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B978-3-437-22485-0.00005-1

10.1016/B978-3-437-22485-0.00005-1

978-3-437-22485-0

Abb. 5.1

[L235]

Trizyklische AntidepressivaTrizyklische AntidepressivaWirkungen haben fünf Wirkungen (nach Stahl 2000): 1. Wiederaufnahmehemmung von Serotonin (SRI), 2. Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin (NRI), 3. Blockade der Alpha-1-Rezeptoren (α), 4. Blockade der Histamin-1-Rezeptoren (H1) und 5. Blockade von muscarinischen cholinergen Rezeptoren (M1)

Abb. 5.2

[L235]

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRISSRIsWirkungen) führen selektiv und spezifisch zur Serotonin-Wiederaufnahmehemmung (SRI) (nach Stahl 2000).

Abb. 5.3

[L235]

Innerhalb der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer gibt es unterschiedliche Subspezifitäten. Sertralin z. B. bewirkt neben der Serotonin-Wiederaufnahmehemmung (SRI)SertralinSerotonin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmung eine Dopamin-Wiederaufnahmehemmung (DRI) und hat eine Wirkung auf Sigma-Rezeptoren (σ) (nach Stahl 2000).

Abb. 5.4

[L235]

α2-Alpha-2-AntagonistenAntagonisten erleichtern die Freisetzung von Noradrenalin bzw. Serotonin durch Blockade präsynaptischer α2-Rezeptoren (Homo- bzw. Heterorezeptoren), die eine (Feedback-)Hemmung der Ausschüttung von Noradrenalin bzw. Serotonin (5-HT) vermitteln. Mirtazapin hat außerdem eine antagonistische Wirkung auf 5-HT2- und 5-HT3-Mirtazapin5-HT2Rezeptoren und vermindert dadurch unerwünschte Wirkungen von 5-HT (z. B. Schlaflosigkeit, Übelkeit) (Stahl 2000).

Abb. 5.5

[L235]

Noradrenerge (linksAntidepressivaWirkmechanismen) und serotonerge Synapse (rechts) und die Angriffspunkte der herkömmlichen Antidepressiva: Hemmung der Wiederaufnahme von MonoaminenMonoaminoxidase (MAO) in die neuronalen Nervenendigungen; Blockade der präsynaptischen α2-Rezeptoren, welche die Freisetzung von Noradrenalin regulieren, und Hemmung der intraneuronalen enzymatischen Abbauprozesse (Desaminierung) von Noradrenalin/Serotonin zu ihren jeweiligen Abbauprodukten, d. h. MAO-Hemmung. Durch diese Mechanismen wird eine Erhöhung der intrasynaptischen Konzentration der Monoamine bewirkt (nach Delini-Stula 1983).

Abb. 5.6

Wichtige dopaminerge Bahnsysteme (nach Riederer et al. 1992) [L235]Dopaminerge BahnsystemeAntipsychotikadopaminerge Bahnsysteme

Abb. 5.7

[L235]

Modell einer dopaminergen Dopaminerge SynapseSynapse (links) mit benachbarter Gliazelle (rechts) und den Angriffspunkten einiger PharmakaAntipsychotikaDopaminrezeptoren. DA = Dopamin; Tyr = Tyrosin; DOPA = 3,4-Dihydroxyphenylalanin; DOPAC = 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure; HVS = Homovanillinsäure; COMT = Catechol-O-Methyltransferase; MAO = Monoaminoxidase; AC = Adenylylcyclase; Ginhib, Gstim = inhibitorisches bzw. stimulierendes G-Protein (Guanosintriphosphat bindendes Protein); D1, D2 = Dopaminrezeptoren mit hoher („hoch“) bzw. niedriger („niedrig“) Affinität für Dopaminagonisten; ATP = Adenosintriphosphat; cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat; –/+ = Polarisation der Zellmembran (nach Riederer et al. 2002)

Abb. 5.8

[L235]

Beziehung zwischen klinischer Wirkung und Erythrozytenspiegel von Haloperidol; Therapieerfolg bewertet nach der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) HaloperidolPlasmaspiegel, Therapieerfolg(nach Riederer et al. 2002)

Abb. 5.9

[L235]

Interventionspunkte der Benzodiazepine und BarbiturateWirkmechanismenBarbiturate im GABAergen System. Das Gift Picrotoxin führt zur Hemmung, die Barbiturate zur Aktivierung des Chloridionenflusses (nach Möller et al. 1989).BenzodiazepineWirkmechanismen

Abb. 5.10

Der Ncl. basalis MeynertAlzheimer-DemenzNcl. basalis Meynert, Degeneration ist im basalen Vorderhirn lokalisiert und beinhaltet cholinerge Neurone mit Axonen, die in den Hippokampus, die Amygdala und den Neokortex projizieren und diffus die gesamte Hirnrinde mit aktivierender Stimulation versorgen. Der Hippokampus wird von cholinergen Neuronen aus Kernen des medialen Septums innerviert. [L235] Nucleus basalis Meynert, Degeneration (Alzheimer-Demenz)

Abb. 5.11

[L235]

Darstellung des Gewinns an Lebensqualität durch Einsatz von NootropikaDemenzDemenzNootropikaNootropika bei Patienten mit demenziellen Erkrankungen (nach Möller und Schmauß 1996)

Klassen von Antidepressiva VenlafaxinTrazodonTranylcyprominSSRIsSSNRIsSNRIsSertralinSerotonin-2-AntagonistenRIMA (reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase A)ReboxetinParoxetinNortriptylinNefazodonMoclobemidMirtazapinMilnacipranMianserinMelatonin-AgonistenMaprotilinMAO-HemmerMAO-HemmerselektiveFluvoxaminFluoxetinEscitalopramDuloxetinDoxepinCitalopramBupropionAntidepressivaklassischeAntidepressivaKlassifikationAmitriptylinAlpha-2-AntagonistenAgomelatin

Tab. 5.1
Klassische Antidepressiva
Trizyklika z. B. Amitriptylin, Nortriptylin, Doxepin
Tetrazyklika Maprotilin
MAO-Hemmer (irreversibel) Tranylcypromin
Selektive MAO-Hemmer (reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase A; RIMA) Moclobemid
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin
Andere
Duale Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRIs) Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran
Alpha-2-Antagonisten Mirtazapin (Mianserin)
Duale Serotonin-2A-Antagonisten und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Nefazodon), Trazodon
Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion
Duale Melatonin-Agonisten und Serotonin-2C-Antagonisten Agomelatin
Glutamatmodulator Tianeptin
Multimodale Antidepressiva Vortioxetin

AntidepressivaWechselwirkungenWechselwirkungen durch Enzyminhibition und Enzyminduktion von PsychopharmakaTriazolamWechselwirkungenTerfenadin, WechselwirkungenSSRIsWechselwirkungenPhenytoinWechselwirkungenPhenobarbitalWechselwirkungenParoxetinWechselwirkungenNorfluoxetin, WechselwirkungenMethadonWechselwirkungenHaloperidolWechselwirkungenFluoxetinWechselwirkungenDiazepamWechselwirkungenClozapinWechselwirkungenClonazepamWechselwirkungenCimetidinWechselwirkungenCarbamazepinWechselwirkungenAntidepressivaRapid MetabolizersAntidepressivaPoor MetabolizersAlprazolamWechselwirkungenAgomelatinWechselwirkungenPoor MetabolizersRapid MetabolizersPoor MetabolizersRapid Metabolizers

Tab. 5.2
P450-Enzyme Substrate Induktoren Inhibitoren Konsequenzen
1A2 Clozapin
TZA
Agomelatin
Rauchen
Omeprazol
Fluvoxamin
Cimetidin
Hohe Plasmaspiegel bei Kombination Fluvoxamin/Clozapin und Koffein
2C9/10 Phenytoin
Warfarin
Phenobarbital Cimetidin
Fluoxetin?
  • Enge Gerinnungskontrolle bei Kombination Fluoxetin/Warfarin

  • Fluvoxamin erhöht indirekt Warfarinspiegel

2C19 Diazepam Rifampicin Omeprazol
Ketoconazol
  • Sehr lange HWZ bei Kombination

  • Inhibitor/Diazepam

2D6
Genetische Unterschiede: 5–15 % „poor metabolizers“, ca. 1 % „rapid metabolizers“
Haloperidol
Weitere Neuroleptika
TZA
Codein
Ethanol Fluoxetin
Norfluoxetin
Paroxetin
Weitere SSRIs in schwächerem Maße
  • Anstieg von TZA und Neuroleptikaspiegel

  • Unter Fluoxetin, Paroxetin und weiteren SSRIs

3A3/4 Clozapin
Methadon
TZA
Alprazolam
Clonazepam
Terfenadin
Carbamazepin
Carbamazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Ketoconazol
Fluvoxamin
Norfluoxetin (Fluoxetin)
Cimetidin
Grapefruitsaft
  • Erhöhung der Spiegel durch Inhibitoren, extrem bei Ketoconazol

  • Abfall von TZA und Neuroleptikaspiegel unter Carbamazepin, Triazolam

Eine vollständige Auflistung weiterer interagierender Pharmaka würde die Darstellungsmöglichkeiten im Rahmen dieses Kapitels übersteigen. Eine große Anzahl von SSRIs sind Hemmstoffe an wichtigen Abbauenzymen. Zusätzlich zu den sog. funktionellen „poor metabolizers“ durch Einnahme eines Inhibitors spielen beim P450-2D6-Enzym genetische Variationen eine große Rolle. Etwa 10 % der Europäer können aufgrund von Mutationen kein P450-2D6-Enzym synthetisieren; diese Personen sind sog. genetische „poor metabolizers“ und haben lebenslang ein Risiko, bereits auf geringe Medikamentendosen hin massive Nebenwirkungen zu entwickeln. Der Anteil an genetisch bedingten „rapid metabolizers“ liegt nach Schätzungen bei ca. 1 %. Bei ihnen liegen mehrere Gene für das P450-2D6-Enzym vor. Durch den gesteigerten Abbau werden zur Erreichung eines adäquaten Blutspiegels höhere Medikamentendosen benötigt.

Dosierungen einiger Antidepressiva VenlafaxinDosierungTrimipraminDosierungTrazodonDosierungTranylcyprominDosierungenSertralinDosierungParoxetinDosierungNortriptylinDosierungMoclobemidDosierungMirtazapinDosierungMianserinDosierungMaprotilinDosierungImipraminDosierungFluvoxaminDosierungFluoxetinDosierungDoxepinDosierungenDesipraminDosierungenClomipraminDosierungCitalopramDosierungAntidepressivaDosierungAmitriptylinDosierung

Tab. 5.3
Antidepressivum Initialdosis
(mg/d)
Standardtagesdosis
(mg/d)
Maximaldosis
(mg/d)
Amitriptylin 50 150 300
Amitriptylinoxid 90 180 300
Citalopram 20 20 60
Clomipramin 50 150 300
Desipramin 50 150 300
Doxepin 50 150 300
Fluoxetin 20 20 80
Fluvoxamin 50 200 300
Imipramin 50 150 300
Maprotilin 50 150 225
Mianserin 30 60 150
Mirtazapin 15 30 60
Moclobemid 150 300 600
Nortriptylin 50 150 300
Paroxetin 20 20 60
Sertralin 50 100 200
Tranylcypromin 10 20 30
Trazodon 75 300 600
Trimipramin 50 150 400
Venlafaxin 75 150 375

Pathophysiologische Mechanismen der häufigsten Nebenwirkungen von AntidepressivaNebenwirkungenAntidepressiva

Tab. 5.4
Pathophysiologischer Mechanismus Nebenwirkung
Blockade von cholinergen Rezeptoren
  • Akkommodationsstörungen

  • Miktionsstörungen (Harnretention)

  • Obstipation

  • Mundtrockenheit

Blockade histaminerger H1Rezeptoren Müdigkeit, Sedierung, Gewichtszunahme
Blockade von α1-Rezeptoren
  • Hypotonie, Orthostase

  • Tachykardien, Palpitationen, Arrhythmien Schwitzen

Agonistische Wirkung an Serotonin-Rezeptoren Gewichtsreduktion, Übelkeit, Diarrhö, Tremor, Unruhe, Insomnie

Empfohlene Kontrolluntersuchungen unter einer Therapie mit TZA (nach Benkert und Hippius 2014) Trizyklische AntidepressivaKontrolluntersuchungen

Tab. 5.5
Vorher Monate ¼-jährlich
I II III IV V VI
Blutbild 1 × 2 × 2 × 2 × 1 × 1 × 1 × 1 ×
RR/Puls 1 × 2 × 2 × 2 × 1 × 1 × 1 × 1 ×
Harnstoff, Kreatinin 1 × 1 × 1 × 1 ×
GOT, GPT, GGT 1 × 1 × 1 × 1 × 1 × 1 ×
EKG 1 × 1 × 1 × 1 ×
EEG 1 × 1 ×∗∗ 1 ×∗∗ 1 ×∗∗

Bei Patienten > 50 Jahre und bei kardiovaskulären Störungen

∗∗

Bei Patienten mit hirnorganischen Störungen

Unerwünschte Wirkungen von Lithium und LithiumNebenwirkungenCarbamazepinNebenwirkungenCarbamazepin

Tab. 5.6
Lokalisation der unerwünschten Wirkung Lithium Carbamazepin
  • Feinschlägiger Tremor

  • Müdigkeit

  • Muskelschwäche

  • Koordinationsstörungen

  • Muskuläre Zuckungen

  • Dysarthrie

  • Müdigkeit (Somnolenz)

  • Schwindel

  • Diplopie

  • Kopfschmerz

  • Ataxie

  • Sehstörungen

  • Nystagmus

  • Tremor

  • Parästhesien

Gastrointestinal
  • Übelkeit

  • Erbrechen

  • Bauchschmerzen

  • Diarrhö

  • Übelkeit

  • Diarrhö

  • Obstipation

Kardiovaskulär
  • EKG-Veränderungen: T-Wellen-Abflachung, T-Wellen-Umkehr

  • Arrhythmien: Sinusknoten-Syndrom, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Schenkelblock

  • Arrhythmien

  • Bradykardie

  • AV-Block

Renal
  • Polyurie, Polydipsie, verminderte Konzentrationsleistung

  • Selten: Nephropathie, nephrotisches Syndrom

Hepatisch
  • Hepatitis (Cholestase)

  • Anstieg der Leberenzyme

  • Hyperammonämie

  • Leichter Abfall des Gesamteiweißes

Elektrolyt- und Wasserhaushalt
  • Gewichtszunahme

  • Ödeme

Hyponatriämie
Endokrin
  • Struma: Myxödem

  • TSH-Anstieg

  • Hypothyreose

  • Potenz-, Libidostörung (?)

  • Hyperparathyreoidismus mit Hyperkalzämie

  • ADH-Stimulation

  • Abfall bei T3, T4 und proteingebundenem Jod

Hämatologisch Leukozytose (neutrophile Granulozyten)
  • Leukopenie

  • Agranulozytose

  • Thrombozytopenie

  • Thrombembolie

  • Aplastische Anämie

Dermatologisch
  • Psoriasis

  • Akne

  • Haarausfall (?)

  • Exanthem

  • Urtikaria

  • Dermatitis exfoliativa

  • Stevens-Johnson-Syndrom

  • Lyell-Syndrom

  • Lupus erythematodes

  • Haarausfall

  • Ekzem

Medikamenten-Wechselwirkungen von Lithiumionen (nach Faust und Baumhauer 1990)LithiumWechselwirkungenLithiumNeurotoxizität

Tab. 5.7
Arzneigruppen/Arzneistoffe Mögliche Ursachen und Folgen
Thiaziddiuretika
Schleifendiuretika
  • ↓ Lithiumausscheidung durch kompensatorische Rückresorption von Lithium: Intoxikationsgefahr

  • Blutspiegelkontrollen und Anpassung der Lithiumdosierung

  • Reduktion empfohlen

Kochsalzarme Diät
  • ↑ Rückresorption von Lithium mit Anstieg des Serumspiegels: Intoxikationsgefahr

  • Vermehrte Blutspiegelkontrollen empfohlen

Nichtsteroidale Antiphlogistika ↓ Lithiumausscheidung: Anstieg des Lithiumblutspiegels meist innerhalb von 5 Tagen
Tetrazykline, Metronidazol ↑ Lithiumspiegel
ACE-Hemmer ↓ Lithiumausscheidung
Kalziumantagonisten
  • Diltiazem

  • Verapamil

↑ Neurotoxizität bei normalen Plasmakonzentrationen
Carbamazepin ↑ Neurotoxizität bei normalen Plasmakonzentrationen
Phenytoin ↑ Lithiumtoxizität

Kontrolluntersuchungen vor und während einer Lithiumtherapie (nach Möller et al. 1989)LithiumKontroll-/Voruntersuchungen

Tab. 5.8
Vor Lithiumtherapie Während einer Lithiumtherapie
Anamnese und Untersuchung:
  • Renale und kardiale Kontraindikationen

  • Schwangerschaft

  • Halsumfang

  • Körpergewicht

  • RR, Puls

Anamnese und Untersuchung (bei jeder Konsultation):
  • Wirkung (Rezidiv?)

  • Nebenwirkungen

  • Schilddrüse (Struma?)

  • Körpergewicht

  • RR

Labor:
  • Kreatininclearance

  • Urinstatus

  • Schilddrüsenwerte

  • Blutbild

  • Elektrolyte

Labor (bei jeder Konsultation) wie vor der Behandlung (Kreatininclearance 1 ×/Jahr)
EEG Lithiumspiegelkontrolle:
  • Im 1. Monat: wöchentlich

  • Im 1. Halbjahr: monatlich, danach: ca. alle 3 Monate

EKG EKG mindestens 1 ×/Jahr

Einteilung der AntipsychotikaKlassifikationAntipsychotika nach ihrer ThioridazinSulpiridPipamperonPimozidPerazinMelperonLevomepromazinHaloperidolFluphenazinFlupentixolClozapinChlorprothixenBromperidolBenperidolPotenz

Tab. 5.9
Hochpotent Benperidol
Bromperidol
Fluphenazin
Flupentixol
Haloperidol
Pimozid
Mittelpotent Clozapin
Perazin
Sulpirid
Niedrigpotent Thioridazin

Rezeptorbindungsprofile einiger Antipsychotika (nach Müller WE. Partieller D2-Agonismus und dopaminerge Stabilisierung durch Aripiprazol. Psychopharmakotherapie 2002; 9(4): 120–127)ZiprasidonRezeptorbindungsprofilRisperidonRezeptorbindungsprofilQuetiapinRezeptorbindungsprofilOlanzapinRezeptorbindungsprofilHaloperidolRezeptorbindungsprofilClozapinRezeptorbindungsprofilAripiprazolRezeptorbindungsprofilAntipsychotikaRezeptorbindungsprofileAmisulpridRezeptorbindungsprofil

Tab. 5.10
Rezeptor Aripriprazol
(Abilify®)
Olanzapin
(Zyprexa®)
Risperidon
(Risperdal®)
Quetiapin
(Seroquel®)
Amisulprid
(Solian®)
Ziprasidon
(Zeldox®)
Clozapin
(Leponex®)
Haloperidol
(Haldol®)
D2 0,45 11 4 160 3 5 126 0,7
5-HT1A 4,4 > 10.000 210 2.800 3 875 1.100
5-HT2A 3,4 4 0,5 295 0,4 16 45
α1 47 19 0,7 7 11 7 6
H1 61 7 20 11 50 6 440
M1 > 10.000 1,9 > 10.000 120 > 1.000 1,9 > 1.500

Bindungsaffinität in nmol/l

Wirkprofile und Dosierungen einiger Antipsychotika ZiprasidonDosierung/WirkprofilThioridazinDosierung/WirkprofilRisperidonDosierung/WirkprofilQuetiapinDosierung/WirkprofilPromethazin, Dosierung/WirkprofilPipamperonDosierung/WirkprofilPimozidDosierung/WirkprofilPerphenazin, Dosierung/WirkprofilPerazinDosierung/WirkprofilOlanzapinDosierung/WirkprofilMelperonDosierung/WirkprofilLevomepromazinDosierung/WirkprofilHaloperidolDosierung/WirkprofilFluphenazinDosierung/WirkprofilFlupentixolDosierung/WirkprofilClozapinDosierung/WirkprofilChlorprothixenDosierung/WirkprofilBromperidolDosierung/WirkprofilBenperidolDosierung/WirkprofilAntipsychotikaWirkprofileAntipsychotikaDosierungenAmisulpridDosierung/Wirkprofil

Tab. 5.11
Substanz HWZ (h) Wirkprofil Empfohlener Dosierungsbereich (mg/d)
Amisulprid 10 mittelpotent (auch als „atypisches“ Antipsychotikum bezeichnet) 300–1200
Asenapin 24 atypisches Antipsychotikum 2 × 10
Benperidol 5 hochpotent 3–60
Bromperidol 22 hochpotent 5–50
Chlorprothixen 9 niedrigpotent, sedierend 100–800
Clozapin 16 initial dämpfend, atypisches Neuroleptikum 100–600
Flupentixol 35 hochpotent 5–60
Fluphenazin 16 hochpotent 10–40
Haloperidol 14 hochpotent 5–20
Levomepromazin 21 niedrigpotent, sedierend 100–600
Melperon 4 niedrigpotent 50–600
Olanzapin 33 atypisches Antipsychotikum 10–20
Perazin 10 mittelpotent 100–800
Perphenazin 9 hochpotent 4–48
Pimozid 55 hochpotent 2–16
Pipamperon 3 niedrigpotent 120–360
Promethazin 9 nicht antipsychotisch, sedierend 25–1000
Quetiapin 7 atypisches Antipsychotikum 200–800
Risperidon (9-Hydroxy-Risperidon) 3 (24) atypisches Antipsychotikum 2–8
Thioridazin 24 mittelpotent 75–600
Ziprasidon 6–7 atypisches Antipsychotikum Akuttherapie: 80–160
Erhaltungstherapie: 40–80

Die Begriffe hoch-, mittel- oder niedrigpotent dienten ursprünglich zur Bezeichnung der D2-antagonistischen Affinität klassischer Neuroleptika. Alle Atypika (ausgenommen vielleicht Risperidon) haben eine wesentlich geringere D2-Affinität als Haloperidol und andere hochpotente Neuroleptika; sie sind als D2-Antagonisten also allenfalls „mittelpotent“, aufgrund ihrer anderen Rezeptoreigenschaften aber „hochpotente“ Antipsychotika.

Häufige Nebenwirkungen von Antipsychotika und mögliche Parkinsonoid, antipsychotikabedingtExtrapyramidalmotorische Symptome, AntipsychotikaAntipsychotikaParkinsonoidAntipsychotikaNebenwirkungsmanagmentAntipsychotikaNebenwirkungenAntipsychotikaextrapyramidalmotorische StörungenAkathisiedurch AntipsychotikaBehandlungen

Tab. 5.12
Symptomgruppe Symptome Mögliche Behandlung
Extrapyramidalmotorische Symptome Parkinsonoid, Frühdyskinesien Anticholinergika (Biperiden, evtl. i. v.)
Akathisie Mirtazapin, Propranolol
Spätdyskinesien Umstellung auf Clozapin; Versuche mit Baclofen, Diltiazem oder Vitamin E
Vegetative Symptome
  • Mundtrockenheit

  • Tachykardie

  • Miktionsstörungen

Kardiovaskuläre Störungen
  • Hypotonie

  • EKG-Veränderungen

Dihydroergotamin
Endokrine Störungen
  • Galaktorrhö

  • Menstruationsstörungen

Hepatische Störungen Transaminasenerhöhung
Störungen der Thermoregulation MNS Dantrolen, Bromocriptin, Lorazepam
Stoffwechselstörungen
  • Verminderung der Glukosetoleranz

  • Appetitsteigerungen

Übersicht notwendiger Untersuchungen vor bzw. während einer Neuroleptikabehandlung (außer Clozapin) (nach Riederer et al. 2002) AntipsychotikaKontrolluntersuchungen

Tab. 5.13
Zeitpunkt Untersuchungen
P. N., Klin. KG, Puls, RR Hämatol. Enzyme EKG EEG CT SST Zusatz
Tag
0 x x x x x x x x x
Woche
1–3 x
4 x x x
5–7 x
8 x x x
9–11 x
12 x x x x (x) (x)
Monat
4–5∗∗ x x x x x (x)
9 x x x (x) (x)
12 x x x x x (x)
wöchentlich, ∗∗ monatlich
Langzeittherapie/Depotpräparate
Woche
1–4 wöchentl. wöchentl. wöchentl. (wöchentl.) (14-tägl.) 1 × 1 ×
Monat
1–3 monatl. monatl. 14-tägl. 14-tägl. monatl. monatl.
3–6 monatl. monatl. 14-tägl. 14-tägl. ¼-jährl. ¼-jährl.
6–12 ¼-jährl. ¼-jährl. monatl. monatl. ¼-jährl. ¼-jährl.
> 1 Jahr ½-jährl. ½-jährl. monatl. monatl. ½-jährl. ½-jährl. jährlich

Die Untersuchungszeitpunkte sind auf Tage, Wochen oder Monate ausgelegt. Die Untersuchungen umfassen die psychiatrisch-neurologische und klinische Untersuchung (P.N., Klin.), Körpergewicht-, Puls- und Blutdruckkontrolle (KG, Puls, RR), Blutbild und Differenzialblutbild (Hämatol.), Kontrolle der Leberfunktionswerte (Enzyme), EKG, EEG, CT, Schwangerschaftstest (SST). Allfällig notwendige Zusatzuntersuchungen ergeben sich aus den individuellen Gegebenheiten. Für Clozapin sind in den ersten 18 Wochen wöchentliche, anschließend monatliche Blutbildkontrollen durchzuführen.

Durchschnittliche Eliminationshalbwertszeiten (in Stunden) der Benzodiazepine und Kurzcharakterisierung ihrer Metabolisierung (Ordnung nach mittleren Eliminationshalbwertszeiten) (nach Möller und Schmauß 1996)TriazolamPharmakokinetikTetrazepam, PharmakokinetikTemazepamPharmakokinetikPrazepam, PharmakokinetikOxazolam, PharmakokinetikOxazepam, PharmakokinetikNitrazepamPharmakokinetikMidazolamPharmakokinetikMetaclazepam, PharmakokinetikMedazepam, PharmakokinetikLormetazepamPharmakokinetikLorazepamPharmakokinetikLoprazolam, PharmakokinetikFlurazepamPharmakokinetikFlunitrazepamPharmakokinetikDikaliumchlorazepat, PharmakokinetikDiazepamPharmakokinetikClotiazepamPharmakokinetikClonazepamPharmakokinetikClobazamPharmakokinetikChlordiazepoxid, PharmakokinetikBrotizolamPharmakokinetikBromazepam, PharmakokinetikBenzodiazepineMetabolisierungBenzodiazepineEliminationshalbwertszeitenAlprazolamPharmakokinetik

Tab. 5.14
HWZ Ohne aktive Metaboliten Mit aktiven Metaboliten Metaboliten mit HWZ
Kurz Midazolam0 1,8 Prazepam 0,6 (Oxazepam 8, Desmethyldiazepam 75)
Flurazepam 1,5 (Desalkylflurazepam, Hydroxyethylflurazepam 72)
Dikaliumchlorazepat 2 (Oxazepam 8, Desmethyldiazepam 75)
Triazolam1 2,5 Medazepam 2,5 (Oxazepam 8, Diazepam 35, Desmethyldiazepam 75)
Clotiazepam1 4
Mittellang Brotizolam1 5,5
Loprazolam1 8
Oxazepam0 8
Temazepam1 8
Bromazepam0 12 Chlordiazepoxid 12 (Oxazepam 8, Demoxepam 45, Desmethyldiazepam 75)
Lorazepam0 13
Lormetazepam0 13
Alprazolam1 13,5
Tetrazepam1 15
Metaclazepam1 15
Flunitrazepam1 20 Clobazam 18 (Desmethylclobazam 75)
Lang Nitrazepam0 30 Oxazolam 30 (Oxazepam 8, Desmethyldiazepam 75)
Clonazepam0 34 Diazepam 35 (Oxazepam 8, Desmethyldiazepam 75)

0

Keine aktiven Metaboliten

1

Keine Metaboliten mit erheblich längerer Eliminationshalbwertszeit

Medikamente zur Behandlung von ZopiclonSchlafstörungenZolpidemSchlafstörungenZaleplonSchlafstörungenTrimipraminSchlafstörungenTriazolamSchlafstörungenTrazodonSchlafstörungenTemazepamSchlafstörungenSchlafstörungenmedikamentöse Therapie NefazodonSchlafstörungenMirtazapinSchlafstörungenMelatoninSchlafstörungenHydroxyzinSchlafstörungenFlurazepamSchlafstörungenDoxylamin, SchlafstörungenDoxepinSchlafstörungenDiphenhydramin, SchlafstörungenChloralhydrat, SchlafstörungenAmitriptylinSchlafstörungenSchlafstörungen

Tab. 5.15
Neue Nicht-Benzodiazepine Zaleplon
Zolpidem
Zoplicon
Benzodiazepine
  • schnell wirksam

Triazolam
  • mit verzögerter Wirkung

Temazepan
  • schnelle Wirkung und lange Halbwertszeit

Flurazepam
Sedierende Antidepressiva Trazodon
Mirtazapin
Amitriptylin
Doxepin
Trimipramin
Nefazodon
Sedierende Antihistaminika
(teilweise nicht verschreibungspflichtig)
Diphenhydramin
Doxylamin
Hydroxyzin
Naturprodukte Melatonin
Alte Sedativa Chloralhydrat

Überblick über einige verfügbare Antidementiva und NootropikaRivastigminDosierung/WirkmechanismusPyritinol, Dosierung/WirkmechanismusPiracetamDosierung/WirkmechanismusNootropikaPräparateNimodipinDosierung/WirkmechanismusNicergolinDosierung/WirkmechanismusMemantinDosierung/WirkmechanismusGinkgo-PräparateDosierung/WirkmechanismusGalantaminDosierung/WirkmechanismusDonepezilDosierung/WirkmechanismusAntidementivaPräparate

Tab. 5.16
Substanz Angenommener Wirkmechanismus Anwendungen und Besonderheiten
Ginkgo biloba Durchblutungssteigerung, Radikalfänger Wirksamkeit ungenügend geklärt
Donepezil Hemmung der Acetylcholinesterase 5–10 mg/d
Rivastigmin Hemmung der Cholinesterase 6–12 mg/d
Galantamin Hemmung der Cholinesterase und agonistische Wirkung auf nikotinische Rezeptoren 8–24 mg/d
Nicergolin Vasodilatator 15–30 mg/d
Nimodipin Kalziumantagonist 90–180 mg/d; kurze HWZ
Piracetam Aktivierung des neuronalen Energiestoffwechsels 2.400 mg/d
Pyritinol Erhöhte Hypoxietoleranz 600 mg/d
Memantin Glutamat-Antagonist 10–60 mg/d

Psychopharmakologie

Dietrich van Calker

  • 5.1

    Antidepressiva75

    • 5.1.1

      Geschichte 75

    • 5.1.2

      Struktur und pharmakologische Klassifikation76

    • 5.1.3

      Wirkmechanismen77

    • 5.1.4

      Pharmakokinetik und Wechselwirkungen79

    • 5.1.5

      Spezifische Anwendungsbereiche80

    • 5.1.6

      Nebenwirkungen, Nebenwirkungsmanagement und Interaktionen81

  • 5.2

    Stimmungsstabilisierende Medikamente83

    • 5.2.1

      Geschichte 83

    • 5.2.2

      Lithium83

    • 5.2.3

      Antiepileptika85

  • 5.3

    Antipsychotika87

    • 5.3.1

      Geschichte 88

    • 5.3.2

      Struktur und pharmakologische Klassifikation88

    • 5.3.3

      Wirkmechanismen88

    • 5.3.4

      Pharmakokinetik und Wechselwirkungen90

    • 5.3.5

      Spezifische Anwendungsbereiche91

    • 5.3.6

      Nebenwirkungen und Nebenwirkungsmanagement92

  • 5.4

    Anxiolytika und Hypnotika94

    • 5.4.1

      Geschichte 94

    • 5.4.2

      Struktur und pharmakologische Klassifikation94

    • 5.4.3

      Wirkmechanismen95

    • 5.4.4

      Pharmakokinetik und Wechselwirkungen95

    • 5.4.5

      Spezifische Anwendungsbereiche96

    • 5.4.6

      Nebenwirkungen und Nebenwirkungsmanagement97

  • 5.5

    Antidementiva und Nootropika98

  • 5.6

    Psychostimulanzien100

  • 5.7

    Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit100

    • 5.7.1

      Grundsätzliche Risiken der Psychopharmakotherapie in der Schwangerschaft101

    • 5.7.2

      Medikamente im Einzelnen101

    • 5.7.3

      Stillzeit103

  • 5.8

    Zulassungsüberschreitende Anwendung von Medikamenten103

PsychopharmakaPsychopharmaka sind Substanzen, die einen psychotropen Effekt auf das Zentralnervensystem (ZNS) entfalten und zur Behandlung psychischer Erkrankungen eingesetzt werden. Die Psychopharmakologie ist eine interdisziplinäre Disziplin, bei der Grundlagenwissenschaften (Biochemie, Pharmakologie, Neurophysiologie) und klinische Wissenschaften (Psychiatrie, Psychologie, Neurologie) zusammenarbeiten. Aus der Erforschung der Wirkmechanismen der Psychopharmaka ergeben sich Rückschlüsse auf die Ätiologie und Pathogenese psychischer Erkrankungen. Dementsprechend ist die psychopharmakologische Grundlagenforschung für die Klinik von erheblicher Bedeutung.

Im Folgenden sollen Gruppen von Psychopharmaka beschrieben werden, die unter die Überbegriffe Antidepressiva, Stimmungsstabilisierer, Antipsychotika (NeuroleptikaNeuroleptikasiehe Antipsychotika), Anxiolytika, Antidementiva, Nootropika und Psychostimulanzien subsumiert werden. Diese Begriffe haben sich für die Einteilung der einzelnen Psychopharmaka bewährt, obwohl sie nicht zwangsläufig alle Zielsymptome umfassen.

Antidepressiva

Antidepressiva (ADAntidepressiva) werden primär in der Behandlung der veränderten Antriebs- und Stimmungslage bei depressiven Erkrankungen angewendet. Neben dieser Hauptindikation kommen sie auch bei anderen psychischen Erkrankungen wie Panikstörungen, Zwangsstörungen und Schmerzsyndromen zum Einsatz.

Geschichte

Tiefer gehende Informationen

Kap. 5.1.1 zur Geschichte der Antidepressiva finden Sie auf der Homepage zu diesem Buch unter http://else4.de/online-Kap-5-1-1.

AntidepressivaGeschichteDie Entwicklung antidepressiv wirksamer Substanzen (Antidepressiva; älterer Begriff: ThymoleptikaThymoleptika siehe Antidepressiva) ist einem Zufall zu verdanken. 1957 entdeckte der Schweizer Psychiater Kuhn als erste antidepressiv wirksame Substanz das ImipraminImipramin. Er prüfte diese Substanz als Neuroleptikum und stellte später ihre antidepressiven Eigenschaften fest. Etwa zeitgleich wurde auch eine antidepressiv wirksame Komponente des bis dahin bei Tuberkulose eingesetzten Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmers Iproniazid beschrieben.
In der Folgezeit wurden zahlreiche andere Substanzen mit antidepressiver Wirkung entwickelt, die chemisch dem Imipramin ähnelten und als trizyklische AntidepressivaAntidepressivatrizyklischesiehe Trizyklische Antidepressiva (TZA) (Substanzen mit drei typischen Ringsystemen) bezeichnet wurden. Später wurden tetrazyklische Antidepressiva und Substanzen ohne tri- oder tetrazyklische Struktur synthetisiert. Die Hypothese, dass die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung für die antidepressive Wirkung der TZA entscheidend ist, wurde in den 1980/90er-Jahren durch die gezielte Synthese und erfolgreiche klinische Prüfung von Substanzen, die (fast) ausschließlich diese Wirkung zu zeigen scheinen, eindrücklich bestätigt. Nachgeschaltete Mechanismen könnten vor allem Prozesse der Neurogenese betreffen (Übersicht: Nestler et al. 2002).

Struktur und pharmakologische Klassifikation

Die unterschiedlichen AD können nach strukturchemischen Merkmalen, dem pharmakologischen Wirkmechanismus und den klinisch-therapeutischen AntidepressivaStrukturWirkprofilen eingeteilt werden. Für die Klinik gebräuchlich ist folgende Einteilung (Tab. 5.1)AntidepressivaKlassifikation:
  • Klassische (trizyklische und tetrazyklische) Antidepressiva, „nichtselektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren“ [NSMRIs]; Abb. 5.1)

  • MAO-Hemmer

  • Selektive Serotonin-WiederaufnahmehemmerSerotonin-Wiederaufnahmehemmer, selektivesiehe SSRIs (SSRIs; Abb. 5.2 und Abb. 5.3)

  • Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIsNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, selektivesiehe SNRIs)

  • Duale selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRIs)

  • Alpha-2-Antagonisten (Mirtazapin) (Abb. 5.4)

  • Duale Serotonin-2a-Antagonisten und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Nefazodon)

  • Dopamin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Bupropion)

  • Glutamatmodulierende Substanzen (Tianeptin)

  • „Multimodale“ AD: Vortioxetin (SSRIs plus 5-HT3A- und 5-HT7-Antagonist, 5-HT1B-partieller Agonist, 5-HT1A-Agonist)

Wichtige TZA sind z. B. ImipraminImipramin, AmitriptylinAmitriptylin, ClomipraminClomipramin, DoxepinDoxepin und TrimipraminTrimipramin. Bei den MAO-Hemmern MAO-Hemmerkann unterschieden werden zwischen Substanzen, die MAOA und MAOB unspezifisch (und irreversibel) hemmen (TranylcyprominTranylcypromin), und Substanzen, die selektiv und reversibel nur MAOA hemmen (MoclobemidMoclobemid). Zu den SSRIs SSRIsgehören FluoxetinFluoxetin, FluvoxaminFluvoxamin, SertralinSertralin, CitalopramCitalopram und dessen S-Enantiomer EscitalopramEscitalopram. Der einzige derzeit im Handel befindliche selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIsSNRIs) ist ReboxetinReboxetin (wegen problematischer Verlässlichkeit der zum Wirkungsnachweis durchgeführten Studien werden Verschreibungskosten für Reboxetin gemäß Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (G-BA) vom 16.9.2010 von den gesetzlichen Krankenkassen derzeit nicht mehr erstattet (www.g-ba.de/downloads/40-268-1149/2010-01-12-AMR3_SN-Reboxetin_TrG.pdf). Eine Substanzgruppe, welche die Wirkungen der SSRIs und der SNRIs verbindet, ist die Klasse der dualen Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRIs). Zu dieser Gruppe gehören Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, selektive siehe SSNRIsVenlafaxinVenlafaxin, Duloxetin und MilnacipranMilnacipran (in Deutschland als Milnaneurax® erst seit 2016 im Handel). Alpha-2-Antagonisten Alpha-2-Antagonistenwie MianserinMianserin und MirtazapinMirtazapin erhöhen die synaptische Konzentration von Noradrenalin und Serotonin über eine Blockade der präsynaptischen Homo- bzw. Heterorezeptoren, die eine Hemmung der Neurotransmitterausschüttung hervorrufen. Zu einer weiteren Gruppe der Serotonin-2-Antagonisten Serotonin-2-Antagonistenund Serotonin-Wiederaufnahmehemmer gehört Nefazodon (Nefazodonin Deutschland nicht mehr im Handel). Der Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion Bupropionwird nicht nur als AD (Elontril®), sondern auch zur Dopamin-/Nordrenalin-WiederaufnahmehemmerRaucherentwöhnung (Zyban®) eingesetzt.
Ein völlig andersartiger Wirkmechanismus scheint den antidepressiven Effekten von Agomelatin (AgomelatinWirkmechanismusValdoxan®) zugrunde zu liegen. Dieses neuartige AD wirkt als Agonist an Melatoninrezeptoren und als Antagonist an Serotonin-(5-HT2C-)Rezeptoren. „Atypisch“ sind auch die Wirkungen des in Europa schon lange (in Deutschland erst seit 2013) vertriebenen ADTianeptin Tianeptin (Tianeurax®), das nach neueren Erkenntnissen über eine Modulation glutamaterger Neurotransmission zu wirken scheint (Übersicht: McEwen et al. 2010). Das Ende 2013 neu zugelassene Vortioxetin (VortioxetinBrintellix®) wird als „multimodal“ wirksames AD bezeichnet, da es zusätzlich zur Wirkung als SSRI auch agonistische und antagonistische Effekte auf verschiedene Serotoninrezeptoren ausübt. In Deutschland ist Vortioxetin seit Sommer 2016 nicht mehr im Handel, da der GKV-Spitzenverband keinen „Zusatznutzen“ erkennen konnte und der Preis daher von der Schiedsstelle auf dem niedrigsten generischen Preisniveau festgesetzt wurde, das der Hersteller (Lundbeck) nicht akzeptierte.
Grob kann eine Einteilung in sedierende und nichtsedierende Antidepressiva getroffen werden. Zu den sedierenden ADAntidepressivasedierende gehören u. a. AmitriptylinAmitriptylinSedierung, DoxepinDoxepinSedierung, Maprotilin, MirtazapinMirtazapinSedierung und TrimipraminTrimipraminSedierung. Zu MaprotilinSedierungden nichtsedierenden und sogar leicht psychomotorisch aktivierenden Substanzen gehören u. a. Desipramin, NortriptylinNortriptylinpsychomotorische Aktivierung, FluoxetinFluoxetinpsychomotorische Aktivierung.

Resümee

Die Einteilung der AD kann nach strukturchemischen Merkmalen, dem pharmakologischen Wirkmechanismus und den klinisch-therapeutischen Wirkprofilen erfolgen. Klinisch von Bedeutung ist die Einteilung in sedierende und nichtsedierende AD.

Wirkmechanismen

AntidepressivaWirkmechanismenSeit der Entdeckung der antidepressiven Wirkung von Imipramin (Kap. 5.1.1) gab es intensive Untersuchungen zu den neurobiologischen Wirkmechanismen der AD. Aus ihren Effekten versuchte man auf die Pathophysiologie affektiver Erkrankungen zu schließen. Besondere Bedeutung gewann dabei die Beobachtung, dass bei Patienten, die mit dem Antihypertonikum Reserpin Reserpinbehandelt wurden, in 10–20 % d. F. depressive Syndrome auftraten. Da Reserpin zu einer Entleerung der noradrenergen Speicher führt, fokussierten die Hypothesen zum Wirkmechanismus der AD in der Folgezeit auf die monoaminergen Synapsen im ZNS.
In den 1960er-Jahren wurde postuliert, dass ein Mangel an Noradrenalin und/oder Serotonin in der Pathophysiologie der Depression eine Rolle Noradrenalinmangel, Depressionspielte. Diese Vorstellung wurdeDepressionNoradrenalinmangel schließlich dahingehend erweitert, dass eine Imbalance zwischen Serotoninmangel, Depressionadrenergem/serotonergem und cholinergem System als ursächlich für das Auftreten der Depressionen diskutiert wurde, d. h., als DepressionSerotoninmangelEntstehungsmechanismus wurde ein relatives Überwiegen der Aktivität des cholinergen gegenüber den aminergen Systemen angesehen. Die Angriffspunkte von AD in den aminergen Systemen sind in Abb. 5.5 dargestellt.
Bei der noradrenergen Synapse können drei Rezeptorfamilien (α1A,B,D, α2A,B,C und β1,2,3) differenziert werden, die sich in ihrer Sensitivität gegenüber Noradrenalin unterscheiden. Noradrenerge α2A,C-Rezeptoren finden sich auch präsynaptisch, wo sie im Sinne eines Rückkopplungsmechanismus eine Verminderung der Noradrenalin-Ausschüttung (Abb. 5.5) vermitteln. Alle drei Rezeptortypen finden sich auch auf Gliazellen.
Bei der serotonergen Synapse lassen sich ebenfalls mehrere Unterrezeptoren unterscheiden. Heute werden bereits 15 verschiedene Serotoninrezeptoren differenziert (5-HT1A–F, 5-HT2A–C, 5-HT3–8). Die Ausschüttung von Serotonin aus den präsynaptischen Strukturen wird über 5-HT1B/D-Rezeptoren gesteuert (in Analogie zu den α2-Rezeptoren der noradrenergen Synapse).
Die Neurotransmitter werden durch enzymatische Spaltung und Wiederaufnahme in die präsynaptischen Strukturen inaktiviert. Ein Abbau der Transmitter erfolgt primär durch das Enzym Monoaminoxidase (MAO) (Abb. 5.5).
Die meisten AD führen zu einer Wiederaufnahmehemmung der Transmitter Noradrenalin und Serotonin, wobei eine unterschiedliche Selektivität besteht. Einige (z. B. MaprotilinMaprotilinWirkmechanismus, NortriptylinNortriptylinWirkmechanismus und ReboxetinReboxetinWirkmechanismus) hemmen stark die Noradrenalin-Wiederaufnahme, während andere Substanzen selektiv die Serotonin-Wiederaufnahme blockieren (FluvoxaminFluvoxaminWirkmechanismus, FluoxetinFluoxetinWirkmechanismus, ParoxetinParoxetinWirkmechanismus, SertralinSertralinWirkmechanismus und CitalopramCitalopramWirkmechanismus/EscitalopramEscitalopramWirkmechanismus). Das neuartige AD AgomelatinAgomelatinWirkmechanismus bewirkt ebenfalls eine Verstärkung adrenerger und dopaminerger (aber nicht serotonerger) Neurotransmission, allerdings auf indirektem Wege durch eine Blockade von exzitatorischen 5-HT2C-Rezeptoren auf GABAergen Interneuronen. Zusätzlich spielt wohl auch eine resynchronisierende Wirkung von Agomelatin auf zirkadiane Rhythmen eine Rolle, vermittelt über Melatonin- und 5-HT2C-Rezeptoren am Ncl. suprachismaticus (de Bodinat et al. 2010). Als Wirkmechanismus des atypischen AD TianeptinTianeptinWirkmechanismus werden modulierende Effekte auf das glutamaterge Neurotransmittersystem vermutet (McEwen et al. 2010).
Neben dieser Wirkung auf das noradrenerge und serotonerge System beeinflussen viele AD auch noch andere Transmittersysteme. So wird eine blockierende Wirkung auf histaminerge H1-Rezeptoren (TZA, MirtazapinMirtazapinWirkmechanismus) mit Anxiolyse und Sedierung sowie auf cholinerge muscarinische Rezeptoren (TZA) mit den antidepressiven (s. o.), aber auch mit vielen unerwünschten Effekten (Mundtrockenheit, Obstipation usw.) in Zusammenhang gebracht (Kap. 11).
In neuerer Zeit werden auch andere Hypothesen für die Pathophysiologie der Depression und damit der Wirksamkeit von AD diskutiert. So deuten neuere Befunde darauf hin, dass die chronische Behandlung mit AD z. B. die Expression neurotropher Faktoren erhöht. Darüber hinaus kann durch AD die Neuroneogenese im Hippokampus gesteigert werden. Da Stress als wesentlicher Risikofaktor für Depressionen gegenteilige Effekte hat, zeigen diese Befunde, dass die Wiedergewinnung bzw. Aufrechterhaltung funktioneller neuronaler Integrität im Wirkmechanismus von AD eine wesentliche Rolle spielen könnte. Neueste Befunde zeigen, dass nicht nur die Effekte von klassischen AD, sondern auch die von nichtmedikamentösen antidepressiven Maßnahmen (Schlafentzug, elektrokonvulsive Therapie) sowie die sehr rasch einsetzenden antidepressiven Wirkungen von Ketamin über eine Modulation von glutamatergen AMPA-Rezeptoren vermittelt werden (Übersicht: Freudenberg et al. 2015).

Resümee

Fast alle AD (außer Tianeptin) erhöhen die synaptische Konzentration von Serotonin und/oder Noradrenalin (und evtl. Dopamin) durch Hemmung der entsprechenden Transportsysteme, durch Hemmung der MAO, durch Blockade der präsynaptischen adrenergen α2-Rezeptoren, die eine Inhibition der Ausschüttung dieser Neurotransmitter vermitteln (Mirtazapin) oder indirekt über komplexe Mechanismen (Agomelatin). Diese Effekte und evtl. nachgeschaltete Veränderungen (z. B. der Rezeptorsensitivität, der angeschlossenen Signaltransduktionssysteme und der dadurch regulierten Gentranskription neurotropher Faktoren) vermitteln sehr wahrscheinlich die antidepressiven Wirkungen.

Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

AntipsychotikaWechselwirkungenAntidepressiva AntidepressivaPharmakokinetikwerden primär oral gegeben, wobei einige Substanzen auch intramuskulär (i. m.) oder intravenös (i. v.) appliziert werden können. Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen nach 1–6 h gemessen. Die Bioverfügbarkeit ist jedoch wegen eines ausgeprägten Metabolisierungseffekts durch die Leber (First-Pass-EffektAntidepressivaFirst-Pass-Effekt) deutlich eingeschränkt (eine Ausnahme bildet MaprotilinMaprotilinBioverfügbarkeit mit einer Bioverfügbarkeit von 100 %). Die Eliminationshalbwertszeiten AntidepressivaEliminationshalbwertszeitenliegen mit wenigen Ausnahmen zwischen 10 und 40 h. Eine Kumulation zum Fließgleichgewicht (Steady-State) wird beiden meisten Substanzen nach 5–10 Tagen erreicht.
Ebenso wie bei den Antipsychotika erfolgt eine Verstoffwechslung durch das Cytochrom-P450-System (AntidepressivaMetabolisierungCytochrom-P450-SystemAntidepressivaKap. 5.3.4). Bei 5–10 % der Bevölkerung kommt – bedingt durch einen genetischen Polymorphismus – eine Unterart des Cytochroms P450 (CYP; Isoenzym 2D6) nicht vor, sodass bei den Betroffenen („low metabolizers“AntidepressivaLow Metabolizers) durch die üblichen Dosierungen ein extrem hoher Plasmaspiegel entstehen kann.
Für die Substanz NortriptylinNortriptylintherapeutisches Fenster wurde eine Beziehung zwischen klinischer Wirkung und optimalem Plasmaspiegel beschrieben. Ein solches therapeutisches Fenster Antidepressivatherapeutisches Fensterist aber nicht für alle Substanzen nachgewiesen. Klinisch sollte eine Messung der Plasmaspiegel bei V. a. Noncompliance, bei Nichtansprechen auf die AD, bei V. a. eine abnorm hohe Metabolisierungsrate von AD in der Leber durch eine Cytochrom-P450-AntidepressivaPlasmaspiegelbestimmungIsoenzym-Duplizierung („high metabolizers“AntidepressivaHigh Metabolizers) und beim Auftreten ausgeprägter Nebenwirkungen (z. B. wegen eines vermuteten genetischen Polymorphismus im P450-Enzymsystem) erfolgen.
Eine Komedikation mit anderen Medikamenten kann den Plasmaspiegel vieler AD verändern. So kann es durch die Enzyminduktoren Carbamazepin und Barbiturat zu einer Verminderung, durch Antipsychotika zu einer Erhöhung der AD-Plasmaspiegel kommen (Tab. 5.2). Andererseits haben insbesondere AntidepressivaKomedikationmanche SSRIs (FluoxetinFluoxetinCytochrom-P450-System, FluvoxaminFluvoxaminCytochrom-P450-System) hemmende Effekte auf die Aktivität von P450-Isoenzymen, sodass sie die Plasmaspiegel anderer Medikamente deutlich erhöhen können.
Die Dosierungsbreite der TZA liegt bei den meisten Substanzen zwischen 75 und 300 mg/d. In Deutschland werden als mittlere Dosierung häufig 150 mg/d angewendet. Einen Überblick über Dosierungen einiger AD gibt Tab. 5.3. Antidepressiva werden i. d. R. AntidepressivaDosierungeinschleichend dosiert. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit (HWZ) ist eine 1- bis 2-mal tägliche Gabe ausreichend, mit Ausnahme von TianeptinTianeptinDosierung, das 3 ×/d gegeben werden sollte.

Resümee

Wegen der Verstoffwechselung der meisten AD über Cytochrom-P450-Subsysteme können Enzyminduktoren (z. B. Carbamazepin) den Spiegel einiger AD vermindern. Durch genetische Polymorphismen der P450-Subsysteme können „low“ und „high metabolizers“ entstehen. Manche SSRIs können durch ihre hemmenden Effekte auf die P450-Systeme die Plasmaspiegel anderer Medikamente erhöhen.

Spezifische Anwendungsbereiche

Antidepressiva sind auch weiterhin die in der Behandlung depressiver Erkrankungen am häufigsten eingesetzten Mittel.

EbM

Die Wirksamkeit von SSRIsSSRIsAnwendungsbereiche, SSNRIsSSNRIsAnwendungsbereiche, SNRIsAnwendungsbereicheSNRIs und TZATrizyklische AntidepressivaAnwendungsbereiche in der Akutbehandlung und Phasenprophylaxe depressiver Störungen ist durch systematische Cochrane-Reviews und andere Übersichtsarbeiten empirisch belegt (Evidenzstufe Ia: Arroll et al. 2009; Leucht et al. 2012; Wilson et al. 2001; Wilkinson und Izmeth 2016). Werden TZA mit einem aktiven Placebo verglichen, reduzieren sich jedoch die positiven Effekte (Moncrief et al. 2004). Bezüglich des Stellenwerts von Agomelatin (Guajana et al. 2013) und Vortioxetin (Koesters et al. 2017) besteht insbesondere im Hinblick auf die neueren AD weiterer Forschungsbedarf.

Die Erfolgsquote wird allgemein mit 65–75 % angegeben. Hierzu ist i. d. R. eine 3- bis 4-wöchige Behandlung notwendig.
Außer bei depressiven Erkrankungen werden einige AD auch bei AngststörungenAntidepressivaAngstsymptome/-störungenAngststörungenAntidepressiva (Panikstörung, generalisierte Angststörung, soziale Phobie) und posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS)PTBS (posttraumatische Belastungsstörung)Antidepressiva therapeutisch eingesetzt. In dieser Indikation zugelassen sind ParoxetinParoxetinPanikattacken, CitalopramCitalopramPanikattacken und Escitalopram (EscitalopramPanikstörungPanikstörung), Venlafaxin (generalisierte Angststörung, soziale Phobie, Panikstörung).

EbM

Für SSRIsSSRIsBelastungsstörungen und Venlafaxin VenlafaxinAnwendungsbereicheergaben sich, verglichen mit Placebo, positive Hinweise für eine Therapieresponse bei Patienten mit sozialer Phobie. Für SSRIs ließ sich auch eine Wirksamkeit hinsichtlich Rückfallprophylaxe statistisch absichern (Evidenzstufe Ia: Williams et al. 2017). Zudem waren SSRIs auch in der Behandlung der PTBS effektiv (Stein et al. 2006).

Clomipramin und andere SRIs werden auch in der Therapie der Zwangsstörungen SSRIsZwangsstörungeneingesetzt.

EbM

Die Wirksamkeit von SSRIs bei ZwangsstörungenZwangsstörungenSSRIs ist für den Kurzzeitverlauf gut belegt. Im Vergleich zu Placebo ist die Wahrscheinlichkeit einer Symptomreduktion um mindestens 25 % deutlich erhöht (Evidenzstufe Ia: Soomro et al. 2008).

Neben der antidepressiven Wirkung entfalten die TZA auch einen eigenständigen schmerzdistanzierenden Effekt. Insbesondere Trizyklische AntidepressivaSchmerzsyndromeNeuropathien, Trigeminusneuralgie, chronische Kopfschmerzen und Tumorschmerzen sprechen gut auf AD an. Am häufigsten werden AmitriptylinAmitriptylinschmerzdistanzierender Effekt, ClomipraminClomipraminschmerzdistanzierender Effekt, ImipraminImipraminschmerzdistanzierender Effekt und TrimipraminTrimipraminschmerzdistanzierender Effekt verwendet, wobei die Dosierung mit 75–125 mg/d im Vergleich zur Verwendung als AD etwas niedriger liegt. Neuerdings werden auch die SSNRIsSSNRIsschmerzdistanzierender Effekt VenlafaxinVenlafaxinSchmerzbehandlung und Duloxetin in der Schmerzbehandlung eingesetzt; DuloxetinDuloxetinSchmerzbehandlung ist zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Neuropathie zugelassen. Auch MirtazapinMirtazapinSchmerzbehandlung wird in der Schmerzbehandlung vor allem bei Krebspatienten erfolgreich eingesetzt (Kapoor 2013), wobei seine antiemetischen und sedierenden Effekte zusätzlich von Nutzen sind. Kontrollierte Studien liegen aber leider noch nicht vor.

EbM

Die Wirksamkeit von TZA (vor allem Amitriptylin) und von Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen ist gut belegt (Saarto und Wiffen 2007). Die Datenlage für SSRIs reichte für eine Beurteilung nicht aus.

Noradrenerg und dopaminerg wirksame AD werden auch erfolgreich in der RaucherentwöhnungRaucherentwöhnungAntidepressivaAntidepressivaRaucherentwöhnung eingesetzt.

EbM

Einem Cochrane-Review zufolge gibt es Evidenz für BupropionRaucherentwöhnungBupropion und NortriptylinRaucherentwöhnungNortriptylin zur Unterstützung der Raucherentwöhnung, jedoch nicht für SSRIs oder Venlafaxin (Evidenzstufe Ia: Hughes et al. 2014).

Trizyklische AntidepressivaInsomnieWeiterhin stellen chronische Insomnien eine Indikation für sedierende TZA darInsomniechronische, TZA. Dies gilt insbesondere für TrimipraminTrimipraminInsomnie und DoxepinDoxepinInsomnie. Ein weiteres Anwendungsgebiet liegt in der Behandlung von Entzugssyndromen. Hier kann vor allem Doxepin in der Alkohol-, Medikamenten-Medikamentenabhängigkeit/-missbrauchEntzugsbehandlung mit Doxepin und Drogenentzugsbehandlung eingesetzt EntzugssyndromeDoxepinwerden. Noradrenerge und dopaminerge AD (vor allem BupropionBupropionADHS) werden auch DoxepinEntzugsbehandlungin der AlkoholentzugssyndromDoxepinBehandlung der ADHSADHSBupropion eingesetzt. Dosierbeispiele sind Tab. 5.3 zu entnehmen.

Nebenwirkungen, Nebenwirkungsmanagement und Interaktionen

AntidepressivaNebenwirkungenDie unerwünschten Wirkungen von AD sind meist auf die Beeinflussung verschiedener Neurotransmittersysteme zurückzuführen. Die Nebenwirkungen der TZA beruhen zum großen Teil auf ihren antagonistischen Wirkungen an Histamin-H1-, muscarinischen, cholinergen und adrenergen α1-Rezeptoren und die Nebenwirkungen der SSRIs und SNRIs auf dem agonistischen Effekt von Serotonin bzw. Noradrenalin an verschiedenen Serotonin- bzw. Noradrenalinrezeptoren. Die wichtigsten Nebenwirkungen und der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus sind in Tab. 5.4 aufgeführt. Viele Nebenwirkungen der AD sind subjektiv sehr störend, wenn sie auch häufig nicht gefährlich sind. Die Patienten sind auf die möglichen Nebenwirkungen hinzuweisen, um die Compliance zu fördern. In Kap. 11.6 werden einige Möglichkeiten zur Beherrschung von Nebenwirkungen durch AD vorgestellt.
Von einigen AD ist bekanntAntidepressivaQTc-Zeit-Verlängerung, dass sie die QTc-Zeit verlängern können. Eine erhöhte Gefahr von Torsade-de-pointes-Tachykardien findet sich aber im Allgemeinen nur bei Überdosierung, bei Kombination mehrerer QTc-Zeit-verlängernder Medikamente oder bei Hypokaliämie sowie bei vorbestehende relevanter QTc-Zeit-Verlängerung (Wenzel-Seifert et al. 2011). Diesbezügliche Warnungen finden sich meist (aber nicht immer) in den Fachinformationen. Dies betrifft unter den SSRIs vor allem Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin und Paroxetin, unter den TZA Amitriptylin, Nortriptylin, Doxepin, Clomipramin, Desipramin und Imipramin sowie bei sonstigen AD Trazodon, Maprotilin und Mirtazapin.
AntidepressivaInteraktionen, pharmakokinetischePharmakokinetische Interaktionen sind unter Substanzen möglich, die als Enzyminduktoren und -inhibitoren über die Cytochromoxidase P450 wirken. Eine Enzyminduktion mit der Folge eines beschleunigten Abbaus der TZA kann durch Alkohol, Carbamazepin und Barbiturate verursacht werden. Umgekehrt ist durch CimetidinCimetidinNebenwirkungen und Östrogene infolge Enzymhemmung ein erhöhter Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Gabe von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, vor allem FluoxetinFluoxetinNebenwirkungen und Fluvoxamin,FluvoxaminNebenwirkungen kann zu drastischen Plasmaspiegelanstiegen von TZA und anderen (Psycho-)Pharmaka führen (Tab. 5.2).
AntidepressivaAntidepressivaAbsetzeffekte aller Substanzklassen sollten nicht abrupt abgesetzt, sondern ausgeschlichen werden, um Absetzeffekte zu vermeiden (u. a. Benommenheit, Unruhe, Schweißausbrüche, Übelkeit/Erbrechen und Schlafstörungen). Dies gilt vor allem für die SSNRIs.
Alle AD können u. U., vor allem in der Anfangsphase der Behandlung, suizidale Tendenzen verstärkenSuizidalitätdurch AntidepressivaAntidepressivaSuizidalität. Die Patienten sollten daher engmaschig bzgl. des Auftretens suizidaler Gedanken überwacht werden.
Trizyklische AntidepressivaAls Trizyklische AntidepressivaNebenwirkungenNebenwirkungen der TZA sind insbesondere die vegetativen Effekte zu nennen. Symptome wie Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Darmatonie und Tachykardie dominieren vor allem zu Beginn der Behandlung und gehen im weiteren Verlauf häufig zurück. Mit einer Häufigkeit von 10 % stellt die orthostatische Hypotonie die häufigste kardiovaskuläre Nebenwirkung der TZA dar. Bedrohlicher kann die hemmende Wirkung auf das Erregungsleitungssystem sein, was sich im EKG als verlängerte PR- und QT-Intervalle manifestiert. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem vorbestehenden Schenkelblock, der daher eine relative Kontraindikation für TZA darstellt.
Wegen der anticholinergen Wirkung sind – insbesondere bei organischen Vorschädigungen – auch Delirprovokationen möglichDelirdurch TZA. Deshalb ist eine Kombination mit anderen anticholinergen Substanzen kritisch. TZA können mit einer Inzidenz von 0,1–2,2 % epileptische Anfälle induzieren. Unter dem tetrazyklischen AD Maprotilin beobachtete man in einigen Studien eine noch höhere Inzidenz sowie vermehrte Myoklonien. Kontraindikationen für TZATrizyklische AntidepressivaKontraindikationen sind Prostatahypertrophie, Delir, MaprotilinNebenwirkungenIleusrisiko, Engwinkelglaukom und schwere Überleitungsstörungen (Schenkelblock; AV-Block Grad III). Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate der TZA sind regelmäßig Kontrolluntersuchungen durchzuführen. Diese beinhalten Kontrollen laborchemischer Parameter, EKG, Puls- und Blutdruckmessungen sowie EEG (Tab. 5.5).
MAO-InhibitorenNebenwirkungenMAO-HemmerNebenwirkungen der MAO-Hemmer sind orthostatische Hypotonie, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, ängstliche Unruhe, Herzklopfen, Blutdrucksteigerung bis zu hypertensiven Krisen. Irreversible MAO-Hemmer (in Deutschland ist nur TranylcyprominTranylcyprominNebenwirkungen im Handel) dürfen nur bei Einhaltung einer speziellen tyraminarmen Diät eingenommen werden, weil es andernfalls zu bedrohlichen hypertensiven Krisen kommen kann. Zu vermeiden sind z. B. alle reifen Käsesorten, gepökelte Wurst, Fassbier, Rotwein, Sojagewürze, marinierte Heringe sowie bestimmte Hefeprodukte. MAO-Hemmer, vor allem irreversible, können in Kombination mit anderen serotonerg wirkenden Substanzen das sog. Serotonin-SyndromSerotonin-SyndromMAO-Hemmer auslösen, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die mit psychischen Veränderungen, Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor und okulären Oszillationen einhergeht. Sie sollten daher nicht mit anderen AD kombiniert werden (in Ausnahmefällen kann allerdings bei therapierefraktären Depressionen eine Kombination mit TZA, außer ClomipraminClomipraminNebenwirkungen, erfolgen, die aber einer stationären Behandlung vorbehalten bleiben sollte). Eine absolute Kontraindikation ist eine Kombination mit SSRIs und SSNRIs sowie mit Dopa oder bestimmtem Analgetika (PethidinPethidin, Arzneimittelinteraktionen, DextromethorphanDextromethorphan, Arzneimittelinteraktionen, TramadolTramadol, Arzneimittelinteraktionen). Weitere Kontraindikationen sind schwere Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, schwere Leberschäden, Bluthochdruck, Phäochromozytom und Angina pectoris.
Selektive Serotonin-WiederaufnahmehemmerSSRIs (SSRIsNebenwirkungenFluvoxaminFluvoxaminNebenwirkungen, FluoxetinFluoxetinNebenwirkungen, ParoxetinParoxetinNebenwirkungen, SertralinSertralinNebenwirkungen und CitalopramCitalopramNebenwirkungen/EscitalopramEscitalopramNebenwirkungen) besitzen keine nennenswerten anticholinergen Nebenwirkungen und führen nur in Ausnahmefällen zur Sedierung. Andererseits induzieren sie zu Anfang der Behandlung (über agonistische Effekte an 5-HT-Rezeptoren) häufig Übelkeit, manchmal bis zum Erbrechen, sowie innere Unruhe mit Schlafstörungen und bewirken darüber hinaus häufig sexuelle Funktionsstörungen (Kap. 11.6Sexuelle Funktionsstörungenunter SSRIs). Unter der Therapie mit FluoxetinFluoxetinCytochrom-P450-System, FluvoxaminFluvoxaminCytochrom-P450-System und ParoxetinParoxetinCytochrom-P450-System kann es zur Hemmung von Cytochrom-P450-Isoenzymen und dadurch evtl. zu einem Anstieg der Plasmaspiegel anderer Medikamente kommen, die durch diese Enzyme abgebaut werden (z. B. TZA). SSRIs können Beeinträchtigungen der Blutgerinnung und eine Hyponatriämie (SIADH) SSRIsSyndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)hervorrufen. Eine besonders gefürchtete Nebenwirkung unter SSRIs ist das seltene, aber potenziell lebensgefährliche serotonerge SyndromSSRIsserotonerges SyndromSerotonerges SyndromSSRIs mit Symptomen wie Schwitzen, Diarrhö, Übelkeit, Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor bis zu Krampfanfällen, Verwirrtheit und Somnolenz. Es kann vor allem bei gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern oder anderen serotonergen Substanzen (z. B. mit Triptanen!) auftreten. Die Kombination mit MAO-Hemmern ist daher kontraindiziert.

EbM

SSRIs werden im Allgemeinen etwas besser vertragen als TZA und zeigen daher in randomisierten Studien eine etwas geringere Abbruchrate als TZA. Insgesamt ist die Wirksamkeit von SSRIs und TZA vergleichbar (Evidenzstufe Ia: Cipriani et al. 2012; Guaiana et al. 2007; Mottram et al. 2006).

Selektive Noradrenalin-WiederaufnahmehemmerDie typischen Nebenwirkungen von SNRIs (in Deutschland nur ReboxetinReboxetin) sind adrenerg: Miktionsstörungen (Harnverhalt bei Männern häufig!), Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, Schwitzen, Tachykardie, Erektions- SNRIsNebenwirkungenund Ejakulationsstörungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen, Prostatahypertrophie, Glaukom und kardialer ReboxetinNebenwirkungenErkrankung. Eine Kombination mit MAO-Hemmern ist kontraindiziert. Probleme können bei Kombination mit blutdrucksenkenden Medikamenten, mit Pharmaka, die über CYP3A4 oder CYP2D6 metabolisiert werden, und mit Hemmstoffen von Cytochrom P450 auftreten.
Selektive Serotonin- und Noradrenalin-WiederaufnahmehemmerSSRNIsNebenwirkungenDie Nebenwirkungen von VenlafaxinVenlafaxinNebenwirkungen gleichen denen der SSRIs, bei höherer Dosierung kommen noradrenerge Wirkungen hinzu. Dann kann es z. B. zu einem Blutdruckanstieg kommen. Bei DuloxetinDuloxetinNebenwirkungen und insbesondere MilnacipranMilnacipranNebenwirkungen (das die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark hemmt) treten sowohl serotonerge als auch noradrenerge Wirkungen und damit evtl. auch entsprechende Nebenwirkungen schon in der Anfangsdosierung auf: Blutdruckanstieg, gastrointestinale Beschwerden, Verschwommensehen, Schwitzen, Kopfschmerzen und Schlafstörungen. Bei allen drei SSNRIs ist die Kombination mit MAO-Hemmern kontraindiziert (Gefahr des serotonergen Syndroms). Wie die SSRIs können auch SSNRIs Beeinträchtigungen der Blutgerinnung und Hyponatriämie (SIADH) hervorrufen. Duloxetin wird vor allem über das CYP1A2 metabolisiert, es darf daher nicht mit starken Inhibitoren dieses Enzyms (Fluvoxamin, Ciprofloxazin, Enoxazin) kombiniert werden, da sonst die Plasmakonzentration von Duloxetin stark ansteigen kann. Milnacipran wird dagegen nicht über das Cytochrom P450 abgebaut und hat mit keinem der CYP-Systeme klinisch signifikante Wechselwirkungen.
Alpha-2-AntagonistenAlpha-2-AntagonistenNebenwirkungenMirtazapinMirtazapinNebenwirkungen ist neben seiner „Muttersubstanz“ Mianserin (ein älteres tetrazyklisches AD) derzeit das einzige am Markt befindliche AD, das die Aufhebung der über präsynaptische α2-Rezeptoren vermittelten Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinfreisetzung als therapeutisches Prinzip nutzt. Da Mirtazapin neben der Blockade der α2-Rezeptoren auch antagonistische Effekte an 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren aufweist und damit unerwünschte Wirkungen der erhöhten Serotoninfreisetzung hemmt, ist es gut verträglich und kann auch zur Abmilderung der unerwünschten Wirkungen von SSRIs und Venlafaxin (ängstliche Unruhe, Schlafstörungen, Übelkeit, Durchfall) eingesetzt werden. Wesentlichste Nebenwirkungen sind Sedierung, Schwindel, eine z. T. erhebliche GewichtszunahmeMirtazapinGewichtszunahme sowie gelegentlich Auslösung/Verstärkung eines Restless-Legs-Syndroms (Übersicht: Kolla et al. 2018).
Dopamin-/Nordrenalin-WiederaufnahmehemmerDopamin-/Nordrenalin-WiederaufnahmehemmerNebenwirkungenDurch seinen die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Effekt ähneln die Wirkungen von Bupropion BupropionNebenwirkungendenen von Psychostimulanzien. Häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit und Kopfschmerzen. Weitere Nebenwirkungen können u. a. sein: Benommenheit, Sehstörungen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Zittern, Angst, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit. Außerdem kann Bupropion einen Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg bewirken. Dosisabhängig kann es die Krampfschwelle senken; die Häufigkeit von Krampfanfällen wird bis zu einer Dosis von 450 mg/d mit 0,1 % angegeben. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle (z. B. Alkoholmissbrauch, gleichzeitige Behandlung mit ebenfalls die Krampfschwelle senkenden Medikamenten, Schädel-Hirn-Trauma in der Anamnese). Sexuelle Funktionsstörungen finden sich unter einer Therapie mit Bupropion kaum.
Duale Melatonin-Agonisten und 5-HT2C-AntagonistenMelatonin-AgonistenNebenwirkungenUnerwünschte Arzneimittelwirkungen von AgomelatinAgomelatinNebenwirkungen sind u. a. Kopfschmerzen, Schwindel, Sedierung, Migräne, Schwitzen, gastrointestinale Beschwerden, Rückenschmerzen sowie ein (nach Absetzen reversibler) Anstieg der Leberwerte.
GlutamatmodulatorenGlutamatmodulatorenNebenwirkungenMögliche UAW von TianeptinTianeptinNebenwirkungen sind u. a. Mundtrockenheit, Übelkeit, Verstopfung, Schwindel, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und unruhige Träume. Sexuelle Funktionsstörungen sind seltener als unter SSRIs; es gibt kaum Interaktionen mit anderen Medikamenten, eine Kombination mit MAO-Hemmern ist aber kontraindiziert. Cave: Gefahr von Missbrauch/Abhängigkeit insbesondere bei weiblichen Patienten < 50 Jahren mit früherer Abhängigkeitserkrankung!
Multimodale AntidepressivaAntidepressivamultimodaleDie häufigsten unerwünschten Wirkungen von VortioxetinVortioxetinNebenwirkungen sind Übelkeit/Erbrechen und Verstopfung.

Resümee

Unerwünschte Nebenwirkungen von AD sind auf eine Beeinflussung verschiedener Neurotransmittersysteme zurückzuführen. Während bei den trizyklischen Substanzen vor allem cholinerge (Mundtrockenheit, Miktionsstörungen) und adrenerge (Hypotonie) Rezeptoren betroffen sind, kann es bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern zu Gewichtsreduktion, Übelkeit, Unruhe, Schlafstörungen, Schwindel und sexuellen Funktionsstörungen kommen.

Stimmungsstabilisierende Medikamente

Als Stimmungsstabilisierer (Synonyme: Mood StabilizerMood Stabilizersiehe Stimmungsstabilisierer, antibipolare Medikamente, StimmungsstabilisiererPhasenprophylaktika) werden Arzneimittel bezeichnet, die bei bipolaren („manisch-depressiven“) affektiven Erkrankungen die Häufigkeit und/oder Schwere manischer und/Phasenprophylaktika siehe Stimmungsstabilisiereroder depressiver Episoden vermindern, ohne gleichzeitig eine Phasenbeschleunigung oder den Umschlag in die andere Polarität zu provozieren. Vier Arzneimittel sind derzeit als Stimmungsstabilisierer etabliert: Lithiumsalze (wirksam ist das Li+-Ion) und die Antiepileptika CarbamazepinCarbamazepin, ValproatValproat/Valproinsäure und LamotriginLamotriginAntiepileptikastimmungsstabilisierende Effekte. Lithium ist darüber hinaus auch bei unipolaren Störungen prophylaktisch wirksam.
Auch die klassischen (z. B. HaloperidolHaloperidolManieManieHaloperidol) und neueren Antipsychotika werden bei der Behandlung der Manie eingesetzt und sind z. T. in dieser Indikation auch zugelassen (OlanzapinOlanzapin, QuetiapinQuetiapin, RisperidonRisperidon, ZiprasidonZiprasidon, AripiprazolAripiprazol). Unter diesen sog. atypischen AntipsychotikaAntipsychotikaatypische ist nur für Quetiapin sowohl eine akuttherapeutische Wirkung als auch prophylaktische Wirksamkeit auf beide Pole der Erkrankung (Manie und Depression) nachgewiesen. Es besteht daher eine entsprechende Zulassung nicht nur für die Indikationen zur Behandlung der Manie, sondern auch für die Behandlung der Depression und die Prophylaxe bei bipolaren Störungen.

EbM

Die Effektivität von LithiumWirksamkeitLithium zur Behandlung der akuten Manie und zur prophylaktischen Behandlung bipolarer affektiver Störungen ist auch durch eine Metaanalyse gut belegt (Evidenzstufe Ia: Burgess et al. 2001). Die prophylaktische Wirkung einer Lithiumtherapie für unipolare Störungen ist mäßig gut belegt (Evidenzstufe Ia: Burgess et al. 2001) und in etwa gleich wirksam wie die prophylaktische Behandlung mit Antidepressiva (Evidenzstufe Ia: Cipriani et al. 2006).

Metaanalytische Überprüfungen der Wirksamkeit von Carbamazepin und Lamotrigin in der Behandlung bipolarer Störungen stehen noch aus.

Geschichte

Tiefer gehende Informationen

Kap. 5.2.1 StimmungsstabilisiererGeschichtezur Geschichte der stimmungsstabilisierenden Medikamente finden Sie auf der Homepage zu diesem Buch unter http://else4.de/online-Kap-5-2-1.

Die antimanische Wirkung von Lithiumsalzen beschrieb Ende der 1940er-Jahre erstmals der Australier John Cade; ihre antimanischen Eigenschaften wurden in den 1950er-Jahren von Mogens Schou et al. in kontrollierten Studien bestätigt. In Zusammenarbeit mit Poul Christian Baastrup entdeckte und belegte Schou in den 1960er-Jahren auch die prophylaktischen Eigenschaften einer Lithiumtherapie bei bipolaren und unipolaren affektiven Störungen. Erste Berichte über einen positiven psychotropen Effekt von Antiepileptika stammen aus den 1940er-Jahren, als beobachtet wurde, dass Diphenylhydantoin eine stimmungsaufhellende Wirkung besitzt. In den 1970er-Jahren wurden erstmals die Wirkungen von Carbamazepin und Valproinsäure bei bipolaren Störungen durch die Arbeitsgruppen von Okuma in Japan und Emrich in Deutschland beschrieben. International akzeptiert wurden diese Befunde nach ihrer Replikation durch die Arbeiten von Post et al. sowie McElroy et al. in den 1980er-Jahren.

Lithium

StimmungsstabilisiererLithiumLithium ist ein einwertiges Metall aus der Gruppe der Alkalimetalle; therapeutisch wirksam ist das LithiumionLithiumWirkungen. Die initiale Wirkung von Lithiumionen besteht in der Konkurrenz mit Magnesiumionen an speziellen Metallbindungsstellen verschiedener Enzyme. Dazu gehören insbesondere die AdenylylcyclaseAdenylylcyclase(-System), die Inositol-MonophosphatasePhosphoinositol-Zyklus und die Glykogensynthase-kinase-3. Die Hemmung dieser Enzyme durch Lithiumionen führt zu Veränderungen der intrazellulären Signalweiterleitung (Abb. 11.6) und letztlich zur Modifikation der Gentranskription von Proteinen, die für die Steuerung wesentlicher Funktionen von Nerven- und Gliazellen (z. B. adulte Neurogenese, Wachstum und Differenzierung, Neurotransmittersynthese und -freisetzung, Apoptose) verantwortlich sind (Übersicht: van Calker 2006).
Nach oraler ApplikationLithiumorale Anwendung werden Lithiumsalze fast vollständig aus dem Darm resorbiert und erreichen nach 1–3 h ihre maximale Plasmakonzentration. Die Ausscheidung erfolgt ausschließlich über die Niere. Die HWZ von Lithiumionen liegt bei etwa 24 h. Das Fließgleichgewicht (Steady-StateLithiumFließgleichgewicht (Steady-State)) tritt erst nach 4–5 Behandlungstagen ein.
Lithiumionen besitzen eine sehr geringe therapeutische Breite, Lithiumtherapeutische Breitedie der von Herzglykosiden vergleichbar ist. In der klinischen Routinetherapie werden die Lithium-Plasmakonzentrationen 12 h nach der letzten Einnahme bestimmt. Der therapeutische Bereich in der Prophylaxe affektiver Störungen liegt bei 0,6–0,8 mmol/l und in der Behandlung des akuten manischen Syndroms bei 1,0–1,2 mmol/l (Kap. 11.6).
Wegen der vielfältigen Angriffspunkte der Lithiumionen und Affektive StörungenLithiumder geringen therapeutischen Breite ist mit einer Reihe von Nebenwirkungen zu rechnen (Box 5.1, Tab. 5.6LithiumNebenwirkungen). Sehr häufig ist ein feinschlägiger TremorTremorLithium. Diese die Compliance der Patienten stark gefährdende Nebenwirkung kann mit Betablockern (z. B. Propranolol 10–40 mg/d) behandelt werden.

Box 5.1

Probleme mit einer Lithiumtherapie

  • Nebenwirkungen: LithiumNebenwirkungen

    • Tremor

    • Polyurie, Polydipsie

    • Gewichtszunahme

    • Kognitive Störungen

  • Ein Teil der Patienten sind Nonresponder.

  • Subgruppen sprechen schlecht an (Rapid Cycling;LithiumRapid Cycling Mischzustände, dysphorische Manie).

An renalen Nebenwirkungen treten häufig eine PolyuriePolyurie, lithiuminduziert und PolydipsiePolydipsie, lithiuminduziert auf (Diabetes insipidus,nephrogener (lithiuminduziert)nephrogener Diabetes insipidus). Selten kommt es unter Lithiumtherapie zu einer chronischen Lithium-Nephropathie Lithium-Nephropathiemit Absinken der GFR, sehr selten zu einem nephrotischen Syndrom (Absetzen von Lithium und evtl. Ersatz durch ein anderes stimmungsstabilisierendes Medikament erforderlich!). Gastrointestinale Beschwerden äußern sich in Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö. Nach längerer Lithiumtherapie kommt es häufig zu einer Gewichtszunahme und gelegentlich zu Gedächtnisstörungen. Wegen der potenziellen Gefahr der Entwicklung einer euthyreoten Struma oder Hypothyreose ist die regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsenparameter von großer Bedeutung. Bei einer bestehenden Psoriasis muss mit einer Verschlechterung der Symptomatik gerechnet werden. An selteneren Nebenwirkungen können Gesichts- und Knöchelödeme und ein leichter Hyperparathyreoidismus auftreten. Repolarisationsveränderungen im EKG sind eher reversibel und ungefährlich. Selten kommt es aber auch zu Sinusknotendysfunktionen und Reizleitungsverzögerungen; Einzelfälle paroxysmaler Arrhythmien (Brugada-SyndromLithiumBrugada-SyndromBrugada-Syndrom, Lithium) wurden berichtet.
Bei Lithiumkonzentrationen über dem therapeutischen Bereich (> 1,2 mM) können signifikante QTc-Zeit-Verlängerungen auftreten (Wenzel-Seifert et al. 2011). Bei Lithiumwerten > 1,5 mmol/l (in seltenen Ausnahmefällen auch darunter) kann es zu einer Lithiumintoxikation kommenLithiumIntoxikation. Der Patient zeigt dabei eine psychomotorische Verlangsamung, Schläfrigkeit, Dysarthrie und Ataxie. Später kann es zu Rigor, epileptischen Anfällen und Bewusstseinstrübungen bis hin zum Koma kommen. Bei V. a. EpilepsieLithiumintoxikationeine Lithiumintoxikation muss das Lithium sofort abgesetzt werden. Eine intensivmedizinische Behandlung mit Ausgleich des Wasser- und Elektrolythaushalts und evtl. Hämodialyse sowie Stabilisierung der Herz-Kreislauf-Funktion ist notwendig. Da Lithiumionen auch nach längerer Zeit noch aus dem Gewebe ausströmen können, kann es auch bis zu 2 Wochen später noch zu weiteren Plasmaspitzen kommen.
Die teratogenenLithiumTeratogenität Wirkungen von Lithiumionen, insbesondere bzgl. kardiovaskulärer Fehlbildungen (Ebstein-Anomalie), wurden in der Vergangenheit deutlich überschätzt. Inzwischen ist klar, dass das Risiko für schwerwiegende Missbildungen unter einer Lithiumtherapie auch im 1. Schwangerschaftstrimenon kaum erhöht ist (Übersicht: Yacobi und Orny 2008). Dennoch sollte eine fetale Echokardiografie zum Ausschluss kardialer Missbildungen durchgeführt werden. Mit einer Reihe von Medikamenten kann Lithium Wechselwirkungen eingehenLithiumWechselwirkungen. Lithiumionen sollten nicht zusammen mit Thiaziddiuretika verabreicht werden, da es durch eine veränderte Clearance zu einer Erhöhung der Lithiumionenkonzentration kommen kann. Vorsicht ist auch nach Gabe von ACE-Hemmern, NSAR und Antibiotika geboten. Eine erhöhte Neurotoxizität bei normalen Plasmaspiegeln wurde bei gleichzeitiger Gabe von Kalziumantagonisten oder Carbamazepin gefunden (Tab. 5.7).
Eine Kombination von Lithiumionen mit TZA ist i. d. R. unbedenklich. Die gleichzeitige Gabe von Lithium und SSRIs ist meist unbedenklich, kann aber in seltenen Fällen zu einem Serotonin-SyndromSerotonin-SyndromLithium und SSRIsSSRIsund Lithium führen. Unter Behandlung mit einer Kombination aus Haloperidol mit Lithium wurden bei einigen Patienten organische Psychosyndrome beobachtet.
Eine LithiumtherapieLithiumKontroll-/Voruntersuchungen erfordert einige Untersuchungen vor und während der Therapie. Es müssen ausführliche Kontrollen laborchemischer Werte (Kreatininclearance, Urinstatus, Schilddrüsenwerte, Blutbild und Elektrolyte) sowie EKG- und EEG-Kontrollen durchgeführt werden. Routinemäßige Lithium-Plasmaspiegelkontrollen sind bei der Neueinstellung wöchentlich und später in Abständen von 1–3 Monaten erforderlich (Tab. 5.8).

Resümee

Lithiumionen haben ein enges therapeutisches Fenster (0,5–0,8 mmol/l in der Prophylaxe affektiver Störungen und 1,0–1,2 mmol/l in der Behandlung von akuten Manien). Wichtige Nebenwirkungen sind u. a. Tremor, Gewichtszunahme und Gedächtnisstörungen, die häufig zur Noncompliance führen. Nieren- und Schilddrüsenfunktion müssen regelmäßig kontrolliert werden.

Antiepileptika

StimmungsstabilisiererAntiepileptikaNeben Lithiumionen haben sich in den letzten Jahren manche Antiepileptika als phasenprophylaktisch wirksame Medikamente bei bipolaren affektiven und schizoaffektiven Störungen bewährt. Antiepileptikabei affektiven/schizoaffektiven StörungenDabei spielen vor allem Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin eine Rolle.
Carbamazepin
Die Wirkung von CarbamazepinCarbamazepinWirkmechanismen wurde an verschiedenen Neurotransmittersystemen und Membrankanälen untersucht. Ein wichtiger Mechanismus ist die Blockierung spannungsabhängiger Natriumkanäle. Während normale Aktionspotenziale unbeeinflusst bleiben, werden hochfrequente Serien von Aktionspotenzialen selektiv blockiert.
Inwieweit Effekte des Carbamazepins auf noradrenerge, serotonerge, dopaminerge und adenosinerge Mechanismen eine Bedeutung in der Wirksamkeit bei EpilepsienEpilepsieCarbamazepin und affektiven Störungen haben, ist bisher noch nicht geklärt. Carbamazepin wird mit 2–8 h relativ langsam absorbiert, und es hat eine Bioverfügbarkeit von 75–85 %. Die Substanz ist zu 75–85 % an Serumalbumin gebunden.
Carbamazepin wird in erster Linie zu einem Epoxid metabolisiert (CarbamazepinEpoxidCarbamazepin-10,11-Epoxid), das selbst antiepileptische Eigenschaften aufweist, besonders aber für die toxischen Effekte verantwortlich ist. Bei einer Monotherapie beträgt das Verhältnis von Carbamazepin zum Epoxid etwa 10 : 1. Wird Carbamazepin mit Valproat kombiniert, wird die Metabolisierung des Epoxids durch die Epoxidhydroxylase vermindert, sodass der Epoxidspiegel bis auf ein Verhältnis von Carbamazepin zu Epoxid von 2 : 1 ansteigt. Daher ist unter dieser Kombination vermehrt mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.
Einige Medikamente können den Carbamazepin-Metabolismus CarbamazepinMetabolismusreduzierenCarbamazepinWechselwirkungen, sodass der Carbamazepinspiegel ansteigt. Zu erwähnen sind hier Kalziumantagonisten vom Papaverin-Typ, Cimetidin und Erythromycin. Im Gegensatz zu Valproat kann Carbamazepin auch die Hormonclearance beeinflussen, sodass die Wirkung oraler Kontrazeptiva vermindert ist. Daher sind zu einem sicheren Schutz höhere Dosen an Kontrazeptiva erforderlich.
Nach längerer Carbamazepin-Therapie kann die Substanz ihren eigenen Metabolismus fördern (CarbamazepinAutoinduktionsog. Autoinduktion). Daher ist in den ersten Wochen der Therapie eine ständige Dosisanpassung erforderlich, um den therapeutisch wirksamen Plasmaspiegel zu erreichen.
CarbamazepinIndikationenNeben seinem Einsatz bei Epilepsien wurde für Carbamazepin in den 1960er-Jahren auch ein Effekt bei paroxysmalen Schmerzzuständen (insbesondere TrigeminusneuralgieTrigeminusneuralgie, Carbamazepin) beschrieben. Weitere Indikationen für Carbamazepin sind MigräneMigräne, Carbamazepin, Cluster-KopfschmerzCluster-Kopfschmerz, Carbamazepin, NeuropathienNeuropathien, Carbamazepin und posttraumatische Kopfschmerzen. Als Indikation für Carbamazepin werden auch andere paroxysmale Störungen wie motorische TicsTicsCarbamazepin, Gilles-de-la-Tourette-SyndromGilles-de-la-Tourette-SyndromCarbamazepin, paroxysmale DysarthrienDysarthrieparoxysmale und persistierender Singultus genannt.
Anfang der 1970er-Jahre wurde über eine positive Wirkung des Carbamazepins bei manischen Syndromen berichtetManieCarbamazepinCarbamazepinManie. Inzwischen gibt es gute Erfahrungen mit dem Einsatz von Carbamazepin beim manischen Syndrom und in der Bipolare affektive StörungenProphylaxeBipolare affektive StörungenCarbamazepinProphylaxe bipolarer affektiver Störungen.

EbM

In einem Cochrane-Review wurde auch die Wirksamkeit von AntikonvulsivaAlkoholintoxikationAlkoholintoxikationAntikonvulsivaAntikonvulsiva auf Entzugssymptome untersucht: Dabei waren Carbamazepin und Oxcarbazepin einer Benzodiazepinmedikation überlegen (Evidenzstufe Ia: Minozzi et al. 2010).

Bezüglich der psychiatrischen Indikationen gibt es bisher keine gesicherten Daten zur Korrelation von Plasmaspiegel und Wirksamkeit. Daher erfolgt i. d. R. eine Dosierung, die den therapeutischen Plasmaspiegeln in der Epilepsietherapie entspricht. Hier gelten Plasmaspiegel von etwa 6–12 µg/ml als therapeutischer Bereich. Die Dosierung sollte sich jedoch nach der klinischen Wirksamkeit und dem Auftreten von Nebenwirkungen richten. Von Bedeutung ist, dass Carbamazepin die PlasmaspiegelCarbamazepinPlasmaspiegel einiger Antipsychotika vermindern kann, sodass hier eine Dosistitration erforderlich ist.
Nebenwirkungen einer Carbamazepin-TherapieCarbamazepinNebenwirkungen sind initiale Müdigkeit, Tremor, allergische Hautveränderungen, eine leichte Erhöhung der Transaminasen und evtl. eine geringe Ataxie. Aplastische Anämie und Agranulozytose sind extrem selten (1 : 125.000) und treten dann nur in den ersten 6 Monaten der Therapie auf. Häufiger kommt jedoch eine milde Leukopenie vor, die in keiner Weise auf eine aplastische Episode hindeutet und unkritisch ist. Die Dosis muss ggf. reduziert und langsam wieder eingeschlichen werden. Häufiger kommt es unter Carbamazepin zu einer Hyponatriämie (Box 5.2). Sehr selten sind schwerwiegende dermatologische Komplikationen.

Box 5.2

Probleme mit einer Carbamazepin-Therapie

  • Nebenwirkungen: CarbamazepinNebenwirkungen

    • Leichte Sedierung

    • Funktionelle Erhöhung der Leberenzyme

    • Allergische Hautveränderungen

    • Tremor

    • HyponatriämieHyponatriämieCarbamazepin

  • Enzyminduktion mit möglichem Wirkverlust anderer (Psycho-)Pharmaka

  • Teratogene Effekte in der Schwangerschaft, insbesondere Neuralrohrdefekte (Häufigkeit 1–2 %)CarbamazepinTeratogenität

Durch seinen Effekt auf das Cytochrom-P450-System kann Carbamazepin die Plasmaspiegel von gleichzeitig verordneten Cytochrom-P450-SystemCarbamazepinAntipsychotika, Antidepressiva, aber auch Antikoagulanzien erheblich absenken. Hier bedarfCarbamazepinCytochrom-P450-Metabolisierung es engmaschiger Plasmaspiegelkontrollen.
Valproat
Valproat/ValproinsäurePharmakokinetikEbenso wie beim Carbamazepin unterliegen die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik des Valproats, bedingt durch Krankheitsprozesse, Ernährung und andere Faktoren, individuellen Unterschieden im Metabolismus. Die Absorptionsrate von Valproat ist abhängig von der pharmazeutischen Formulierung bei einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100 % bei allen Präparaten. Wie die meisten anderen Antiepileptika bindet Valproat zum großen Teil an Proteine (70–95 %), in erster Linie an Albumin.
Patienten mit niedrigem Albuminspiegel haben einen höheren Anteil an ungebundenem Valproat, was aber nicht zu Veränderungen des Steady-State-Spiegels führt. Das pharmakologisch aktive ungebundene Valproat kann allerdings Zeichen einer Toxizität induzieren oder verstärken. Mit einer Steigerung der Valproat-Gesamtkonzentration werden die Proteinbindungsstellen schließlich gesättigt, sodass der ungebundene Anteil steigt. ValproatValproat/Valproinsäureund Carbamazepin kann Carbamazepin aus den Proteinbindungsstellen verdrängen, mit der Folge einer transienten Carbamazepin-Intoxikation. Auch wegen der unter Komedikation mit Valproat vermehrten Akkumulation des toxischen Carbamazepin-10,11-Epoxids sollte die Kombinationstherapie aus Valproat und Carbamazepin möglichst vermieden werden.
Valproat/ValproinsäureMetabolisierungValproat wird durch verschiedene biochemische Oxidations- und Konjugationsschritte metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg bei Patienten mit Valproat-Monotherapie ist die mitochondriale β-Oxidation. Der Hauptmetabolit 2-en-Valproat hat eine lange HWZ, und es wird angenommen, dass dieser Metabolit antiepileptische Eigenschaften aufweist. Ein anderer Metabolisierungsweg ist die mikrosomale Cytochrom-P450-MetabolisierungValproat/ValproinsäureCytochrom-P450-SystemCytochrom-P450-SystemValproat, die vor allem bei einer Komedikation mit enzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin von Bedeutung ist.
Zu erwähnen ist noch, dass eine Valproat-Therapie den freien Carnitin-Plasmaspiegel reduziert. Carnitin ist für den Transport von Fettsäuren über die mitochondriale Membran von Bedeutung. Bei Patienten mit vorbestehender verminderter Metabolisierungsrate kann es unter Valproat zu einer Hyperammonämie und EnzephalopathieEnzephalopathievalproatinduzierte kommen. Bei Valproat/ValproinsäureNebenwirkungenvalproatinduzierter Hyperammonämie müssen die Carnitinspiegel Hyperammonämie, valproatinduziertegemessen werden.
Wie Carbamazepin besitzt auch ValproatValproat/ValproinsäureTeratogenität eine hohe Teratogenität. Die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten (Spina bifida) unter Carbamazepin oder Valproat liegt bei 1–1,5 %. Eine Zusatztherapie mit SchwangerschaftAntiepileptikaNeuralrohrdefekte, durch AntiepileptikaAntiepileptikaSchwangerschaft/StillzeitFolsäure bei Schwangeren kann die Inzidenz CarbamazepinTeratogenitätvon Neuralrohrdefekten senken.
Zwischen Valproat-Plasmaspiegeln und antimanischer Wirkung besteht ein ungefähr linearer Zusammenhang. Allgemein geht man von einem therapeutischen Fenster von 50–125 µg/ml aus. Die besten therapeutischen Ergebnisse bei der akuten Manie werden ab einer Serumkonzentration von ca. 90 µg/ml erzielt (Allen et al. 2006).

EbM

Die Wirksamkeit von Valproat in der Behandlung der akuten ManieManieValproat ist gut belegt (Evidenzstufe Ia: Macritchie et al. 2003). Dagegen konnte seine prophylaktische Wirksamkeit durch empirische Studien noch nicht zufriedenstellend nachgewiesen werden (Cipriani et al. 2013), obwohl eine Zulassung für diese Indikation besteht.

Valproat wird i. d. R. gut vertragen, und Nebenwirkungen treten selten auf (Box 5.3). Dosisabhängige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, eine asymptomatische Erhöhung der Transaminasen und milde neurologische Symptome wie Tremor und Ataxie. Die Erhöhung der Transaminasen geht nicht mit einer hepatischen Dysfunktion einher, und die Erhöhung dieser Leberwerte Valproat/ValproinsäureNebenwirkungenkann passager sein oder nach einer Dosisreduktion auch wieder verschwinden. Ein valproatinduzierter Tremor kann mit Propranolol behandelt werden.

Box 5.3

Probleme mit einer Valproat-Therapie

  • Leichte initiale SedierungValproat/ValproinsäureNebenwirkungen

  • Funktionelle Erhöhung der Leberenzyme

  • Gastrointestinale Intoleranz

  • Gewichtszunahme

  • TremorTremorvalproatinduzierter

  • Haarausfall

  • Gerinnungsstörungen

  • Selten: Valproat-Enzephalopathie

  • Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)

  • Teratogene Effekte in der SchwangerschaftValproat/ValproinsäureSchwangerschaft, insbesondere Neuralrohrdefekte (Häufigkeit 1–2 %)

  • Schwere Entwicklungsstörungen des Feten in der Schwangerschaft

Seltene Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Haarausfall, Thrombozytopenie und Koagulopathie sowie bei Frauen Menstruationsstörungen, erhöhte Testosteronspiegel und PCOS.
Außer den teratogenen Effekten bestehen auch erheblich (bis zu 40 %) erhöhte Risiken weiterer schwerer Entwicklungsstörungen (Valproat/ValproinsäureSchwangerschaftlangsamere Entwicklung, niedriger IQ, Autismus und ADHS) unter Valproat-Therapie in der Schwangerschaft, sodass bei Frauen im gebärfähigen Alter auf eine Valproat-Therapie, wenn irgend möglich, verzichtet werden sollte (Rote Hand Brief Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 12.12.2014; www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/RI_rhb/2014/valproat-rhb.pdf?__blob=publicationFile&v=2) – vgl. auch die Anordnung zur Einführung einer Patientenkarte durch das BfArM vom 18.4.2017.
Bei Kindern < 2 Jahren wurden schwere Leberfunktionsstörungen, teilweise mit Todesfolge, beschrieben. Bei älteren Patienten kommt diese schwere Leberschädigung nicht vor; bei jungen Patienten kann durch sorgfältige Laborwertkontrollen Vorsorge getroffen werden. Selten wird unter Valproat das Auftreten einer Pankreatitis beobachtet, vor allem bei Kindern und Jugendlichen.
Lamotrigin
Neben den Antiepileptika Carbamazepin und Valproat wurden auch neuere Antiepileptika als Stimmungsstabilisierer getestet. So hat sich die Substanz Lamotrigin in kontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit bipolaren StörungenBipolare affektive StörungenLamotrigin als prophylaktisch wirksam erwiesen, während seine akute antimanische Wirksamkeit gering zu sein scheint. Auch seine zunächst angenommene akut antidepressive Wirkung bei der Lamotriginbipolare affektive Störungenbipolaren Depression konnte in Studien nicht bestätigt werden (Calabrese et al. 2008). Lamotrigin muss zur Vermeidung potenziell sehr gefährlicher Haut- und Schleimhautreaktionen (Dermatitis exfoliativa, Steven-Johnson- und Lyell-Syndrom) sehr langsam LamotriginSteven-Johnson-Syndromaufdosiert werden (25 mg/d über 2 Wochen, 50 mg/d über weitere 2 Wochen, dann Steigerung um 50Steven-Johnson-Syndrom, Lamotrigin–100 LamotriginNebenwirkungenmg/d alle 2 Wochen; bei Co-Therapie mit Valproat muss die Lamotrigindosis halbiert werden). Lyell-Syndrom, LamotriginWegen der notwendigen langsamen Aufdosierung sind bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis von 100–200 mg oft wenigstens 6 LamotriginLyell-SyndromWochen notwendig (in der Behandlung von Patienten mit Rapid Cycling wurden z. T. noch wesentlich höhere Dosen eingesetzt).

Resümee

Carbamazepin und Valproat sind als Alternative zu Lithiumsalzen oder in Kombination mit diesen als stimmungsstabilisierende Medikamente etabliert. Günstige Plasmaspiegel liegen für Carbamazepin bei 6–12 µg/ml und für Valproat bei 50–125 µg/ml. Beide Medikamente sind teratogen. Haupteinsatzgebiet für Lamotrigin bei bipolaren Störungen ist die Phasenprophylaxe depressiver Episoden, während der manische Pol der Erkrankung durch Lamotrigin kaum beeinflusst wird.

Antipsychotika

AntipsychotikaIndikationenHaupteinsatzgebiet der Antipsychotika sind schizophrene Psychosen, die mit Sinnestäuschungen, Wahngedanken und schizophrenen Ich-Störungen einhergehen. Die typischen Antipsychotika führen häufig zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen. Bei neueren Substanzen – auch als atypische Antipsychotika bezeichnet – treten diese Nebenwirkungen in sehr viel geringerem Umfang auf.

Geschichte

Tiefer gehende Informationen

Kap. 5.3.1 zur Geschichte der Antipsychotika finden Sie auf der Homepage zu diesem Buch unter http://else4.de/online-Kap-5-3-1.

AntipsychotikaGeschichteAls erste antipsychotisch wirkende Substanz wurde von Delay und Deniker Anfang der 1950er-Jahre das Phenothiazin-Derivat Chlorpromazin beschrieben. Ein weiterer Meilenstein in der Entwicklung antipsychotisch wirkender Präparate folgte Ende der 1950er-Jahre mit der Einführung von Haloperidol, dem bekanntesten Butyrophenon-Derivat, durch Janssen. In den nachfolgenden Jahren wurden schließlich strukturchemisch und im pharmakologischen Profil andersartig wirkende Substanzen eingeführt.
Antipsychotika werden in erster Linie zur Behandlung der „Positivsymptomatik“ schizophrener Psychosen (formale und inhaltliche Denkstörungen, Halluzinationen, schizophrene Ich-Störungen) eingesetzt. Weitere Anwendungsgebiete betreffen die Therapie von akuten manischen Phasen, Wahnsyndromen, wahnhaften Depressionen und einigen organisch bedingten Psychosen. Die „Negativsymptome“ schizophrener Psychosen (Affektverflachung, Freudlosigkeit, Verarmung der Sprache und Inhalte) werden durch die meisten Antipsychotika weniger beeinflusst (Kap. 10).

Struktur und pharmakologische Klassifikation

AntipsychotikaKlassifikationKlassische Antipsychotika wurden primär nach ihrer chemischen Struktur in trizyklische Neuroleptika (Phenothiazine und Thioxanthene), Dibenzoxazepine und nicht trizyklische Neuroleptika (Butyrophenone, Diphenylbutylpiperidine u. a.) unterschieden. Einige neuere atypische Antipsychotika zeigen andere chemische Strukturen: Quetiapin ist ein Dibenzothiazepin, Risperidon ein Benzisoxazol und Ziprasidon ein Benzisothiazoylpiperazin.
Entsprechend dem Wirkprofil AntipsychotikaWirkprofilekönnen die Substanzen nach ihrer „neuroleptischen Potenz“ in niedrig-, mittel- und hochpotente Antipsychotika unterschieden werden (Antipsychotikaneuroleptische PotenzTab. 5.9). Die niedrigpotenten Antipsychotika besitzen eine stark sedierende Komponente, während sie nur wenig auf produktiv-psychotische Symptome einwirken. Im Gegensatz dazu wirken die hochpotenten Antipsychotika weniger sedierend und in hohem Maße antipsychotisch. Zwischen diesen beiden Extremen gibt es mittelpotente Antipsychotika, die sowohl antipsychotische als auch sedierende Wirkungen entfalten.
Mit dem Aufkommen der neueren, sog. atypischen AntipsychotikaAntipsychotikaatypische hat diese Einteilung weitgehend an Bedeutung verloren. Zu den „atypischen“ Antipsychotika gehören Clozapin, Risperidon, OlanzapinOlanzapin, QuetiapinQuetiapin, ZiprasidonZiprasidon, ZotepinZotepin, SertindolSertindol, AripiprazolAripiprazol und AmisulpridAmisulprid. AsenapinAsenapin, Schizophrenie, ein weiteres „atypisches“ Antipsychotikum, ist nur zur Behandlung der Manie bei bipolarer Störung zugelassen, nicht zur Behandlung schizophrener Psychosen. Das in den 1970er-Jahren entwickelte ClozapinClozapin, das praktisch keine extrapyramidalmotorische Nebenwirkung hat, gilt als Prototyp der atypischen Antipsychotika. In den 1990er-Jahren wurde RisperidonRisperidon eingeführt, das insbesondere in niedrigeren Dosierungen als atypisch bezeichnet werden kann, in höheren Dosierungen jedoch extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen aufweist. Wegen deutlich geringerer extrapyramidaler Nebenwirkungen werden auch die anderen neueren Antipsychotika als atypisch bezeichnet, wobei die Abgrenzung zu den klassischen niedrig- und mittelpotenten Antipsychotika unscharf ist. Wegen der untereinander sehr unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der neueren Antipsychotika ist die gemeinsame Bezeichnung als „atypisch“ problematisch, zumal einige „Atypika“ durchaus „typische“ Nebenwirkungen aufweisen können, z. B. Hyperprolaktinämie bei Amisulprid und Risperidon, Akathisie bei Aripiprazol und Risperidon.

Wirkmechanismen

AntipsychotikaWirkmechanismenSchon frühzeitig wurde entdeckt, dass Neuroleptika eine blockierende Wirkung auf Dopaminrezeptoren entfalten. Die Synthese des Dopamins erfolgt über die Vorstufen Tyrosin und L-Dopa. Nach der Freisetzung von DopaminDopamin kann dieser Transmitter wieder in die präsynaptische Struktur aufgenommen werden, wo er mithilfe von Monoaminoxidase (MAO) inaktiviert werden kann. Der Hauptmetabolit des Dopamins ist die Homovanillinsäure.
Im ZNS werden vier verschiedene dopaminerge Bahnsysteme unterschieden: Dopaminerge BahnsystemeAntipsychotikadopaminerge Bahnsysteme
  • Die nigrostriatale Bahn Nigrostriatale Bahnzieht von der Substantia nigra zum Striatum. Dieses Bahnsystem wird mit den extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen der Antipsychotika in Verbindung gebracht.

  • Die tuberoinfundibuläre Bahn Tuberoinfundibuläre Bahnzieht vom Ncl. arcuatus des Hypothalamus zur Eminentia mediana, von wo Dopamin über Portalvenen zur Hypophyse gelangt, in der dieser Transmitter über D2-Rezeptoren die Prolaktinsekretion hemmt.

  • Die mesolimbische Bahn Mesolimbische Bahnentspringt im mesenzephalen Tegmentum und zieht zu Teilen des limbischen Systems (Ncl. accumbens, laterales Septum, Ncl. amygdalae).

  • Ebenfalls im lateralen Tegmentum entspringt die mesokortikale Bahn, Mesokortikale Bahndie im frontalen Kortex, im Gyrus cinguli und in der Regio entorhinalis endet. Die Bedeutung der mesolimbischen und der mesokortikalen Bahn wird funktionell mit Lern- und Gedächtnis- sowie affektiven Prozessen in Verbindung gebracht (Abb. 5.6).

Primär werden zwei Typen von Dopaminrezeptoren Dopaminrezeptorenunterschieden: die D1-artigen (D1 und D5) und die D2-artigen (D2, D3, D4) Rezeptoren. AntipsychotikaDopaminrezeptorenDie Aktivierung von Dopaminrezeptoren stimuliert sog. G-Proteine (G-Proteine, DopaminrezeptorenGuanosintriphosphat (GTP) bindende Proteine), die weitere Signaltransduktionssysteme wie z. B. die AdenylylcyclaseAdenylylcyclase(-System) regulieren und damit die cAMP-Bildung hemmen oder fördern (Abb. 5.7). Die antipsychotische Wirkung wird auf eine Blockierung von D2-RezeptorenD2-Rezeptoren, Blockade (Antipsychotika) zurückgeführt. Die Wirkungen auf das dopaminerge System sind bei akuter und chronischer Gabe unterschiedlich: Nach einer akuten Applikation werden die postsynaptischen Dopaminrezeptoren blockiert, durch die Blockierung der präsynaptischen Rezeptoren, die normalerweise die Dopaminausschüttung reduzieren, wird aber eine vermehrte Dopaminausschüttung in den synaptischen Spalt induziert. Nach chronischer Applikation kommt es dagegen zu einer Dauerdepolarisation der dopaminergen Neurone mit der Folge, dass weniger Aktionspotenziale generiert werden (sog. DepolarisationsblockDepolarisationsblock, AntipsychotikaAntipsychotikaDepolarisationsblock) und somit auch weniger Dopamin ausgeschüttet wird. Antipsychotika wie das Clozapin bewirken nur in den mesokortikalen und mesolimbischen Bahnen den Depolarisationsblock, nicht jedoch im nigrostriatalen System, womit die kaum vorhandenen extrapyramidalen Nebenwirkungen dieser Substanz erklärt werden.
Neben der Wirkung auf Dopaminrezeptoren haben viele Antipsychotika auch Effekte auf andere Rezeptoren, z. B. 5-HT2-, Noradrenalin (α1)-, Histamin- (H1-) und Acetylcholinrezeptoren, die z. T. für die UAWs verantwortlich sind (Kap. 10).
Die neueren „atypischen“ AntipsychotikaAntipsychotikaatypischepharmakodynamische Eigenschaften haben sehr unterschiedliche pharmakodynamische Eigenschaften. So ist z. B. Aripiprazol ein potenter gemischter Agonist/Antagonist an D2-Rezeptoren (soll zu einer Verminderung pathologisch überaktiver dopaminerger Neurotransmission bei gleichzeitig erhaltener Aripiprazoldopaminerge Neurotransmissionphysiologischer dopaminerger Neurotransmission führen), AmisulpridAmisulpriddopaminerge Neurotransmission ist ein potenter reiner Antagonist an D2/3-Rezeptoren (in niedrigen Konzentrationen vorwiegend präsynaptisch wirksam). Die anderen „atypischen“ Antipsychotika haben dagegen eine mäßige (OlanzapinOlanzapindopaminerge Neurotransmission, RisperidonRisperidondopaminerge Neurotransmission, ZiprasidonZiprasidondopaminerge Neurotransmission) oder sehr geringe (Quetiapin, ClozapinClozapindopaminerge Neurotransmission) Affinität zu D2-Rezeptoren und unterschiedliche antagonistische Wirkungen an Serotoninrezeptoren (Tab. 5.10). Welche pharmakologischen Effekte Quetiapindopaminerge Neurotransmissioneine „atypische“ antipsychotische Wirkung bedingen, ist unbekannt.

Resümee

Die typischen Antipsychotika führen häufig zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen. Neuere Substanzen (sog. atypische Antipsychotika) haben diesbezüglich ein geringeres Risiko. Für die Wirksamkeit typischer Antipsychotika bei Positivsymptomatik ist wahrscheinlich eine Blockierung dopaminerger D2-Rezeptoren verantwortlich.

Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

AntipsychotikaPharmakokinetikAntipsychotika werden primär oral verabreicht. Im Akutbereich spielen aber auch die i. m. sowie die i. v. Applikation eine Rolle. Wegen der ausgeprägten Lipophilie werden die Substanzen vollständig aus dem Darm resorbiert und erreichen nach 1–6 h ihre höchste Plasmakonzentration. Die Plasmaspiegel nach gleicher oraler Dosierung können jedoch von Patient zu Patient erheblich variieren, was mit der ausgeprägten Verstoffwechselung (First-Pass-EffektAntipsychotikaFirst-Pass-Effekt) erklärt werden kann.
Das Fließgleichgewicht (Steady-StateAntipsychotikaFließgleichgewicht (Steady-State)), bei dem die Plasmaspiegel relativ konstant bleiben, liegt bei der Mehrzahl der Präparate zwischen 4 und 8 Tagen. Dies ist bei der Behandlung von Patienten mit schizophrenen Psychosen zu berücksichtigen. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2AntipsychotikaEliminationshalbwertszeit) liegt für alle Substanzen etwa zwischen 15 und 35 h, wobei einige Antipsychotika Extreme aufweisen (z. B. Pimozid: t1/2 = 55 hPimozidEliminationshalbwertszeit; BenperidolBenperidolEliminationshalbwertszeit: t1/2 = 5 h). Die meisten Antipsychotika werden in der Leber verstoffwechselt. Eine Ausnahme bildet Sulpirid, das unverändert renal eliminiert wird. Für die meisten Präparate ist aus pharmakokinetischer Sicht eine 2 × tägliche Gabe ausreichend.
Viele Antipsychotika werden durch das mikrosomale Cytochrom P450 verstoffwechseltCytochrom-P450-SystemAntipsychotikaAntipsychotikaCytochrom-P450-System, das wegen eines genetischen Polymorphismus in unterschiedlichen Aktivitäten vorkommt. Bei etwa 5–10 % der Bevölkerung liegt eine verminderte Aktivität vor, sodass als Folge einer langsameren Verstoffwechselung bei einem Teil der Patienten relativ hohe bis toxisch wirkende PlasmaspiegelAntipsychotikaPlasmaspiegel vorkommen können.
Für einige Antipsychotika wurde versucht, Korrelationen zwischen dem Plasmaspiegel und der klinischen Wirkung zu ermitteln. Tatsächlich scheint dies für einige Substanzen zuzutreffen. So wurde z. B. für HaloperidolHaloperidolPlasmaspiegel, Therapieerfolg ein Plasmaspiegel von 5–12 ng/ml als optimal für die antipsychotische Wirkung angesehen (Abb. 5.8). Auch für ClozapinClozapinPlasmaspiegel, Therapieerfolg scheint ein minimaler Plasmaspiegel von 250–300 ng/ml bedeutsam zu sein. Wegen der aufwendigen und schwierigen Bestimmungsmethoden ist eine routinemäßige Kontrolle der Plasmaspiegel zurzeit aber noch nicht gerechtfertigt. Sie sollte nur bei fehlender Wirkung, bei V. a. Noncompliance oder bei unerwartet ausgeprägten Nebenwirkungen erwogen werden.
In der Langzeittherapie bieten i. m. zu applizierende Depotpräparate AntipsychotikaDepotpräparateVorteile, in der Gruppe der klassischen Antipsychotika z. B. Haloperidoldecanoat, in der Gruppe der modernen Antipsychotika Aripiprazol-Depot (Abilify Maintena®) (Kap. 10). Die Antipsychotika sind dabei an Trägerstoffe gebunden, welche die pharmakologisch aktiven Anteile über einen längeren Zeitraum freigeben. Während die meisten Depotpräparate innerhalb von einigen Tagen Maximalspiegel erreichen, wird vor allem beim Fluphenazindecanoat innerhalb der ersten Stunden ein schnelles Anfluten beobachtet (sog. Early-Peak-PhänomenAntipsychotikaEarly-Peak-Phänomen).
Antipsychotika können pharmakokinetisch und pharmakodynamisch mit anderen Pharmaka interagierenAntipsychotikaWechselwirkungen. Bei gleichzeitiger Aufnahme von Kaffee, Tee, Cola, Milch, Aktivkohle oder Antazida bilden sich Verbindungen, die ausgefällt werden, sodass ein verminderter Plasmaspiegel die Folge sein kann. Es sollte deshalb ein 2-stündiger Abstand zwischen der Einnahme von Antipsychotika und der Aufnahme dieser Stoffe eingehalten werden. Eine verminderte Resorption durch eine abgeschwächte Motilität des Magen-Darm-Trakts kann durch anticholinerg wirkende Pharmaka verursacht sein (Biperiden, niederpotente Neuroleptika, TZA).
Substanzen mit enzyminduzierender Wirkung (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) vermindern den Plasmaspiegel der Antipsychotika. Hierdurch kann es zur Verschlechterung des psychopathologischen Zustandsbildes kommen. Andererseits kann es durch Gabe von Pharmaka, die den Abbau der Antipsychotika hemmen (z. B. Propranolol, orale Antikonzeptiva, SSRIs), zu einem drastischen Anstieg des Plasmaspiegels kommen. Umgekehrt können Antipsychotika den Abbau von TZA hemmen, sodass ein Anstieg des AD-Spiegels möglich ist. Diese vielfältigen Interaktionen verdeutlichen bei vielen Kombinationsbehandlungen die Notwendigkeit einer exakten klinischen Beobachtung und evtl. von Plasmaspiegelbestimmungen (Kap. 10).
Wirkprofile und Dosierungen einiger Antipsychotika sind in Tab. 5.11 aufgeführt.

Spezifische Anwendungsbereiche

Aus dem Wirkspektrum der AntipsychotikaAntipsychotikaIndikationen sind folgende Indikationen zu erwähnen:
  • Akute schizophrene und schizoaffektive PsychosenSchizophrenieAntipsychotika

  • Psychomotorische Erregungszustände

  • Akutes manisches Syndrom

  • Langzeittherapie chronisch schizophrener Psychosen

  • Rezidivprophylaxe bei remittierten Patienten mit einer schizophrenen Psychose

In Abhängigkeit von den entsprechenden Indikationen müssen die einzelnen Antipsychotika nach ihrem klinischen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil ausgewählt werden. Bei psychotischen Zuständen sind Substanzen mit hoher antipsychotischer Wirkung angezeigt, während bei psychomotorischen Erregungszuständen eher sedierende Antipsychotika indiziert sind.

EbM

Die antipsychotische Wirksamkeit klassischer und atypischer Antipsychotika in der Akutbehandlung schizophrener Störungen ist durch Metaanalysen gut belegt (SchizophrenieAntipsychotikaEvidenzstufe Ia: Adams et al. 2013, 2014; Srisurapanont et al. 2004; El-Sayeh und Morganti 2006; Irving et al. 2006; Belgamwar und El-Sayeh 2011).

Dabei liegen die Raten einer Besserung des psychopathologischen Bildes bei 75 % gegenüber 25 % unter Placebo. Auch in der Prophylaxe schizophrener Psychosen ist die Gabe eines Antipsychotikums sinnvoll. Metaanalysen von zahlreichen klinischen Studien ergaben eine Rückfallquote im ersten ½ Jahr von ca. 20 % unter Antipsychotikatherapie und 55 % unter Placebo. Bei längerer Überprüfung von bis zu 2 Jahren ergeben sich hier Rückfallquoten unter Antipsychotika von bis zu 48 % und unter Placebo von bis zu 80 %. Aufgrund dieser Daten muss für Patienten mit episodenhaft auftretenden schizophrenen Psychosen eine jahrelange neuroleptische Prophylaxe empfohlen werden.
Antipsychotikaschizophrene PsychosenBei Patienten mit einer schizophrenen Psychose sollte die Gabe eines Antipsychotikums die klinische Symptomatik innerhalb von 4–6 Wochen bessern. Falls sich kein Therapieerfolg einstellt, kann eine höhere Dosierung gewählt oder auf ein Neuroleptikum einer anderen Substanzklasse zurückgegriffen werden. In klinischen Studien konnte insbesondere gezeigt werden, dass bis zu 50 % bisher therapierefraktärer Patienten von der Gabe des atypischen Neuroleptikums Clozapin noch profitieren.
Während die Antipsychotika bei der schizophrenen PositivsymptomatikSchizophreniePositivsymptomatik i. d. R. gut wirken, bereitet die Behandlung der Negativsymptomatik (SchizophrenieNegativsymptomatikApathie, affektive Verflachung usw.) große Schwierigkeiten. Ob die neueren sog. „atypischen“ Antipsychotika Vorteile für die Behandlung der Negativsymptomatik aufweisen, ist umstritten. Derzeit gibt es für keine Substanz eine entsprechende Zulassung (Laughren et al. 2006).

Nebenwirkungen und Nebenwirkungsmanagement

AntipsychotikaNebenwirkungenDie Nebenwirkungen der Antipsychotika ergeben sich aus ihrem Wirkprofil auf die verschiedenen neuronalen Rezeptoren (Kap. 10). Die Blockierung dopaminerger Rezeptoren der nigrostriatalen Bahn bewirkt extrapyramidalmotorische Symptome. Extrapyramidalmotorische Symptome, AntipsychotikaDie anticholinergen AntipsychotikaDopaminrezeptorenEigenschaften der Substanzen prägen vor allem die vegetativen Begleitsymptome. Durch die Blockierung adrenerger und histaminerger Rezeptoren Antipsychotikaextrapyramidalmotorische Störungenresultieren schließlich Einflüsse auf das Herz-Kreislauf-System.
Einige potenzielle Nebenwirkungen der Antipsychotika sind subjektiv sehr störend. Gravierend sind die tardiven Dyskinesien (SpätdyskinesienSpätdyskinesien antipsychotikainduzierte), die in 50 % d. F. irreversibel sind, und das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) (Tab. 5.12).
Frühdyskinesien sind ein dyskinetisch-dystones SyndromAntipsychotikaFrühdyskinesienFrühdyskinesien, Antipsychotika mit tortikollisartigen, choreatischen und athetoiden Bewegungen und treten meist nur zu Beginn der neuroleptischen Behandlung auf. Zur BehandlungAntipsychotikamalignes neuroleptisches Syndrom werden Antiparkinson-Medikamente eingesetzt (Biperiden; bei akuten Blick- und Schlundkrämpfen auch i. v.). Wegen des Abhängigkeitsprofils der Anticholinergika sollten diese aber nicht prophylaktisch eingenommen werden. Auch parkinsonoide Syndrome (mit Rigor, Tremor, Akinese und einem evtl. auftretenden AntipsychotikaParkinsonoidRabbit-SyndromRabbit-Syndrom [hochfrequenter Tremor der Kaumuskulatur]) werden mit AntipsychotikaRabbit-SyndromAnticholinergika behandelt.
Als Akathisie wird eine durch Neuroleptika induzierte motorische Unruhe bezeichnet. AntipsychotikaAkathisieDie Patienten klagen darüber, nicht stillsitzen oder stehen Akathisiedurch Antipsychotikableiben zu können. Diese Nebenwirkung wird bei etwa 25 % der mit klassischen Neuroleptika behandelten Patienten gesehen. Unter den sog. atypischen Antipsychotika ist bei RisperidonRisperidonNebenwirkungen und AripiprazolAripiprazolNebenwirkungen häufig eine Akathisie zu beobachten. Als Therapie kann eine Dosisreduktion und die Gabe zentral wirksamer Betablocker empfohlen werden (Propranolol 20–60 mg/d). Auch die Wirksamkeit von Mirtazapin (AD, präsynaptische α2-Rezeptor-blockierende Wirkung, Antagonist an H1- und 5-HT2/3-Rezeptoren, vgl. Kap. 5.1.3) in der Behandlung der Akathisie ist belegt (Poyurovsky et al. 2006).
Schwerwiegender sind verspätet auftretende hyperkinetische Dauersyndrome, die als Spätdyskinesien Spätdyskinesien antipsychotikainduzierteAntipsychotikaSpätdyskinesienoder tardive Dyskinesien bezeichnet werden und sich meist als Saug-, Schmatz- und Zungenbewegungen manifestieren. Aber auch tortikollisartige und Chorea-athetotische Bewegungsstörungen kommen vor. Spätdyskinesien werden bei emotionaler Anspannung verstärkt, während sie bei willkürlichen Bewegungen abgeschwächt werden und im Schlaf völlig verschwinden. Die Häufigkeit von Spätdyskinesien wird nach langjähriger klassischer Neuroleptika-Gabe mit bis zu 20 % beziffert. Die Störung ist bei fast 50 % der Betroffenen irreversibel. Unter Behandlung mit neueren „atypischen“ Antipsychotika soll, nach einer ersten Metaanalyse von 11 Studien, das Risiko für die Entwicklung von Spätdykinesien geringer sein als unter Haloperidol (Correll und Schenk 2008).
Die Ursache der Spätdyskinesien ist bisher nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden eine Zunahme des Verhältnisses von D1- zu D2-Rezeptoren und eine Hypofunktion bestimmter GABAerger Projektionen. Die Behandlung der Spätdyskinesien ist schwierig. Grundsätzlich ist die Umstellung auf das atypische Neuroleptikum ClozapinClozapin zu erwägen, das mit großer Wahrscheinlichkeit keine Spätdyskinesien verursacht. Behandlungsversuche können mit GABAergen Substanzen (Baclofen), Kalziumantagonisten (Diltiazem) oder Radikalfängern (Vitamin E) unternommen werden. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen ist bislang aber nicht sicher empirisch belegt (Übersicht über verschiedene Cochrane-Reviews: Soares-Weiser et al. 2007).
Der D2-antagonistische Effekt der klassischen Antipsychotika bewirkt auch einen Prolaktinanstieg, der zu Gynäkomastie und Galaktorrhö sowie zu sexuellen Funktionsstörungen führen kann.
Das sehr selten auftretende, aber lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom (MNSMalignes neuroleptisches SyndromBehandlungAntipsychotikamalignes neuroleptisches Syndrom) entwickelt sich akut innerhalb von 24–72 h und ist durch die Leitsymptome Hyperthermie, gesteigerter Muskeltonus und wechselnde Bewusstseinslagen gekennzeichnet. In der Regel kommt es zur Leukozytose und Erhöhung der Kreatinkinase (CK). Diese schwere Nebenwirkung kommt besonders häufig bei jungen Männern vor. Die Neuroleptika müssen sofort abgesetzt werden. Der dramatische Verlauf zwingt oft dazu, die Patienten auf eine intensivmedizinische Station zu verlegen. Behandlungsversuche können mit Dantrolen (4–10 mg/kg KG), dem Dopaminagonisten Bromocriptin (bis 60 mg/d) und Lorazepam (2–8 mg) unternommen werden.
Eine erneute Gabe von Neuroleptika nach überstandenem MNS muss sehr vorsichtig erfolgen, da das Risiko eines Rezidivs etwa 15 % beträgt. Dabei sollten atypische Antipsychotika bevorzugt werden.
Alle AntipsychotikaAntipsychotikaKrampfschwellenerniedrigung können die Krampfschwelle erniedrigen und daher die Vulnerabilität für epileptische Anfälle erhöhen. Dies gilt insbesondere bei schneller Dosissteigerung. Bei Clozapin steigt das Risiko bei Dosen > 300 mg stark an (300 mg: 1 %; 300–600 mg: 2,7 %; 600 mg: 4,4 %). Krampfanfälle können auch sekundär als Folge erniedrigter Na+-Spiegel unter Antipsychotikatherapie auftreten (SIADH).
Eine durch Antipsychotika induzierte Störung der Leukopoese kann zur Leukopenie und Agranulozytose führen. Eine Leukopenie (3.000/mm3) ist aber nicht zwangsläufig die Vorstufe der Agranulozytose, da sich die Leukopenie, durch AntipsychotikaLeukozytenzahlen unter AntipsychotikaLeukopenieFortführung der Neuroleptikatherapie häufig schnell wieder normalisieren. Agranulozytose, durch AntipsychotikaAgranulozytosen wurden besonders häufig unter dem atypischen Neuroleptikum ClozapinClozapinNebenwirkungen beobachtet. Eine Behandlung mit Clozapin darf nur nach AntipsychotikaAgranulozytosevorheriger Aufklärung und Einwilligung des Patienten erfolgen (soweit er in der Lage ist, die Bedeutung und Tragweite seiner Entscheidung einzusehen) und verpflichtet zu Blutbildkontrollen (in den ersten 18 Wochen der Therapie wöchentlich, später in 4-wöchigen Abständen; Tab. 5.13). Bedrohliche, aber seltene Nebenwirkungen von Clozapin sind Myokarditis und Kardiomyopathie (Anzeichen: Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, myokardinfarktähnliche Symptome).
Eine weitere Nebenwirkung ist dieAntipsychotikaGewichtszunahme Gewichtszunahme. Unter den atypischen Antipsychotika sind ClozapinClozapinGewichtszunahme und OlanzapinOlanzapinGewichtszunahme mit einem besonders hohen diesbezüglichen Risiko behaftet, während Ziprasidon und Aripiprazol kaum Gewichtszunahmen verursachen und Risperidon und Quetiapin ungefähr dazwischen liegen (American Diabetes Association et al. 2004). Bei den klassischen Antipsychotika sind ChlorpromazinChlorpromazinGewichtszunahme und ThioridazinThioridazinGewichtszunahme in dieser Hinsicht am problematischsten. Eine Metaanalyse von Studien, bei denen verschiedene Antipsychotika über 10 Wochen gegeben wurden, ist in Abb. 10.11 (Kap. 10.1.8) dargestellt.
AntipsychotikaFettstoffwechselstörungenDie Behandlung mit atypischen Antipsychotika kann offenbar auch mit einem erhöhten Risiko von Diabetes mellitus und Störungen des Lipidstoffwechsels einhergehen (American Diabetes mellitusAntipsychotikaDiabetes Association et al. 2004; Newcomer und Sernyak 2007). Unter Clozapin und Olanzapin fand sich eineLipidstoffwechselstörungenAntipsychotika mäßige Steigerung der Glukose- und ClozapinGlukose- und Cholesterinspiegel, erhöhteCholesterinspiegel; auch eine Haloperidol-BehandlungHaloperidolGlukose- und Cholesterinspiegel, erhöhte war mit einer mäßigen Erhöhung des Glukosegehalts im Plasma OlanzapinGlukose- und Cholesterinspiegel, erhöhteassoziiert (Lindenmayer et al. 2003).
Verschiedene AntipsychotikaQTc-Zeit-Verlängerung, durch Antipsychotika AntipsychotikaQTc-Zeit-Verlängerungkönnen die QTc-Zeit verlängern mit der Gefahr (vor allem bei Hypokaliämie oder Kombination mit anderen QTc-Zeit-verlängernden Medikamenten) der Auslösung von Torsade-de-pointes-Tachykardien. Die gilt insbesondere für Thioridazin, Pimozid und Haloperidol, bei hoher Dosierung auch für Melperon, Chlorpromazin und Levomepromazin. Insbesondere besteht für hohe i. v. Dosen von Haloperidol ein hohes Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes, eine entsprechende Behandlung sollte daher nur unter EKG-Kontrolle erfolgen. Unter den neueren Antipsychotika scheinen Ziprasidon, Sertindol, Risperidon und in geringerem Ausmaß auch Quetiapin eine QTc-Zeit-Verlängerung auszulösen (Übersicht: Wenzel-Seifert et al. 2011).
AntipsychotikaSchwangerschaft/StillzeitErhöhte Fehlbildungsraten unter Neuroleptika sind nicht bekannt. Dennoch sollte die Notwendigkeit einer Neuroleptikatherapie im 1. SchwangerschaftstrimenonSchwangerschaftAntipsychotika sorgfältig abgewogen werden. Am wenigsten kritisch ist dabei die Gabe von Butyrophenonen (insbesondere Haloperidol).
Sowohl vor als auch während einer Neuroleptikatherapie sind verschiedene KontrolluntersuchungenAntipsychotikaKontrolluntersuchungen durchzuführen (Tab. 5.13). Sie umfassen regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Herz-Kreislauf-Parametern sowie elektrophysiologische Untersuchungen (EKG, EEG).

Resümee

Die Nebenwirkungen der Antipsychotika ergeben sich aus ihren Wirkungen auf die verschiedenen Neurotransmitterrezeptoren. Häufige Nebenwirkungen vor allem der älteren Antipsychotika sind extrapyramidalmotorische Störungen (Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid) sowie vegetative und kardiovaskuläre Symptome. Seltene, aber gravierende Nebenwirkungen sind das maligne neuroleptische Syndrom, Spätdyskinesien, epileptische Anfälle und die Agranulozytose. Letzteres Risiko besteht insbesondere beim atypischen Antipsychotikum Clozapin. Viele Antipsychotika, vor allem aber Clozapin und das neuere atypische Antipsychotikum Olanzapin können metabolische Störungen (Adipositas, Diabetes mellitus, Lipidstörungen) hervorrufen.

Anxiolytika und Hypnotika

Substanzen mit angstlösender und sedierender Wirkung werden als AnxiolytikaAnxiolytika bzw. HypnotikaHypnotika bezeichnet. Die meisten dieser Substanzen haben außerdem muskelrelaxierende und antiepileptische Eigenschaften. Als synonyme ältere Begriffe finden sich in der Literatur auch PsychosedativaPsychosedativasiehe Anxiolytika, AtaraktikaAtaraktika siehe Anxiolytika und TranquilizerTranquilizers.a. Anxiolytika.

Geschichte

Tiefer gehende Informationen

Kap. 5.4.1 zur GeschichteAnxiolytikaGeschichteHypnotikaGeschichte der Anxiolytika finden Sie auf der Homepage zu diesem Buch unter http://else4.de/online-Kap-5-4-1.

Vorläufer der größten Gruppe unter den Anxiolytika, der Benzodiazepine, waren die Bromide und Barbiturate, die beide heute nur noch selten in der Epilepsiebehandlung eingesetzt werden. 1961 wurden im Rahmen eines routinemäßigen Screenings als zufälliges Syntheseprodukt das Chlordiazepoxid und damit die Gruppe der Benzodiazepine entdeckt, die sich durch angst- und spannungslösende Wirkungen auszeichnen. 1963 wurde Diazepam eingeführt. Verglichen mit den Barbituraten besitzen die Benzodiazepine eine geringere Toxizität und eine große therapeutische Breite. Schwerpunkt der aktuellen Forschung ist die Entwicklung anxiolytisch wirksamer Substanzen, die nicht sedierend wirken und kein Abhängigkeitsprofil zeigen. Erste Berichte über angstlösende Effekte von Hydroxyzin und Opipramol erschienen schon Mitte des letzten Jahrhunderts, kontrollierte klinische Studien wurden jedoch erst in den letzten 15 Jahren durchgeführt.

Struktur und pharmakologische Klassifikation

AnxiolytikaKlassifikationHypnotikaKlassifikationDen relativ unspezifischen Wirkungen entsprechend können sehr unterschiedliche Substanzen aus verschiedenen Substanzklassen als Anxiolytika eingesetzt werden. Hierzu gehören:
  • Benzodiazepine

  • Benzodiazepinähnliche Hypnotika (Zaleplon, Zopiclon, Zolpidem)

  • Antihistaminika (Diphenhydramin, Doxylamin, Hydroxyzin)

  • Buspiron

  • Opipramol

  • BetarezeptorenblockerBetarezeptorenblockeranxiolytische Effekte

  • Antidepressiva

Die Benzodiazepine sind die weitaus wichtigste und am meisten eingesetzte Gruppe der Anxiolytika und Hypnotika. Sie lassen sich nach ihrer chemischen Struktur in fünf Untergruppen unterteilen: Benzodiazepinechemische Struktur
  • 1,4-Benzodiazepine (z. B. Diazepam, Lorazepam und Oxazepam)

  • 1,5-Benzodiazepine (z. B. Clobazam)

  • Thieno-Benzodiazepine (z. B. ClotiazepamThieno-Benzodiazepine)

  • Imidazol-Benzodiazepine (Imidazol-Benzodiazepinez. B. Midazolam)

  • Triazolo-Benzodiazepine (Triazolo-Benzodiazepinez. B. Alprazolam)

Die einzelnen Untergruppen unterscheiden sich aufgrund von Variationen am Benzodiazepin-Grundgerüst in ihren physikalischen, chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften sowie im Grad der Metabolisierung. Daraus ergeben sich für die klinische Praxis Unterschiede vor allem in Wirkungsdauer, Wirkstärke und Abhängigkeitsprofil. Neben den Benzodiazepinen gibt es in den letzten Jahren die Neuentwicklungen Zaleplon, Zopiclon und ZolpidemZ-Substanzen, die einen ähnlichen Wirkmechanismus haben wie die Benzodiazepine, aber eine andere chemische Struktur.

Wirkmechanismen

BenzodiazepineBenzodiazepineWirkmechanismenAnxiolytikaWirkmechanismenSie entfalten ihre Wirkung über Benzodiazepin-RezeptorenBenzodiazepin-Rezeptoren, die mit dem GABA-Rezeptor verbunden sind. Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS. Dort kann es an zwei verschiedene Rezeptoren, den GABAA- und den GABAB-Rezeptor, binden. Die Aktivierung des GABAA-Rezeptors aktiviert einen Chlorionenkanal und bewirkt eine Hyperpolarisation der Neurone. Die Stimulation der GABAB-Rezeptoren führt zur Öffnung von Kaliumkanälen.
GABAB-Rezeptoren GABA-RezeptorenBenzodiazepineGABA-Rezeptorenfinden sich sowohl prä- als auch postsynaptisch. Werden die präsynaptischen GABAB-Rezeptoren aktiviert, kommt es zu einer verminderten Transmitterausschüttung. Für die therapeutische Wirkung der Benzodiazepine ist nur der GABAA-Rezeptor von Bedeutung. Benzodiazepine und Barbiturate verstärken die Wirkung am GABAA-Rezeptor, indem sie an spezifischen Bindungsstellen angreifen (Abb. 5.9).
Die Bindungsstellen für Benzodiazepine werden auch Benzodiazepin- oder OmegarezeptorenOmegarezeptoren, Benzodiazepine genannt. Heute unterscheidet man Omega1-, Omega2- und Omega3-Rezeptoren. Die beiden ersten kommen nur im ZNS vor, Omega3-Rezeptoren auch in peripheren Organen. Durch die Gabe von Benzodiazepin-Antagonisten (BenzodiazepineAntagonistenz. B. Flumazenil) können die pharmakologischen Effekte der Benzodiazepine aufgehoben werden. Diese Substanzen wirken dadurch, dass sie die Benzodiazepine aus ihrer Rezeptorbindung verdrängen. Flumazenil (z. B. Anexate®) ist daher zur Therapie einer BenzodiazepinBenzodiazepineIntoxikation-Intoxikation geeignet. Cave: Entzugssymptomatik bei Benzodiazepin-Abhängigkeit! FlumazenilWegen der schnellen Metabolisierung von Flumazenil (HWZ ca. 60 min) kann es bei lang wirksamen Benzodiazepinen (z. B. Diazepam) zu Rebound-Effekten mit erneut auftretenden Intoxikationszeichen kommen!
Benzodiazepinähnliche HypnotikaDas Pyrazolopyrimidin ZaleploZaleplonn, das Cyclopyrrolonderivat ZopiclonZopiclon und das Imidazopyridin ZolpidemZolpidem sind Benzodiazepinähnliche Hypnotikastrukturell nicht mit den Benzodiazepinen verwandt. Sie wirken vor allem über den Omega1-Rezeptor und nicht über die anderen Omega-Rezeptoren, womit die fehlende muskelrelaxierende Wirkung erklärt wird.
BuspironBuspironPartieller Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren, die sowohl somatodendritisch als auch postsynaptisch lokalisiert sind. Der genaue anxiolytische Wirkmechanismus ist nicht geklärt.
AntihistaminikaAntihistaminikaanxiolytische EffekteVorwiegend antihistaminerge, H1-blockierende Wirkung, der Mechanismus der anxiolytischen Wirkung ist unklar.
OpipramolOpipramolVorwiegend antihistaminerge, H1-blockierende Wirkung, geringere antidopaminerge und 5-HT2A-antagonistische Wirkung. Der Mechanismus der anxiolytischen Wirkung ist unbekannt; diskutiert wird eine Rolle von Opipramol als Agonist an Sigma-(σ)-1-Rezeptoren (Holoubek und Müller 2003; Gahr et al. 2017).
BetarezeptorenblockerBetarezeptorenblockerSie bewirken vor allem eine Blockierung der β-adrenerg vermittelten somatischen Symptome von Angst (Schwitzen, Tremor, kardiovaskuläre Symptome); ob darüber hinaus auch Angriffspunkte am ZNS infrage kommen, ist ungeklärt.
AntidepressivaKap. 5.1.3. Antidepressivaanxiolytische Effekte

Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

BenzodiazepineBenzodiazepinePharmakokinetikAnxiolytikaPharmakokinetikAnxiolytikaBenzodiazepineDie Pharmakokinetik der Benzodiazepine wird durch die vollständige, unveränderte Absorption aller Substanzen und die unterschiedlichen Metabolisierungswege (s. u.) bestimmt. Von Bedeutung ist die unterschiedliche Eiweißbindung: Da nur der freie Anteil an den Rezeptor gelangt, bildet der gebundene Anteil ein Depot. Dementsprechend entfalten Benzodiazepine mit hoher Eiweißbindung erst spät ihre Wirkung. Die Metabolisierung erfolgt über oxidative (Hydroxylierung) oder nichtoxidative Mechanismen (Glukuronidierung). Bei einigen Substanzen entstehen aktive Metaboliten. Die Eliminationshalbwertszeiten sind bei den einzelnen Präparaten sehr unterschiedlich und reichen von etwa 2 bis 75 h. Durch lange Halbwertszeiten besteht die Gefahr einer Akkumulation und damit erheblicher Nebenwirkungen (sog. HangoverBenzodiazepineHangover). BenzodiazepineWechselwirkungenEine gleichzeitige Gabe enzyminduzierender Substanzen (z. B. Carbamazepin) kann den Stoffwechsel einiger Benzodiazepine beschleunigen, während enzymhemmende Substanzen wie die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer den Plasmaspiegel ansteigen lassen können. Primär glukuronidierte Benzodiazepine (BenzodiazepineglukuronidierteOxazepam, Temazepam, Lorazepam), werden nicht über Cytochrom P450 verstoffwechselt, sodass hier eine solche Interaktion nicht zu befürchten ist (Tab. 5.14).
Benzodiazepinähnliche HypnotikaBenzodiazepinähnliche HypnotikaPharmakokinetikAnxiolytikabenzodiazepinähnliche HypnotikaZaleplon (Sonata®) ist mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 1 h ein reines Einschlafmittel, dessen Wirkung im Allgemeinen innerhalb von 30 min eintritt. Zolpidem (Bikalm®, Stilnox®) und Zopiclon (Ximovan®) sind mit einer Eliminationshalbwertszeit von bis zu 5–6 h länger wirksam, max. Plasmaspiegel sind etwa 1,5 h nach Einnahme erreicht. Zaleplon und Zolpidem werden über CYP3A4 abgebaut; Inhibitoren dieses Enzyms führen zu erhöhten Plasmaspiegeln (z. B. manche Antibiotika wie Erythromycin).
AntihistaminikaAnxiolytikaAntihistaminikaDie EliminationshalbwertszeitenAntihistaminikaPharmakokinetik betragen für Hydroxyzin 1–3 h, für Diphenhydramin und Doxylamin 8–10 h, bei Letzteren ist also mit Hangover-Effekten zu rechnen. Wechselwirkungen bestehen zu Phenytoin, anticholinergen Medikamenten, Antihypertonika und Adrenalin (paradoxe Blutdrucksenkung durch Adrenalin infolge der sog. Adrenalinumkehr).
BuspironBuspironBuspironPharmakokinetik wird durch CYP3A4 abgebaut, daher kann es z. B. in Kombination mit manchen Antimykotika, Antibiotika und Kalziumantagonisten, die dieses Enzym hemmen, zu deutlich erhöhten Buspiron-Plasmaspiegeln kommen. In Kombination mit Trazodon, SSRIs, Lithium oder anderen serotonerg wirkenden Substanzen ist an die Möglichkeit eines serotonergen Syndroms zu denken.

Spezifische Anwendungsbereiche

AnxiolytikaAnwendungsbereicheDie BenzodiazepineBenzodiazepineAnwendungsbereicheBenzodiazepineWirkspektrum besitzen eine anxiolytische, hypnotische, muskelrelaxierende und antiepileptische Wirkung. Sie werden in der Klinik psychischer Erkrankungen bei Angst- (Kap. 12) und Schlafstörungen (Kap. 19) eingesetzt, wobei die unten genannten strengen Indikationsregeln zu beachten sind. Da verschiedene Benzodiazepine sich in pharmakokinetischen – und z. T. auch pharmakodynamischen (z. B. Rezeptoraffinität) – Parametern stark unterscheiden, haben sie auch unterschiedliche SchwerpunktindikationenBenzodiazepineSchwerpunktindikationen. Sehr schnell anflutende Benzodiazepine wie Midazolam (Dormicum®) sind reine Narkosemittel; andere werden überwiegend wegen ihrer hypnotischen Wirkung eingesetzt (z. B. Brotizolam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Triazolam), während z. B. Alprazolam, Bromazepam, Chlordiazepoxid, Nordazepam, Oxazepam vorwiegend als Anxiolytika Anwendung finden. In der Behandlung von Epilepsien werden hauptsächlich Clonazepam (Rivotril®), Clobazam (Frisium®) und Diazepam (z. B. Valium®), beim Alkoholentzug insbesondere Diazepam und als Muskelrelaxans vor allem Tetrazepam (Musaril®) verwendet.
Generalisierte Angststörungen und Panikattacken
Primär sollten generalisierte Angststörungen mithilfe von psychotherapeutischen Verfahren behandelt werden. Grundsätzlich können Patienten mit ausgeprägten somatischen und kognitiven Generalisierte AngststörungBenzodiazepineAngstsymptomen in den ersten Wochen von einer Benzodiazepin-Behandlung zwar deutlich profitieren, doch hat sich gezeigt, dass nach Monaten keine Überlegenheit mehr gegenüber BenzodiazepineAngststörung, generalisiertepsychotherapeutischen Behandlungen nachweisbar ist (Kap. 12).
In systematischen Reviews wurde die kurzfristige Wirksamkeit von Benzodiazepinen empirisch nachgewiesen (z. B. van Balkom et al. 1995, 1997). Wegen des Risikos der Missbrauchs- und AbhängigkeitsentwicklungBenzodiazepineAbhängigkeit(sentwicklung) bei Langzeitanwendung gelten Benzodiazepine nicht als Pharmakotherapie der 1. Wahl.
Wegen der Gefahr der Abhängigkeitsentwicklung ist auch die Langzeitbehandlung von Panikattacken mit Benzodiazepinen PanikattackenBenzodiazepinenicht indiziert.
Einige Untersuchungen konnten die anxiolytische Wirkung von 5-HT1A-Agonisten (z. B. BuspironBuspironanxiolytischer Effekt) belegen, die kein Abhängigkeitsprofil aufweisen. Alternativ können insbesondere bei ängstlich-depressiven Syndromen AD verordnet werden.
Häufig wird in der Praxis eine NeuroleptanxiolyseNeuroleptanxiolyse, Fluspirilen mit FluspirilenFluspirilen, Neuroleptanxiolyse („IMAP“ u. a.) durchgeführt. Diese Behandlung ist nicht für die längere Anwendung zu empfehlen, weil dadurch erhebliche Nebenwirkungen auftreten können (z. B. Spätdyskinesien, Kap. 5.3.5).
AngststörungenAntidepressivaAntidepressivaAngstsymptome/-störungenZur (längerfristigen) pharmakologischen Therapie von Angststörungen eignen sich Antidepressiva (AD) (wegen ihrer besseren Verträglichkeit vor allem SSRIs), die ggf. zusätzlich zu der im Allgemeinen indizierten Psychotherapie verordnet werden.
Bei generalisierter Angststörung (GAS) ist auch die Wirksamkeit von BuspironBuspironIndikationen nachgewiesenGeneralisierte AngststörungBuspiron, nicht dagegen bei Panikstörung und sozialer Phobie. Bei ZwangsstörungenZwangsstörungenBuspiron und Depressionen DepressionBuspironhat Buspiron auch augmentierende (verstärkende) Effekte auf die therapeutischen Wirkungen von SSRIs. AD und Buspiron haben gegenüber Benzodiazepinen den Vorteil, keine Abhängigkeit hervorzurufen, aber den Nachteil einer nur sehr verzögert (1–2 Wochen) eintretenden Wirkung. Sie eignen sich also nicht zur Akut- oder gar Notfalltherapie.
Die Wirksamkeit von HydroxyzinHydroxyzingeneralisierte AngststörungGeneralisierte AngststörungHydroxyzin und Opipramol war lange umstritten, ist aber bei GAS inzwischen durch RCTs belegt (Llorca et al. OpipramolAngststörung, generalisierte2002 Möller et al. 2001), der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Opipramol scheint außerdem auch bei somatoformen Somatoforme StörungenOpipramolStörungen wirksam zu sein (Volz et al. 2000).
BetarezeptorenblockerAngststörungenBetarezeptorenblockerBetarezeptorenblockerAngststörungen eignen sich zur Behandlung von Angststörungen, wenn deren somatische vegetative Symptomatik im Vordergrund steht, vor allem wenn keine langfristige Therapie notwendig zu sein scheint (ExamensangstExamensangst, Betarezeptorenblocker, „Lampenfieber“Lampenfieber, Betarezeptorenblocker).

EbM

Einer Cochrane-Analyse zufolge war die medikamentöse Behandlung der GAS mit einem (am 5-HT-1a-Rezeptor wirksamen) Azapiron wie BuspironBuspironanxiolytischer Effekt bei guter Verträglichkeit signifikant wirksamer als Placebo (Evidenzstufe Ia: Chessick et al. 2006).

Unter der Medikation mit dem Antihistaminikum HydroxyzinHydroxyzingeneralisierte Angststörung reduzierten sich bei guter Verträglichkeit die Symptome der GAS signifikant stärker als unter Placebo (Evidenzstufe Ia: Guaiana et al. 2010). Erheblich eingeschränkt wird dieser Befund jedoch durch die methodischen Schwächen der zugrunde liegenden Primärstudien.

Schlafstörungen
BenzodiazepineSchlafstörungenDen Großteil aller Schlafstörungen machen Hyposomnien (Ein- und Durchschlafstörungen) aus. Bei nächtlichen Schlafstörungen und gesteigerter Tagesmüdigkeit muss zunächst nach den Ursachen gesucht werden (Box 5.4; Kap. 19).

Box 5.4

Differenzialdiagnostik von Schlafstörungen (nach Hohagen und Berger 1989)

  • Symptomatische SchlafstörungenDDInsomnieDDInsomnien bei körperlichen Erkrankungen (z. B. Rheuma, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Duodenalulzera, Hyperthyreose, Asthma bronchiale)

  • Medikamentös bedingte Insomnien (z. B. Gyrasehemmer, Betablocker, Appetitzügler, Antidepressiva)

  • Toxisch bedingte Insomnien (z. B. Alkohol, Stimulanzien, Schlafmittel)

  • Schlafapnoen

  • Narkolepsie

  • Nächtliche Myoklonien, Restless-Legs-Syndrom

  • Insomnien bei psychiatrischen Erkrankungen (z. B. Depression, Schizophrenie, Neurosen)

  • Situativ bedingte Insomnien (z. B. Partnerschaftskonflikte, berufliche Überlastung)

  • Idiopathische Insomnien

  • Pseudoinsomnien

Vor einer Behandlung von SchlafstörungenSchlafstörungenBehandlung muss als erstes eine schlafpädagogische Beratung stattfinden. Vor der medikamentösen Therapie ist vor allem an nichtmedikamentöse, verhaltenstherapeutische Verfahren zu denken (autogenes Training, Biofeedback, chronotherapeutische Verfahren. Durch Benzodiazepine lassen sich Schlafstörungen wirksam reduzieren. Eine Wirksamkeit über längere Zeitspannen (> 4 Wochen) ist durch RCTs jedoch nicht belegt (Holbrook et al. 2000; Glass et al. 2005).
Eine Behandlung von Schlafstörungen mit BenzodiazepinenBenzodiazepineSchlafstörungenSchlafstörungenBenzodiazepine ist wegen der Toleranzentwicklung und des Abhängigkeitsprofils problematisch und sollte nur in enger Indikationsstellung erfolgen (z. B. zur Entlastung in akuten Belastungssituationen oder zur Unterstützung anderer medikamentöser Therapien bei der Behandlung somatischer oder psychischer Erkrankungen). Bei der medikamentösen Behandlung von Schlafstörungen können auch alternative Medikamente eingesetzt werden, die kein Abhängigkeitsprofil aufweisen, z. B. benzodiazepinähnliche HypnotikaBenzodiazepinähnliche HypnotikaSchlafstörungen (Zaleplon, Zopiclon, Zolpidem), Antihistaminika (Diphenhydramin, Doxylamin, Hydroxyzin), Opipramol oder sedierende Antidepressiva (Tab. 5.15).

Nebenwirkungen und Nebenwirkungsmanagement

BenzodiazepineBenzodiazepineNebenwirkungenSie sind gut verträglich und verfügen über eine große therapeutische Breite. Nebenwirkungen sind insbesondere Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Einschränkungen der Aufmerksamkeit. Bei i. v. Applikation kann es zu Atemdepression und Blutdruckabfall kommen. Gelegentlich wird nach Benzodiazepin-Gabe eine paradoxe Reaktion mit Agitiertheit, Euphorisierung und Schlaflosigkeit beobachtet.
Wegen ihrer geringen Toxizität ist eine BenzodiazepinBenzodiazepineIntoxikation-Intoxikation selten lebensbedrohlich. Bei akuter Überdosierung kommt es zur Somnolenz bis hin zum Koma. Andere Anxiolytika können weitaus toxischer wirken als die Benzodiazepine. Insbesondere ChloralhydratChloralhydrat, Schlafstörungen führt schon bei geringer Überdosierung zu Arrhythmien und schließlich zum Herztod (letale Dosis bei 5 g).
Eine Behandlung mit Benzodiazepinen muss wegen des großen AbhängigkeitspotenzialsBenzodiazepineAbhängigkeit(sentwicklung) zeitlich eng begrenzt sein. Spätestens nach 6 Wochen sollte versucht werden, die Benzodiazepine auszuschleichen und über einen Zeitraum von etwa 4 Wochen stufenweise zu reduzieren, um Entzugssymptome zu vermeiden. Vor der Verordnung ist zu bedenken, dass suchtgefährdete Patienten (Patienten mit Suchtanamnese, Schmerzsyndromen oder chronischen Schlafstörungen) besonders schnell in eine Abhängigkeit geraten können.
Als leichtere Entzugssymptome BenzodiazepineEntzugssymptomenach plötzlichem Absetzen der Benzodiazepine treten bei etwa der Hälfte der Patienten Angst und innere Unruhe, Schlaflosigkeit sowie vegetative Symptome (Tachykardie, Schwitzen, Tremor) auf. In schweren Fällen kann es zu epileptischen Anfällen, Verwirrtheitszuständen, paranoid-halluzinatorischen Syndromen und Photophobie kommen.
Trotz des Abhängigkeitspotenzials ist der Gebrauch von Benzodiazepinen weit verbreitet. Verschiedene epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass etwa 15 % der Bevölkerung unregelmäßig und 6 % permanent Benzodiazepine zu sich nehmen. Dabei kommt der Benzodiazepin-Missbrauch bei Frauen und älteren Personen häufiger vor.
Benzodiazepinähnliche HypnotikaBenzodiazepinähnliche HypnotikaNebenwirkungenSedierung, Kopfschmerzen, Schwindel, Amnesien (Zaleplon, Zolpidem); Schlafwandeln, Sprechen im Schlaf (Zolpidem); bitterer Geschmack, Mundtrockenheit, gastrointestinale Störungen, Herzrasen, Dyspnoe, Tremor, Schüttelfrost, Schwitzen, Erregung (Zopiclon).
BuspironBuspironNebenwirkungenDas Mittel hat (im Gegensatz zu Benzodiazepinen) keine sedierenden und muskelrelaxierenden Wirkungen und verursacht keine Atemdepression; psychomotorische Leistungs- und Reaktionsfähigkeit sollen kaum beeinträchtigt sein, eine Abhängigkeitsentwicklung ist nicht bekannt. An Nebenwirkungen sind Schwindel, gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Erregung, Benommenheit und Schlafstörungen beschrieben. Kontraindikationen sind die akute Vergiftung mit z. B. Psychopharmaka, schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Myasthenie, Engwinkelglaukom. Keine Kombination mit MAO-Hemmern!
Hydroxyzin und andere AntihistaminikaHydroxyzinNebenwirkungenAntihistaminikaNebenwirkungenNebenwirkungen und Kontraindikationen beruhen auf den antihistaminergen und anticholinergen Effekten: Mundtrockenheit, Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie, Schwindel, Kopfschmerzen, paradoxe Erregung, Muskelschwäche, Akkommodationsstörungen, Photosensibilität, gastrointestinale Beschwerden, selten zerebrale Krampfanfälle. Kontraindikationen sind Prostataadenom und Engwinkelglaukom, Phäochromozytom, akuter Asthmaanfall, Einnahme von MAO-Hemmern, Hirnschädigung, Epilepsie, kardiale Schädigung. Obwohl rezeptfrei erhältlich, sind Antihistaminika keine „harmlosen“ Schlafmittel, sondern in Überdosierung (vor allem bei Kindern!) lebensgefährlich. Nicht selten werden sie zu Suizidversuchen benutzt.
OpipramolOpipramolNebenwirkungenDie Substanz ähnelt in ihrem antihistaminergen und anticholinergen Nebenwirkungsprofil den TZA und hat entsprechend vergleichbare Nebenwirkungen und Kontraindikationen.
BetarezeptorenblockerBetarezeptorenblockerNebenwirkungenSie sind nur wenig sedierend. Zu den Nebenwirkungen zählen Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Albträume, gastrointestinale Beschwerden, verminderter Tränenfluss, Kribbeln in den Gliedmaßen und evtl. depressive Verstimmungen. Abhängigkeitsentwicklungen sind nicht bekannt. Jedoch kommt es nach längerer Behandlung zu einer adaptiven Sensitivitätszunahme von β-Rezeptoren, sodass beim plötzlichen Absetzen Rebound-Phänomene (z. B. Angina-Pectoris-Anfälle) auftreten können. Die Beendigung der Behandlung sollte deshalb ausschleichend erfolgen. Zu beachten sind Kontraindikationen wie obstruktive Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz, AV-Überleitungsstörungen, Bradykardie, Sinusknotensyndrom, Hypotonie, insulinpflichtiger Diabetes mellitus, periphere Durchblutungsstörungen.

Resümee

Anxiolytika und Hypnotika haben angstlösende und (Hypnotika) sedierende Wirkungen. Die Benzodiazepine entfalten ihre Wirkungen über eine Beeinflussung des GABAA-Rezeptors. Sie sind gut verträglich und zeichnen sich durch eine große therapeutische Breite aus. Bei Langzeitgebrauch kommt es häufig zur Abhängigkeit.

Antidementiva und Nootropika

Nootropika sind Substanzen zur Verbesserung der integrativen Hirnfunktionen (Aufmerksamkeit, Konzentrationsfähigkeit, Lernen und Gedächtnis), welche die integrative Hirnfunktion bei Erkrankungen des Gehirns verbessern sollen. Die Substanzen der Gruppe der Nootropika besitzen unterschiedliche Wirkmechanismen (pharmakologisch verschiedenste Gruppen). Sie sollen vor allem eine neuroprotektive Wirkung entfalten (Kap. 8). Die Wirksamkeit von Nootropika, die überwiegend über Altzulassungen verfügen, ist nicht ausreichend belegt, da die vorliegenden Zulassungsstudien nach heutigen Maßstäben methodisch unzureichend sind; so wurden bei der Auswahl der Patienten z. B. keine klar definierten Erkrankungen und Diagnosen zugrunde gelegt. Nootropika werden klinisch vor allem bei hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen von hirnorganischen Psychosyndromen und demenziellen Prozessen gegeben.
Antidementiva Antidementivaim engeren Sinne sind Medikamente, die gegen genau definierte Demenzerkrankungen wirken. Diese Gruppe umfasst bisher lediglich zwei Substanzgruppen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
AntidementivaWirkmechanismenVom pathophysiologischen Mechanismus her stand zu Anfang die Entwicklung von Substanzen mit durchblutungsfördernder Wirkung im Vordergrund (Vasodilatation, Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes usw.). Pathophysiologische Hypothesen, die eine verminderte Aktivität des cholinergen Systems bei der Alzheimer-Demenz postulierten, führten weiter zur Entwicklung von Substanzen, welche die cholinerge Übertragung verbessern. Andere neuere Antidementiva sollen andere als pathogenetisch angesehene Prozesse beeinflussen, vor allem sog. exzitotoxische Effekte von GlutamatGlutamat, exzitotoxische Effekte (einem sehr wichtigen exzitatorischen Neurotransmitter) und einen übermäßigen Einstrom von Kalziumionen in die Nervenzellen verhindern. Daher werden Antagonisten eines Subtyps von Glutamatrezeptoren (NMDA-AntagonistenNMDA-Antagonisten) und des Ca2+-Einstroms (Kalziumantagonisten) als Antidementiva eingesetzt.
Zusammenfassend werden folgende Wirkmechanismen der bisher im Handel befindlichen NootropikaNootropikaWirkmechanismen bzw. Antidementiva angenommen:
  • Gefäßdilatation

  • Verminderung der Blutviskosität

  • Membranstabilisierende Effekte

  • Verbesserung der Glukoseverwertung

  • Kalziumantagonismus

  • Beeinflussung von Neurotransmittersystemen, insbesondere des cholinergen Systems

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass ein Mangel an cholinerger Innervation mit Gedächtnisstörungen einhergeht. So kann eine Blockierung muscarinischer cholinerger Rezeptoren (z. B. durch Scopolamin) bei gesunden Probanden zu Gedächtnisstörungen führen. Eine Steigerung der cholinergen Neurotransmission mit Cholinesterasehemmern hebt bei Probanden nicht nur die durch Scopolamin induzierte Gedächtnisstörung auf, sondern kann bei Patienten mit Morbus AlzheimerCholinerges Mangelsyndrom, Alzheimer-DemenzAlzheimer-Demenzcholinerges Mangelsyndrom auch kognitive Funktionen verbessern. Für einen Großteil von Gedächtnisproblemen könnte also ein cholinerges Mangelsyndrom verantwortlich sein, vor allem durch Degeneration des sog. Ncl. basalis Meynert (Abb. 5.10).
Zur Behandlung Alzheimer-DemenzNootropikader Alzheimer-Demenz sindNootropikaAlzheimer-Demenz vier Substanzen in ihrer Wirksamkeit belegt und zugelassen: Memantin, ein Modulator der glutamatergen Neurotransmission, und drei Hemmstoffe der Acetylcholinesterase (AChEAlzheimer-DemenzAcetylcholinesterasehemmer): Donepezil (DonepezilAlzheimer-DemenzAricept®), Galantamin (Reminyl®) und MemantinAlzheimer-DemenzRivastigmin (RivastigminAlzheimer-DemenzExelon®). Diese Medikamente können 1 × GalantaminAlzheimer-Demenztäglich Alzheimer-DemenzGalantamingegeben werden. Ihre Wirksamkeit ist insgesamt gering: Sie erreicht im Mittel z. B. 2–3 Punkte auf der 70-teiligen ADAScog-Skala des geistigen Leistungsvermögens, aber auch kleine signifikante Effekte auf Skalen der Alltagskompetenz und der ärztlichen Einschätzung des Gesamtzustands. Die Verträglichkeit ist im Allgemeinen gut, Organschäden oder Abhängigkeitsentwicklung treten nicht ein.
Einen Überblick über zurzeit verfügbare Antidementiva und Nootropika gibt Tab. 5.16.

EbM

Durch Metaanalysen ließen sich bei mild bis moderat ausgeprägter Alzheimer-Symptomatik für Nicergolin, Galantamin, Donepezil, Rivastigmin und CDP-Cholin positive, wenn auch teils gering ausgeprägte Effekte nachweisen, die sich vor allem in globalen Outcomeparametern zeigten (Evidenzstufe Ia: Birks und Harvey 2006; Birks et al. 2015; Fioravanti und Flicker 2001; Fioravanti und Yanagi 2005; Loy und Schneider 2006). Die Wirksamkeit anderer Substanzen konnte in Ermangelung von RCTs z. T. nicht gesichert werden (Details Kap. 8).

Auch wenn ein kausaler Angriff in die Pathophysiologie der verschiedenen Demenzformen bisher kaum möglich ist, sollte im Einzelfall dennoch kritisch abgewogen werden, ob nicht doch ein Therapieversuch mit Antidementiva durchgeführt werden sollte. Das Ziel ist hierbei ein Gewinn an Lebensqualität (Abb. 5.11).
Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass die Behandlung mit Antidementiva nur einen Teil der Gesamtbehandlung bei Patienten mit demenziellem Syndrom darstellen kann. So profitieren vor allem Patienten von der Behandlung, die gleichzeitig ein kognitives Training absolvieren. Zudem ist eine besondere psychosoziale Betreuung der Patienten durch Angehörige und medizinisches Personal von Bedeutung.

Resümee

Antidementiva und Nootropika sollen der Verbesserung von Aufmerksamkeit, Konzentrationsfähigkeit und Gedächtnis dienen. Es handelt sich pharmakologisch um Substanzen aus unterschiedlichen Gruppen mit unterschiedlichen Wirkprinzipien.

Psychostimulanzien

Psychostimulanzien sind Pharmaka, die vorwiegend antriebssteigernd wirken. Die pharmakologische Gruppe dieser Substanzen ist sehr uneinheitlich.
PsychostimulanzienWirkmechanismusDer Wirkmechanismus der Psychostimulanzien beruht darauf, dass verstärkt Katecholamine (Noradrenalin und Dopamin) aus den präsynaptischen Strukturen freigesetzt werden. Darüber hinaus wird die Wiederaufnahme der Katecholamine in die präsynaptische Region reduziert, sodass mehr Transmittersubstanz im synaptischen Spalt zur Verfügung steht.
Psychostimulanzien wirken peripher sympathomimetisch und zentral stimulierend. Sie hemmen das Gefühl der Müdigkeit und wirken psychomotorisch stark aktivierend. Darüber hinaus wirken diese Substanzen appetithemmend. Das am weitesten verbreitete Psychostimulans ist KoffeinKoffein, das seine Wirkung primär über Adenosinrezeptoren im ZNS entfaltet.
Therapeutisch werden Amphetaminderivate eingesetzt. In Deutschland besitzen AmphetaminAmphetamine und MetamphetaminMetamphetamin keine medizinische Indikation und sind nicht mehr im Handel verfügbar. In begrenztem Umfang kommen noch strukturverwandte Präparate zur Anwendung:
  • MethylphenidatMethylphenidat

  • Fenetyllin

  • Pemolin

  • Prolintan

Als verbleibende medizinische Indikationen für PsychostimulanzienPsychostimulanzienIndikationen sind die Narkolepsie und das hyperkinetische SyndromHyperkinetische Störungs. a. ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, ADHSADHSMethylphenidat) zu nennen. Als neueres Stimulans wurde NarkolepsieModafinilModafinilModafinil eingeführt, das für die Narkolepsiebehandlung zugelassen wurde. Es ADHSPsychostimulanzienhat einen prodopaminergen Effekt, wobei insbesondere die Wiederaufnahme von Dopamin gehemmt wird.
Durch ihre psychomotorisch aktivierende Wirkung besitzen diese Substanzen ein Suchtpotenzial (Kap. 9). Außerdem kommt es oftmals zur Toleranzentwicklung. Bei Narkolepsie (Kap. 19) und bei ADHS (Kap. 25) sind diese Risiken offenbar aber gering.
Nebenwirkungen der PsychostimulanzienPsychostimulanzienNebenwirkungen sind Schlafstörungen, Appetitverlust und vegetative Effekte (Tachykardie).

Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

PsychopharmakaSchwangerschaftSchwangerschaftPsychopharmakotherapieViele Psychopharmaka sind für den Zeitraum der Schwangerschaft nicht zugelassen, obwohl viele Patientinnen mit verschiedenen psychischen Erkrankungen eine Psychopharmakotherapie auch während der Schwangerschaft dringend benötigen. Insgesamt muss das Risiko einer prä- und postnatalen Exposition des Kindes mit einem Pharmakon gegen das Risiko eines Rückfalls der psychischen Erkrankung in Schwangerschaft und Stillzeit und den damit verbundenen Risiken für Mutter und Kind abgewogen werden.
Bei bestehender psychischer Erkrankung ist von besonderer Bedeutung, dass der Wunsch nach einer Schwangerschaft vorher von Patientin und Behandler diskutiert wird, damit die entsprechenden Psychopharmaka bzw. ihre Art und Dosierung angepasst werden können, um einerseits das Rückfallrisiko und andererseits das Risiko für das ungeborene Kind zu minimieren. Entscheidend sind eine individuelle Beratung und die Aufklärung darüber, dass keine ärztliche Entscheidung völlig risikofrei sein kann. Andererseits werden Frauen mit psychischen Erkrankungen häufig ungeplant schwanger, während sie Psychopharmaka einnehmen. Da die Schwangerschaft meist erst in der 5. bis 6. Woche erkannt wird und die Organogenese des Kindes zu diesem Zeitpunkt zum Großteil schon abgeschlossen ist, sollte die Patientin in diesem Fall vor einem abrupten Absetzen der Psychopharmaka gewarnt werden, da sich die Entstehung von Fehlbildungen einerseits nicht mehr verhindern lässt, andererseits aber ein Ausbruch der psychischen Krankheit provoziert werden kann.

Grundsätzliche Risiken der Psychopharmakotherapie in der Schwangerschaft

Ein erstes Risiko besteht in einer möglichenPsychopharmakaTeratogenität Teratogenität, also einer Organfehlbildung, während der ersten 12 Schwangerschaftswochen (Organogenese). Die Inzidenz kongenitaler Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1–3 %. Ein weiteres Risiko der Psychopharmakotherapie besteht in derPsychopharmakaToxizität, perinatale perinatalen Toxizität. Die Einnahme von Psychopharmaka vor und/oder während der Geburt kann beim Neugeborenen perinatale Symptome wie Nebenwirkungen und Entzugssymptome induzieren. Schließlich besteht nach der Einnahme von Psychopharmaka noch das Risiko psychomotorischer Folgeerscheinungen beim Kind.

Medikamente im Einzelnen

Antidepressiva
AntidepressivaSchwangerschaft/StillzeitTrizyklische Antidepressiva (SchwangerschaftAntidepressivaTrizyklische AntidepressivaTeratogenitätmit Ausnahme von ClomipraminClomipraminTeratogenität) können bzgl. Fehlbildungen als relativ sicher bewertet werden. Für eine Teratogenität gibt es nur minimale Evidenz. Es kann jedoch zu perinatalen Symptomen kommen, insbesondere durch die anticholinergen Wirkungen der TZA; d. h., es können Entzugssymptome und sogar epileptische Anfälle beim Kind entstehen. Das tetrazyklische AD MaprotilinMaprotilinSchwangerschaft sollte aufgrund der möglichen Veränderung der Krampfschwelle nicht angewendet werden. Trotz ihrer relativen Sicherheit sind TZA in den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten zurückhaltend einzusetzen. Insbesondere sollten TZA im 1. Trimenon nur in der Akuttherapie einer Depression, nicht jedoch zur Phasenprophylaxe verwendet werden. Trizyklische AntidepressivaSchwangerschaftAufgrund der veränderten Stoffwechsellage sind zur Erreichung eines effektiven Plasmaspiegels u. U. höhere TZA-Dosen notwendig.
SchwangerschaftSSRNISSRNIsSchwangerschaftFür Bupropion, Fluoxetin, Nefazodon und Venlafaxin ließen sich keine schwereren Missbildungen nachweisen (Einarson und Einarson 2005). Die zugrunde liegenden Daten beziehen sich auf prospektive und retrospektive klinische Studien. Aufgrund methodischer Mängel (insbesondere bzgl. der Reliabilität und Validität der zugrunde liegenden Studien) sind die berichteten Befunde vorsichtig zu interpretieren. Ein – allerdings mit methodischen Mängeln behafteter – Review kommt zu dem Schluss, dass im 3. Trimenon verabreichte SSRIs mit subtilen Beeinträchtigungen für den Feten und das Neugeborene einhergehen. Berichtet wird ein niedrigeres Geburtsgewicht sowie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine neonatale Intensivversorgung (Evidenzstufe Ia: Lattimore et al. 2005).
SchwangerschaftMAO-HemmerMAO-HemmerSchwangerschaftÜber den Einsatz von MAO-Hemmern und anderen neuen AD liegen bisher kaum Daten vor. Die Gabe von MAO-Hemmern sowie Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Mirtazapin, Bupropion, Venlafaxin und Duloxetin scheinen nach den bisher verfügbaren Daten nicht mit einer erhöhten Rate kongenitaler Fehlbildungen assoziiert zu sein; zu Milnacipran liegen kaum entsprechenden Daten vor.

EbM

Einer Metaanalyse zufolge lässt sich die Wirksamkeit von SSRIs im Placebovergleich belegen (Evidenzstufe Ia: Molyneaux et al. 2014). Bei einer kleinen Stichprobe von Risikopatientinnen (Frauen mit der Lebenszeitdiagnose einer postpartalen Depression) war eine präventive Medikation mit SertralinSertralinSchwangerschaft einer Placebobehandlung überlegen, nicht jedoch Nortriptylin (Howard et al. 2005).

Stimmungsstabilisierer
SchwangerschaftStimmungsstabilisiererStimmungsstabilisiererSchwangerschaftDas Absetzen einer prophylaktischen Behandlung mit einem Stimmungsstabilisierer während einer Schwangerschaft erhöht das Risiko für Rückfall bzw. Wiedererkrankung sehr erheblich; die Schwangerschaft scheint also entgegen einer weit verbreiteten Ansicht keinen relevanten Schutz vor einer Wiedererkrankung zu bieten (Viguera et al. 2007). Bei einer Schwangerschaft unter stimmungsstabilisierender Medikation muss daher eine an den individuellen Bedingungen des Einzelfalls orientierte sorgfältige Abwägung des Risikos teratogener Effekte der Medikation gegen die Risiken eines Wiederauftretens depressiver oder manischer Episoden stattfinden und das Ergebnis entsprechend dokumentiert werden!
LithiumSchwangerschaftLithiumLithiumSchwangerschaft/StillzeitFür den Stimmungsstabilisierer Lithium wurde vor vielen Jahren über das Auftreten der Ebstein-Anomalie (Zweiteilung und Hypoplasie des rechten Ventrikels, evtl. Vorhofseptumdefekt) berichtet. Die ursprünglich angenommene Inzidenz von bis zu 2,7 % wurde in neueren Studien jedoch nicht bestätigt. Das Gesamtrisiko schwerwiegender kardiovaskulärer Fehlbildungen nach Lithiumgabe im 1. Trimenon ist nur geringfügig erhöht (Übersicht: Yacobi und Orny 2008). Darüber hinaus liegen einzelne Berichte über kardiale Rhythmusstörungen, Strumabildung sowie die Entstehung eines Diabetes mellitus vor. An perinatalen Symptomen wurde über die Entwicklung eines sog. Floppy-Infant-SyndromsLithiumFloppy-Infant-SyndromFloppy-Infant-Syndrom, Lithium berichtet (Atemdepression und Zyanose).
Da ein akutes Absetzen von Lithium bei Patienten mit manisch-depressiven Erkrankungen (bipolaren Störungen) sehr oft Rückfälle provoziert, sollte die Lithiumdosis möglichst reduziert und der Plasmaspiegel auf den untersten wirksamen Bereich eingestellt werden. Beim Absetzen ist darauf zu achten, dass die Lithiumgabe nicht abrupt beendet, sondern langsam über Wochen ausgeschlichen wird. Beim schweren Verlauf einer bipolaren Störung ist zu empfehlen, das Lithium nicht abzusetzen, sondern stattdessen regelmäßig gynäkologische Untersuchungen (Echokardiografie) durchzuführen. Aufgrund der Veränderung der renalen GFR muss der Lithiumspiegel während einer Schwangerschaft häufiger kontrolliert werden. Vor der Geburt (spätestens mit Einsetzen der Wehen) sollte Lithium abgesetzt werden, da infolge der absinkenden GFR ansonsten eine Lithiumintoxikation eintreten könnteLithiumIntoxikation. Unmittelbar nach der Geburt sollte Lithium (bei normaler Flüssigkeitsaufnahme) wieder angesetzt werden, um einer Wochenbettpsychose vorzubeugen.
AntiepileptikaSchwangerschaftAntiepileptikaAntiepileptikaSchwangerschaft/StillzeitZu den beiden Stimmungsstabilisierern Carbamazepin und ValproatValproat/ValproinsäureSchwangerschaft/Stillzeit liegen primär Daten von Patientinnen vor, die wegen Epilepsien mit diesen Antiepileptika behandelt wurden. Beide Substanzen sind in den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten mit einem erhöhten Risiko für eine Spina bifida behaftet (CarbamazepinSpina bifidaValproat/ValproinsäureSpina bifidaRisiko 1–2 %). In der Epileptologie wird empfohlen, das Risiko der Spina bifida, Carbamazepin/ValproatEntwicklung einer Spina bifida durch die Gabe von Folsäure vor Beginn der Schwangerschaft zu verringern. Zur Beurteilung des Risikos der Anwendung von Lamotrigin reichen die existierenden Daten bislang nicht aus. Valproat sollte wegen des Risikos erheblicher und häufiger schwerer Entwicklungsstörungen in bis zu 40 % d. F. (langsamere Entwicklung, niedriger IQ, Autismus und ADHS) in der Schwangerschaft vermieden werden (vgl. Kap. 5.2.3).

EbM

Einem systematischen Cochrane-Review (Weston et al. 2016) zufolge weisen Kinder, deren Mütter in der Schwangerschaft wegen einer Epilepsie mit Antiepileptika behandelt wurden, ein deutlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen und neuropsychologische Defizite auf. Dies gilt besonders für Valproat.

Antipsychotika
SchwangerschaftAntipsychotikaAntipsychotikaSchwangerschaft/StillzeitEinzelfallberichte liegen über Fehlbildungen der Gliedmaßen durch Gabe von Antipsychotika vor. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit durch niedrigpotente Antipsychotika der Phenothiazin-Gruppe wohl am größten, im Gegensatz zu hochpotenten Neuroleptika. Deshalb hat sich HaloperidolSchwangerschaftHaloperidolHaloperidolSchwangerschaft auch als Notfallmedikation in der Schwangerschaft bewährt. Zu atypischen Antipsychotika in der Schwangerschaft liegen bisher keine gesicherten Daten vor. Es wird empfohlen, insbesondere auf den Einsatz von niedrigpotenten Neuroleptika (ausgeprägtes Nebenwirkungsspektrum) zu verzichten.
Benzodiazepine
SchwangerschaftBenzodiazepineBenzodiazepineSchwangerschaft/StillzeitÄlteren Berichten zufolge soll die Einnahme von Benzodiazepinen in den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten das Risiko der Entwicklung von Lippen-Kiefer-Gaumen-SpaltenBenzodiazepineLippen-Kiefer-Gaumen-SpaltenLippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, Benzodiazepine und anderen Fehlbildungen des Mund-Kiefer-Bereichs möglicherweise erhöhen. In diesen Untersuchungen waren jedoch weder die Dosis noch die Dauer der Medikamenteneinnahme berücksichtigt worden. Nach neueren Untersuchungen wirkt die kurzfristige Einnahme von DiazepamDiazepamSchwangerschaft und anderen Benzodiazepinen in der Schwangerschaft wohl nicht teratogen (Czeitei et al. 2003; Wikner et al. 2007; Bellantuono et al. 2013).
Psychopharmaka vor der Geburt
Psychopharmakavor der GeburtEs ist zu empfehlen, die Dosis von Psychopharmaka 14 Tage vor der Geburt um ca. ein Drittel zu reduzieren, um das Risiko perinataler Nebenwirkungen zu verringern. Unmittelbar (2 Tage) nach der Geburt können die Psychopharmaka in der üblichen Dosierung fortgeführt werden.

Stillzeit

PsychopharmakaStillzeitStillzeitPsychopharmakotherapiePsychopharmaka gehen in unterschiedlicher Menge in die Muttermilch über. Die Untersuchungen zu einzelnen Medikamenten sind insgesamt spärlich.
AntidepressivaAntidepressivaSchwangerschaft/StillzeitStillzeitAntidepressiva gehen Berichten zufolge nur in geringer Konzentration in die Muttermilch über und sollen für das Kind deshalb relativ risikoarm sein. Dennoch wurde in Einzelfällen unter einem TZA z. B. über Atem- und Herzrhythmusstörungen und unter einem SSRIStillzeitSSRIsSSRIsSchwangerschaft/Stillzeit über Unruhe und Schlafstörungen beim Säugling berichtet. Dementsprechend sollte dann ein EKG-Monitoring des Kindes erfolgen. Die Stillzeiten sollten so gelegt werden, dass die letzte Medikamenteneinnahme einige Stunden zurückliegt, um die Konzentration der AD in der Muttermilch gering zu halten. MilnacipranMilnacipranStillzeit geht stärker in die Muttermilch über, daher empfiehlt der Hersteller, unter einer entsprechenden Medikation nicht zu stillen.
Für den Stimmungsstabilisierer LithiumLithiumSchwangerschaft/Stillzeit kann das StillenStillzeitLithium bei Lithiumeinnahme nicht empfohlen werden, weil die Lithiumkonzentration wegen der unzureichend entwickelten Flüssigkeitsregulation des Säuglings sehr schnell in hohe Bereiche steigen kann. Sollte ein Säugling von einer mit Lithium behandelten Mutter gestillt werden, so muss der Lithiumspiegel beim Kind gemessen und der kindliche Flüssigkeitshaushalt genau überwacht werden. Die Stimmungsstabilisierer CarbamazepinCarbamazepinSchwangerschaft/Stillzeit und ValproatValproat/ValproinsäureSchwangerschaft/Stillzeit gehen nur in geringer Menge in die Muttermilch über und sind daher für den Säugling relativ sicher. Wegen der Wirkung auf die Leberenzyme sollten bei Gabe von Carbamazepin und Valproat die Leberwerte beim Kleinkind überwacht werden. LamotriginLamotriginSchwangerschaft/Stillzeit geht in erheblichem Maße in die Muttermilch über und könnte im Kind Konzentrationen erreichen, die denen unter aktiver Behandlung ähnlich sind. Das Stillen unter einer entsprechenden Behandlung sollte daher sehr kritisch beurteilt werden und, wenn überhaupt, nur unter sehr engmaschiger Kontrolle des Säuglings erfolgen.
Bei der Einnahme von BenzodiazepinenStillzeitBenzodiazepine BenzodiazepineSchwangerschaft/Stillzeitkann es beim Kind zu vorübergehender Müdigkeit, Muskelschwäche und Schluckstörungen kommen. Auch hier gilt, dass Benzodiazepine mit kurzer HWZ denen mit langer HWZ vorzuziehen sind.
Unter der Gabe von klassischen AntipsychotikaStillzeitAntipsychotikaAntipsychotikaSchwangerschaft/Stillzeit kann der Säugling gestillt werden; bei hoch dosierten Antipsychotika besteht jedoch die Gefahr, dass er müde und antriebslos wird. Um die Konzentration in der Muttermilch gering zu halten, wird empfohlen, Antipsychotika auf mehrere Tagesdosen zu verteilen. Nur wenige Erfahrungen liegen bislang zu atypischen Antipsychotika vor. Patientinnen, die ClozapinClozapinStillzeit einnehmen, sollten jedoch nicht stillen.

Zulassungsüberschreitende Anwendung von Medikamenten

PsychopharmakaOff-Label-VerordnungWird ein zum Verkehr zugelassenes Arzneimittel in einem Anwendungsgebiet eingesetzt, auf das sich die Zulassung nicht erstreckt, spricht man von zulassungsüberschreitender Anwendung oder Off-Label-Use. Eine zulassungsüberschreitende Anwendung ist dem Arzt zwar weder arzneimittelrechtlich noch berufsrechtlich Off-Label-Use von Psychopharmakauntersagt, erfolgt dann aber auf seine eigene Verantwortung „mit dem Risiko der Haftung für daraus evtl. entstehende Gesundheitsschäden“ (BSG-Urteil vom 19.3.2002). Da dem Arzneimittel aber die „Verkehrsfähigkeit“ für einen Einsatz außerhalb des durch die Zulassung festgelegten Anwendungsgebietes fehlt, darf streng genommen der Apotheker dieses Arzneimittel für diese Anwendung weder anbieten noch verkaufen. Die Off-Label-Anwendung gefährdet darüber hinaus den Anspruch des Versicherten auf Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherung, da das Krankenversicherungsrecht bzgl. der Zahlungsverpflichtung mit dem Arzneimittelrecht verknüpft ist (vgl. BSG-Urteil vom 19.3.2002). Andererseits gibt es, auch nach Meinung des BSG, im medizinischen Alltag „offenkundig ein dringendes Bedürfnis nach einem zulassungsüberschreitenden Einsatz von Arzneimitteln“ (BSG-Urteil vom 19.3.2002). Der Arzt ist zur zulassungsüberschreitenden Anwendung eines Arzneimittels sogar verpflichtet (mit entsprechendem Haftungsrisiko), wenn dieses nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur erfolgreichen Behandlung einer Erkrankung besonders geeignet ist und Behandlungsalternativen nicht zur Verfügung stehen (im sog. Aciclovir-UrteilAciclovir-Urteil erfolgte eine Verurteilung, weil Aciclovir bei Herpes-Enzephalitis nicht verordnet worden war). Angesichts dieser offensichtlichen Defizite des Arzneimittelrechts legte das BSG in seinem Urteil vom 19.3.2002 folgende Kriterien für eine zulasten der Krankenversicherung erfolgende zulassungsüberschreitende Anwendung eines ArzneimittelsArzneimittel, zulassungsüberschreitende Anwendung fest:
  • Es handelt sich „um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung“.

  • Es ist „keine andere Therapie verfügbar“.

  • Es besteht aufgrund der Datenlage „die begründete Aussicht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Damit letzteres angenommen werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, wenn

    • entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeitsperspektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen

    • oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit eines Arzneimittels zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht.“

Um den Auflagen dieses Urteils nachkommen zu können, hat das damalige Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) mit Erlass vom 17.9.2002 die Einrichtung der Expertengruppe „Anwendung von Arzneimitteln außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs“ („Expertengruppe Off-Label“) für Arzneiverordnungen angeordnet. Diese Expertengruppe wurde zunächst für Anwendungen im Bereich der Krebstherapie eingerichtet. Mit Erlass vom 31.8.2005 hat das BMGS die Einrichtung von „Expertengruppen Off-Label“ nach § 35b Abs. 3 SGB V auf weitere Fachbereiche (Infektiologie/HIV und Neurologie/Psychiatrie) ausgeweitet sowie Struktur und Arbeitsweise der Expertengruppen den Anforderungen angepasst (Informationen zum Stand der Bewertungen Neurologie/Psychiatrie: www.bfarm.de/SiteGlobals/Forms/Suche/Servicefunktionsuche_Formular.html?input_=3494902&resourceId=3496612&submit.x=0&submit.y=0&templateQueryString=off+label+psychiatrie&pageLocale=de).
Bis deren Ergebnisse in Form verbindlicher Handlungsempfehlungen vorliegen, auf die sich der Arzt auch gegenüber den Krankenkassen berufen kann, bleibt der behandelnde Arzt bei zulassungsüberschreitender Verordnung von Arzneimitteln auf die entsprechenden Empfehlungen der Fachgesellschaften (im Bereich Psychiatrie vgl. z. B. den Katalog der DGPPN 2002), auf Informationen evtl. vorbehandelnder Krankenhäuser und eigene Literaturrecherchen angewiesen.

Literatur

Die Literatur zu diesem Kapitel finden Sie auf der Homepage zu diesem Buch unter http://else4.de/literatur-kap5.

Fragen zur Wissensüberprüfung zu diesem Kapitel finden Sie auf der Homepage zu diesem Buch unter http://else4.de/fragen-kap5.

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5.4 Anxiolytika und Hypnotika

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5.5 Nootropika

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5.7 Psychopharmaka in der Schwangerschaft und Stillzeit

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