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B978-3-437-41387-2.00003-6

10.1016/B978-3-437-41387-2.00003-6

978-3-437-41387-2

Abb. 3.1

[L253]

Der Zellzyklus

Abb. 3.2

[L253]

Kontrollpunkte des Zellzyklus

Abb. 3.3

[L253]

Beginn der DNA-Replikation:

  • (1)

    Die Replikation startet mit einem RNA-Primer.

  • (2)

    Eine DNA-Polymerase verknüpft DNA-Nucleotide in 5‘-3‘-Richtung.

  • (3)

    Eine andere DNA-Polymerase ersetzt den Primer durch DNA.

  • (4)

    Die DNA, die am Ort des ehemaligen Primers sitzt, wird mit dem Rest der neusynthetisierten DNA verbunden und das neue Molekül ist fertig.

Abb. 3.4

[L253]

Replikation der DNA am Leit- und Folgestrang:

(1) Die DNA-Polymerase verlängert den neuen Strang in 5‘-3‘-Richtung; der Leitstrang wird dabei durchgehend synthetisiert. Am Folgestrang werden die Okazaki-Fragmente in 5‘-3‘-Richtung synthetisiert und (2) im Anschluss durch die Ligase verbunden

Abb. 3.5

[L253]

Schema einer PCR

Abb. 3.6

[L253]

Exzisionsreparatur:

  • (1)

    Der Schaden wird erkannt.

  • (2)

    Die Nucleotide werden entfernt.

  • (3)

    Eine neue komplementäre Nucleotidsequenz wird synthetisiert.

  • (4)

    Eine DNA-Ligase verbindet die neue Sequenz mit dem restlichen Strang.

Abb. 3.7

[L253]

Mitose – Prophase

Abb. 3.8

[L253]

Mitose – Prometaphase

Abb. 3.9

[L253]

Mitose – Metaphase

Abb. 3.10

[L253]

Mitose – Anaphase

Abb. 3.11

[L253]

Mitose – Telophase

Abb. 3.12

[L253]

Prinzip der Meiose

Abb. 3.13

[L253]

Meiose – Prophase I

Abb. 3.14

[L253]

Meiose – Metaphase I

Abb. 3.15

[L253]

Meiose – Anaphase I

Abb. 3.16

[L253]

Meiose – Telophase I

Abb. 3.17

[L253]

Meiose – Prophase II

Abb. 3.18

[L253]

Meiose – Metaphase II

Abb. 3.19

[L253]

Meiose – Anaphase II

Abb. 3.20

[L253]

Meiose – Telophase II

Abb. 3.21

[L253]

Schematischer Ablauf von Oogenese und Spermatogenese

Abb. 3.22

[L253]

Strukturelle Chromosomenaberrationen

Abb. 3.23

[L253]

Anpassungsmechanismen

Zellzyklus und Apoptose – Teilung und Tod der Zellen

  • 3.1

    Zellzyklus52

    • 3.1.1

      G0-Phase52

    • 3.1.2

      G1-Phase52

    • 3.1.3

      S-Phase53

    • 3.1.4

      G2-Phase53

    • 3.1.5

      Mitose53

    • 3.1.6

      Zellzykluskontrolle54

  • 3.2

    Replikation54

    • 3.2.1

      Telomere56

    • 3.2.2

      DNA-Polymerasen58

    • 3.2.3

      DNA-Reparatur58

  • 3.3

    Mitose59

    • 3.3.1

      Prophase59

    • 3.3.2

      Prometaphase59

    • 3.3.3

      Metaphase60

    • 3.3.4

      Anaphase60

    • 3.3.5

      Telophase60

    • 3.3.6

      Zytokinese61

    • 3.3.7

      Sonderfälle61

  • 3.4

    Meiose61

    • 3.4.1

      1. Reifeteilung62

    • 3.4.2

      2. Reifeteilung64

    • 3.4.3

      Oogenese64

    • 3.4.4

      Spermatogenese65

  • 3.5

    Chromosomenaberrationen65

    • 3.5.1

      Non-Disjunction66

    • 3.5.2

      Numerische Chromosomenaberrationen66

    • 3.5.3

      Strukturelle Chromosomenaberrationen67

  • 3.6

    Zelltod69

    • 3.6.1

      Nekrose69

    • 3.6.2

      Apoptose69

  • 3.7

    Übungen71

Wir wissen nun, woraus eine Zelle besteht und wie sie die Proteine, die sie zum Leben braucht, herstellt. Nun befassen wir uns mit den „Meilensteinen“ im Leben einer Zelle: Wir betrachten, wie sich eine Zelle teilt und was für Vorbereitungen dafür nötig sind, werfen einen Blick auf die Entstehung von Spermien und Eizellen, um uns dann mit dem unausweichlichen Ende des Lebens unserer Zellen zu befassen.

Zellzyklus

Zellen entstehen durch Zellteilung und können durch Zellteilung weiter Nachkommen bilden. Es ist nur logisch, diesen Prozess als Kreislauf, den ZellzyklusZellzyklus, darzustellen. Darüber wollen wir uns nun zunächst einen groben Überblick verschaffen und dann die besonders wichtigen Abschnitte detailliert beleuchten (Abb. 3.1).
Wenn wir uns eine Zelle vorstellen, die gerade durch Zellteilung (Mitose) entstanden ist, hat diese Zelle zwei Möglichkeiten.

G0-Phase

Hat unsere Zelle nicht das Ziel, sich noch einmal zu teilen, tritt sie in die sogenannte G0-Phase ein. Die G0-Zellzyklus:G0-PhasePhase stellt gewissermaßen den „Austritt“ aus dem Zellzyklus dar. Die Zelle geht zwar noch ihren Funktionen nach, trifft aber keine Vorbereitungen, um sich weiter zu vermehren. In machen Geweben verharren die Zellen, egal was passiert, in der G0-Phase und gehen ihren Aufgaben stur nach bis sie sterben (man spricht von terminaler Differenzierung). Andere Zellen sind da flexibler: Sie können bei Bedarf (z. B. wenn Zellen in der Nachbarschaft geschädigt werden oder sterben) aus der G0-Phase in den Zellzyklus zurückkehren und sich weiter teilen.

G1-Phase

Nehmen wir an, unsere Zelle will sich sofort weiter teilen oder hat sich nach einem kurzen Ausflug in die G0-Phase wieder besonnen. Sie tritt nun in die G1-Zellzyklus:G1-PhasePhase ein, die das Ziel hat, die Verdopplung der DNA zu ermöglichen. Diese Verdopplung ist notwendig, damit beide Tochterzellen, die bei der Mitose entstehen, über eine vollständige Erbinformation verfügen.

Für Ahnungslose

Wie sehen die Vorbereitungen auf die Verdopplung der DNA aus und wofür steht überhaupt das „G“ in G1-/G0-Phase?

Unsere DNA verdoppelt sich nicht von selbst, sondern braucht dafür, wie eigentlich für alle ihre Aktivitäten, Enzyme. Auch die Bestandteile des Spindelapparats müssen im Hinblick auf die Mitose synthetisiert werden. Entsprechend wird während der G1-Phase sehr viel RNA und Protein synthetisiert. Das G steht übrigens für „Gap“, also Lücke. Eine hohe Proteinsyntheserate lässt sich von außen nämlich relativ schwer erkennen, sodass man früher nicht wusste, was die Zelle während dieser Zeit macht.

Die G1-Phase ist die längste Phase des Zellzyklus. Wie lang sie tatsächlich dauert, hängt stark vom Gewebetyp ab. Da im Physikum bereits einmal nach dem Zellzyklus einer Bindegewebszelle (Fibroblast) gefragt wurde, solltet ihr euch deren Zellzyklus grob einprägen. Der gesamte Zyklus dauert ungefähr einen Tag (22–24 Stunden) und auf die G1-Phase entfällt natürlich der größte Anteil, ca. 9 Stunden. Während der G1-Phase verfügt die Zelle über einen diploiden Chromosomensatz (23 Chromosomenpaare = 46 Chromosomen, je eins von Vater und Mutter). Da jedes Chromosom eines Paares aus je einem DNA-Strang, einem Chromatid, besteht, liegt ein Gen in doppelter Ausfertigung vor. Man schreibt folglich 2n (diploider Chromosomensatz) 2c (Gen liegt doppelt vor).
Den Abschluss der G1-Phase bildet der sogenannte G1-Kontrollpunkt (Abb. 3.2). Ihr könnt euch vorstellen, dass in der langen G1-Phase viel schiefgehen kann. Es wäre ziemlich problematisch, wenn Mutationen in der DNA, die während dieser Phase entstanden sind, in der anschließenden Synthesephase verdoppelt werden, sodass beide Tochterzellen die fehlerhafte DNA in sich tragen. Aus diesem Grund prüft die Zelle am Ende der G1-Phase, ob alles stimmt. Wird die Zelle für würdig befunden, bekommt sie ein Signal und darf den Zellzyklus weiter durchlaufen. Finden sich Fehler, muss die Zelle in die G0-Phase eintreten oder es kommt zum kontrollierten Zelltod, der Apoptose.

S-Phase

Der nächste Schritt ist die sogenannte Synthese-Phase. Hier kommt es zur Verdopplung der DNA. Wie wir bereits gelernt haben, entstehen dabei aber nicht etwa 92 Chromosomen, sondern unsere 46 Chromosomen bestehen nun aus zwei Chromatiden. Wir haben also immer noch einen diploiden Chromosomensatz (2n), wobei die beiden Chromosomen eines homologen Chromosomenpaares nun aus je zwei Chromatiden bestehen. Folglich gibt es in der Zelle 2 × 2, also 4 Kopien eines Gens (4c). Die Verdopplung der DNA wird Replikation genannt und wird uns in Kapitel 3.2 noch genauer beschäftigen. Zunächst wollen wir aber unseren Zellzyklus beenden.
Übrigens: Die S-Zellzyklus:S-PhasePhase ist die zweitlängste Phase des Zellzyklus und dauert beim Fibroblasten etwa 7 Stunden.

G2-Phase

Da auf die G2-Zellzyklus:G2-PhasePhase die Mitose folgt, muss die Zelle in diesem Abschnitt des Zellzyklus sämtliche Vorbereitungen abschließen. Dazu gehört auch, sicherzustellen, dass die DNA der Zelle nach wie vor fehlerfrei vorliegt. Es ist also Zeit für einen weiteren Kontrollpunkt, um zu entscheiden, ob die Zelle sich endlich teilen darf.
Da das Herstellen von DNA aufwendiger ist als das Kontrollieren, ist die G2-Phase kürzer als die G1- bzw. die S-Phase. Beim Fibroblasten dauert sie rund 5 Stunden.
Der DNA-Gehalt der Zelle ist immer noch 2n4c.

Mitose

Nun teilt sich die Zelle endlich. Wenn man sich anschaut, wie lange sie darauf hingearbeitet hat, ist die Mitose fast schon enttäuschend kurz: Beim Fibroblasten dauert sie nur ca. 1 Stunde. Auch mit der Mitose werden wir uns noch genauer befassen. Merkt euch aber schon mal, dass der DNA-Gehalt nach der Mitose 2n2c ist. Das entspricht dem DNA Gehalt in der G1-/G0-Phase, was auch passt, denn schließlich tritt die Zelle nach der Teilung wieder in eine dieser Phasen ein.Zellzyklus:MitoseMitose
Übrigens: Auch während der Mitose gibt es einen Kontrollpunkt. Er überwacht unter anderem die Trennung der 2-Chromatid-Chromosomen und wird Metaphasen-Kontrollpunkt genannt.

Für Ahnungslose

Warum beträgt der DNA-Gehalt nach der Mitose wieder 2n2c? Bei der Mitose werden die Chromosomen geteilt und jede Tochterzelle bekommt ein Chromatid von jedem Chromosom. Eine Tochterzelle enthält also wieder 2 × 23 = 46 Chromosomen. Da es sich aber nur noch um 1-Chromatid-Chromosomen handelt, ist der DNA-Gehalt nur noch 2n2c.

Überblick über den Zellzyklus

Tab. 3.1
PhaseFunktionKontrollpunktDNA-GehaltDauer beim Fibroblasten
G1 (Gap)Protein- und RNA-Synthese für Verdopplung der DNA, WachstumsphaseJa2n2c9 h
S (Synthese)Verdopplung der DNAAm Anfang 2n2c, am Ende 2n4c7 h
G2 (Gap)Kontrolle der DNA vor Mitoseja2n4c5 h
MitoseTeilung der Zelleja (Metaphasenkontrollpunkt)Am Anfang 2n4c, am Ende 2n2c1 h
G0 (Gap)Gewebsspezifische Aufgabennein2n2cBis Zelltod oder Rückkehr in G1-Phase

Merke

Gelegentlich wird auch der Begriff Zellzyklus:InterphaseInterphaseInterphase verwendet. Damit bezeichnet man die Phase zwischen (daher der Name) den Zellteilungen. Anders gesagt: G1-, S- und G2-Phase kann man als Interphase zusammenfassen.

Zellzykluskontrolle

Bei all den Kontrollpunkten ist euch sicher schon aufgefallen, dass der Zellzyklus umfangreich reguliert ist. Es gibt zwei Proteinfamilien, die ihr in diesem Zusammenhang kennen solltet – die Cycline und die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs = Cyclin-Dependent Kinases). Namensgebend für die Cycline war die Tatsache, dass ihre Konzentrationen sich parallel zum Zellzyklus ändern. Die Cyclin-abhängigen Kinasen interagieren mit den Cyclinen, und da sich die Konzentrationen der Cycline ändern, schwankt auch die Aktivität der CDKs im Verlauf des Zellzyklus.Zellzykluskontrolle

Für Ahnungslose

Was sind Kinasen? Kinasen sind Enzyme, die Phosphatreste auf ihre Substrate übertragen. Ist das nicht Aufgabe der Phosphorylasen? Sowohl Kinasen als auch Phosphorylasen übertragen Phosphatgruppen. Der Unterschied liegt in der Herkunft des Phosphats. Phosphorylasen können anorganisches Phosphat übertragen, während Kinasen ein energiereiches Molekül wie etwa das Nucleosidtriphosphat ATP als Phosphatdonor benötigen.

Ihr müsst nicht alle Cycline und CDKs ihren Zellzyklusphasen zuordnen können. Merkt euch aber, dass CDK1 zusammen mit Cyclin B für die Einleitung der Mitose wichtig ist und der Komplex dieser Proteine auch M-Phase- bzw. Mitosis-Promoting Factor (MPF)Mitosis-Promoting Factor (MPF) genannt wird. Der MPF phosphoryliert zahlreiche Proteine, die in der Mitose eine Rolle spielen, z. B.:
  • Mikrotubuli-assoziierte Proteine, die die Bildung der Mitosespindel unterstützen

  • Condensine, die an der Verdichtung des Chromatins beteiligt sind

  • Lamine, die bei der Auflösung der Kernmembran eine Rolle spielen

  • Histone

Die CDKs werden durch die Interaktion mit den Cyclinen aktiviert, können aber auch gehemmt werden. Dafür gibt es in der Zelle Proteine namens CDK-Inhibitoren (CKI). Alternativ können die CDKs auch hemmend phosphoryliert oder gar abgebaut werden.
Übrigens: Seit der Entdeckung der ersten Cycline ist diese Proteinfamilie stetig gewachsen, sodass mittlerweile auch Vertreter bekannt sind, die anscheinend nicht an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind.

Replikation

Die ReplikationReplikation der DNA findet während der S-Phase des Zellzyklus statt. Es gibt einige Parallelen zur Transkription, allerdings ist die Sache hier etwas komplizierter: Da wir nicht nur ein vergleichsweise kurzes Gen kopieren müssen, sondern das gesamte Genom einer Zelle, braucht es in jedem Fall mehrere Enzyme, von denen jedes an einem anderen Ort anfängt zu arbeiten. Diese Orte werden Origins of Replication (ORI)Origins of Replication (ORI) genannt – beim Bakteriengenom reicht oft nur ein einzelner ORI (Abb. 3.3).
Das Enzym, das die DNA repliziert, heißt DNA-Polymerase. Im Gegensatz zur RNA-Polymerase ist sie aber nicht in der Lage, den DNA-Doppelstrang zu entwinden, besitzt also keine Helicase-Aktivität. Glücklicherweise gibt es aber ein anderes Enzym, das die DNA-Stränge trennen kann, und es heißt passenderweise … DNA-Helicase. Dieses Enzym trennt nun also die Stränge wie einen Reißverschluss. Aufgrund des Aussehens der teilweise getrennten Stränge spricht man auch von Replikationsgabeln. Damit die Einzelstränge nicht wieder spontan Wasserstoffbrückenbindungen zueinander ausbilden und sich zusammenlagern (der Fachbegriff dafür lautet „Annealing“), gibt es Proteine, die Single-Stranded Binding Proteins genannt werden, und die getrennten Stränge stabilisieren.
Es gibt noch einen weiteren Unterschied zwischen DNA- und RNA-Polymerase. Während die RNA-Polymerase sofort anfangen kann, Nucleotide zu einem RNA-Molekül zu verknüpfen, benötigt die DNA-Polymerase eine kurze RNA-Sequenz (Primer), um daran anzuknüpfen. Das Enzym, das die Primer synthetisiert, trägt beim Prokaryonten den treffenden Namen Primase. Beim Eukaryonten übernimmt die DNA-Polymerase α die Synthese der Primer.
Nun gibt es ein kleines Problem: Die Helicase läuft den Doppelstrang in eine Richtung ab und trennt ihn dabei auf. Die DNA-Polymerase kann aber die Nucleotide, wie die RNA-Polymerase auch, nur von 5' nach 3' verknüpfen. Entsprechend kann sie nur an einem Strang der Helicase folgen und kontinuierlich Nucleotide aneinanderhängen. Den Strang, an dem diese kontinuierliche DNA-Synthese erfolgt, bezeichnet man als Leitstrang (Abb. 3.4).
Am anderen Strang, dem Folgestrang, ist die Sache nicht ganz so einfach: Die DNA-Polymerase kann auch hier nur von 5' nach 3' arbeiten und läuft entgegengesetzt zur Helicase. Folglich stößt sie ziemlich bald auf den noch nicht getrennten DNA-Doppelstrang und kann nicht weiterarbeiten. Die Lösung: Sobald die Helicase weitergewandert ist, wird dort ein Primer synthetisiert und die DNA-Polymerase verbindet so lange Nucleotide, bis sie auf das Fragment trifft, das sie davor synthetisiert hat.
Es entstehen also lauter Fragmente aus DNA, die von den RNA-Primern unterbrochen sind. Man bezeichnet sie auch als Okazaki-Okazaki-FragmenteFragmente. Beim Eukaryonten sind die Okazaki-Fragmente zwischen 1 000 und 2 000 Nucleotide lang, beim Prokaryonten sind sie kürzer. Zum Abschluss der Replikation werden die Primer entfernt und durch DNA ersetzt. Nun müssen noch sämtliche Fragmente verbunden werden, was Aufgabe der DNA-Ligase ist (Abb. 3.4).
Die neu synthetisierten Doppelstränge bestehen also zu einer Hälfte aus neu synthetisierter DNA, zur anderen Hälfte aus dem alten Strang, der bei der Replikation als Matrize gedient hat. Man bezeichnet den Replikationsmechanismus deshalb auch als semikonservativ.
Exkurs: Polymerase-Kettenreaktion
Stellt euch vor, ihr seid Forscher und wollt ein Experiment machen, für das ihr große Mengen eines Gens aus bestimmten Zellen benötigt. Ihr könntet nun warten, bis sich die Zellen soweit vermehren, dass durch Replikation genug Kopien des Gens entstanden sind. Dabei entstehen natürlich nicht nur Kopien des Gens, für das ihr euch interessiert, sondern das gesamte Genom wird vervielfältigt. Es wäre also viel praktischer, wenn ihr nur das Gen vermehren würdet, an dem ihr auch interessiert seid. Und noch praktischer wäre es, wenn ihr das ganze innerhalb von Stunden machen könntet und nicht tagelang warten müsstet.
Dafür gibt es die Polymerase Chain Reaction (PCR) (Polymerase Chain Reaction (PCR) Abb. 3.5), die wie folgt abläuft:
  • 1.

    Ihr braucht eine kleine Menge der DNA der Zellen, die ihr untersuchen wollt. Die DNA wird auf rund 95 °C erhitzt, sodass die Wasserstoffbrücken, die den DNA-Doppelstrang zusammenhalten, gelöst werden. Diesen Prozess bezeichnet man als Denaturierung.

  • 2.

    Nun braucht es Primer, die euer Gen binden können. Da dieses Binden aber bei 95 °C unmöglich ist, wird das Ganze auf rund 60 °C abgekühlt, damit es zum Annealing der Primer kommt.

Achtung!

Der Begriff Primer ist hier etwas irreführend, denn es handelt sich nicht wie bei der Replikation um kurze RNA-, sondern um kurze DNA-Sequenzen aus ca. 10–20 Nucleotiden. Diese können synthetisch hergestellt werden und überstehen die Denaturierung.

  • 3.

    Eine hitzestabile DNA-Polymerase fängt ausgehend von den Primern an, freie Nucleotide (die müsst ihr natürlich vorher zu eurer DNA gegeben haben) zu einem komplementären Strang zu verknüpfen. Diese Elongation kann bei ca. 70 °C stattfinden, da die verwendeten Polymerasen aus Bakterien stammen, die in der Nähe von heißen Quellen leben, und die bei diesen Temperaturen ideal arbeiten.

Nun wurde die DNA, bzw. euer Zielgen verdoppelt. Nach einem weiteren Zyklus habt ihr schon vier Kopien, danach acht usw. Die Zahl der Kopien wächst also exponentiell. Wenn ihr nicht nur ein Zielgen, sondern die gesamte DNA vervielfältigen wollt, müsst ihr lediglich Primer verwenden, die unspezifisch im gesamten Genom binden.

Telomere

Ihr habt bereits von den TelomereTelomeren gehört. Bei den Telomeren handelt es sich um repetitive DNA an den Enden der Chromosomen, die die „wichtigen“ Bestandteile des Genoms schützt. Warum ist das notwendig? Wie wir wissen, benötigen die DNA-Polymerasen ein freies 3'-OH-Ende (entweder von einem Primer oder von bestehender DNA), um weiter Nucleotide anzuknüpfen. Wir wissen auch, dass bei der Replikation am Folgestrang mit Primern gearbeitet wird. Stellen wir uns nun das 5'-Ende der Kopie des Folgestrangs vor. An dieser Stelle muss ein Primer sitzen, damit die DNA-Polymerase arbeiten kann. Da Primer aber aus RNA bestehen, muss dieser noch entfernt und durch DNA ersetzt werden. Wird der Primer entfernt, ist aber nur ein 5' Ende an der neu synthetisierten DNA vorhanden, sodass die DNA-Polymerase die entstehende Lücke nicht auffüllen kann. Folglich entstehen bei jeder Replikation Kopien, die um ein paar Basenpaare kürzer sind als die Matrizen. Solange diese Verkürzung nur die Telomere betrifft, ist das kein Problem. Wenn die Telomere aber eine kritische Länge unterschreiten, sodass die codierende DNA beschädigt werden könnte, geht die Zelle in der Regel in die Apoptose. Die Lebensdauer einer Zelle ist sozusagen in der Länge ihrer Telomere vorprogrammiert.
Was ist mit Zellen, die in der Lage sein müssen, sich sehr oft zu teilen, wie denen des Knochenmarks? In diesen Zellen ist ein Enzym namens Telomerase aktiv, das die Telomere verlängern kann. Die Telomerase besteht aus einem Protein- und einem RNA-Anteil. Die RNA der Telomerase enthält eine Sequenz, die komplementär zu der der Telomere ist. Die Telomerase nutzt sie als Matrize und kann auf diese Weise die Telomere synthetisieren bzw. verlängern. Sie schreibt also gewissermaßen von sich selbst ab. Da die Telomerase RNA als Matrize verwendet und DNA herstellt, bezeichnet man sie auch als RNA-abhängige DNA-Polymerase oder Reverse Reverse TranskriptaseTranskriptase (RT).

Für Ahnungslose

RNA-abhängige DNA-Polymerasen nutzen RNA als Vorlage und synthetisieren DNA. Unsere DNA-Polymerasen aus der Replikation sind DNA-abhängige DNA-Polymerasen, denn sie nutzen DNA als Matrize, um DNA zu synthetisieren. Wie schaut es mit den Enzymen aus, die unsere mRNAs erstellen? Es sind DNA-abhängige RNA-Polymerasen.

Auch in Krebszellen ist die Telomerase aktiv, ansonsten wäre es ihnen nicht möglich, sich so oft zu teilen.

DNA-Polymerasen

An der Replikation der DNA sind bei Pro- und Eukaryonten unterschiedliche Enzyme beteiligt. Ein Beispiel ist die Existenz einer Primase im Komplex mit der Helicase bei Prokaryonten, wohingegen sie bei Eukaryonten Teil der DNA-Polymerase α ist. Um die Verwirrung noch zu steigern verfügen auch Prokaryonten über mehrere DNA-Polymerasen, von denen aber nur eine vorwiegend an der DNA-Synthese beteiligt ist. In der folgenden Tabelle erhaltet ihr deshalb einen Überblick über einige der relevanten DNA-Polymerasen. Das bedeutet aber nicht, dass ihr diese Informationen im Detail für eure Klausur parat haben müsst, denn die Funktionen der Enzyme zeigen Überschneidungen und werden gerade bei Eukaryonten noch kontrovers diskutiert.DNA-Polymerasen

Achtung!

Verwechselt bitte nicht die drei DNA-Polymerasen der Prokaryonten mit den RNA-Polymerasen beim Menschen (die werden schließlich auch durchnummeriert)!

DNA-Reparatur

Bei der Replikation der drei Milliarden Basenpaare unseres Genoms kann natürlich auch der eine oder andere Fehler passieren. Damit aber nicht mit jeder Verdopplung der DNA eine minderwertige Kopie entsteht, besitzen bereits die DNA-Polymerasen die Fähigkeit zum Korrekturlesen und beseitigen zumindest einige ihrer Fehler.DNA-Reparatur

DNA-Polymerasen

Tab. 3.2
ProkaryontenEukaryonten
DNA-Polymerase IDNA-Polymerase α (Primersynthese)
DNA-Polymerase IIDNA-Polymerase β
DNA-Polymerase III (Replikation)DNA-Polymerase γ (DNA-Synthese in Mitochondrien)
DNA-Polymerase δ
DNA-Polymerase ε
Es gibt aber noch eine Vielzahl anderer Reparaturmechanismen. Grundsätzlich ist es für die Zelle natürlich günstig, wenn nur ein Strang Schaden genommen hat, sodass das Reparaturenzym den anderen als Matrize nutzen kann. Das heißt aber nicht, dass die Zelle keine Möglichkeit hat auf einen Doppelstrangbruch zu reagieren. Das Risiko, dass die DNA einen bleibenden Schaden davonträgt ist dann allerdings höher.
Ein gern gefragtes Prinzip ist das der Exzisionsreparatur bei Einzelstrangbrüchen:
  • 1.

    Die veränderte/falsche Base oder gleich das gesamte Nucleotid wird entfernt. Teilweise lassen die Enzyme einen Sicherheitsabstand und schneiden gleich benachbarte Basen mit heraus.

  • 2.

    Eine DNA-Polymerase synthetisiert die Sequenz neu und nutzt dafür den unbeschädigten Strang als Matrize.

  • 3.

    Eine DNA-Ligase verbindet das neu synthetisierte Fragment mit dem restlichen Strang (Abb. 3.6).

Der genaue Reparaturmechanismus ist dabei sehr variabel. Manche Enzyme erkennen Änderungen in der Konformation, also Verformungen des DNA-Strangs, die durch falsche Basen verursacht werden. Andere erkennen Basen, die in der DNA nicht vorkommen, oder gleichen die Informationen der beiden Stränge miteinander ab. Auch der Reparaturmechanismus selbst ist nicht immer gleich: Bei der BasenexzisionsreparaturBasenexzisionsreparatur werden nur Basen, bei der NucleotidexzisionsreparaturNucleotidexzisionsreparatur gesamte Nucleotide entfernt. Eventuell müsst ihr euch im Rahmen der Biochemie detaillierter mit diesem Thema befassen, für die Biologie sollten diese Informationen aber genügen.
Übrigens: Ihr seht, wie wichtig die DNA-Ligase für die Replikation und Reparatur unserer DNA ist. Haben Patienten Probleme, funktionstüchtige DNA-Ligase zu bilden (etwa durch eine Mutation), spricht man von DNA Ligase I Deficiency. Betroffene Personen fallen durch eine Immunschwäche und erhöhte Sensibilität gegenüber Mutagenen auf.

Mitose

Nachdem die DNA repliziert und in der G2-Phase für fehlerfrei befunden wurde, kommt es im Anschluss zur Zellteilung, mit der wir uns nun genauer befassen wollen.Mitose
Im Fokus steht dabei zunächst die Teilung des Nucleus und danach werfen wir einen Blick auf die Teilung der gesamten Zelle (Zytokinese).
Die Mitose wird, wie auch der Zellzyklus, in mehrere Phasen gegliedert.

Lerntipp

Prägt euch am besten schon mal die Namen der Mitosephasen in der richtigen Reihenfolge ein:

I pass my anatomy test!

Interphase, Prophase, Metaphase, Anaphase, Telophase

Die Interphase gehört dabei nicht zur eigentlichen Mitose (sie kommt davor und danach), macht aber die Eselsbrücke möglich.

Prophase

Um euch zu merken, was in der Mitose passiert, müsst ihr euch fragen: Was würdet ihr tun, wenn ihr die Zelle wärt und euch teilen müsstet?ProphaseMitose:Prophase
Das Folgende passiert in der Prophase (Abb. 3.7) der Mitose:
  • Verdichtung der Chromosomen: Nur wenn die DNA kondensiert, kann sie gut zu den Zellpolen gezogen werden!

  • Teilung der Zentriolen: Wenn beide Zentriolen zusammen irgendwo im Zytoplasma herumschwimmen, sind sie bei der Kernteilung keine große Hilfe. Deshalb wandern sie als erstes zu den Zellpolen.

  • Auflösung des Nucleolus: Der Nucleolus „verschwindet“ im Rahmen der Prophase. Er wird erst wieder wichtig, wenn die Tochterzellen entstanden sind und neue Proteine synthetisieren wollen.

Prometaphase

Viele Lehrbücher unterscheiden zwischen Pro- und Metaphase noch eine Prometaphase (Abb. 3.8). Dabei werden die Vorgänge, die in der Prophase begonnen wurden, weitergeführt:PrometaphaseMitose:Prometaphase
  • Von den Zentriolen ausgehend entsteht die Mitosespindel.

  • Die Kernmembran löst sich auf (sonst könnte der Spindelapparat schließlich nicht an die Chromosomen binden).

Metaphase

In der Metaphase (Abb. 3.9) sind die Vorbereitungen abgeschlossen:Mitose:MetaphaseMetaphase
  • Die Zentriolen sind an den Zellpolen angelangt, der Spindelapparat ist fertig ausgebildet und mit den Kinetochoren der maximal kondensierten Chromosomen verbunden.

  • Die Chromosomen ordnen sich in einer Form an, die man Metaphasenplatte nennt. Ihr seht: Diese Anordnung ist ideal, um die Schwesterchromatiden der einzelnen Chromosomen zu trennen.

Anaphase

In der Anaphase (Abb. 3.10) geht es jetzt richtig los:Mitose:AnaphaseAnaphase
  • Die Chromosomen werden an den Zentromeren getrennt, sodass die beiden Chromatiden (die ja identische Informationen enthalten) zu den Zellpolen gezogen werden können.

  • Die Bewegung der Chromosomen zu den Zellpolen ist eine Kombination aus der Verkürzung der Mikrotubuli der Mitosespindel und der Arbeit der Motorproteine am Kinetochor. Andere Mikrotubuli werden dagegen verlängert und verschoben, sodass sie auf diese Weise dafür sorgen, dass sich die Zellpole weiter voneinander entfernen.

Telophase

In der Telophase gilt es nun, die Tochterzellen einsatzbereit zu machen (Abb. 3.11). Die DNA muss geschützt werden und die Zelle beginnt mit den Vorbereitungen, um die Proteinbiosynthese wieder aufnehmen zu können:TelophaseMitose:Telophase
  • Die Mitosespindel löst sich auf.

  • Die Kernhüllen setzen sich wieder zusammen. Es wird angenommen, dass hierfür besonders Lamin B wichtig ist.

  • Die Chromosomen dekondensieren, denn an stark verdichteter DNA können die Enzyme (z. B. die RNA-Polymerasen) natürlich nicht arbeiten.

  • Der Nucleolus formiert sich wieder: Die Zelle braucht neue rRNA für ihre Ribosomen.

Zytokinese

Bisher haben wir uns auf die Teilung des Kerns beschränkt, aber jetzt ist es Zeit einen Blick auf die Zytokinese, die Teilung des Zytoplasmas, zu werfen.Zytokinese

Achtung!

Die Zytokinese ist nicht etwa ein weiterer Schritt der Mitose, sondern beginnt bereits in der Telophase. Schließlich will man den Zeitraum, in dem sich die Zelle mit der Teilung beschäftigt und keine Proteine synthetisieren kann, möglichst kurz halten.

Um die Zelle zu teilen, bildet sich ungefähr dort, wo vorher die Metaphasenplatte war, ein kontraktiler Ring. Wann immer in der Zellbiologie von „kontraktil“ die Rede ist, kann man darauf wetten, dass Aktin- und Myosin-Filamente beteiligt sind – so auch bei der Zytokinese.
Diese Filamente gleiten nun aneinander vorbei, sodass eine Furche entsteht, die immer tiefer wird, bis sich die zwei Tochterzellen voneinander abschnüren.
Übrigens: Der Mitosis-Promoting Factor, der die Mitose einleitet, zögert gleichzeitig die Zytokinese hinaus, indem er einige Stellen am Myosin phosphoryliert. Auf diese Weise wird sichergestellt, dass die Teilung des Zytoplasmas nicht bereits beginnt, bevor der Kern die Chance hat, sich zu teilen.

Für die Klausur

Gelegentlich wird nach dem MitoseindexMitoseindex (MI) gefragt. Um diesen zu berechnen teilt man einfach die Zahl der Zellen, die sich in einem histologischen Präparat (z. B. Tumorgewebe) gerade teilen, durch die Gesamtzahl der Zellen. Der Mitoseindex kann dann als Indikator für die Malignität eines Tumors genutzt werden.

Sonderfälle

Manche Zellen in unserem Körper werden besonders beansprucht. Deshalb verfolgen sie, neben der normalen Mitose, auch noch andere Strategien, um ihren Anforderungen gerecht werden zu können:
  • EndomitoseEndomitose: Bei einer Endomitose kommt es zwar zu einer Verdopplung der DNA, aber nicht zu einer Zellteilung (die Chromatiden können sich trotzdem voneinander trennen). Es entstehen Zellen mit mehreren Chromosomensätzen. Sie sind nun nicht mehr diploid, sondern polyploid.

Für Ahnungslose

Warum sollte eine Zelle noch mehr Kopien der Chromosomen brauchen? Zum Beispiel weil sie enorme Syntheseleistungen erbringen muss, in Kontakt mit Mutagenen kommt (also das Risiko eines DNA-Schadens hoch ist) oder die Zelle sehr teilungsaktiv ist und ein Schaden eine Vielzahl von Nachkommen beeinträchtigen würde. Das heißt aber nicht, dass alle teilungsaktiven Zellen polyploid sind!

  • SynzytienSynzytien: Ein Synzytium im engeren Sinne ist eine Zelle mit mehreren Kernen, die entsteht, indem einige Einzelzellen miteinander fusionieren. Ein Beispiel sind die Muskelfasern unserer Skelettmuskulatur. Diese echten Synzytien muss man von funktionellen Synzytien unterscheiden. Dabei handelt es sich um Zellen die zwar durch ihre Membranen voneinander getrennt, aber durch Gap Junctions (Kapitel 1.6.1) verbunden sind. Da Gap Junctions Zellen elektrisch und metabolisch verbinden, verhalten sie sich quasi wie eine große Zelle.

Meiose

Euch ist sicherlich aufgefallen, dass die Zellen während der Mitose dauerhaft einen diploiden Chromosomensatz (2n) beibehalten. Und wie wir wissen, müssen zwei Zellen, Spermium und Eizelle, miteinander verschmelzen, damit der Mensch Nachkommen hervorbringen kann. Wenn nun zwei diploide Zellen miteinander verschmelzen, wären diese Nachkommen plötzlich tetraploid. Deren Nachkommen wären dann oktaploid usw. bis wir unter der immer größer werdenden Masse unseres Erbguts zerquetscht würden.Meiose
Damit uns dieses Schicksal erspart bleibt, entstehen in den Hoden und Eierstöcken des Menschen aus diploiden Zellen die haploiden Keimzellen (Gameten), also Eizellen und Spermien. Verschmelzen diese bei der Befruchtung, entsteht wieder eine diploide Zelle (Zygote), aus der sich der neue Mensch entwickelt. Die Erzeugung dieser Keimzellen ist Aufgabe der Meiose, die natürlich nur in den genannten Geweben stattfindet (Abb. 3.12).
Vor der Meiose kommt es ebenfalls zur Verdopplung der DNA (der DNA-Gehalt ist also 2n4c), sodass die Ausgangssituation quasi die gleiche wie zu Beginn der Mitose ist.

1. Reifeteilung

Der erste Teil der Meiose unterscheidet sich deutlich von der Mitose. Bevor wir uns in Details verlieren, solltet ihr euch schon mal die wichtigste Take-Home Message einprägen.Meiose:1. Reifeteilung

Merke

In der 1. Reifeteilung werden die Chromatiden nicht getrennt, sondern die Chromosomen werden als Ganzes zu den Zellpolen gezogen. Der DNA-Gehalt der Tochterzellen beträgt 1n2c.

  • 1.

    Prophase Meiose:Prophase II: Die Prophase I der 1. Reifeteilung (Abb. 3.13) ist vergleichsweise komplex – sogar so komplex, dass sie in mehrere Stadien eingeteilt wird. In der Regel reicht es, die Namen der Stadien in der richtigen Reihenfolge angeben zu können, ohne ihnen den genauen Vorgang zuordnen zu müssen.

Lerntipp

Die obligatorische Eselsbrücke zur 1. Reifeteilung:

Liebe Zelle, paare dich doch – Leptotän, Zygotän, Pachytän, Diplotän, Diakinese

Wie bei der Mitose auch kommt es zunächst zur Verdichtung der DNA. Nun passiert aber etwas Seltsames: Die homologen Chromosomen lagern sich zusammen, sodass nun plötzlich nicht mehr 46 2-Chromatid-Chromosomen vorliegen, sondern 23 Bivalente bzw. Tetraden, also Strukturen aus vier Chromatiden. Die Chromosomen sind dabei durch den sogenannten Synaptonemalkomplex verbunden. Im Rahmen dieser Anordnung kann es sogar dazu kommen, dass die Chromosomen eines Paares Teile ihrer Erbinformation austauschen, was als Crossing Over bezeichnet wird.

Für Ahnungslose

Inwiefern ist ein Austausch von genetischer Information zwischen den homologen Chromosomen sinnvoll? Zur Erinnerung: Ein homologes Chromosomenpaar besteht aus einem mütterlichen und einem väterlichen Chromosom. Indem man Elemente von beiden Chromosomen miteinander mischt, entstehen neue Chromosomen, die Komponenten von beiden Elternteilen enthalten. Auf diese Weise entstehen neue Kombinationen von Merkmalen und die genetische Vielfalt steigt, was für das Überleben einer Spezies wichtig ist.

Im Anschluss gibt es einen Unterschied zwischen OogeneseOogenese (der Bildung der Eizellen) und SpermatogeneseSpermatogenese (der Bildung der Spermien): Die Bildung der Eizellen kann nach dem Crossing Over in ein Ruhestadium eintreten, indem die Eizellvorläufer solange verharren, bis sie benötigt werden. Die Entstehung der Spermien läuft dagegen weiter.
Zum Abschluss der Prophase I löst sich, wie bei der Mitose, die Kernmembran auf und der Nucleolus verschwindet.

Merke

Zwei Stadien der Prophase I solltet ihr mit den relevanten Vorgängen in Verbindung bringen können:

  • Im Pachytän kommt es zum Crossing Over.

  • Das Ruhestadium der Oogenese wird als Diktyotän bezeichnet.

  • 2.

    Metaphase Meiose:Metaphase II: Wie bei der Mitose ordnen sich die Chromosomen in der Metaphasenplatte an und die Mikrotubuli der Mitosespindel binden an die Kinetochore (Abb. 3.14).

  • 3.

    Anaphase Meiose:Anaphase II: In der Anaphase kommt es zu einem weiteren wichtigen Unterschied zur normalen Mitose (Abb. 3.15). Es findet nämlich keine Trennung der Chromatiden eines Chromosoms am Zentromer statt, sondern die homologen Chromosomenpaare werden getrennt. Beispielsweise wird die väterliche Version von Chromosom 19 zu einen Zellpol, und die mütterliche Version zum anderen Zellpol gezogen. Jedes Chromosom besteht also immer noch aus zwei Chromatiden, aber jede Tochterzelle erhält eben nur 23 statt 46 Chromosomen. Die Verteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen erfolgt zufällig, sodass die Zelle, die das mütterliche Chromosom 19 erhalten hat, sowohl das mütterliche als auch das väterliche Chromosom 20 bekommen kann. Da der Chromosomensatz der Tochterzellen nur noch haploid ist, bezeichnet man die 1. Reifeteilung auch als Reduktionsteilung.

Merke

Während der 1. Reifeteilung bleiben die Schwesterchromatiden zusammen!

  • 4.

    Telophase Meiose:Telophase II: Wie in der Mitose setzt sich die Kernhülle wieder zusammen (Abb. 3.16). Parallel dazu kommt es zur Zytokinese, sodass sich die zwei Tochterzellen trennen.

2. Reifeteilung

Auf die 1. Reifeteilung folgt die 2. Reifeteilung, ohne dass die DNA noch einmal verdoppelt wird. Die 2. Reifeteilung läuft dabei genauso ab wie eine normale Mitose (Abb. 3.17, Abb. 3.18, Abb. 3.19, Abb. 3.20) (nur eben mit 23 2-Chromatid-Chromosomen und nicht 46). In der Anaphase werden die Schwesterchromatiden getrennt und die entstehenden Tochterzellen haben den DNA-Gehalt 1n1c. Nach der 2. Reifeteilung, die auch Äquationsteilung genannt wird, ist die Meiose abgeschlossen. Wir wollen nun noch auf einige Unterschiede zwischen Spermato- und Oogenese eingehen. Die Erzeugung der Keimzellen im Allgemeinen wird übrigens Gametogenese genannt.Meiose:2. Reifeteilung

Oogenese

Die Zellen, aus denen die Eizellen entstehen, heißen Oozyten 1. Ordnung. Die Reifeteilung sämtlicher Oozyten 1. Ordnung beginnt zwar schon in der Embryonalzeit, wird aber direkt in der Prophase angehalten (Diktyotän). Mit der Pubertät dürfen dann einige Eizellen weitermachen und treten als Oozyte 2. Ordnung in die 2. Reifeteilung ein. Die 2. Reifeteilung wird ebenfalls angehalten (diesmal aber in der Metaphase) und erst nach der Befruchtung vollendet. Entsprechend durchlaufen nur sehr wenige Eizellen tatsächlich die komplette Meiose (Abb. 3.21).Oogenese
Ein weitere Besonderheit der Oogenese: Normalerweise müssten aus einer Zelle bei zwei Reifeteilungen 4 Zellen entstehen. Bei der Oogenese entsteht jedoch nur eine Zelle. Die übrigen drei Tochterzellen degenerieren und werden zu Polkörpern.

Spermatogenese

Die Zellen, die in die Spermatogenese eintreten, heißen, analog zur Oogenese, Spermatozyten 1. Ordnung. Die Produkte der 1. Reifeteilung werden Spermatozyten 2. Ordnung genannt, denn sie treten in die 2. Reifeteilung ein. Anders als bei der Oogenese entstehen aus einem Spermatozyten 1. Ordnung tatsächlich vier Spermatiden (Abb. 3.21).Spermatogenese

Für Ahnungslose

Sind Spermatiden und Spermien das Gleiche? Nein, die Spermatiden reifen in den Hoden zu Spermien heran.

Die wichtigsten Strukturen der reifen Spermien solltet ihr kennen:
  • Kopf: Der Kopf des Spermiums enthält den haploiden Chromosomensatz und das Akrosom (eine Art Lysosom), das das Durchdringen der Zona pellucida der Eizelle ermöglicht.

  • Mittelstück: Im Mittelstück finden sich viele Mitochondrien, die ATP produzieren und so den Energiebedarf für die Fortbewegung des Spermiums decken.

  • Schwanzteil: Im Schwanz des Spermiums finden sich Mikrotubuli, die dessen Fortbewegung ermöglichen.

Die Reifung der Spermien endet übrigens erst im weiblichen Genitaltrakt mit einem Vorgang, der Kapazitation genannt wird. Bei diesem Prozess wird der Glykoproteinüberzug vom Kopf entfernt und einige Proteine werden aktiviert, was die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle ermöglicht.
Zum Abschluss noch ein schon einmal gefragter Fakt: Tritt während der Bildung der Keimzellen eine Mutation auf, betrifft diese nur die Nachkommen dieser Vorläuferzelle und nicht zwingend alle fertigen Keimzellen. Es entsteht ein sogenanntes Keimzellmosaik aus mutierten und nicht-mutierten Keimzellen.

Chromosomenaberrationen

Wie überall in der Natur, kann auch bei der Meiose etwas schief laufen. Probleme bei der Meiose können z. B. dazu führen, dass die Nachkommen, die aus fehlerhaften Eizellen/Spermien hervorgehen, nicht 23 Chromosomenpaare besitzen, sondern dass von manchen Chromosomen mehr oder weniger Kopien vorhanden sind. Besitzt eine Zelle einen normalen diploiden Chromosomensatz (23 homologe Chromosomenpaare), bezeichnet man sie als euploid. Gibt es in einer Zelle zu wenige oder zu viele Chromosomen, spricht man von einer Aneuploidie oder numerischen Chromosomenaberration. Schäden und Veränderungen an den Chromosomen selbst werden als strukturelle Chromosomenaberrationen bezeichnet.Chromosomenaberrationen

Non-Disjunction

Eine häufige Ursache für Aneuploidien stellen Non-Disjunctions, also Fehl- oder Nichttrennungen der Chromosomen, während der Meiose dar.Chromosomenaberrationen:Non-Disjunction
Diese Nichttrennungen können prinzipiell bei beiden meiotischen Teilungen auftreten und sowohl Spermato- als auch Oogenese betreffen. Entweder schaffen es in der ersten meiotischen Teilung die homologen Chromosomen nicht, sich nach dem Crossing Over zu trennen und zu unterschiedlichen Zellpolen zu wandern, oder es kommt nicht zur Trennung der Schwesterchromatiden im Rahmen der zweiten meiotischen Teilung. Das Ganze ist soweit eigentlich einfach, aber manchmal versucht das Prüfungsamt, euch mit Fragen zu den Geschlechtschromosomen ein bisschen aufs Glatteis zu führen:
  • Eine Non-Disjunction von zwei X-Chromosomen ist während der ersten meiotischen Teilung beim Mann unmöglich, denn der Mann besitzt schließlich nur ein X-Chromosom. Bei der zweiten meiotischen Teilung können allerdings, wie bei der Frau auch, beide Schwesterchromatiden des X-Chromosoms getrennt werden.

  • Die Non-Disjunction von zwei Y-Chromosomen ist dagegen nur beim Mann möglich und zwar nur während der zweiten meiotischen Teilung. Denn nur dort werden beim Mann die zwei Schwesterchromatiden des Y-Chromosoms getrennt.

Für die Klausur

Gerade in mündlichen Prüfungen wird manchmal gefragt, ob das Risiko einer chromosomalen Non-Disjunction bei Frauen oder bei Männern größer ist. Dazu müsst ihr euch klar machen, dass die Oogenese aufgrund der „Pausen“ (Diktyotän) mehrere Jahre dauert. In dieser langen Zeit kann viel passieren und so steigt das Risiko einer Non-Disjunction bei Frauen mit dem Alter an.

Numerische Chromosomenaberrationen

Im Zuge einer Non-Disjunction kommt es nun also zu einer Aneuploidie. Viele Aneuploidien sind dabei nicht mit dem Leben vereinbar, sodass für diese Erkrankungen gar kein Phänotyp beschrieben ist. Für das Physikum solltet ihr sowohl einige Trisomien kennen, bei denen drei statt zwei Kopien eines Chromosoms vorliegen, sowie eine wichtige Monosomie, bei der es nur eine Kopie gibt.Chromosomenaberrationen:numerische

Numerische Chromosomenaberrationen

Tab. 3.3
NameAberrationSymptome (Auswahl)
Pätau-SyndromTrisomie von
Chromosom 13
  • Hohe Sterblichkeit

  • Organfehlbildungen

Edwards-SyndromTrisomie von
Chromosom 18
  • Hohe Sterblichkeit

  • Organfehlbildungen

Down-SyndromTrisomie von
Chromosom 21
  • Geistige Behinderung

  • Organfehlbildungen (Herzfehler etc.)

Turner-Syndrom/Monosomie XMonosomie (nur ein X-Chromosom vorhanden)
  • Weiblicher Phänotyp

  • Stranggonaden

  • Minderwuchs

Triple-X-SyndromGonosomale Trisomie (drei X-Chromosomen)
  • Weiblicher Phänotyp

  • Gegebenenfalls eingeschränkte Fruchtbarkeit

  • Häufig Lernbehinderungen

Klinefelter-SyndromGonosomale Trisomie (XXY)
  • Männlicher Phänotyp

  • Überdurchschnittliche Größe, lange Gliedmaßen

  • Hypogonadismus

XYY-SyndromGonosomale Trisomie (XYY)
  • Überdurchschnittliche Größe

  • Diverse kleinere Auffälligkeiten

Lerntipp

Amerikanische Studenten nutzen das Alter bei bestimmten Lebensereignissen, um sich die autosomalen Trisomien zu merken:

Puberty (Pätau) = 13

Election (Edwards) = 18

Drinks (Down) = 21

Für Ahnungslose

Kann eine numerische Chromosomenaberration auch nur einen Teil der Körperzellen betreffen? Ja, das ist möglich, allerdings nicht, wenn die ursächliche Non-Disjunction während der Meiose stattfindet. Stattdessen muss bei einer der ersten Teilungen nach dem Verschmelzen von Spermium und Eizelle zur Zygote etwas schiefgehen. Die Nachkommen der Zelle mit der Aneuploidie haben dann alle ebenfalls eine Aneuploidie. Das Vorliegen mehrerer Karyotypen in einem Organismus bezeichnet man als Mosaik.

Übrigens: Stammen bei einem Individuum aus welchem Grund auch immer beide Chromosomen eines Chromosomenpaares vom gleichen Elternteil, spricht man von einer uniparentalen Disomie. Diese kann insbesondere im Zusammenhang mit Imprinting (Kapitel 4.2.6) zu einem Problem werden.

Strukturelle Chromosomenaberrationen

Eine strukturelle Chromosomenaberration entsteht, wenn es zu einem Bruch des Chromosoms kommt und es bei der anschließenden Reparatur nicht gelingt, den Ausgangszustand wiederherzustellen. Im Karyogramm lassen sich strukturelle Chromosomenaberrationen in der Regel nur mittels bestimmter Färbungen bzw. Fluorescence in situ Hybridization (FISH) nachweisen (Abb. 3.22). Ihr solltet einige allgemeine Aberrationen und die jeweils genannten Beispiele kennen:Chromosomenaberrationen:strukturelle
  • Deletionen: Bei der Deletion geht ein Fragment des Chromosoms verloren. Neben der terminalen Deletion, die die Enden des Chromosoms betrifft, kann es auch dazu kommen, dass ein Fragment im Inneren der Deletion zum Opfer fällt. Dabei bricht das Chromosom in drei Teile und nur die beiden äußeren werden verknüpft.

Für die Klausur

Gern gefragt wird nach dem Cri-du-chat-(Katzenschrei-)Cri-du-chat-(Katzenschrei-)SyndromSyndrom, das durch eine Deletion am kurzen Arm (p) von Chromosom 5 hervorgerufen wird. Namensgebend sind katzenschreiartige Laute, die die Betroffenen vor allem in den frühen Lebensjahren von sich geben.

  • Duplikation: Zu einer Duplikation kommt es bei einem fehlerhaften Crossing Over, oder wenn ein Fragment eines Chromosoms fälschlicherweise im anderen Chromosom des homologen Chromosomenpaares eingebaut wird. Die betroffene Erbinformation liegt dann auf einem Chromosom doppelt vor, während sie auf dem anderen fehlt.

  • Inversion: Bei einer Inversion wird ein Chromosomenfragment zwar wieder in das richtige Chromosom eingebaut – allerdings falsch herum, also um 180° gedreht. Da dabei nicht zwingend genetische Information verloren geht, verlaufen Inversionen sogar oftmals unbemerkt. Man unterscheidet Inversionen, bei denen sich beide Bruchstellen auf einer Seite des Zentromers befinden (parazentrisch) von Inversionen, bei denen das Fragment das Zentromer enthält (perizentrisch).

  • Translokation: Bei Translokationen werden Fragmente von einem Chromosom auf ein anderes oder auf eine andere Stelle am selben Chromosom übertragen. Genau wie die Inversion kann diese Aberration symptomlos bleiben, es sind jedoch auch schwerste Phänotypen möglich.

    Die reziproke Translokation klingt vergleichsweise fair: Dabei tauschen zwei Chromosomen (die aber nicht zu einem homologen Chromosomenpaar gehören) Fragmente aus.

    Bei der nichtreziproken Translokation wird dagegen nur von einem Chromosom ein Fragment auf ein anderes Übertragen.

    Zu guter Letzt solltet ihr auch die Robertson-Translokation kennen. Dabei verlieren zwei akrozentrische Chromosomen ihre kurzen Arme und fusionieren zu einem metazentrischen Chromosom. Träger einer Robertson Translokation haben also nur 45 Chromosomen. Auch diese Aberration kann unauffällig bleiben, es besteht allerdings die Gefahr, dass es bei den Nachkommen zu Trisomien oder Monosomien kommt.

Exkurs: X-Inaktivierung
Wir wissen, dass Männer ein X- und ein Y-Chromosom besitzen, während Frauen über zwei X-Chromosomen verfügen. Durch die zwei, verglichen mit dem Y-Chromosom, sehr großen X-Chromosomen, besitzt die Frau sehr viel mehr genetisches Material. Die These, dass diese höhere Gendosis ausgeglichen werden muss, wird Lyon-Hypothese genannt. Das Ganze geschieht, indem eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert wird. Das X-Chromosom, das inaktiviert werden soll, wird dabei zufällig ausgewählt. „Inaktivierung“ bedeutet, dass das X-Chromosom durch epigenetische Modifikationen als Heterochromatin eng verpackt wird. Die RNA, die für die Inaktivierung des überschüssigen X-Chromosoms zuständig ist, heißt Xist (X inactive specific transcript).X-Inaktivierung
Das inaktivierte X-Chromosom wird als Barr-Barr-KörperchenKörperchen im Zellkern sichtbar. Besonders gut lässt es sich mit dem Lichtmikroskop in Granulozyten erkennen, wo man es als DrumstickDrumstick bezeichnet. Inaktivierte X-Chromosomen finden sich natürlich nicht nur bei Frauen, sondern z. B. auch beim Klinefelter Klinefelter SyndromSyndrom. Schließlich sind hier neben einem Y-Chromosom auch zwei X-Chromosomen pro Zelle vorhanden (obwohl die Patienten männlich sind), sodass eines von beiden zu Heterochromatin wird.
Übrigens: Vielleicht stoßt ihr auch mal auf die Bezeichnung F-Body. Damit ist das Y-Chromosom gemeint, das sich aufgrund seines vielen Heterochromatins gut anfärben lässt. Enthält eine Zelle also ein Y-Chromosom, sollte sich auch ein F-Body finden lassen.

Zelltod

Alles hat ein Ende, auch unsere Zelle. Dabei gibt es zwei Möglichkeiten: Entweder stirbt die Zelle durch eine ungeplante Schädigung und zwingt den Körper dazu aufzuräumen, oder unsere Zelle scheidet geplant aus dem Leben und sorgt dafür, dass alles vergleichsweise problemlos abläuft. Die Unterschiede zwischen beiden Vorgängen solltet ihr sicher beherrschen!Zelltod

Nekrose

Es gibt viele Wege eine Zelle irreparabel zu schädigen – von der simplen mechanischen Schädigung, die die Membran zerstört, über Toxine (z. B. von Bakterien) bis hin zur Ischämie. Der wichtigste Unterschied zum geplanten Zelltod: Die Zelle kann anschwellen und platzt regelrecht auf (die Membran rupturiert). Enzyme treten aus und richten im umliegenden Gewebe Schaden an. Um diesen Prozess zu stoppen, reagiert der Körper mit einer Entzündung, in deren Verlauf die Zellbestandteile sicher entsorgt werden. Bei der Nekrose kommt es zudem zu Veränderungen des Zellkerns: Er verdichtet sich (Pyknose), löst sich auf (Karyolyse) und zerfällt in seine Einzelteile (Karyorrhexis).Nekrose

Apoptose

Damit nicht jeder Zelltod in einer Entzündung endet, gibt es mit dem programmierten Zelltod, der Apoptose, noch einen anderen Weg. Apoptose spielt bereits während der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle und bleibt bis zum Tod des gesamten Organismus ein wichtiges Mittel, um Zellen zu beseitigen, die sich zu einer Gefahr für den Körper entwickeln könnten oder nicht mehr benötigt werden. Die Apoptose gliedert sich in:Apoptose
Initiation: Die Apoptose kann sowohl von außen als auch durch ein Signal in der Zelle selbst ausgelöst werden. Ein Auslösen der Apoptose von außen wird z. B. notwendig, wenn die Zelle mit einem Virus infiziert ist und von diesem zur Vermehrung genutzt wird. An der Auslösung dieses extrinsischen Wegs sind vor allem Zellen des Immunsystems, wie natürliche Killerzellen, beteiligt.
Als Ursache für die Auslösung des intrinsischen Wegs kommt z. B. eine irreparable Schädigung der DNA infrage. Eine zentrale Rolle bei der Apoptose spielen dabei die Mitochondrien. Ihre Membran wird durchlässig (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization – Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization – MOMPMOMP) und diverse Proteine gelangen ins Zytosol, von denen ihr auf jeden Fall Cytochrom c mit der Apoptose in Verbindung bringen solltet!
Ob die Apoptose eingeleitet wird oder nicht, hängt von dem Gleichgewicht zwischen Stoffen ab, die die Apoptose fördern, also proapoptotisch wirken, und den anti-apoptotischen Substanzen.
Für die Regulation dieses Gleichgewichts ist die Familie der B-cell lymphoma-Proteine (Bcl) von entscheidender Bedeutung. Aus dieser Familie solltet ihr Bcl-2 als antiapoptotisches und Bax/Bad als pro-apoptotische Proteine kennen. Auch p53, der Wächter des Genoms, ist in der Lage auf intrinsischem Weg die Apoptose auszulösen. Als wichtiger Stimulator des extrinsischen Wegs solltet ihr zudem den Tumor-Nekrose-Faktor α kennen.
  • 1.

    Exekution: Extrinsischer und intrinsischer Weg der Apoptose münden früher oder später in eine gemeinsame Endstrecke. Dabei werden die Caspasen aktiviert, die wir bereits angesprochen hatten. Sie spalten Proteine und aktivieren DNAsen, die den Abbau der DNA bewirken. Im Unterschied zur Nekrose gelangen die entstehenden Abbauprodukte allerdings nicht einfach in den Extrazellularraum sondern werden in Vesikel verpackt oder direkt phagozytiert, sodass sie keinen Schaden anrichten.

  • 2.

    Nun werden diese Vesikel von Zellen in der Umgebung phagozytiert …

  • 3.

    … und in diesen Zellen abgebaut.

Exkurs: Stammzellen und Anpassungsmechanismen
Stammzellen sind Zellen, die sich dauerhaft teilen können. Dafür besitzen sie eine aktive Telomerase, die die Telomere an den Enden der Chromosomen wiederherstellt. Solange ein Gewebe Stammzellen besitzt, können immer neue Zellen gebildet werden, falls bestehende Zellen, aus welchen Gründen auch immer, zugrunde gehen. Stammzellen haben prinzipiell zwei Möglichkeiten sich zu teilen:Stammzellen
  • Asymmetrische Teilung: Wie bei jeder anderen Zellteilung auch entstehen zwei Tochterzellen. Eine dieser beiden Zellen behält die Stammzelleigenschaften (sonst wäre unser Stammzellvorrat auch ziemlich schnell erschöpft), während die andere sich zu einer Zelle des jeweiligen Gewebes differenziert und dabei ihre Fähigkeit zur Teilung verliert.

  • Symmetrische Teilung: Bei der symmetrischen Teilung behalten beide Tochterzellen ihre Stammzelleigenschaften. Diese Teilung dient dazu, die Menge an Stammzellen in einem Gewebe zu erhöhen, z. B. wenn der Stammzellenvorrat geschädigt wurde.

Neben der Fähigkeit, mehr Zellen zu bilden, besitzt ein Gewebe in der Regel noch weitere Anpassungs- bzw. Adaptationsmechanismen (Abb. 3.23), um verschiedenen Anforderungen begegnen zu können:

Für die Klausur

Die nun folgenden Definitionen sind geschenkte Punkte und auch klinisch relevant!

  • HypertrophieHypertrophie: Dieser Begriff bezeichnet die Volumenzunahme der Zellen (und damit auch des Gewebes), bei gleichbleibender Zellzahl. Diesen Begriff solltet ihr vor allem im Zusammenhang mit Muskelfasern kennen.

  • HyperplasieHyperplasie: Zunahme der Zellzahl bei gleichbleibendem Zellvolumen. Auch dieser Vorgang führt zu einer Zunahme des Gewebsvolumens.

  • Einfache AtrophieAtrophie: Volumenabnahme der Zellen und damit auch des Gewebes

  • HypoplasieHypoplasie (numerische Atrophie): Abnahme der Zellzahl bei gleichbleibendem Zellvolumen. Folglich nimmt auch das Gewebsvolumen ab.

  • MetaplasieMetaplasie: Übergang einer differenzierten Gewebeart in eine andere. Beim Übergang in ein weniger differenziertes Gewebe spricht man von

  • AnaplasieAnaplasie. In jedem Fall solltet ihr den Barrett-Ösophagus als Beispiel für eine Metaplasie (aufgrund von Magensäure-Reflux in die Speiseröhre) nennen können.

Übungen

1. Ordne die Zellzyklusphasen G1, G2, M und S aufsteigend nach ihrer Länge.
2. Vervollständige:
  • CKD_ und Cyclin_ werden als MPF zusammengefasst.

  • Die Telomerase ist eine ___-abhängige ___-Polymerase.

  • Der Barrett-Ösophagus ist ein typisches Beispiel für eine _______.

  • Die für die Inaktivierung des X-Chromosoms verantwortliche RNA heißt ____.

3. Welche Aussage trifft nicht zu?
  • a)

    Der DNA-Gehalt einer Zelle am Ende der S-Phase beträgt 2n2c.

  • b)

    Die Single Stranded Binding Proteins stabilisieren Einzelstrang-DNA während der Replikation.

  • c)

    Manche Zellen treten aus der G0-Phase wieder in den Zellzyklus ein, während sich andere terminal differenzieren.

  • d)

    Da die DNA-Polymerase der Eukaryonten keine Helicase-Aktivität besitzt, gibt es dafür ein extra Enzym.

4. Von welchem Chromosomenpaar liegen beim Pätau-Syndrom drei Kopien vor?
5. Jetzt ist aktives Wissen gefragt: Versucht den Vorgang der Meiose nachzuerzählen – verwendet dabei die Begriffe Tetrade, Diktyotän, Anaphase I, homologes Chromosomenpaar und Schwesterchromatiden.
6. Welche Aussage trifft zu?
  • a)

    BAX ist ein antiapoptotisches Protein.

  • b)

    p53 kann den extrinsischen Weg der Apoptose auslösen.

  • c)

    Eine Robertson-Translokation verläuft oft symptomlos.

  • d)

    Das Ruhestadium der Oogenese wird als Zygotän bezeichnet.

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