, deren Erythrozyten das D-Antigen tragen, heißen Rhesus-positiv (Rh+). Alle anderen sind Rhesus-negativ (Rh-). In Mitteleuropa sind weitaus mehr Personen Rhesus-positiv (85 %) als -negativ (15 %).
Der wesentliche Unterschied zwischen Rhesus- und AB0-System: Auch bei Rhesus-negativen Personen kommen normalerweise im Blut keine Antikörper gegen das D-Antigen vor. Die Bildung von Antikörpern erfolgt erst nach Kontakt mit Rhesus-positivem Blut, z. B. im Rahmen einer Transfusion. Während die erste Transfusion noch problemlos verlaufen kann, sind bei der zweiten Transfusion, wenn die Antikörper schon produziert sind, Komplikationen vorprogrammiert.
Hochgradig prüfungsrelevant ist das Rhesussystem vor allem in Zusammenhang mit Schwangerschaften, genauer gesagt bei einer Rhesus-negativen Mutter und einem Rhesus-positiven Vater. Bei dieser Konstellation besteht die Möglichkeit, dass die Rhesus-negative Mutter mit einem Rhesus-positiven Kind schwanger wird (der genaue Erbgang darf uns ausnahmsweise egal sein).
Eine Vielzahl von Ursachen (gerade bei der Geburt) kann nun dazu führen, dass Erythrozyten des Kindes in den Blutkreislauf der Mutter gelangen, sodass es zur Bildung von IgG-Antikörpern kommt. Bei einer zweiten Schwangerschaft mit einem Rhesus-positiven Kind würde das zum Problem werden, denn die IgG-Antikörper können die Plazentaschranke überwinden und im Kreislauf des Kindes Erythrozyten agglutinieren. Das resultierende Krankheitsbild heißt Morbus haemolyticus neonatorum Morbus hämolyticus neonatorumund stellt für das ungeborene Kind eine große Gefahr dar.

Lerntipp

IgG ist plazentaGängig!

Um bei einer solchen Schwangerschaftskonstellation die Bildung von Antikörpern zu vermeiden, führt man eine Anti-D-Prophylaxe durch. Dabei gibt man der Rhesus-negativen Mutter nach der Geburt des Rhesus-positiven Kindes Antikörper gegen das Rhesusantigen. Diese Antikörper eliminieren die Erythrozyten des Kindes im mütterlichen Blut, sodass sie das mütterliche Immunsystem nicht zur Antikörperbildung stimulieren können. Im Regelfall ist auf diese Weise auch eine zweite Schwangerschaft mit einem Rhesus-positiven Kind möglich.

Exkurs: Mutationen

Bei all den Erbgängen, Kreuzungsschemata und Stammbäumen vergisst man schnell, dass viele Krankheiten auch durch spontane Mutationen, Mutationenalso Veränderungen der DNA, entstehen können.
Wir haben bereits einige Mutationen kennengelernt und zwar bei den Chromosomenaberrationen. In diesem Kapitel soll es nun um subtilere Veränderungen gehen, was aber nicht heißt, dass die Auswirkungen einer solchen Mutation nicht ebenso gravierend sein können.
Es gibt viele verschiedene Wege, Mutationen zu gruppieren:
  • Spontan vs. induziert: Mutationen sind an sich etwas ganz normales. Manchmal zerfällt ein Nucleotid ohne erkennbaren Grund (als Beispiel solltet ihr die spontane Desaminierung von Cytosin kennen), was aber in der Regel nicht weiter schlimm ist, da unsere Zelle, wie wir wissen, über Reparaturmechanismen verfügt. Wird die Mutation nicht erkannt, kann sie aber natürlich zum Problem werden. Andere Mutationen entstehen durch Kontakt mit Mutagenen, also Substanzen, die Mutationen auslösen können – man erntet gewissermaßen, was man sät. Bekannte Mutagene sind z. B. Chemikalien wie Ethidiumbromid (das im Labor Verwendung findet), Aflatoxine (Schimmelpilzgifte), ionisierende Strahlung (Röntgen) oder bestimmte Viren (wie humane Papillomaviren).

  • Mutationen der somatischen Zellen vs. Mutationen der Keimbahn: Wenn Zellen der Keimbahn mutieren, bemerkt das der Organismus, in dem die Mutation stattfindet, wahrscheinlich noch nicht mal. Da sich aus den Zellen der Keimbahn dann aber irgendwann die Nachkommen entwickeln, wird sich spätestens dann zeigen, ob die Mutation mit dem Leben vereinbar ist, gar keine Auswirkungen hat oder vielleicht sogar einen Selektionsvorteil darstellt. Ihr ahnt wahrscheinlich schon, dass Keimbahnmutationen für die Evolution wichtig sind. Betrifft eine Mutation dagegen eine „normale“ Körperzelle, wird sie hoffentlich erkannt und repariert. Eine andere Option besteht darin, die Zelle in die Apoptose zu schicken. Im schlimmsten Fall kann es nach einiger Zeit dazu kommen, dass sich die Zelle unkontrolliert zu teilen beginnt und damit das Überleben des gesamten Organismus gefährdet.

Bereits die Mutation einer einzigen Base (Punktmutation) kann dazu führen, dass das Genprodukt seine ursprüngliche Funktion nicht mehr ausüben kann.
  • Substitution: Wird eine Base gegen eine andere ausgetauscht, spricht man von Substitution. Aber es geht noch genauer: Wird eine Purin- gegen eine andere Purinbase ausgetauscht, z. B. A gegen G (das Ganze funktioniert natürlich auch mit zwei Pyrimidinbasen), nennt man das Transition. Bei einem Austausch von Purin- gegen Pyrimidinbase (und umgekehrt), lautet der Fachbegriff Transversion.

Lerntipp

Bei der TransVersion geht es um den Austausch Verschiedener Basentypen (Pyrimidin gegen Purin und umgekehrt)!

Der Austausch einer Base bedeutet aber nicht zwangsläufig, dass auch eine andere Aminosäure in das Protein eingebaut wird. Schließlich kann das mutierte Codon immer noch für die ursprüngliche Aminosäure codieren. Ist dies der Fall bleibt die Mutation „still“ und man spricht von einer Silent-Mutationen:SilentMutation. Wird durch unsere Mutation allerdings eine andere Aminosäure ins Protein eingebaut, ist von einer Missense-Mutationen:MissenseMutation die Rede. Es ist auch möglich, dass durch die Substitution ein Stoppcodon entsteht (wie hießen die noch gleich?), sodass die Translation der entstehenden mRNA zu früh abgebrochen wird, was als Nonsense-Mutationen:NonsenseMutation bezeichnet wird. Zu guter Letzt gibt es noch die Readthrough-Mutationen:ReadthroughMutation, bei der aus einem Stoppcodon durch Mutation ein normales Codon wird, sodass die Translation einfach weiterläuft.

Für Ahnungslose

Wenn bei einer Substitution ein Codon entsteht, das trotzdem noch für die gleiche Aminosäure codiert, ist es dann so als hätte die Mutation nie stattgefunden? Nicht immer! Es kann auch dazu kommen, dass sich nach der Transkription des mutierten Gens die mRNA ungewöhnlich faltet, was wiederum bei der Translation stören kann. Zudem können beim Spleißen Probleme entstehen.

  • Deletion: Bei der Deletion (engl. delete = löschen) geht eine Base verloren.

  • Insertion: Bei der Insertion wird eine zusätzliche Base in das Gen eingefügt.

Bei Deletion und Insertion kann es zu einem besonders ungünstigen Ereignis kommen – der Verschiebung des Leserasters bzw. einem Frameshift.
Bei einem Frameshift geht durch das Hinzukommen/Wegfallen einer einzigen Base der Sinn des gesamten Gens verloren. Das kann passieren, weil unsere mRNA in Tripletts abgelesen wird und das Ribosom keine andere Möglichkeit hat sich zu orientieren. Kommt eine Base hinzu, verschiebt sich deshalb das gesamte Leseraster ab der Mutation. Um das zu verdeutlichen, gibt es ein einfaches Beispiel:
ICH ESS EIN EIS
In diesem Satz ist die Information in Tripletts verpackt. Wird nun ein Buchstabe substituiert, ist zwar das betroffene Wort möglicherweise unverständlich, aber der Rest des Satzes bleibt unbeeinträchtigt.
ICY ESS EIN EIS
Geht stattdessen ein Buchstabe verloren (Deletion), sieht das schon anders aus, denn dann rutschen die Tripletts sozusagen weiter.
IHE SSE INE IS
Das Gleiche gilt, wenn ein Buchstabe dazukommt (Insertion).
IZC HES SEI NEI S
Anhand dieser Beispiele sollte klar sein, warum Frameshift Mutationen ein großes Problem sind und warum Substitutionen keinen Frameshift verursachen.

Für Ahnungslose

Gibt es auch Deletionen und Insertionen, die das Leseraster nicht verschieben? Wenn genau drei Basen verloren gehen oder dazukommen, bliebe das Leseraster erhalten. Das entstehende Peptid wäre dann um eine Aminosäure verkürzt oder verlängert. Eine andere Möglichkeit wäre eine Insertion und eine Deletion im selben Gen. In diesem Fall wäre nur im Bereich zwischen den Mutationen das Leseraster verschoben.

Für die Klausur

Zu den Mutationen gibt es ein paar Beispiele, die des Öfteren gefragt werden. Das wahrscheinlich bekannteste Beispiel für einen Frameshift mit fatalen Folgen ist die Muskeldystrophie Muskeldystrophie DuchenneDuchenne.

Bei der SichelzellenanämieSichelzellenanämie führt eine Substitution dazu, dass eine falsche Aminosäure (Valin statt Glutaminsäure) ins Protein eingebaut wird. Das Leseraster wird dagegen nicht beeinträchtigt.

Betrifft eine Mutation den Promotorbereich eines Gens, kann es passieren, dass das Gen nicht mehr abgelesen wird. Man spricht dann von einem Pseudogen. Außerdem solltet ihr die Begriffe Gain-of-Function bzw. Loss-of-Function kennen, die den Umstand beschreiben, dass ein Genprodukt durch Mutationen neue Funktionen erhalten (Gain-of-Function) oder alte Funktionen verlieren (Loss-of-Function) kann. Beide Begriffe können sich aber auch auf die Aktivität des Gens beziehen.
Eine Mutation kann aber auch ohne Folgen bleiben, wenn sie einen nicht codierenden Abschnitt der DNA, wie etwa die hochrepetitiven Sequenzen am Zentromer betrifft.
Zum Schluss noch ein Fakt, der sich in fast jedem Lehrbuch findet: Menschen (und Meerschweinchen) besitzen ein Pseudogen für Vitamin C, können es also nicht selbst synthetisieren.

Übungen

1. Vervollständige:
  • Die Blutgruppenantigene des AB0-Systems werden _______________ vererbt.

  • Die Sichelzellenanämie wird durch eine _______________ verursacht.

  • Eine wichtige spontane Mutation ist die ___________ von ___________.

  • Wenn Merkmale sowohl von den Genen einer Person als auch von ihrer Umwelt beeinflusst werden, spricht man von _____________ __________.

2. Nenne den Erbgang für die folgenden Erkrankungen:
  • a)

    Hämophilie

  • b)

    Marfan-Syndrom

  • c)

    PKU

3. Welche Aussage ist falsch?
  • a)

    Der Muskeldystrophie Duchenne liegt in der Regel eine Verschiebung des Leserasters zugrunde.

  • b)

    Heterogenie bezeichnet den Umstand, dass Veränderungen in einem Gen mehrere Merkmale beeinflussen können.

  • c)

    Mitochondriale Erbkrankheiten werden maternal vererbt.

  • d)

    Tritt eine autosomal-dominante Erkrankung nicht auf, obwohl ein kranken Allel vorhanden ist, kann unvollständige Penetranz eine Ursache sein.

4. Beschreibe die Pathogenese des Morbus haemolyticus neonatorum.

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