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B978-3-437-23421-7.00015-6

10.1016/B978-3-437-23421-7.00015-6

978-3-437-23421-7

Differenzialdiagnose verschiedener SyndromanticholinergesSerotoninsyndromzentralesLithiumintoxikationIntoxikationen

Tab. 15.2
Lithiumintoxikation Zentrales Serotoninsyndrom Zentrales anticholinerges Syndrom
Psychiatrisch
Bewusstseinsstörungen Vigilanzminderung bis zum Koma Vigilanzminderung bis zum Koma Vigilanzminderung bis zum Koma
Psychomotorik Verlangsamung Agitiertheit, Erregung teils Agitiertheit („delirante Form“), teils Verlangsamung („somnolente Form“)
Orientierung gestört gestört früh gestört
Kognition gestört gestört früh gestört
Halluzinationen gelegentlich, überwiegend optisch gelegentlich, überwiegend optisch häufig, überwiegend optisch
Neurologisch
grobschlägiger Tremor Tremor Tremor
gelegentlich Kopfschmerzen Kopfschmerzen -
Hyperreflexie, Faszikulationen, Myoklonie Hyperreflexie, Faszikulationen, Myoklonie selten Myoklonie
Rigor, choreatiforme Bewegungen, Nystagmus Rigor kein Rigor
Dysarthrie, Ataxie Dysarthrie, Ataxie Dysarthrie, Ataxie
epileptische Anfälle epileptische Anfälle epileptische Anfälle
Mydriasis, Akkommodationsstörungen (verschwommenes Nahsehen), Glaukomanfall
Internistisch-somatisch
Allgemein Hypotonie (seltener Hypertonie), meist kein Fieber Hypertonie, Fieber, Schüttelfrost Hypertonie, Fieber
Kardial Bradykardie, Arrhythmie, T-Wellen-Abflachung, QT-Verlängerung Tachykardie, Arrhythmie (abhängig vom auslösenden Pharmakon, z. B. TZA) Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Überleitungsstörung
Gastrointestinal Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Opstipation bis zum Ileus
Urologisch Oligurie bis zu Anurie - Miktionsstörungen bis zum Harnverhalt
Haut und Schleimhäute normal bis trocken (bei Exsikkose), starker Durst feucht (Schwitzen) trocken, gerötet, heiß (Fieber), Mundtrockenheit, Schluckstörungen, starker Durst
Therapie
  • auslösende Substanz absetzen!

  • Sicherung der Vitalfunktionen

  • symptomatische Behandlung

  • Magenspülung!

  • Kochsalzlösung

  • Hämodialyse

  • auslösende Substanz absetzen! (meist ausreichend)

  • Sicherung der Vitalfunktionen

  • symptomatische Behandlung

  • weitere Maßnahmen substanzabhängig

  • auslösende Substanz absetzen!

  • Sicherung der Vitalfunktionen

  • symptomatische Behandlung

  • weitere Maßnahmen substanzabhängig

Pharmakologisch bei Persistenz Dantrolen o. Cyproheptadin Physostigmin i. m. oder i. v. (Intensivstation!); bei Agitiertheit Benzodiazepine
Bemerkungen Cave: plötzliche Zustandsverschlechterungen (Umverteilung, Nachresorption)
Nachkontrollen EKG, Retentionswerte, Schilddrüsenfunktion (Gefahr der Hypothyreose) EKG, Leberwerte, Retentionswerte EKG, Leberwerte, Retentionswerte, Augeninnendruck

Pharmakotherapie

Jürgen Gallinat

Kasuistik 1

Eine 56-jährige Patientin mit einer rezidivierenden depressiven Störung ist bei Ihnen in Behandlung. Sie nimmt seit 6 Wochen Venlafaxin retard und ist seit 3 Wochen auf einer stabilen Dosis von 225 mg 1× täglich eingestellt. Sie beschreibt, dass wie im ärztlichen Aufklärungsgespräch angekündigt die Stimmungsverbesserung erst nach etwa 3 Wochen aufgetreten sei. Aktuell wäre die Symptomatik um mehr als die Hälfte zurückgegangen. Sie setze in ganzes Vertrauen in Sie als ihren Arzt und Behandler. Sie habe wahrgenommen, dass Sie den Behandlungsverlauf stets optimistisch eingeschätzt hätten. Darüber hinaus habe Sie kaum Nebenwirkungen verspürt und ihre Familie habe sie in der Behandlung sehr unterstützt. Sie bestärken die Patientin in der weiteren Einnahme des Medikaments und erläutern die Bedeutung einer Erhaltungstherapie bei der gegebenen Diagnose.t.

Definieren Sie die Begriffe Compliance und Adhärenz (Adherence)
ComplianceCompliance (engl. für Einverständnis, Einhalten) ist das Einhalten von ärztlichen Therapievorgaben durch den Patienten. Die Verantwortung für den Therapieerfolg liegt ganz beim Patienten, das Arzt-Patienten-Verhältnis ist eher paternalistisch geprägt.
AdhärenzAdhärenz (engl. adherence für Festhalten, Befolgen) bezeichnet die Einhaltung der gemeinsam von Patient und Arzt (partnerschaftliches Verhältnis) gesetzten Therapieziele. Grundlage ist die Berücksichtigung der individuellen Bedürfnisse des Patienten und der erschwerenden Umstände.
Welche Möglichkeiten haben Sie, die Compliance zu prüfen?
Patientenbefragung, Tablettenzählung, elektronische Systeme, Befragung von Angehörigen/Personal, Einnahme unter Aufsicht, Blut-/Urinspiegelbestimmung.
Wie viele Faktoren erkennen Sie in der Kasuistik, die eine gute Compliance (und auch Adhärenz) für die weitere Pharmakotherapie begünstigen?
Es sind mindestens acht:
  • weibliches Geschlecht

  • höheres Alter

  • Wissen über die Krankheit und das Medikament (Wirklatenz, Nebenwirkungen)

  • gute Kooperation der Angehörigen

  • gute Arzt-Patienten-Beziehung (sehr wichtig!) und Glaube des Arztes an die Wirksamkeit

  • gute Wirksamkeit des Medikaments (sehr wichtig!), wenig unerwünschte Arzneimittelwirkungen

  • wiederholte Bestärkung in der Einnahme (gerade in der Remission), Erläuterung der Packungsbeilage

  • einfache Dosierschemata, geringe Anzahl verschiedener Medikamente, wenige Einnahmezeitpunkte.

Welche Frage bezüglich der Medikation sollten Sie der Patientin dennoch stellen?
Sie fragen die Patienten, ob Sie die vereinbarte Dosis einnimmt.

Merke

In der Regel wird die Compliance durch den Therapeuten zu optimistisch eingeschätzt. Eine häufige Form der Non-Compliance ist die Einnahme in geringerer Dosis als abgesprochen.

Was bedeutet Therapeuten-Compliance?
Die Beherzigung der aktuellen Therapiestandards durch den Arzt.
Beschreiben Sie die verschiedenen Formen von Response und Therapieresistenz!
  • ResponseResponse ist das Ansprechen der psychiatrischen Symptomatik auf die Therapie, meist als mindestens 50-prozentige Symptomreduktion definiert (Cave: teils auch nur 20–30 %).

  • partielle Response: lediglich 25–50 % Reduktion der Symptomatik

  • Non-Response: weniger als 25 % Symptomreduktion

  • Therapieresistenz: keine ausreichende klinische Besserung nach Therapieversuchen mit mindestens zwei Pharmaka in ausreichender Dauer und Dosis.

Im beschriebenen Fall würde man von einer Response ausgehen, wenn sich das Ausmaß der von der Patientin beschriebenen Symptomreduktion objektivieren lässt.

Pharmakodynamik

Nennen Sie fünf Antidepressiva (AD) mit überwiegender oder selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung.
  • PharmakodynamikNoradrenalin-WiederaufnahmehemmungAntidepressivaDesipramin, trizyklisches Antidepressivum (TZA), überwiegend NA-Wiederaufnahmehemmung

  • Nortriptylin, TZA, überwiegend NA-Wiederaufnahmehemmung

  • Reboxetin, selektive NA-Wiederaufnahmehemmung (SNRI)

  • Mianserin, NA-Wiederaufnahmehemmung und Antagonismus an weiteren Rezeptoren

  • Maprotilin, tetrazyklisches Antidepressivum, überwiegend NA-Wiederaufnahmehemmung.

Nennen Sie sieben Antidepressiva mit überwiegender oder selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmung.
  • Serotonin-WiederaufnahmehemmungSSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram

  • TZA: Clomipramin (überwiegend 5HT-Wiederaufnahmehemmung).

Nennen Sie mindestens fünf Antidepressiva mit ausgewogener Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmung.
  • SSNRI (selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer): Venlafaxin (in hohen Dosen überwiegt NA-Wiederaufnahmehemmung), Duloxetin, Milnacipran

  • TZA: Imipramin, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Doxepin.

Welches Antidepressivum hat die deutlichste Dopamin-Wiederaufnahmehemmung?
Dopamin-WiederaufnahmehemmungBupropion. Die Substanz hemmt zusätzlich die NA-Wiederaufnahme. Eine geringe dopaminerge Wirkung findet sich auch bei Duloxetin, Sertralin und Hypericum-Extrakten.
Welche Antidepressiva haben antagonistische Effekte an Dopamin-Rezeptoren?
Trimipramin, Sertralin, Paroxetin, Duloxetin.
Nennen Sie mindestens fünf Antidepressiva, die die Monoaminwiederaufnahme kaum oder gar nicht hemmen.
  • Mirtazapin: Antagonist am 5HT2- und 5HT3-Rezeptor; indirekter Agonist am 5HT1-Rezeptor

  • Tranylcypromin: irreversibler (erst 10 Tage nach Absetzen wieder normale MAO-Aktivität!), nichtselektiver (MAO-A und MAO-B; weitere Wirkungen auf biogene Amine) MAO-Hemmer

  • Moclobemid: reversibler (bereits 24 h nach Absetzen wieder volle MAO-Aktivität), selektiver (nur MAO-A) MAO-Hemmer

  • Trimipramin: Antagonist an 5HT-, DA- und anderen Rezeptoren; Modulation der HPA-Achse; trizyklisches Antidepressivum

  • Agomelatin: Melatoninrezeptoragonist (MT1 und MT2); Antagonist am 5HT2c-Rezeptor.

Hypericum-Extrakte (Johanniskraut) besitzen vielfältige Wirkmechanismen, u. a. Beeinflussung von Ionenkanälen, Modulation von Glutamat und GABA sowie Wiederaufnahmehemmung biogener Amine.
Das Kielholz-Schema für trizyklische Antidepressiva mit den Wirkkomponenten 1) psychomotorische Aktivierung, 2) Sedierung und 3) Stimmungsaufhellung ist obsolet. Die beispielsweise postulierte Provokation von Suizidhandlungen durch frühzeitig einsetzende psychomotorische Aktivierung (z. B. bei Nortriptylin) vor einer stimmungsaufhellenden Wirkung konnte nicht belegt werden. Gleichwohl ist es sinnvoll, bei begleitenden Schlafstörungen oder Unruhe ein sedierendes Antidepressivum einzusetzen.

Kasuistik 2

Ein 77-jähriger Patient mit einer Depression erhält seit 3 Monaten Paroxetin. Die weitere Medikation besteht aus Theophyllin, Nifedipin und Furosemid. Die Depression ist remittiert, der Patient klagt aber über anhaltende Verstopfung, Mundtrockenheit und Gedächtnisstörungen.

Welche Ursache für dieses Beschwerdebild vermuten Sie?
Die beklagten Symptome resultieren aus der anticholinergen Wirkkomponente der internistischen und psychiatrischen Medikation. Neben einigen psychiatrischen haben viele internistische Pharmaka anticholinerge Effekte. Folgende Substanzen besitzen unter den internistischen Pharmaka die stärksten anticholinergen Wirkungen:
  • Theophyllin

  • Ranitidin

  • Nifedipin

  • Cimetidin

  • Digoxin

  • Furosemid

  • Prednisolon

  • Kodein.

Zudem hat Paroxetin unter den SSRI die deutlichste anticholinerge Wirkung. Sie ist zwar vielfach geringer als bei Amitriptylin, dennoch sind anticholinerge Nebenwirkungen unter Paroxetin zumindest bei Therapiebeginn keine Seltenheit.
Nennen Sie die Symptome, die durch Blockade muskarinischer Acetylcholin-Rezeptoren (anticholinerge Effekte) auftreten können.
  • Effekteanticholinergetrockene Schleimhäute (Mund [→Karies], Augen, Vagina [→ sexuelle Funktionsstörungen bei Frauen; seltener auch Erektionsstörungen bei Männern])

  • Akkommodationsstörungen, erhöhter Augeninnendruck bedingt durch Mydriasis (vor allem bei Intoxikation), selten Glaukomanfall

  • Miktionsstörungen (selten Harnverhalt → Therapie mit Pyridostigmin), Obstipation (bis hin zum Ileus bei Intoxikation)

  • Reizleitungsstörungen und ventrikuläre Tachykardie (bedrohlich bei Intoxikation), Kardiotoxizität (vor allem bei Intoxikationen)

  • Gedächtnisstörungen, bei Intoxikation finden sich Halluzinationen, Desorientierung, Bewusstseinsstörungen und Koma.

Nennen Sie psychotrope Pharmaka mit ausgeprägter anticholinerger Wirkung.
  • TZA: Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Doxepin, Nortriptylin, Trimipramin

  • Maprotilin

  • Neuroleptika/Antihistaminika: Promethazin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Clozapin, Olanzapin

  • andere: Biperiden, Trihexyphenidyl.

Welches Antidepressivum hat innerhalb der Stoffgruppe der trizyklischen Antidepressiva die geringste anticholinerge Wirkung?
Nortriptylin.
Nennen Sie die Kontraindikationen für die Verordnung von anticholinerg wirkenden Pharmaka.
  • Delir

  • Engwinkelglaukom

  • Pylorusstenose

  • Prostatahypertrophie mit Restharn

  • paralytischer Ileus

  • höhergradige AV-Blockade

  • Z. n. Herzinfarkt.

Pharmakokinetik

PharmakokinetikPharmakokinetik ist die Lehre von der Aufnahme, Verteilung und Elimination eines Pharmakons.
  • Aufnahme (= Resorption): Übertritt eines Pharmakons durch Gewebe und Membranen in den Blutkreislauf. Sie ist bestimmt durch die Darreichungsform (i. v., i. m., oral), Magen-Darm-Passage und Lipophilie der Substanz (lipophile Substanzen überwinden leichter die Zellmembranen, z. B. die Blut-Hirn-Schranke etc.).

  • Die Verteilung beschreibt die Verteilung des Pharmakons auf die Kompartimente des Körpers (Blut, Interstitialraum, Intrazellularraum).

  • Die Elimination bezeichnet alle Vorgänge, die zur Reduktion eines Pharmakons im Körper führen. Sie geschieht über die hepatische Metabolisierung (Phase-I-Prozesse: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Phase-II-Prozesse: u. a. Konjugation mit Glukuronsäure) zu wasserlöslichen Stoffen, die über die Nieren ausgeschieden werden können. Die hepatische Metabolisierung läuft über die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme) ab. Metabolisierte Pharmaka können die Aktivität der CYP-Enzyme verstärken (Induktoren) oder hemmen (Inhibitoren) und beeinflussen damit ihren eigenen Metabolismus und den anderer Pharmaka.

Kasuistik 3

Ein Patient mit einer chronischen Schizophrenie möchte seine Behandlung mit Ziprasidon von 2×/d 40 mg auf 1x/d 80 mg verändern.

Was raten Sie dem Patienten?
Sie empfehlen die Beibehaltung der zweimal täglichen Gabe, weil die Eliminationshalbwertszeit von Ziprasidon mit ca. 7 Stunden bei täglicher Einmalgabe keinen kontinuierlichen Wirkspiegel der Substanz ergibt.
Die Zeit bis zu einer 50-prozentigen Reduktion eines Pharmakons ist die EliminationshalbwertszeitEliminationshalbwertszeit (HWZ). Je kürzer die HWZ desto kürzer das notwendige Dosierungsintervall, um kontinuierliche Wirkspiegel zu erreichen. Bei wiederholter Dosierung tritt nach 5 HWZ ein Fließgleichgewicht (steady-state) ein. Valide Bestimmungen der Plasmakonzentration sind erst dann möglich. Nach Absetzten (oder bei zu langem Dosierungsintervall) verliert das Pharmakon nach ca. 2–3 HWZ die Wirksamkeit und ist nach 5 HWZ vollständig eliminiert.
Nennen Sie Neuroleptika mit kurzer (mehrmalige tägliche Gaben), mittlerer (1–2 ×/d) und langer (1 ×/d) HWZ.
NeuroleptikaHalbwertszeitHWZ (ca. Angaben in h) von Neuroleptika und deren notwendige Dosisfrequenz, sofern kontinuierliche Wirkspiegel gewünscht; in Klammern HWZ aktiver Metaboliten:
  • kurze HWZ, 2–4 Gaben/d: Ziprasidon 7; Quetiapin 7 (N-Desalkylquetiapin 12); Perphenazin 10; Zotepin 15; Fluphenazin 16; Amisulprid 18

  • mittlere HWZ, 1–2 Gaben/d: Clozapin 20; Risperidon 3 (9-Hydroxyrisperidon 23); Paliperidon 23; Haloperidol 12–36; Asenapin 24, Zuclopenthixol 24; Olanzapin 33; Perazin 35; Flupentixol 35

  • lange HWZ, 1 Tagesgabe: Pimozid 35 (Metaboliten bis 96); Sertindol 72; Aripiprazol 75.

Nennen Sie Antidepressiva mit kurzer (mehrmalige tägliche Gaben), mittlerer (1–2 ×/d) und langer (1 ×/d) HWZ.
AntidepressivaHalbwertszeitHWZ (ca. Angaben in h) von Antidepressiva und deren notwendige Dosisfrequenz, sofern kontinuierliche Wirkspiegel gewünscht; in Klammern HWZ aktiver Metaboliten:
  • kurze HWZ, 2–4 Gaben/d: Tranylcypromin 2; Bupropion 5 (Metaboliten 7–8), Venlafaxin 5 (O-Desmethylvenlafaxin 11); Moclobemid 5; Trazodon 8; Duloxetin 12, Reboxetin 15

  • mittlere HWZ, 1–2 Gaben/d: Paroxetin 12–44; Fluvoxamin 20; Imipramin 20 (Desipramin 22); Amitriptylin 20 (Nortriptylin 30); Sertralin 26; Doxepin 18 (Desmethyldoxepin 50); Desipramin 22; Mirtazapin 30 (Desmethylmirtazapin 30); Trimipramin 24 (N-Desmethyltrimipramin); Clomipramin 26 (Desmethylclomipramin 36); Escitalopram 30; Nortriptylin 30

  • lange HWZ, 1 Tagesgabe: Citalopram 33 (Desmethylcitalopram 50, Didesmethylcitalopram 100); Maprotilin 40 (N-Desmethylmaprotilin); Fluoxetin 5 Tage (Norfluoxetin bis 16 Tage).

Beachte Ausnahmen:
  • Die Dosisfrequenz von Tranylcypromin kann trotz der kurzen HWZ von 2 Stunden auf eine Einmalgabe täglich beschränkt werden, da die biologische Wirkdauer durch kovalente Bindung an die Monoaminooxidase (MAO) deutlich länger ist (10 Tage).

  • Trotz der kurzen HWZ kann Agomelatin 1 × täglich abends verabreicht werden, da seine Wirkung u. a. über die Veränderung der Schlafarchitektur vermittelt wird.

  • Bupropion, Duloxetin und Paliperidon können 1(/2)-mal täglich gegeben werden, da ihre Galenik eine langsame Freisetzung bewirkt (Gabe von Elontril 1/d, Zyban 2/d, Cymbalta 1/d).

  • Trizyklika werden aufgrund der Wirkungen auf den Kreislauf und der Sedierung häufig auf 3 Tagesdosen verteilt.

Unter welchem Antidepressivum kommt es selten zu Absetzphänomenen und warum?
Selten unter Fluoxetin, da die lange HWZ (Fluoxetin 5 d; aktiver Metabolit Norfluoxetin bis 16 d) eine sehr langsame Elimination der Substanz bedingt.
Nennen Sie Pharmaka, die Sie aufgrund eher aktivierender Wirkung präferenziell morgens oder tagsüber geben würden.
  • Neuroleptika: Aripiprazol, Flupentixol, Amisulprid, Sulpirid

  • Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Clomipramin, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetin, Desipramin, Nortiptylin, Tranylcypromin, Moclobemid

  • andere Pharmaka: Biperiden.

Nennen Sie Pharmaka, die Sie aufgrund eher sedierender Wirkung präferenziell abends oder zur Nacht geben würden.
  • Neuroleptika: Levomepromazin, Promethazin, Chlorprothixen, Melperon, Pipamperon, Perazin, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin

  • Antidepressiva: Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Trazodon, Mirtazapin, Maprotilin, Mianserin, Agomelatin.

Bioverfügbarkeit.Sie beschreibt die Schnelligkeit und Umfang, mit der ein Pharmakon nach Applikation im großen Blutkreislauf präsent ist. Da das Pfortadersystem nicht zum großen Kreislauf zählt, reduziert sich die Bioverfügbarkeit durch den First-pass-Effekt der Leber sowie durch unvollständige Aufnahme im Magen-Darm-Trakt. Daher wird der Idealwert von 100 % (in der Regel) nicht erreicht.
  • Eine hohe Bioverfügbarkeit (> 90 %) haben beispielsweise Benzodiazepine.

  • Eine geringe Bioverfügbarkeit haben z. B. Carbamazepin, Fluphenazin, Amitriptylin und Clomipramin.

Generika können trotz gleichen Wirkstoffs durch die Verwendung unterschiedlicher Hilfsstoffe in der Galenik in ihrer Bioverfügbarkeit von den Originalprodukten abweichen.
PharmakogenetikPharmakogenetik.Sie beforscht die genetischen Grundlagen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Zur Elimination liegen die meisten Daten vor. Genetische Varianten des CYP-Systems sind sehr bedeutsam für die hepatische Metabolisierung von Pharmaka:
  • 4–10 % der Bevölkerung („poor Metabolizer“) verstoffwechseln einige Pharmaka sehr langsam und die resultierenden hohen Plasmaspiegel bedingen viele Nebenwirkungen

  • Ca. 1 % sind Ultra-rapid-Metabolizer, die keine suffizienten Spiegel bestimmter Pharmaka aufbauen und dadurch Nonresponse zeigen.

Gründe für eine SerumspiegelbestimmungSerumspiegelbestimmung sind:
  • Compliancekontrolle

  • Ausgeprägte Nebenwirkungen

  • Therapieresistenz

  • Kontrolle von Arzneimittelinteraktionen bei Kombinationsbehandlung

  • Intoxikation

  • Routinemäßig erfolgen Serumspiegelbestimmungen bei Behandlung mit Lithium, Carbamazepin, Valproinsäure etc. im Rahmen der Routinekontrolle

  • Für einige Pharmaka gibt es Hinweise auf therapeutische Fenster: Nortriptylin 50–150 ng/ml, Amitriptylin: Amitiriptylin + Nortriptylin 100–200 ng/ml, Imipramin und Clomipramin ca. 200 ng/ml, Haloperidol 5–15 ng/ml (beste Wirksamkeit 10 ng/ml), Clozapin 350–400 ng/ml.

Für andere psychotrope Pharmaka (MAOH, SSRI, die meisten Neuroleptika) bestehen keine bekannten Beziehungen zwischen Serumspiegel und Wirksamkeit. Die Serumspiegelbestimmung soll morgens vor der Einnahme, mindestens 12 h nach letzter Einnahme, unter Steady-state-Bedingungen (nach 5 HWZ) erfolgen. Ausnahmen sind Notfallbestimmungen bei Intoxikationsverdacht; bei deren Interpretation muss der Abstand zur letzten Einnahme berücksichtigt werden. Serumspiegelbestimmungen bei Depot-Neuroleptika erfolgen unmittelbar vor der nächsten Injektion. Grundsätzlich sollten Serumspiegelbestimmungen außerhalb dieser Indikationen sehr zurückhaltend erfolgen.

Einzelne Substanzgruppen

Neuroleptika
NeuroleptikaDer ursprüngliche Begriff Neuroleptikum wurde in den letzten Jahren durch den Terminus Antipsychotikum verdrängt. Häufig wurden auch die klassischen Substanzen als Neuroleptikum und die neueren, atypischen Substanzen als Antipsychotikum bezeichnet. Die Ausweitung der Indikationen von Antipsychotika auch bei nicht psychotischen Störungen (z. B. affektive Störungen, bipolare Störung, Persönlichkeitsstörungen) lässt nun aber wieder den Begriff Neuroleptikum gerechtfertigt erscheinen. In diesem Kapitel wird daher der Terminus Neuroleptikum sowohl für die klassischen als auch die neueren Substanzen verwendet.

Kasuistik 4a

Ein ca. 40-jähriger Patient betritt um 3 Uhr morgens die Rettungsstelle und möchte einen Arzt sprechen. Es bestehen akustische Halluzinationen in Form von Stimmenhören und ein Verfolgungswahn hoher Dynamik, die sich in einer bedrohliche Gespanntheit des Patienten äußert. Der Versuch einer Beruhigung im Gespräch („talking down“) misslingt. Die Anspannung des Patienten nimmt zu. Er schlägt einem Pfleger in der Rettungsstelle den zugereichten Becher aus der Hand, verweigert jegliche weitere Auskunft und droht, alle umzubringen. Der Patient verweigert kategorisch die Einnahme von Medikamenten. Sie entschließen sich zur parenteralen Zwangsmedikation.

Welche Medikation oder Medikamentenkombination ziehen Sie in der jetzigen Situation in Erwägung?
  • Haloperidol i. v./i. m. mit oder ohne Benzodiazepin

  • Ziprasidon i. m. mit oder ohne Benzodiazepin

  • Aripiprazol i. m. mit oder ohne Benzodiazepin

  • Olanzapin i. m. (parenterale Gabe von Benzodiazepinen vom Hersteller nicht empfohlen).

Welche Wirkung haben Benzodiazepine in der Akutbehandlung von Psychosen?
BenzodiazepineBenzodiazepine reduzieren nicht die psychotischen Symptome, haben aber einen deutlich sedierenden und entängstigenden Effekt, jedoch nur innerhalb der ersten Stunde nach Applikation (Volz et al. 2007).

Kasuistik 4b

Der Patient beruhigt sich nach der Ankündigung einer Zwangsmaßnahme und akzeptiert die Durchführung von Untersuchungen. Das EKG zeigt eine QTc-Zeit von 480 ms, der Atemalkoholtest ergibt 1,5 ‰ (keine Entzugssymptome) und der Patient gibt an, an diesem Abend illegale Drogen konsumiert zu haben (Ecstasy-Tabletten?). Weitere Angaben sind nicht zu erhalten.

Welche Medikation ziehen Sie nun in Erwägung für den Fall, dass eine Zwangsmedikation unvermeidlich wird?
  • Haloperidol i. v./i. m.

  • Aripiprazol i. m.

Es liegt eine deutliche Verlängerung der korrigierten QT-Zeit (QTc) vor (Normwert für Männer und Frauen bei 440 ms), die einen bedeutsamen Risikofaktor für maligne Herzrhythmusstörungen darstellt. Da Ziprasidon eine Verlängerung der QTc-Zeit bewirkt, scheidet die Substanz als Akutmedikation bei diesem Patienten aus (hinsichtlich einer Kombination mit Alkohol und illegalen Drogen wäre Ziprasidon jedoch relativ sicher gewesen). Olanzapin bewirkt nur eine geringe Verlängerung der QT-Zeit. Aufgrund des breiten Rezeptorprofils und der sedierenden Wirkung der Substanz ist eine Gabe bei einer Intoxikation mit Alkohol (1,5 ‰) und illegalen Drogen risikoreich und scheidet daher ebenfalls aus. Die Hinzugabe von Benzodiazepinen bei bestehender Alkohol- und Drogenintoxikation ist nicht angezeigt (zusätzliche Kreislauf- und Atemdepression). Abgesehen davon wird die Kombination aus Benzodiazepinen und parenteralem Olanzapin vom Hersteller nicht empfohlen. Hinsichtlich der risikoreichen QT-Zeit-Verlängerung sind jedoch Benzodiazepine grundsätzlich relativ sichere Medikamente.
Nennen Sie Faktoren, die die QT-Zeit verlängern können.
  • QT-Zeit-VerlängerungAlter, weibliches Geschlecht

  • Bradykardie

  • Hypertonie

  • Elektrolytstörungen (vor allem Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

  • kongenitales QT-Syndrom

  • Kombinationsbehandlung mit Pharmaka, insbesondere Polypharmazie.

Welche Neuroleptika verursachen eine z. T. deutliche Verlängerung der QT-Zeit?
  • QT-Zeit-VerlängerungThioridazin

  • Sertindol

  • Ziprasidon

  • Pimozid

  • Quetiapin.

Welche Komplikation kann bei langer QT-Zeit auftreten und welche klinischen Symptome sind hinweisend?
Polymorphe Kammertachyarrhythmie vom Typ Torsades de points (Symptome: Palpitation, Schwindel, Synkopen) mit potenziellem Sekundentod (sudden death). Es sei darauf verwiesen, dass trotz verlängerter QT-Zeiten die Substanzen Sertindol, Ziprasidon und Quetiapin nicht mit einer überproportional erhöhten Inzidenz für diese kardialen Ereignisse einhergehen. Es konnte bisher auch nicht durch Studien nachgewiesen werden, dass EKG-Kontrollen im Behandlungsverlauf die Wahrscheinlichkeit für plötzliche Todesfälle senken. Dennoch gilt die Empfehlung, EKG-Kontrollen durchzuführen, um ansteigende QT-Zeiten zu erkennen.

Kasuistik 4c

Sie behandeln den Patienten aufgrund der akuten Fremdgefährdung mit Haloperidol intravenös, da Haloperidol (wie auch Aripiprazol) die QT-Zeit wenig verändert.

Ist dieses Vorgehen risikolos?
Nein, Haloperidol ist zwar relativ sicher, allerdings kommt es auch hier zum plötzlichen Herztod oder ausgeprägter arterieller Hypotension, insbesondere bei:
  • raschem Anfluten (i. v.!)

  • hohen Dosen

  • Patienten mit kardialer Vorschädigung (Intensivstation etc.).

Aus diesem Grund wird – soweit möglich – bei der i. v.-Applikation ein EKG-Monitoring empfohlen. Die Häufigkeit eines plötzlichen Herztods unter Neuroleptika ist generell um den Faktor 2 (unter mittelhohen Neuroleptikadosierungen) bzw. Faktor 3 (hohe Neuroleptikadosierungen) gegenüber nicht behandelten Kontrollen erhöht (Ray et al. 2009). Somit handelt es sich um ein (z. B. im Vergleich zum Herzinfarkt) seltenes Ereignis.

Kasuistik 4d

Der Patient wird in den folgenden Tagen weiter neuroleptisch behandelt. Die verlängerte QT-Zeit normalisierte sich nach der Korrektur einer deutlichen Hypokaliämie. Diagnostisch handelt es sich um eine seit 15 Jahren bestehende Schizophrenie sowie Missbrauch von Cannabis und Ecstasy (gelegentlich).

Innerhalb welcher Behandlungszeit erwarten Sie eine signifikante Reduktion der Positivsymptome (Wahn, Halluzinationen) unter neuroleptischer Behandlung?
SchizophreniePositivsymptomeDie Delayed-onset-Hypothese (Wirkung auf kernpsychotische Symptome nach 2–3 Wochen) ist obsolet. Neuroleptika wirken im eigentlichen Sinne antipsychotisch (also auf Wahn, Halluzinationen und Ich-Störungen) innerhalb der ersten Woche (Agid et al. 2003). In dieser Zeit ist die Besserung sogar am deutlichsten gegenüber den folgenden Wochen. Unspezifische Symptome wie Agitiertheit, Anspannung und Aggressivität vermindern sich innerhalb von Stunden nach Applikation.

Kasuistik 4e

Innerhalb von 3 Wochen remittieren die Positivsymptome unter einem klassischen Neuroleptikum weitgehend. Es treten nun Negativsymptome (affektive Verflachung, sozialer Rückzug) sowie kognitive Störungen (v. a. Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis) deutlicher in den Vordergrund. Der Patient erlebt diese Symptome als quälend und drängt auf Abhilfe.

Welche Neuroleptika und welche weiteren pharmakologischen Schritte erwägen Sie bei diesem Patienten im Hinblick auf eine Besserung der Negativsymptomatik?
  • SchizophrenieNegativsymptomatikFür Amisulprid liegen die meisten Daten vor, die eine Wirksamkeit bei Negativsymptomatik belegen. Auch für Clozapin, Olanzapin und Risperidon sind die Daten relativ konsistent (Leucht et al. 2002). Insgesamt ist aber die Effektstärke aller genannten Substanzen gering.

  • (unter Umständen spätere) Zugabe von Mirtazapin oder Mianserin zur bestehenden neuroleptischen Therapie. Die Wirksamkeit einer Zugabe von SSRI wird zunehmend infrage gestellt (Terevnikov et al. 2015).

  • Generell Behandlung mit eher niedrigen Neuroleptikadosen, um sekundäre Negativsymptomatik zu vermeiden.

Wie ist die Wirksamkeit von Neuroleptika bei kognitiven Störungen der Schizophrenie?
SchizophrenieNeuroleptikaKognitive Störungen bei Schizophreniekognitive StörungenSchizophrenie sind bereits vor der ersten Episode messbar, stellen eine eigene Symptomdomäne dar, sind schwer behandelbar und bedeutsam für den klinischen Gesamtverlauf der Erkrankung.
Zu den meisten atypischen Neuroleptika und auch einigen typischen Neuroleptika wurden Daten zur Wirksamkeit bei kognitiven Störungen vorgelegt. Die CATIE-Studie, die bisher größte Untersuchung zu dieser Thematik, zeigt im zweimonatigen Behandlungsverlauf unter Neuroleptika eine signifikante Verbesserung (composite score aus verschiedenen kognitiven Tests) für alle untersuchten Substanzen (Perphenazin, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon) ohne nachweisbare Unterschiede zwischen den Substanzen. Das Ausmaß der Verbesserung ist jedoch äußerst gering (z. B. bei einer Liste aus 12 zu merkenden Wörtern wurde durchschnittlich 1/10 Wort mehr erinnert).
Für welche Antipsychotika gibt es gute Hinweise auf eine antidepressive Wirkung?
  • Quetiapin

  • Amisulprid

  • zur Augmentation auch für Aripiprazol, Quetiapin und Risperidon in jeweils niedriger Dosierung.

Kasuistik 4f

Der Patient wird auf Amisulprid 600 mg/d eingestellt. Die Substanz wird gut vertragen. Der Patient konsumiert jedoch weiterhin Cannabis.

Für welche Neuroleptika gibt es Hinweise auf eine Reduktion des Cannabiskonsums unter üblicher Dosierung in der Schizophreniebehandlung?
  • Clozapin

  • Olanzapin

  • Quetiapin.

Eine Wirksamkeit von Amisulprid ist diesbezüglich kaum untersucht worden.

Kasuistik 4g

Aufgrund der guten Response des Patienten auf Amisulprid entscheiden Sie, dass keine weitere Umstellung mit dem Risiko einer Exazerbation vorgenommen werden soll. Sie klären den Patienten über die Langzeitbehandlung mit einem Neuroleptikum auf.

Über welche Nebenwirkung sollten Sie den Patienten bei einer neuroleptischen Langzeitbehandlung vor allem aufklären?
Tardive Dyskinesien.
Nennen Sie die Risikofaktoren für die Entwicklung von tardiven Dyskinesien (Spätdyskinesien).
  • SpätdyskinesienRisikofaktorenBehandlung mit Neuroleptika:

    • hohe kumulativ Mengen (langjährig, hohe Dosen)

    • typische Neuroleptika

    • Neigung zu Parkinsonoid unter Neuroleptika

  • höheres Alter (bei über 65-Jährigen Inzidenz bis zu 26 %/Jahr!)

  • weibliches Geschlecht

  • zusätzliche Behandlung mit:

    • Lithium

    • Anticholinergika

  • affektive Störung

  • hirnorganische Vorschädigung, Demenz.

Wie hoch ist die Inzidenz für tardive Dyskinesien unter atypischen Neuroleptika pro Jahr?
Es besteht ein signifikanter Vorteil für die Gesamtgruppe der atypischen Neuroleptika gegenüber den klassischen Neuroleptika. Allerdings werden mittlerweile die Zahlen zur Inzidenz von SpätdyskinesienSpätdyskinesien unter atypischen Neuroleptika von ursprünglich 1 %/Jahr (Correll et al. 2004) auf 3,9 %/Jahr (Correll und Schenk 2008) nach oben korrigiert. Es ist jedoch anzunehmen, dass für einzelne Substanzen aus der Gruppe der atypischen Neuroleptika diese Zahlen in beide Richtungen deutlich abweichen (z. B. sehr selten Spätdyskinesien unter Clozapin). Für typische Neuroleptika werden 5,5 %/Jahr angenommen.
Was können Sie tun, um tardive Dyskinesien frühzeitig zu erkennen?
Durch besondere Beachtung von Zungenbewegungen können Spätdyskinesien frühzeitig erkannt werden, da sie häufig hier beginnen.
Wie werden tardive Dyskinesien behandelt?
  • vorsichtige Dosisreduktion (Dyskinesien können hierdurch paradoxerweise stärker werden, da sie zuvor durch eine neuroleptikabedingte Hypokinesie maskiert waren)

  • Zugabe von Clozapin (z. B. 25 mg/d) zur bestehenden Pharmakotherapie oder

  • Umstellung auf Clozapin oder

  • Zugabe von Taprid (300–600 mg/d) oder

  • Zugabe von Tetrabenazin (50–75 mg/d) oder

  • Zugabe von Vitamin E (Alpha-Tocopherol) 1 600 IU/d (1 200 IU/d nicht wirksam); bedingte Evidenz.

Hierarchisieren Sie die atypischen Neuroleptika hinsichtlich der Nebenwirkung Gewichtszunahme.
NeuroleptikaatypischeClozapin > Olanzapin > Zotepin > Quetiapin > Risperidon > Asenapin > Amisulprid > Ziprasidon > Aripiprazol.
Welche Maßnahmen gegen eine Gewichtszunahme unter Neuroleptika kennen Sie?
  • NeuroleptikaGewichtszunahmeErnährungsberatung

  • Bewegung, Sport

  • Präparat wechseln

  • Zugabe von:

    • H2-Blocker (Ranitidin 300 mg/d oder Nizatidin 300–600 mg/d)

    • Antidepressiva (Reboxetin, Fluvoxamin)

    • Topiramat 125–1200 mg/d (Cave: kann Psychosen induzieren)

    • Amantadin 100–300 mg/d (Cave: kann Psychosen induzieren).

Kasuistik 5a

Ein Patient, der seit 4 Jahren wegen einer schizoaffektiven Störung in der Ambulanz behandelt wird, klagt am Telefon über entzündete Mandeln und Fieber.

Woran denken Sie zuerst?
Arzneimittelassoziierte Agranulozytose mit Immunschwäche und konsekutiver Infektion.

Kasuistik 5b

Der Patient ist seit mehreren Jahren auf Perazin und Carbamazepin eingestellt und hat die Kombination gut vertragen.

Lassen Sie Ihre erste Verdachtsdiagnose fallen?
Nein, die beiden Pharmaka sind sehr wohl in der Lage, eine AgranulozytoseAgranulozytose zu induzieren. Folgende Substanzen bergen ein hohes Agranulozytoserisiko:
  • Clozapin

  • Perazin (und andere Phenothiazine)

  • Carbamazepin

  • Valproinsäure

  • Mianserin

  • Einzelfallberichte zu Olanzapin, Quetiapin und Risperidon.

Was empfehlen Sie dem Patienten?
Sofortige Vorstellung beim Arzt zur Blutbildkontrolle und ggf. internistischen Weiterbehandlung. Bestätigt sich der Verdacht sind die Medikamente sofort abzusetzen und ggf. durch solche mit geringerem Agranulozytoserisiko (z. B. Haloperidol, Amisulprid, Ziprasidon, Aripiprazol) zu ersetzen.

Kasuistik 6a

Ihr ärztlicher Kollege berichtet Ihnen über einen schizophrenen Patienten, der unter der Behandlung mit einem Neuroleptikum erstmalig in seinem Leben einen epileptischen Anfall erlitten hat.

Welche zwei Neuroleptika haben die höchste Inzidenz für epileptische Anfälle?
KrampfanfälleClozapin und Zotepin.
Nennen Sie Faktoren, die bei einer Behandlung mit Clozapin das Risiko für einen Anfall weiter erhöhen.
  • rasche Aufdosierung

  • Hochdosisbehandlung (> 600 mg/d)

  • Behandlung mit weiteren psychotropen Pharmaka

  • epileptische Anfälle in der Vorgeschichte.

Kasuistik 6b

Vor dem epileptischen Anfall war der Patient unter 700 mg/d Clozapin erstmalig über Jahre hinweg stabil gewesen und hat das Medikament ansonsten gut vertragen.

Was empfehlen Sie Ihrem Kollegen?
In Abwägung von Nutzen (Stabilität) und Risiko (Anfälle) erscheint es sinnvoll, Clozapin weiterzugeben (zum Erhalt der Stabilität), allerdings in verminderter Dosis. Diese Maßnahme ist sinnvoll, da für induzierte epileptische Anfälle eine Dosisabhängigkeit besteht (Devinski et al. 1991). Epileptische Anfälle treten auf:
  • in 4,4 % der Fälle unter 600–900 mg/d Clozapin

  • in 2,7 % der Fälle unter 300–600 mg/d Clozapin

  • in 1 % der Fälle unter < 300 mg/d Clozapin.

Als zweite Option hat sich klinisch die Zugabe von Valproat oder Phenytoin bewährt. Durch diese Strategie könnte die ursprünglichen Clozapindosis beibehalten werden.
Epileptische Anfälle finden sich auch:
  • in 0,5–0,9 % der Fälle unter anderen Neuroleptika

  • 7–17 % unter Zotepin.

Welche Antidepressiva sind am häufigsten mit epileptischen Anfällen assoziiert?
KrampfanfälleAntidepressivaMaprotilin und Buprobion, jeweils dosisabhängig.

Kasuistik 6c

Nach Dosisreduktion von Clozapin auf 450 mg/d treten keine weiteren Anfälle auf, der Patient bleibt außerdem psychopathologisch stabil.

Einige Monate später klagt der Patient über Fieber, Erschöpfung, Brustschmerzen und Herzklopfen. Bei der körperlichen Untersuchung stellen Sie eine Hypotonie und periphere Ödeme fest. Die Auskultation ergibt (Mitral-/Trikuspidal-)Regurgitationsgeräusche und im EKG zeigen sich unspezifische Veränderungen.

Wie lautet die Verdachtsdiagnose und was unternehmen Sie?
Clozapin-assoziierte MyokarditisClozapin-assoziierteMyokarditis. Clozapin ist das einzige Neuroleptikum, bei dem diese nicht seltene (1 %) Komplikation auftreten kann. Die Symptomatik tritt meist wenige Wochen nach Therapiebeginn auf, kann aber auch wie in diesem Fall nach Jahren einsetzten.
Clozapin sofort absetzen und internistische Behandlung anschließen.
Verlauf: 50 % der Patienten remittieren und 10 % versterben.

Kasuistik 7

Ein 48-jähriger berufstätiger Kfz-Mechaniker mit einer seit 26 Jahren bestehenden paranoiden SchizophreniePharmakotherapieSchizophrenie mit episodenhaftem Verlauf (bisher sieben Episoden, davon fünf in kurzen stationären Aufenthalten behandelt, hierbei ausgeprägte Selbst- und Fremdgefährdung) möchte die Behandlung mit Risperidon (5 mg/d, eingenommen seit der letzten Episode vor 2 Jahren) absetzten. Momentan ist er bis auf leichte Negativsymptomatik symptomfrei.

Der Patient hat durch Psychoedukation seine individuellen Prodromalsymptome kennengelernt, ging jedoch im entscheidenden Moment nicht zum Arzt. Die Ehefrau ist jedoch über die Bedeutung dieser Symptome informiert (Unruhe, Schlaflosigkeit, Misstrauen gegenüber den Arbeitskollegen) und bringt den Mann dann in die Klinik. Auch der langjährige Arbeitgeber kennt die Bedeutung dieser Symptome, die regelhaft vor einer Episoden auftreten.

Welche Aspekte lassen einen Absetzversuch akzeptabel erscheinen?
  • Vorhandensein von Frühwarnzeichen vor einer Episode

  • Erkennen der Frühwarnzeichen durch die Umwelt (Frau, Chef) und die richtige Handlungskonsequenz (Klinik)

  • gute Behandelbarkeit der Episoden (nur kurze stationäre Aufenthalte) und eine weitgehende Remission

  • hohes psychosoziales Funktionsniveau (Arbeitsplatz, Familie)

  • vermutlich Erhalt des Arbeitsplatzes bei erneuter Episode (verständnisvoller Chef).

Welche Aspekte sprechen gegen ein Absetzten bei diesem Patienten?
  • relativ häufige Episodenfrequenz (7)

  • letzte Episode erst kürzlich (vor 2 Jahren)

  • bisher schwere Episoden (stationäre Behandlungsnotwendigkeit) mit Selbst- und Fremdgefährdung

  • Der Patient zieht selbst nicht die richtige Konsequenz aus den Frühwarnzeichen.

Sie entschließen sich, dem Wunsch des Patienten nachzugeben und erstellen einen Plan zum Absetzten von Risperidon. Was sollte dieser Plan beinhalten?
  • langsames Ausschleichen über mindestens ein halbes Jahr (z. B. alle 7 Wochen Reduktion um 1 mg/d), besser im Laufe eines Jahres

  • Aufklärung des Patienten, dass im ersten Jahr nach dem Absetzen eine mehr als 50-prozentige Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv besteht

  • erneute Aufklärung des Pateinten und vor allem der Ehefrau hinsichtlich der Wichtigkeit der Frühwarnsymptome

  • engmaschigere Visiten zur psychopathologischen Beurteilung.

Faustregel zur Umrechnung von oraler Neuroleptikadosis auf die i. m.-Dosis des Depotpräparates

Tab. 15.1
Medikament Multiplikationsfaktor oral → i. m.-Dosis Beispiel Dosierungsintervall Bemerkung
Haloperidol → Haloperidoldecanoat ca. 15 × 7 mg/d oral → 100 mg i. m. 4 Wochen
Flupentixol → Flupentixoldecanoat ca. 5 × 10 mg/d oral → 50 mg i. m. 2–3 Wochen
Fluphenazin → Fluphenazindecanoat ca. 3 × 10 mg/d oral → 25 mg i. m. 2–3 Wochen
Perphenazin → Perphenazinenantat ca. 10 × 10 mg/d oral → 100 mg i. m. 2–3 Wochen
Risperidon → Risperdal consta ca. 7 × 4 mg/d oral → 25 mg i. m. 2 Wochen
Palliperidon → Paliperidonpalmitat Tag 1 150 mg, Tag 8 100 mg danach ca. 12 × 6 mg/d oral →75 mg i. m. 4 Wochen
Olanzapin → Olanzapinpamoat initial ca. 20 ×nach 2 Monaten ca. 15 × 10 mg/d oral → 210 mg i. m. (initial) →150 mg (nach 2 Monaten) 2 Wochen Komplexe Umrechnung in der Herstellerinformation beachten! Beobachtung bis 3 h nach Injektion
Aripiprazol → Aripiprazol Maintena ca. 20× 20 mg/d → 400 mg i. m. 4 Wochen 14 d überlappende orale Weiterbehandlung
Antidepressiva

Kasuistik 8a

Sie beginnen im stationären Rahmen eine antidepressive Pharmakotherapie bei einer 51-jährigen körperlich gesunden Patientin mit einer schweren depressiven Episode und psychotischen Symptomen (Schuldwahn) bei rezidivierender depressiver Störung (gegenwärtig 6. Episode).

Sie wollen die Therapie aufgrund einer guten Response in vorherigen Episoden mit Citalopram beginnen. Müssen Sie die Substanz bis zur Zieldosis schrittweise aufdosieren?
AntidepressivaNein, das ist nicht notwendig. Folgende Substanzen können direkt in Höhe der Zieldosis gegeben werden:
  • SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram

  • SSNRI: Duloxetin, Milnacipran

  • Mirtazapin.

Welche psychotropen Pharmaka würden Sie in zwei oder mehr Schritten bis zur Zieldosis aufdosieren?
AntidepressivaAufdosierungAufdosierung in mindestens zwei Schritten ist empfehlenswert bei:
  • SSNRI: Venlafaxin

  • SNRI: Reboxetin

  • Bupropion

  • Maprotilin

  • Moclobemid.

Ein langsames Aufdosieren bis zur Zieldosis ist sinnvoll bei:
  • TZA (innerhalb 1 Woche)

  • Carbamazepin (innerhalb von 3 Tagen)

  • Lamotrigin (in 14-Tages-Schritten).

Generell sollte bei Patienten mit Angst- oder Zwangsstörungen mit einer niedrigen Dosis begonnen und diese langsam erhöht werden.

Kasuistik 8b

Die Therapie der depressiven Patientin mit Citalopram 30 mg/d verläuft komplikationslos. Bis zum Ende der 4. Woche ergibt sich nur eine minimale Verbesserung auf der Hamilton-Depressionsskala von ca. 15 % (Non-Response).

Ist die Hochdosisbehandlung eine sinnvolle nächste Therapiemaßnahme?
Nein. Der Nutzen einer Hochdosisbehandlung ist nicht belegt für:
  • SSRI

  • Bupropion

  • Duloxetin, Milnacipran.

Hinweise für eine Wirksamkeit der AntidepressivaHochdosistherapieHochdosistherapie, wenn niedrige Dosen zuvor nicht ausreichend wirksam waren, gibt es für folgende Antidepressiva:
  • TZA (bis 300 mg/d)

  • bedingt für Moclobemid und Tranylcypromin (> 40 mg/d)

  • bedingt für Venlafaxin.

Welchen nächsten pharmakologischen Therapieschritt können Sie unternehmen, wenn Sie die Behandlung mit Citalopram beibehalten wollen?
LithiumaugmentationAugmentation mit Lithium (Lithiumspiegel 0,6–0,8 mmol/l).
Nach welchem Zeitraum ohne Symptomverbesserung entscheiden Sie über den Abbruch der Augmentation mit Lithium?
In der 4. Woche. Viele Patienten, die letztlich respondieren, zeigen bereits nach 10 Tagen eine Symptomverbesserung.
Wenn eine Response eintritt, wie lange führen Sie die Augmentation mit Lithium fort?
Hierzu gibt es wenige systematische Untersuchungen. Bisher ist davon auszugehen, dass die Augmentation ein Jahr lang weiterzuführen ist.

Kasuistik 8c

Leider zeigt die Patientin durch die Behandlung mit Citalopram 30 mg/d und Lithium (0,6–0,8 mmol/l) über 4 Wochen nur eine Symptomverbesserung von ca. 30 % gegenüber dem Ausgangswert (partielle Response).

Handelt es sich um eine therapierefraktäre Depression?
DepressiontherapierefraktäreNein, die meisten (uneinheitlichen) Definitionen gehen von einer therapierefraktären Episode aus, wenn zwei Antidepressiva unterschiedlicher Wirkklassen nacheinander in ausreichender Dosierung und ausreichend lange (4–6 Wochen) ohne relevante klinische Besserung (Response) gegeben werden.
Welche pharmakologischen Behandlungsoptionen gibt es nun?
Zuerst Absetzten von Lithium.
  • Wechsel auf ein anderes Antidepressivum mit einem alternativen Wirkmechanismus, z. B Venlafaxin, Mirtazapin, Reboxetin oder TZA (Zurückhaltung bei alten und nicht herzgesunden Patienten).

  • Alternativ kann die bestehende Behandlung aus Citalopram mit Bupropion oder Mirtazapin kombiniert werden (Berichte über eine wirksame Kombination aus zwei AD).

  • Alternativ kann ein Neuroleptikum zu Citalopram hinzudosiert werden. Für hinzugegebenes Risperidon (1–2 mg/d), Quetiapin (200 mg/d) und Aripiprazol (10 mg/d) gibt es positive Berichte.

  • Alternativ kann Lamotrigin zu Citalopram hinzudosiert werden. Die Datenlage zu dieser Strategie ist jedoch nicht eindeutig.

Kasuistik 8d

Die Medikation der Patientin wird abgesetzt und eine Monotherapie mit Venlafaxin begonnen. Frühzeitig wird eine Hochdosisbehandlung (375 mg/d) durchgeführt. Nach 4 Wochen zeigt sich weiterhin keine Response. Die Plasmaspiegel von Venlafaxin zeigen durchschnittliche Werte. Es liegt nun eine therapierefraktäre Depression vor.

Wie hoch ist der Anteil der Nonresponder nach zwei lege artis durchgeführten pharmakologischen Interventionen?
30 %.
Welche pharmakologischen Behandlungsoptionen sehen Sie nun?
  • Hinzugabe von Mirtazapin zur bestehenden DepressiontherapierefraktäreTherapie mit Venlafaxin

  • Hinzugabe von Aripiprazol oder Quetiapin zur bestehenden DepressiontherapierefraktäreBehandlung mit Venlafaxin

  • Venlafaxin absetzen und (nach mindestens 5 HWZ!) Beginn mit einem MAO-Hemmer (Tranylcypromin)

  • Augmentation der antidepressiven Pharmakotherapie mit Schilddrüsenhormonen durch Zugabe von T3 (Trijodthyronin bis 50 µg) oder T4 (L-Thyroxin bis 500 µg schrittweise eindosiert).

Kontrollierte Studien belegen eine Wirksamkeit dieser Kombinationsbehandlungen, jedoch ist über die anzustrebende Behandlungsdauer der Kombinationen wenig bekannt.
Welche Nebenwirkung müssen Sie besonders beachten, wenn Sie Venlafaxin und Mirtazapin kombinieren?
Zentrales SerotoninsyndromzentralesSerotoninsyndrom.
Welche Pharmaka dürfen nicht mit Tranylcypromin kombiniert werden und warum?
  • Gefahr des zentralen Serotoninsyndroms (s. u.) bei Kombination mit Substanzen, die eine selektive, überwiegende oder deutliche Serotoninwiederaufnahmehemmung besitzen oder agonistisch an Serotoninrezeptoren wirken:

    • SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram

    • Clomipramin

    • Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran

    • Mirtazapin

    • Triptane: z. B. Sumatriptan (Migränebehandlung)

  • Gefahr von hypertensiven Krisen bei Kombination mit Antidepressiva, die andere Transmittersysteme (Dopamin, Noradrenalin) aktivieren:

    • Bupropion

    • Reboxetin

    • Maprotilin

    • TZA: Desipramin, Nortriptylin.

Für die anderen TZA liegen Erfahrungen in der Kombination mit Tranylcypromin vor, sodass unter stationärer Kontrolle eine Kombination durchführbar ist:
  • Imipramin

  • Amitriptylin

  • Doxepin

  • Trimipramin

  • Trazodon (nicht trizyklisch).

Hierbei ist wahrscheinlich folgende Reihenfolge der Gabe am risikoärmsten:
  • gleichzeitiger Beginn einer Therapie mit Tranylcypromin und AD oder

  • eine bestehende AD-Behandlung durch Tranylcypromin „augmentieren“.

Merke

Grundsätzlich ist bei Kombination dieser Substanzen neben dem Risiko für ein zentrales Serotoninsyndrom und eine hypertensive Krise (mit Blutungsgefahr) das hohe Risiko für orthostatische Hypotonie, Tremor und Agitiertheit zu beachten. Insgesamt ist umstritten, ob der klinische Nutzen dieser Kombination die Risiken aufwiegt!

Kasuistik 9a

Ein 35-jähriger Informatiker mit einer seit 10 Jahren bestehenden unipolaren depressiven Störung ist nach drei Episoden nunmehr seit 18 Monaten unter einer Rezidivprophylaxe mit Venlafaxin stabil. Es besteht allerdings eine Residualsymptomatik in Form einer mäßiggradigen Antriebsminderung. Die Mutter des Patienten, die ebenfalls an einer rezidivierenden depressiven Störung leidet, hat vor Kurzem ihre Medikation nach Rücksprache mit ihrem Arzt abgesetzt. Der Patient möchte nun seine Medikation ebenfalls absetzten und fragt Sie als ambulant behandelnden Psychiater um Ihre Meinung.

Was raten Sie dem Patienten?
Sie empfehlen dem Patienten die gegenwärtige Rezidivprophylaxe mit Venalfaxin über mehrere Jahre weiterzuführen und versuchen hierfür Verständnis zu wecken.
Welche Faktoren liegen beim Patienten vor, die die Fortführung einer antidepressiven Rezidivprophylaxe besonders wichtig erscheinen lassen?
  • DepressionRezidivprophylaxefrüher Beginn (vor dem 30. Lebensjahr) der Erkrankung

  • mehrere Episoden (mindestens 3)

  • Bestehen einer depressiven Residualsymptomatik

  • positive Familienanamnese für affektive Störungen.

Die Behandlung der unipolaren DepressionPharmakotherapieDepression kann in drei Phasen unterteilt werden:
  • Akuttherapie (Dauer Wochen), Ziel: Remission

  • Erhaltungstherapie (Dauer bis 12 Monate), Ziel: Verhinderung eines Rückfalls (in die vorhergehende Episode)

  • Rezidivprophylaxe (Dauer > 3 Jahre), Ziel: Verhinderung eines Rezidivs (Auftreten einer neuen Episode); indiziert nach 2–3 Episoden oder komplizierenden Bedingungen (Erkrankungsbeginn vor dem 30. Lebensjahr, Double Depression, komorbide Angststörung, positive Familienanamnese für affektive Störungen).

Kasuistik 9b

Nach weiteren 5 Jahren ist der Patient unter der antidepressiven Rezidivprophylaxe vollständig remittiert und langfristig stabil, sodass Sie dem Wunsch des Patienten nachkommen und die Medikation mit Venlafaxin absetzen.

Was ist beim Absetzten der antidepressiven Medikation zu beachten?
Die Reduktion sollte in möglichst kleinen Schritten über einen Zeitraum von 6 Monaten erfolgen.
Sofern bei Patienten mit bipolaren Störungen das zur Phasenprophylaxe gegebene Lithium abgesetzt werden soll, ist auch hier ratsam, dies – wenn möglich – gestuft über mehrere Monate durchzuführen. Es gibt Hinweise darauf, dass bei einem Wiederansetzen die phasenprophylaktische Wirkung von Lithium vermindert ist.
Welche Nebenwirkung ist vor allem während der Rezidivprophylaxe ungünstig für eine gute Compliance und wird zwischen Arzt und Patient wenig thematisiert?
DepressionRezidivprophylaxeSexuelle Funktionsstörungen.
Nennen Sie Antidepressiva, die sexuelle Funktionen wenig beeinträchtigen.
  • Antidepressivasexuelle FunktionsstörungenAgomelatin

  • Bupropion

  • Mirtazapin

  • Mianserin

  • Tranylcypromin

  • Moclobemid.

Nur mäßig ausgeprägte Störungen sexueller Funktionen finden sich bei Reboxetin (aber: schmerzhafte Ejakulationen), Desipramin und Nortriptylin.
Ausgeprägte Störungen sexueller Funktionen zeigen sich bei:
  • SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram mit der Hauptnebenwirkung einer verzögerten Ejakulation

  • Venlafaxin ähnlich den SSRI

  • stark anticholinerge TZA: Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, Trimipramin, die die Lubrikation der Frau und in geringerem Maß die Erektionsfähigkeit beim Mann beeinträchtigen.

Kasuistik 10

Eine 44-jährige Kosmetikerin mit einer behandlungsbedürftigen Depression hat als Komorbidität eine Psoriasis mit starkem Juckreiz. Sie möchten durch die Wahl des Antidepressivums sowohl die Depression als auch den Juckreiz behandeln.

Welche Substanzen kommen hier infrage?
AntidepressivaAntidepressiva mit einer deutlichen antihistaminergen Wirkkomponente:
  • Mirtazapin

  • Trimipramin

  • Doxepin

  • Amitriptylin

  • Maprotilin.

Welche Wirkungen erwarten Sie außerdem aufgrund einer Blockade der Histamin-Rezeptoren?
  • Gewichtszunahme

  • Sedierung

  • Verwirrtheit (höhere Dosierungen)

  • antiinflammatorische Wirkung.

Kasuistik 11

Ein 79-jähriger Patient soll wegen einer mittelschweren Depression ein Antidepressivum erhalten. Die Ehefrau berichtet, dass bei ihrem Mann Blutdruckschwankungen mit Hypotonie und Stürzen bekannt seien.

Welche Antidepressiva präferieren Sie daher?
AntidepressivaHypotonieAD mit wenig othostatischer Hypotonie:
  • SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram

  • Mirtazapin

  • Bupropion

  • Venlafaxin (allerdings relativ häufig RR-Anstieg)

  • Hypericum-Extrakt.

Welche Antidepressiva sollten Sie bei diesem Patienten meiden?
Substanzen mit deutlicher Alpha-1-Rezeptorblockade und hierdurch bedingtem Risiko für orthostatische Hypotonien:
  • Tranylcypromin

  • Trazodon

  • TZA: Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, Clomipramin, Trimipramin (Ausnahme Desipramin, Nortriptylin)

  • Maprotilin

  • Reboxetin (nicht über Alpha-1-Rezeptoren vermittelt).

Welche Neuroleptika erzeugen orthostatische Hypotonien?
  • NeuroleptikaHypotonieClozapin

  • Perazin, Flupentixol, Fluphenazin, Zuclopenthixol

  • Sertindol

  • Zotepin

  • Olanzapin

  • Quetiapin.

Welche Neuroleptika sind diesbezüglich günstiger?
  • Amisulprid

  • Sulpirid

  • Aripiprazol.

Kasuistik 12a

Ein 52-jähriger Elektriker mit einer rezidivierenden depressiven Störung (aktuell remittiert) entwickelt unter einer mehrmonatigen, bisher komplikationslosen Therapie mit 400 mg/d Trazodon plötzlich einen Priapismus. Trazodon wird sofort abgesetzt und der Priapismus erfolgreich in der Urologie behandelt. 2 Tage später werden Sie zum psychiatrischen Konsil gerufen, da beim Patienten Anspannung, Bewegungsunruhe, Desorientierung in Verbindung mit Klagen über elektrisierende Empfindungen auf der Haut aufgetreten sind.

Welche differenzialdiagnostischen Überlegungen stellen Sie an?
  • Rezidiv der depressiven Störung

  • Entzugssyndrom bei (nicht vorbekannter) Substanzabhängigkeit

  • Antidepressiva-Absetzsyndrom.

Anamnese und Labor ergeben keine Hinweise auf eine Substanzabhängigkeit. Außer Angst zeigen sich keine ausgeprägten affektiven Symptome. Diagnose: Absetzsyndrom bei vorbestehender Behandlung mit Trazodon.
AD-AntidepressivaAbsetzsyndromeAbsetzsyndrome zeigen sich innerhalb weniger Tage vor allem bei plötzlichem Absetzen von Substanzen mit kürzerer HWZ (Trazodon 8 h) bei einer mindestens 2-monatigen vorherigen Behandlung mit typischerweise höheren Dosen. Die Symptome umfassen:
  • Angst, Reizbarkeit, hypomane Symptome, motorische Unruhe, in schweren Fällen Verwirrtheit

  • Schlafstörungen

  • körperliche Abgeschlagenheit, Schwindel

  • gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen

  • Parästhesien.

Das Absetzsyndrom ist nicht immer leicht von einem Rezidiv der Grunderkrankung abgrenzbar!
Welche therapeutischen Maßnahmen ergreifen Sie?
Da die Symptome innerhalb weniger Tage (spätestens nach 2 Wochen) spontan verschwinden, besteht in der Regel kein Handlungsbedarf. Im geschilderten Fall sollte zur Rezidivprophylaxe der Grunderkrankung die Gabe eines Antidepressivums erwogen werden.

Kasuistik 12b

Der Patient will auf keinen Fall erneut diese Art von Nebenwirkung erleben. Außerdem möchte er ein Medikament, das keine Gewichtszunahme bewirkt.

Welche Vorschläge können Sie machen?
Um die Komplikation eines Priapismus zu vermeiden, sollten AD gemieden werden, die die Alpha-1-Adrenorezeptoren blockieren (meide TZA!). Antidepressiva, die mit geringer Gewichtszunahme assoziiert sind, sind:
  • SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram

  • Reboxetin

  • Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran

  • Bupropion

  • Tranlycypromin, Moclobemid

  • Agomelatin.

Kasuistik 13

Ein 72-jähriger Rentner wird von der Tochter aufgrund von Diarrhö, Tremor, Muskelfaszikulieren und Verwirrtheit in die Rettungsstelle gebracht. Der Patient hat vom niedergelassenen Nervenarzt kürzlich Lithium zur Augmentationsbehandlung bei bestehender Therapie mit Sertralin verschrieben bekommen. Keine weitere Medikation.

Das Routinelabor ist unauffällig. In der Untersuchung keine Hinweise auf relevante somatische Erkrankungen. Lithiumspiegel 0,74 mmol/l.

Kann beim Patienten eine Lithiumintoxikation trotz normalen Lithiumspiegels vorliegen?
LithiumintoxikationJa, Intoxikationen können unter therapeutischen Spiegeln von < 0,8 mmol/l auftreten. Risikofaktoren hierfür sind (Gallinat et al. 2000):
  • höheres Alter

  • hirnorganische Schädigung (z. B. Auffälligkeiten im cMRT)

  • somatische Komorbidität

  • Polymedikation.

Lithium besitzt eine geringe therapeutische Breite (geringer Abstand zwischen therapeutischen und toxischen Serumspiegeln). Ab einem Spiegel von 1,5 mmol/l findet sich eine erhöhte Nebenwirkungsrate (Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Tremor, Hyperreflexie, verwaschene Sprache), ab 2 mmol/l liegt eine Intoxikation vor (Diarrhö, Erbrechen, Durstgefühl, Desorientierung, Somnolenz, grobschlägiger Tremor, Muskelfaszikulieren, später zerebrale epileptische Anfälle, Nierenfunktionsstörungen, Bewusstseinsstörungen, Koma), ab 3,5 mmol/l besteht Lebensgefahr. Diese Angaben sind durchschnittliche Erfahrungswerte, das Beispiel verdeutlicht, dass Abweichungen möglich sind.

Kasuistik 14a

Ein 60-jähriger Schweißer erscheint abends in der Rettungsstelle mit seit ca. 12 Stunden bestehender Übelkeit, zeitweiligem Erbrechen, Händezittern sowie deutlicher Unruhe und Irritabilität. Er sei wegen einer Depression seit 5 Wochen bei einem niedergelassenen Psychiater in Behandlung.

Was fragen Sie den Mann als erstes?
Ob und welche Medikamente er einnimmt.

Kasuistik 14b

Der Patient nimmt seit 5 Wochen Clomipramin 225 mg/d und seit 6 Tagen Lithium zur Augmentation. Wegen einer COPD erhält der Patient seit Jahren inhalative Glukokortikoide, Beta-Mimetika und orales Theophyllin.

Welche Differenzialdiagnosen vermuten Sie?
  • Lithiumintoxikation

  • zentrales Serotoninsyndrom

  • zentrales anticholinerges Syndrom (Tab. 15.2).

Kasuistik 14c

Psychopathologisch: Bewusstseinsklar, zeitlich und örtlich unscharf orientiert, diskrete Merkfähigkeitsstörungen, psychomotorisch unruhig und agitiert, kein Wahn, keine Halluzinationen, keine Ich-Störungen, ängstlich, affektiv labil.

Neurologisch: Pupillen isokor und normal weit, Hyperreflexie, Myokloni, Tremor der Hände und des Kopfes, Kopfschmerzen, leichter Rigor.

Internistisch: Tachykardie, Blutdruck 170/100 mmHg, Übelkeit, Durchfall, deutliches Schwitzen.

Welche ist die wahrscheinlichste Diagnose?
Zentrales Serotoninsyndrom.Serotoninsyndromzentrales
Welche Symptome bei diesem Patienten grenzen das zentrale Serotoninsyndrom von den anderen beiden DD ab?
  • Unruhe und Agitiertheit (typisch beim Serotoninsyndrom, seltener bei LithiumintoxikationLithiumintoxikation)

  • normale Pupillenweite (beim zentralen anticholinergen SyndromanticholinergesSyndrom läge eine Mydriasis vor)

  • Rigor (kommt beim zentralen anticholinergen Syndrom nicht vor)

  • Kopfschmerzen (typisch beim Serotoninsyndrom)

  • Hypertonie (selten bei einer Lithiumintoxikation)

  • Schwitzen (beim zentralen anticholinergen Syndrom trockene, rote Haut)

  • Durchfall (beim zentralen anticholinergen Syndrom Obstipation).

Merke

In der Praxis handelt es sich häufig um Mischintoxikationen (verschiedene Pharmaka), die zur Symptomvermengung führen. Gleiches gilt für Intoxikationen mit Substanzen die z. B. sowohl stark anticholinerg als auch stark serotonerg (Clomipramin) wirken.

… hypokinetisch-dystonem Syndrom?
(hochpotente) typische Neuroleptika.
… anticholinergen Symptomen und kardialen Reizleitungsstörungen?
  • TZA oder

  • niederpotente Neuroleptika.

… Somnolenz, Hypotonie, Hyporeflexie?
Benzodiazepine; leichte bis mittelschwere Intoxikationen verlaufen vergleichsweise gutartig. Schwere Intoxikationen zeigen Koma und schwere Hypotonie.
  • Antidot Flumazenil initial 0,2 mg langsam i. v. und 1 Minute beobachten, nach Anschlagen weitere 0,1 mg und beobachten und so weiter. Benötigte Menge in der Regel 0,5–2 mg. Wegen der kurzen HWZ von Flumazenil (50 Minuten) muss häufig nachinjiziert werden.

… Unruhe/Angst und Mydriasis?
  • Kokain; Symptome: Mydriasis, Unruhe/Angst (Cave: später Somnolenz), Tremor, Hyperreflexie, lebensbedrohliche Tachyarrhythmien, Fieber, epileptische Anfälle.

    • Neben der Sicherung der Vitalparameter erfolgt eine symptomatische Therapie mit Benzodiazepinen und Haloperidol.

  • Ähnliche Symptome finden sich bei Intoxikationen mit Amphetaminen und Ecstasy.

    • Neben der Sicherung der Vitalparameter erfolgt eine symptomatische Therapie mit Benzodiazepinen und Haloperidol.

… Somnolenz, Hypotonie, Miosis?
Opiate; Symptome: Miosis, Somnolenz, vegetative Dysregulation, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Atemdepression.
  • Antidot Naloxon 5–10 µg/kg Körpergewicht alle 2–3 Minuten bis Effekt eintritt. Wegen der kurzen HWZ von Naloxon sind Nachinjektionen erforderlich (Cave: Erzeugung von Entzugssymptomen bei Abhängigen).

Grundmaßnahmen bei fast allen Intoxikationen sind:
  • Flüssigkeitszufuhr (vor allem bei Lithium)

  • Antihypertensiva (z. B. bei Kokainintoxikation)

  • Benzodiazepine bei Angst/Agitiertheit; vor allem Horrortrips (Wochen nach Einnahme von Halluzinogenen [LSD, Psilocybin]) mit Realitätsverkennung und Selbst-/Fremdgefährdung sprechen gut auf Diazepam i. v. an.

Kasuistik 15

Ein Patient berichtet in der Rettungsstelle über die kürzliche Einnahme einer Hand voll Tabletten eines Psychopharmakons in suizidaler Absicht.

Welche Substanzen sind bei Intoxikation vital besonders bedrohlich?
  • SuizidPharmakaLithium

  • TZA: Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, Clomipramin, Trimipramin, Desipramin, Nortriptylin

  • Maprotilin

  • Tranylcypromin

  • Carbamazepin

  • Clozapin, Zotepin

  • Perazin, Thioridazin, Levomepromazin.

Welche Substanzen sind mäßig gefährlich?
  • Venlafaxin, Bupropion, Trazodon

  • Sertindol.

Welche Substanzen sind diesbezüglich vergleichsweise sicher?
  • Benzodiazepine

  • SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram

  • Reboxetin, Mirtazapin, Duloxetin, Moclobemid

  • Agomelatin

  • Haloperidol

  • Aripiprazol, Paliperidon, Risperidon, Amisulprid, Ziprasidon, Quetiapin.

Welche Komplikation ist für die Letalität besonders bedeutsam?
Arrhythmien.

Kasuistik 16

Ein 21-jähriger Zimmermann mit einer diagnostisch gesicherten Schizophrenie wird mit einer erneuten Exazerbation auf der Akutstation behandelt. Unter Clozapin 650 mg/d (> 4 Wochen) kommt es zu keiner Besserung von Wahn und Halluzinationen. Der Patient schildert angstvoll, dass die Menschen um ihn herum Teufelsfratzen hätten und seine Seele stehlen wollten. Aufgrund einer hohen Wahndynamik wird eine Zusatzbehandlung mit Amisulprid 600 mg/d etabliert. Eine neu hinzutretende Unruhe des Patienten wird mit Promethazin 100 mg/d behandelt. Im Tagesverlauf zeigt sich schließlich eine deutliche Schwankung in der Psychomotorik mit bedrohlicher Agitiertheit, ausgeprägten Wahneinfällen und schwerer Personenverkennung einerseits und Rückzug, Müdigkeit und Apathie andererseits. Das Pflegepersonal fühlt sich zunehmend unsicher und drängt auf eine Zusatzbehandlung mit Haloperidol. Sie kommen als neuer Oberarzt auf die Station und werden aufgefordert, die kritische Situation zu klären.

Welche diagnostischen Überlegungen haben Sie zu diesem Kasus?
  • Sie vermuten, dass der schizophrene Patient mit psychotropen Substanzen überdosiert ist und insbesondere aufgrund der anticholinergen Wirkung der Substanzen (Clozapin!, Promethazin!) ein pharmakogenes Delir entwickelt hat.

  • Sie deuten das Sehen von Teufelsfratzen und die Personenverkennungen als optische Halluzinationen bei (intoxikationsbedingtem) Delir.

  • Sie deuten die im Behandlungsverlauf hinzutretende motorische Unruhe als Akathisie unter Amisulprid. DD: Fluktuationen der deliranten Symptomatik.

Wie können Sie die Verdachtsdiagnose pharmakogenes Delir belegen?
DelirpharmakabedingtesDurch den Nachweis einer Verlangsamung des Grundrhythmus (< 8/s) und dominierender diffuser Delta-Theta-Gruppen im EEG des Patienten. Unter Clozapin finden sich zwar auch unter therapeutischen Dosen deutliche EEG-Veränderungen, aber hier sind Delta-Theta-Gruppen allenfalls mäßig ausgeprägt und es kommt nicht zu einer Verlangsamung des Grundrhythmus.
Das EEG ist bei der Diagnose hilfreich, bei Nichtverfügbarkeit sollte dennoch aufgrund der Symptomatik und Bedingungskonstellation klinisch gehandelt werden.
Was tun Sie?
  • Absetzen von Promethazin und Dosisreduktion von Clozapin (Reduktion der anticholinergen Wirkkomponente); Beibehaltung der antidopaminergen Behandlung mit Amisulprid aufgrund der geringen delirogenen Potenz (schmales Rezeptorprofil) und der antipsychotischen Wirkung (selektiver D2-Rezeptor-Antagonismus); ggf. Dosisreduktion von Amisulprid (Akathisie); im Verlauf lässt sich die schizophreniebedingte von der delirbedingten Positivsymptomatik unterscheiden.

  • Nachuntersuchung im EEG; eine Befundnormalisierung stützt die initiale Verdachtsdiagnose pharmakogenes Delir.

  • ggf. Ausschluss anderer Delirursachen (z. B. Entzugssymptomatik, neurologische Erkrankung).

Fahrtauglichkeit

Kasuistik 17

Ein 86-jähriger ehemaliger Altmetallhändler wurde kürzlich wegen einer mittelgradig depressiven Episode auf Amitriptylin eingestellt. Wegen bestehender Suizidgedanken erhält der Patient seit 3 Tagen zusätzlich 3 mg/d Lorazepam. Der Patient fragt Sie, ob diese Medikation seine Fahrtauglichkeit beeinträchtigen kann und ob er seine Frau mit dem Auto zu einem wichtigen Arzttermin fahren dürfe.

Welche Risikofaktoren für eine verminderte Fahrtauglichkeit unter psychotropen Pharmaka kennen Sie?
Pharmakotherapie Fahrtauglichkeit
  • FahrtauglichkeitBehandlungsbeginn mit psychotropen Substanzen in den letzten 7 Tagen (kann individuell schwanken)

  • Besonders beeinträchtigend sind sedierende Pharmaka und solche mit zusätzlicher Neigung zu orthostatischer Hypotonie (kursiv gedruckt)

    • Benzodiazepine

    • Hypnotika

    • Methadon

    • Antidepressiva: Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Trazodon, Maprotilin, Mirtazapin

    • Neuroleptika: Levomepromazin, Promethazin, Perazin, Zotepin, Olanzapin, Quetiapin, Clozapin

    • Antiepileptika: Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin

  • Kombination mehrerer Pharmaka

  • Fahren kurz nach Einnahme der Medikamente

  • höheres Lebensalter

  • floride Psychopathologie

    • schwere Depression

    • Manie

    • akute Psychose

    • Delir, Korsakow-Syndrom

    • Demenz.

Personen unter psychotroper Medikation sind 1,5-mal häufiger in Verkehrsunfälle verwickelt als solche ohne psychotrope Medikation. Deutlich höhere Risiken (bis zu 6-fach) finden sich für Benzodiazepine und TZA, was einem Unfallrisiko bei 1 ‰ Blutalkohol entspricht. Unbehandelte Patienten mit deutlicher depressiver oder psychotischer Symptomatik werden als weniger fahrtüchtig eingeschätzt verglichen mit remittierten Patienten unter Pharmakotherapie. Da zudem eine große individuelle Variationsbreite für diese Parameter besteht, ist der ärztliche Rat hierzu stets eine Einzelfallentscheidung. Im geschilderten Fall wäre vom Autofahren abzuraten.

Merke

Stets den Patienten aufklären. Aufklären heißt stets dokumentieren!

Kasuistik 18

Eine 26-jährige schizophrene Medizinstudentin möchte mit ihrem Auto zusammen mit dem Freund in den Urlaub fahren (Weingebiet an der Loire) und fragt nach ihrer Fahrtauglichkeit unter Neuroleptikatherapie. Die Patientin ist seit 8 Monaten unter Aripiprazol symptomfrei und stabil.

Was raten Sie der Patientin?
Die Risikofaktoren Behandlungsbeginn, Sedierung/Orthostase, Kombinationsbehandlung, höheres Alter und floride Psychopathologie liegen nicht vor. Sie klären die Patientin jedoch darüber auf, dass prinzipiell auch in dieser Konstellation die Fahrtauglichkeit beeinträchtigt sein kann (dokumentiere!), die Wahrscheinlichkeit hierfür jedoch gering ist. Dies unter der Voraussetzung, dass kein Alkohol konsumiert wird.

Schwangerschaft und Stillzeit

Kasuistik 19a

Eine 29-jährige schizophrene Patientin ist seit 12 Monaten auf Olanzapin 15 mg/d eingestellt und bis auf eine mittelgradige Negativsymptomatik remittiert sowie internistisch gesund. Unter dieser Medikation ist sie erstmals seit 6 Jahren stabil, nachdem vorige Therapieversuche mit drei anderen Neuroleptika zu Nonresponse führten. Im regulären ambulanten Termin berichtet Sie nun, dass sie schwanger sei.

Was unternehmen Sie?
PharmakotherapieSchwangerschaft und StillzeitSie fragen, wie die Schwangerschaft bestätigt wurde und wie lange diese besteht.

Kasuistik 19b

Die Patientin hat nach dem ersten Ausbleiben der Menstruation nichts unternommen, da sie unregelmäßige Blutungen unter Medikation kenne. Beim Ausbleiben der zweiten Menstruation habe sie eine Woche später zwei Schwangerschaftstests durchgeführt, die positiv ausfielen. Daraufhin habe Sie sofort den heutigen Termin beim Psychiater vereinbart.

In welcher Schwangerschaftswoche befindet sich die Patientin?
In der 9. Woche. Das Ausbleiben der ersten Menstruation ist Schwangerschaftswoche 4 (2 Wochen nach Eisprung/Konzeption), das Ausbleiben der zweiten Menstruation ist Schwangerschaftswoche 8. Die Patientin macht eine Woche später den Schwangerschaftstest (Woche 9).
Wie verhalten Sie sich nun in Bezug auf die Medikation mit Olanzapin?
Es erscheint sinnvoll die Medikation weiterzugeben.
Hintergrund: Die Sicherheit des Ungeborenen muss gegen die psychische Gesundheit der Mutter abgewogen werden. Die Toxizität von Psychopharmaka für das Kind betrifft vier Bereiche:
  • Teratogenität ist das erhöhte Risiko für spezifische Fehlbildungen durch Pharmaka. Diese entstehen überwiegend in der Frühstschwangerschaft, also nicht im gesamten ersten Trimenon. Ein Absetzen von Psychopharmaka nach Bekanntwerden der Schwangerschaft (häufig in der 9. Woche!) kann also viele Fehlbildungen nicht mehr verhindern!

  • perinatale Toxizität: Wird ein Psychopharmakon im letzten Trimenon gegeben, kann es beim Neugeborenen zu Absetzsyndromen oder spezifischen Nebenwirkungen der jeweiligen Substanz kommen.

  • Risiken beim Stillen

  • neurobehaviorale Toxizität: Auftreten von kindlichen Entwicklungsstörungen im Verlauf der ersten Lebensjahre.

Wie klären Sie die beunruhigte Patientin bezüglich des Risikos für Fehlbildungen unter Olanzapin und mögliche weitere Komplikationen im Verlauf der Schwangerschaft und Geburt auf?
  • Teratogenität: Vermutlich nicht erhöht (Olanzapin hat hier die beste Datenlage unter den Atypika, aber schlechtere als bei Haloperidol); Patienten mit Gewichtszunahme unter Olanzapin (und anderen Neuroleptika) haben einen niedrigeren Folsäurespiegel! Folsäure ist wichtig für den Schluss des Neuralrohrs.

    • Empfehlung: Folsäuresubstitution (Effekt aber nicht belegt)

  • Perinataltoxizität: gering ausgeprägt: EPS (Tremor, Rigor), Unruhe, Trinkschwäche (Rückbildung in wenigen Tagen); allerdings besteht auch ein erhöhtes Risiko für einen mütterlichen Gestationsdiabetes

    • Empfehlung: im 3. Trimenon Dosisverteilung über den Tag (geringere Serumpeaks) zur Vermeidung perinataler Komplikationen

  • Risiken beim Stillen: relativ geringer Übertritt in die Muttermilch

    • Empfehlung: Dennoch ist vom Stillen abzuraten

  • neurobehaviorale Toxizität: keine Hinweise (aber wenige Studien).

Rational für die Weitergabe von Olanzapin bei dieser Patientin:
  • Die Medikation ist für das Wohl der Patientin wichtig (erstmalige Stabilität).

  • Die Organogenese des Kindes ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt bereits weitgehend abgeschlossen, ein Absetzen oder Umstellen hätte kaum Effekte.

  • Eine Teratogenität von Olanzapin ist bisher nicht gezeigt worden. Die Wahrscheinlichkeit einer pharmakogenen Fehlbildung ist daher sehr gering.

  • Eine Gewichtszunahme kann genau dokumentiert und eine Folsäurebehandlung (mit erhöhten Dosen) durchgeführt werden.

Sie besprechen diese und andere relevante Entscheidungen zudem mit dem behandelnden Gynäkologen und dem Embryotoxikologen.

Kasuistik 20a

Eine 30-jährige schizophrene Patientin, die unter einer Monotherapie mit Perazin 350 mg/d psychopathologisch stabil ist, ist fest entschlossen, schwanger zu werden. Der bisherige Verlauf zeigte sechs Episoden mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit und drei schweren Suizidversuchen. Die Patientin möchte eine medikamentöse Rezidivprophylaxe auch während der Schwangerschaft, da sie eine erneute psychotische Episode vermeiden will. Sie möchte die Vor- und Nachteile dieses Vorgehens und die geeignete Medikation mit Ihnen diskutieren.

Ist das Vorgehen aus medizinischer Sicht vertretbar, und welches Pharmakon wäre zu empfehlen?
  • Die bisher schwere und lebensbedrohliche (schwere Suizidversuche) Erkrankung der Patientin spricht dafür, eine kontinuierliche Pharmakotherapie auch während einer Schwangerschaft beizubehalten.

  • Die bisherige Stabilität unter einer Monotherapie lässt vermuten, dass auch in der Schwangerschaft mit einer Monotherapie (keine Polypharmazie erforderlich) und somit relativ geringem teratogenen Potenzial gearbeitet werden kann.

  • Perazin als Phenothiazin birgt ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (s. u.) und ist somit besonders ungeeignet für eine Behandlung in einer Schwangerschaft. Eine Umstellung ist erforderlich.

Welche Medikation würden Sie im geschilderten Fall empfehlen?
Haloperidol oral mit einer niedrig dosierten viermaligen Applikation über den Tag verteilt.
Hintergrund:
  • Teratogenität: nicht erhöht, relativ gute Datenlage

  • Perinataltoxizität: gering ausgeprägt (Rückbildung in wenigen Tagen): EPS (Tremor, Rigor), Unruhe, Trinkschwäche

    • Empfehlung: im 3. Trimenon Dosisverteilung über den Tag (geringere Serumpeaks) zur Minimierung perinataler Komplikationen

    • Empfehlung: 14 Tage vor errechnetem Geburtstermin Dosisreduktion oder Absetzen zur Verringerung kindlicher EPS

  • Risiken beim Stillen: EPS, ansonsten aber prinzipiell möglich

    • Empfehlung: Wenn auf Stillen nicht verzichtet werden soll, dann gleichmäßige Dosisverteilung über den Tag

  • neurobehaviorale Toxizität: keine Hinweise (aber wenige Studien).

Kasuistik 20b

Die Patientin berichtet, dass ihr in früheren Episoden Haloperidol gut geholfen habe, jedoch deutliche EPS unter 10 mg/d aufgetreten seien. Akineton habe gut dagegen gewirkt.

Ist Biperiden in der Schwangerschaft unbedenklich?
Nein, unter Biperiden findet sich eine (gering) erhöhte Fehlbildungsrate.
Welche Behandlungsstrategien können Sie der Patientin vorschlagen?
  • Behandlung mit niedrigen Dosen Haloperidol (z. B. 3–7 mg/d), die in der Rezidivprophylaxe ausreichend sein können

  • alternativ Behandlung mit Olanzapin bei relativ günstigen Daten zur Teratogenität und geringem Risiko für EPS.

Die Patientin möchte eine abendliche Sedierung (wie bisher unter Perazin), um besser schlafen zu können. Was empfehlen Sie hinsichtlich einer sedierenden Zusatzmedikation?
Sie raten von einer Zusatzmedikation ab. Wenn die Patientin auf Sedierung besteht, wäre die Therapiestrategie mit Olanzapin (Monotherapie) ein Schritt in die richtige Richtung.
Andere Neuroleptika in der Schwangerschaft:
  • Risperidon und Quetiapin: wenige Studien, keine erhöhte Fehlbildungsrate.

  • Zu Paliperidon, Aripiprazol und Ziprasidon liegen keine ausreichenden Daten vor.

  • Bei Clozapin (relativ gute Datenlage) findet sich eine Inzidenz für Extremitätenfehlbildungen, die nur gering oberhalb der Spontanrate liegt. Clozapin kann aber einen Gestationsdiabetes bei der Mutter auslösen. Stillen gilt als kontraindiziert.

  • Phenothiazine (Fluphenazin, Perazin, Perphenazin, Levomepromazin, Promethazin, Prothipendyl, Thioridazin) zeigen ein teratogenes Potenzial (Extremitätenfehlbildungen), insbesondere Promethazin und auch das Butyrophenon Melperon.

Clonazepam:
  • Teratogenität: Nicht erhöht (unter den Benzodiazepinen am besten untersucht), günstig ist vermutlich auch Lorazepam

  • Perinataltoxizität:

    • Floppy-Infant-Syndrom als Ausdruck der Benzodiazepin-Wirkung (muskuläre Hypotonie, Zyanose, Trinkschwäche)

    • Entzugssyndrom (kann durch die noch limitierte Metabolisierung des Neugeborenen über Wochen anhalten). Beide Komplikationen finden sich insbesondere bei Substanzen mit langer HWZ (z. B. Diazepam)

    • Empfehlung: Wenn Gabe unumgänglich, dann nur kurz und möglichst Substanzen mit kurzer HWZ (z. B. Lorazepam)

  • Risiken beim Stillen: geringe Konzentrationen in der Muttermilch, bei kurz wirksamen Benzodiazepinen (Lorazepam) am geringsten

    • Empfehlung: Stillen bei Substanzen mit kurzer HWZ akzeptabel

  • neurobehaviorale Toxizität: unklare Datenlage, da exponierte Kinder häufig auch mit Alkohol und illegalen Drogen exponiert wurden.

Bei Diazepam ist die Datenlage zur Teratogenität kontrovers: Einige Autoren berichten über ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, andere nicht. Es ist sicherer, die Substanz in der Schwangerschaft nicht zu verordnen.

Kasuistik 21

Eine 32-jährige Deutschlehrerin mit einer leichten rezidivierenden depressiven Störung wird mit 30 mg/d Paroxetin behandelt und ist gegenwärtig remittiert. Es besteht Kinderwunsch, die Patientin möchte aber die bisher gut wirksame Medikation während der Schwangerschaft beibehalten, sofern möglich. Sie habe nämlich gehört, dass SSRI in der Schwangerschaft generell gut verträgliche Medikamente seien.

Was raten Sie der Patientin?
Sie raten ab, da SSRI in der DepressionSchwangerschaftSchwangerschaft nicht gut verträglich sind.
Hintergrund zu SSRI:
  • Teratogenität: minimal bis gering erhöhtes Risiko für Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram, etwas höheres Risiko vermutlich für Paroxetin und Sertralin (aber: kaum prospektive Studien)

  • Perinataltoxizität: Gabe von SSRI im 2. und 3. Trimenon kann zu verkürzter Schwangerschaftsdauer, geringerem Geburtsgewicht, schlechterem Apagar-Wert und pulmonaler Hypertension des Kindes führen. Darüber hinaus gibt es häufig (ca. 30 %) Absetzsyndrome bei Neugeborenen: Herzrhythmusstörungen, Akrozyanose, Tachypnoe, Unruhe und Störungen der Temperaturregulation; Dauer 2–7 Tage. Absetzsyndrome finden sich unter Paroxetin am häufigsten, gefolgt von Fluoxetin, Sertralin und Citalopram.

    • Empfehlung: wenn SSRI während der Schwangerschft gegeben wurden, dann vor der Geburt nicht absetzen, allenfalls etwas reduzieren, sonst tritt das Absetzsyndrom intrauterin (dort nicht behandelbar) auf! Nach der Geburt ist die Behandelbarkeit gegeben.

  • Risiken beim Stillen: geringer Übertritt in die Muttermilch (vor allem Sertralin und Paroxetin)

    • Empfehlung: vom Stillen abraten

  • neurobehaviorale Toxizität: Keine ausreichenden Daten.

Welches Antidepressivum ist in der Schwangerschaft am wenigsten bedenklich?
AntidepressivaSchwangerschaftNortriptylin.
Hintergrund zu Trizyklika (TZA):
  • Teratogenität: TZA sind relativ sicher; Ausnahmen: Amitriptylin und Imipramin (häufiger Extremitätenfehlbildungen)

  • Perinataltoxizität: Absetzsyndrom beim Säugling möglich: Bewegungsstörungen, epileptische Anfälle, Tachypnoe, Tachykardie, Irritabilität, Fütterungsschwierigkeiten, Schweißausbrüche, seltener Obstipation und Behinderung des Wasserlassens. Höchste Komplikationsrate: Clomipramin.

    • Empfehlung: TZA vor der Geburt nicht absetzen, allenfalls etwas reduzieren (Begründung wie bei SSRI)

    • Empfehlung: Die geringste Komplikationsrate haben Nortriptylin und Desipramin

  • Risiken beim Stillen: geringer Übergang in die Muttermilch

    • Empfehlung: vom Stillen abraten

  • neurobehaviorale Toxizität: wahrscheinlich keine.

Welche rezidivprophylaktische Behandlung empfehlen Sie der Patientin bei geplanter Schwangerschaft?
Aufgrund der nur leichtgradigen rezidivierenden depressiven Störung sollte auf eine Pharmakotherapie verzichtet werden. Angezeigt ist eine psychotherapeutische Behandlung zur Rezidivprophylaxe, beispielsweise eine kognitive Verhaltenstherapie.
Eine Behandlung mit Nortriptylin wäre bei starker Gefährdung der Patientin, beispielsweise bei schwerer depressiver Störung, angezeigt gewesen. Es ist auch zu berücksichtigen, dass bei unbehandelten schweren Depressionen das Abortrisiko erhöht ist!
Andere Antidepressiva mit geringer Datenbasis:
  • Venlafaxin (150 Berichte über Schwangerschaften): Scheint relativ wenig teratogen zu sein, allerdings Risiko (1,6 %) für sogenannte minore Fehlbildungen (z. B. Fingernagelhypoplasien). Die perinatalen Komplikationen sind wie bei SSRIs häufig.

  • Zu Duloxetin und MAO-Hemmern liegen nur vereinzelte Berichte in Bezug auf Teratogenität oder perinatales Risikoprofil vor. Tranylcypromin sollte schon aufgrund des Risikos hypertensiver Krisen in der Schwangerschaft nicht gegeben werden.

  • Mirtazapin wirkt gegen Hyperemesis gravidarum. Eine prospektive Studie zeigte eine verkürzte Schwangerschaftsdauer, aber keine erhöhte Fehlbildungsrate. Wegen der sedierenden Wirkung ist vom Stillen abzuraten.

  • Bupropion scheint kein erhöhtes teratogenes Risiko zu besitzen, allerdings wurden sogenannte „Small-for-date-Babys“ beobachtet. Über perinatale und neurobehaviorale Komplikationen ist bisher nichts bekannt.

  • Johanniskraut kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva um bis zu 80 % herabsetzen, sodass ungewollte Schwangerschaften die Folge sein können. Vereinzelt gibt es Berichte über Lippen-Kiefer-Gaumenspalten beim Kind (keine abschließende Beurteilung möglich).

Kasuistik 22

Eine wegen bipolarer affektiver Störung auf Lithium eingestellte Kinderkrankenschwester plant eine Schwangerschaft. Sie möchte wissen, ob andere Stimmungsstabilisierer während der Schwangerschaft ein höheres Risiko für das Kind bedeuten könnten als Lithium.

Ist Lithium während der Schwangerschaft günstiger als andere Stimmungsstabilisatoren?
StimmungsstabilisatorenSchwangerschaftJa, Lithium hat ein vergleichsweise günstiges Risikoprofil. Dagegen ist das Profil aufgrund erhöhter Fehlbildungsrate ungünstig für Carbamazepin, Valproinsäure und vermutlich auch für Lamotrigin. Dennoch wird Lithium vor einer geplanten Schwangerschaft in der Regel abgesetzt (s. u.).
Lithium Schwangerschaft Lithium:
  • Teratogenität: Lithium kann schwere kardiale Fehlbildung (Ebstein-Anomalie) verursachen. Aber: Trotz einer 10- bis 20-fachen Risikoerhöhung ist die Inzidenz der Ebstein-Anomalie mit dann 0,01–0,05 % immer noch sehr gering.

    • Empfehlung: Generell kontrazeptive Maßnahmen bei Frauen unter einer Rezidivprophylaxe mit Lithium

    • Empfehlung: 2 Wochen vor geplanter Schwangerschaft absetzen (Serumspiegel 0), möglichst kein Lithium im 1. Trimenon

    • Empfehlung: Wenn notwendig, kann Lithium im 2. Trimenon wieder etabliert werden (auf mehrere Tagesdosen verteilt!).

  • Perinataltoxizität: vermehrt Frühgeburten, Struma des Säuglings (reversibel innerhalb von Monaten), Floppy-Infant-Floppy-Infant-SyndromSyndrom (mit niedrigen Apgar-Scores, muskulärer Hypotonie, Zyanose und Trinkschwäche [reversibel in 2 Wochen]).

    • Empfehlung zur Verhinderung des Floppy-Infant-Syndroms: Reduktion der Lithiumdosis ca. 14 Tage vor dem errechneten Geburtstermin

  • Risiken beim Stillen: Der Säugling hat bis zu 50 % des Serumspiegels der Mutter; mögliche Folgen sind nicht untersucht.

    • Empfehlung: Vom Stillen ist abzuraten. Wenn dennoch gewünscht, dann nur unter engmaschiger Kontrolle des Neugeborenen sowie wöchentlicher mütterlicher Spiegelkontrolle

  • neurobehaviorale Toxizität: Die bisher wenigen Daten belegen kein Risiko.

Carbamazepin:
  • Teratogenität: hoch; kraniofaziale Anomalien, Wachstumsretardierung, in bis zu 3 % Spina bifida (offenes Neuralrohr)

    • Empfehlung: Wenn Carbamazepin nicht abgesetzt wird (z. B. Epilepsie), muss Folsäure mindestens 3 oder 6 Monate (je nach Autor) vor einer Schwangerschaft gegeben werden, um eine neuroprotektive Wirkung aufzubauen. Die Dosis muss dreimal (3 mg) höher sein als bei gesunden Schwangeren; Gabe bis zum Ende des 1. Trimenons

    • Empfehlung: Ultraschallkontrollen auf Spina bifida; Kontrolle von Alpha-Fetoprotein

  • Perinataltoxizität: Insgesamt eher gering; niedriges Geburtsgewicht und Leberfunktionsstörungen beim Kind sind beschrieben; eventuell Hämorrhagien des Neugeborenen (Carbamazepin vermindert die Bildung Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren)

    • Empfehlung: Gabe von Vitamin K im letzten Monat vor der Geburt

  • Risiken beim Stillen: unbekannt

    • Empfehlung: Vom Stillen ist abzuraten

  • neurobehaviorale Toxizität: Wachstumsretardierung des Säuglings, aber keine kindlichen Entwicklungsverzögerungen beschrieben (aber: unzureichende Daten).

Valproinsäure:
  • Teratogenität: hoch; in bis zu 5 % Spina bifida

    • Empfehlung: Das Risiko der Spina bifida ist bei Dosen unter 1000 mg/d und bei retardierter Gabe deutlich reduziert.

    • Empfehlung: 3 mg/d Folsäure 6 Monate vor Schwangerschaft bis zum Ende des 1. Trimenons geben.

    • Empfehlung: Ultraschallkontrollen auf Spina bifida; Kontrolle von Alpha-Fetoprotein.

  • Perinataltoxizität: eher gering; eventuell Hämorrhagien des Neugeborenen (Valproinsäure vermindert ebenfalls die Bildung Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren)

    • Empfehlung: Gabe von Vitamin K im letzten Monat vor Geburt

  • Risiken beim Stillen: unbekannt

    • Empfehlung: Vom Stillen ist abzuraten

  • neurobehaviorale Toxizität: Manche Untersuchungen zeigen eine verlangsamte psychomotorische und kognitive Entwicklung bei exponierten Kindern.

Lamotrigin:
  • Teratogenität: vermutlich hoch; Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (24-fach erhöhtes Risiko)

  • Perinataltoxizität: Bei Neugeborenen wurden allergische Hautveränderungen beschrieben, jedoch keine schweren allergischen Reaktionen; im 2. Trimenon bis zur Geburt steigt die Lamotrigin-Clearance an und normalisiert sich wieder nach der Geburt

    • Empfehlung: ggf. höhere Dosis im 2. und 3. Trimenon und nach der Geburt Dosisreduktion

  • Risiken beim Stillen: unbekannt

    • Empfehlung: Vom Stillen ist abzuraten

  • neurobehaviorale Toxizität: unbekannt.

Andere Antidepressiva (geringe Datenbasis):
  • Oxcarbazepin (248 dokumentierte Schwangerschaften unter Oxcarbazepin, 187 in Monotherapie): keine erhöhte Fehlbildungsrate

  • Levetiracetam (117 dokumentierte Schwangerschaften): keine erhöhte Fehlbildungsrate, unter Levetiracetam kann gestillt werden

  • Pregabalin, Vigabatrin, Tiagabin, Gabapentin: keine Daten.

Levomethadon und Methadon: Keine erhöhte Fehlbildungsrate, jedoch geringeres Geburtsgewicht, neurologische Abnormitäten, Entwicklungsverzögerungen und häufiger plötzlicher Kindstod (Cave: schwer kontrollierbare konfundierende Faktoren wie Beikonsum, komorbide Alkoholabhängigkeit etc.).

Pharmakotherapie im Alter

Pharmakotherapieim AlterGrundsätzlich ist bei älteren Patienten niedriger zu dosieren und mit mehr unerwünschten Arzneiwirkungen zu rechnen. Dies ist durch Veränderungen der Pharmakokinetik und -dynamik bedingt.
Veränderungen der Pharmakokinetik im Alter:
  • Verringerte Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt

  • Reduzierte Körpermasse bei vermehrtem Fettanteil → erhöhtes Verteilungsvolumen → Akkumulationsgefahr

  • Weniger Körperflüssigkeit, verminderte Plasmaeiweißbindung → mehr freies (nichtgebundenes) Pharmakon → Wirkverstärkung

  • Verringerte Elimination (Reduktion des hepatischen Metabolismus, der renalen Clearance und, des Herzzeitvolumens) → Wirkverstärkung.

Veränderungen der Phamakodynamik im Alter:
  • Verminderung der Neurotransmitteraktivität (NA, DA, 5HT, ACh)

  • Geringere Aktivität der MAO und anderer Enzyme.

Empfindlich reagieren ältere Patienten auf anticholinerg wirkende Pharmaka, vor allem mit kognitiver Beeinträchtigung und Delir (siehe anticholinerge Wirkungen) sowie kardialen UAW. Problematisch ist die sehr häufig bestehende Polymedikation mit psychotropen und anderen Medikamenten.

Kasuistik 23

Ein 81-jähriger ehemaliger Immobilienmakler mit einer bipolaren Störung ist auf Sertralin 50 mg/d und Lithium mit einem Spiegel von 0,5 mmol/l eingestellt. Hierunter ist der Patient seit 3 Jahren rezidivfrei. Bei höheren Plasmaspiegeln (> 0,6 mmol/l) treten Nebenwirkungen (v. a. Myokloni und kognitive Störungen) auf. Es bestehen eine alkoholische Fettleber mit Leberfunktionsstörung, eine chronische Pankreatitis sowie eine leichte Panzytopenie infolge einer komorbiden Alkoholabhängigkeit (gegenwärtig abstinent). Ein milder arterieller Bluthochdruck wird mit Furosemid behandelt.

Was raten Sie dem Patienten hinsichtlich der optimalen Höhe des Lithiumspiegels?
Sie ermuntern den Patienten die Lithiumprophylaxe in der gegenwärtigen Plasmakonzentration weiterzuführen, weil bei alten Menschen zur Phasenprophylaxe ein Spiegel von 0,4–0,6 mmol/l ausreichend ist. Die beschriebenen Nebenwirkungen können unter diesen niedrigen Spiegeln vermieden werden. Entscheidend ist, dass die gegenwärtige Rezidivprophylaxe eine erneute Episode verhindert hat.
Warum ist eine Umstellung auf Carbamazepin oder Valproat bei diesem Patienten nicht ratsam?
Carbamazepin ist im Alter schlecht verträglich, erhöht das Sturzrisiko und bewirkt häufig Leberfunktionsstörungen, sodass die Fettleber des Patienten eine relative Kontraindikation darstellt. Die unter Carbamazepin auftretenden Leukopenien wären bei den bestehenden Veränderungen des Blutbildes dieses Patienten ein zusätzlicher Risikofaktor. Carbamazepin hat eine gewisse anticholinerge Wirkung, die die Schwelle für ein Delir erniedrigt. Generell ist die rezidivprophylaktische Wirkung von Carbamazepin nicht gut belegt.
Valproinsäure bewirkt ebenfalls Leberfunktionsstörungen, Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombopenie) und hat (allerdings selten) eine toxische Wirkung auf die Bauchspeicheldrüse. Diese Nebenwirkungen treten im Alter häufiger auf.
Welche psychiatrischen Risiken birgt die Behandlung mit Furosemid bei diesem Patienten?
Der Lithium-Spiegel kann durch das Diuretikum ansteigen. Das Risiko einer Exsikkose mit konsekutivem Delir steigt. Furosemid besitzt anticholinerge Eigenschaften, die ein Delir befördern können. Eine ggf. unter Furosemid auftretende Hypokaliämie verlängert die QT-Zeit und stellt zusammen mit Lithium eine Risikokonstellation für maligne Herzrhythmusstörungen dar.
Der Patient hat eine Leberfunktionsstörung. Welche psychotropen Substanzen sollten vermieden werden?
  • Antidementiva: Galantamin

  • Antidepressiva: Tranylcypromin, Trizyklika, Bupropion

  • Neuroleptika: Clozapin, Quetiapin, Phenothiazine (Fluphenazin, Perazin, Perphenazin, Levomepromazin, Promethazin, Prothipendyl, Thioridazin)

  • Stimmungsstabilisierer: Tiagabin, Valproinsäure

  • andere: Levomethadon, Methadon.

Welche psychotropen Substanzen sind bei Leberfunktionsstörung verträglicher?
  • Antidementiva: Rivastigmin

  • Antidepressiva: Milnacipran

  • Benzodiazepine: Lorazepam, Temazepam (beide kurze HWZ und Umgehung der Phase-I-Metabolisierung)

  • Neuroleptika: Amisulprid (renale Elimination), Aripiprazol, Haloperidol

  • Stimmungsstabilisierer: Lithium, Gabapentin (beide renale Elimination).

Literatur

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O. Agid S. Kapur T. Arenovich R.B. Zipursky Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected Arch Gen Psychiatry 60 12 2003 1228 1235

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C.U. Correll S. Leucht J.M. Kane Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies Am J Psychiatry 161 3 2004 414 425

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