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B978-3-437-24911-2.00013-4

10.1016/B978-3-437-24911-2.00013-4

978-3-437-24911-2

Abb. 13.1

[L231]

Diagnosekategorien affektiver Störungen in einem System mit den Dimensionen Manie und Depression.

Abb. 13.2

[L231]

Überschneidung der Symptome affektiver Störungen: Komorbidität. Bipolare StörungenKomorbidität

Abb. 13.3

[L231/G283]

Neurobiologie bipolarer Störungen.

Abb. 13.4

[L231]

Bipolare Erkrankung als polygenetisches Kontinuum.

Abb. 13.5

[L231]

Bipolare Erkrankungen – evolutionsbiologische Perspektive.

Abb. 13.6

[L231]

Funktionelle Bildgebung bei affektiven Störungen. Bipolare StörungenBildgebung

Abb. 13.7

(modifiziert nach Drevets et al. 1997, Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Nature Publishing Group).[F697]

Beeinträchtigungen der strukturellen Plastizität bei schweren affektiven Störungen

Abb. 13.8

(modifiziert nach Malberg et al. 2000).[F461-001]

Behandlungseffekte verschiedener antidepressiver Therapien im Hippokampus von Ratten

Behandlungsarten: ECS = Electroconvulsive Seizure; TCP = Tranylcypromin; REB = Reboxetin.

Abb. 13.9

(modifiziert nach Berghöfer et al. 2002; Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von S. Karger, Basel).[L231/G279]

Algorithmus zum Einsatz von Lithium im Rahmen der SuizidprophylaxeLithiumSuizidprophylaxe

Bipolare Störungen – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 13.1
Lebenszeitprävalenz Bipolar I: 1 %1
Bipolar II: 1,1 %1
Bipolare Störungen gesamt: 3,9–4,4 %2
Punktprävalenz 2,8 %2
Geschlechterverhältnis Bipolar I: m = w7
Bipolar II: w > m8
Erkrankungsalter Bipolar I: im Durchschnitt 18,2 Jahre bei Ausbruch der ersten (hypo)manen/depressiven Episode1
Bipolar II: im Durchschnitt 23,3 Jahre bei Ausbruch der ersten (hypo)manen/depressiven Episode1
Wichtige Komorbiditäten Angststörungen: 30 % (Punktprävalenz); 42–56 % (Lebenszeitprävalenz4, 5); Substanzmissbrauch: 4–13 % (Punktprävalenz) und 15–72 % (Lebenszeitprävalenz) bei Patienten mit bipolaren Störungen4, 5; in Europa ist die Rate niedriger als in den USA5; Persönlichkeitsstörungen (Achse II): 30–50 %4, ADHS (Lebenszeitprävalenz bei Erwachsenen): 9,5 %6
Erblicher Faktor erstgradig Verwandte von Patienten: Risiko 10-fach ↑3
Leitlinien CANMAT/ISBD-Leitlinien 20139, APA-Leitlinien 200510, WFSBP-Leitlinien 2009, 201011, NICE-Guidelines 200612, DGBS, DGPPN-Guidelines 201213

1

Merikangas et al. 2007

2

Kessler et al. 2007

3

Smoller und Finn 2003

4

Mantere et al. 2006

5

Bauer et al. 2005

6

Nierenberg et al. 2005

7

Goodwin und Jamison 2008

8

Leibenluft 1999

9

Yatham et al. 2013

10

Hirschfeld 2005

11

Grunze et al. 2009; Grunze et al. 2010

12

O'Dowd 2006

13

DGBS, DGPPN 2012

Drei Dispositionsgene für bipolare Störungen sind bisher identifiziert

Tab. 13.2
Gen angenommene Funktion
G 72 glutamaterge Transmission
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) Wachstum/Neubildung von Neuronen
GRK 3 (G-Protein Rezeptorkinase 3) Signaltransduktion

Kurative und rezidivprophylaktische Therapieziele bei bipolaren Störungen Bipolare StörungenTherapieziele

(nach Bauer u. Helmchen 2000)

Tab. 13.3
Depressive Episode Manische Episode Rezidivneigung
Kurzfristig (Stunden bis Tage)
  • akute Linderung von Angst, Unruhe und Insomnie

  • Verhinderung suizidaler Handlungen

  • Kontrolle von psychomotorischer Unruhe, Rededrang und Aggressivität

  • Verlängerung der Schlafdauer

Mittelfristig (Tage bis Wochen)
  • Besserung von Stimmung, Antrieb und Denkvermögen

  • Beseitigung psychosozialer Belastungsfaktoren

  • Verminderung von Größenideen, übersteigertem Selbstwertgefühl

  • Verminderung gesteigerter Betriebsamkeit im sozialen, beruflichen und sexuellen Bereich

Längerfristig (Wochen bis Monate)
  • Verhinderung eines raschen Rückfalls in der vulnerablen Zeit nach Remission (Erhaltungstherapie)

  • Verhinderung von Chronifizierung und Therapieresistenz

  • Wiedererlangung von sozialer Kompetenz mit Reintegration in Familie, Beruf und Gesellschaft

  • Verhinderung eines raschen Rückfalls in der vulnerablen Zeit nach Remission

  • Verhinderung von Therapieresistenz

  • Behebung negativer Folgen der gesteigerten Betriebsamkeit

  • Reintegration in Familie, Beruf und Gesellschaft

Langfristig (Jahre) Verhinderung von Rezidiven (Wiedererkrankungen) und Chronifizierung; Verhinderung von raschem Phasenwechsel (Rapid Cycling)

Übersicht über die in Deutschland für die Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen zugelassenen Substanzen (in Klammern Beispiele von Handelsnamen)

Tab. 13.4
Substanz Gruppe Dosierung
Prophylaxe
wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen wesentliche Nachteile
Lithium (Quilonum Retard®, Hypnorex®) Lithiumsalze Zielserumspiegel 0,6–0,8 mmol/l Tremor, Polyurie, Polydipsie, Gewichtszunahme, Diarrhö, Schilddrüsenfunktionsstörungen geringe therapeutische Breite; bei unsachgemäßer Anwendung Gefahr der Intoxikation mit bleibenden neurologischen und renalen Schäden
Carbamazepin (Tegretal®, Timonil®) Antiepileptikum Serumspiegel 4–7 mg/dl Müdigkeit, Schwindel, Doppelbilder, Erhöhung der Leberwerte, allergische Hautreaktionen pharmakokinetische Interaktionen (Leberenzyminduktion) mit anderen Psychopharmaka beachten (Blutspiegelkontrollen!); mäßig ausgeprägte Wirksamkeit nur in Lithium-Vergleichsstudien belegt
Valproinsäure (Ergenyl®, Orfiril®) Antiepileptikum Serumspiegel 50–100 mg/dl Übelkeit, Tremor, Müdigkeit, Gewichtszunahme, allergische Hautreaktionen pharmakokinetische Interaktionen mit Lamotrigin und Carbamazepin (Cave: Serumspiegelanpassung); Risiken für Embryo bei Einnahme in Schwangerschaft und für Entwicklung polyzystischer Ovarien bei Frauen
Lamotrigin (Lamictal®) Antiepileptikum 200–300 mg/Tag Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, allergische Hautreaktionen lebensbedrohliche Hautreaktionen bei zu schneller Aufdosierung; Interaktionen mit Valproat und Carbamazepin; rezidivprophylaktische Wirkungen nur für depressive, aber nicht manische Episoden nachgewiesen
Olanzapin (Zyprexa®) atypisches Antipsychotikum 10–20 mg/Tag Gewichtszunahme, Müdigkeit, Hyperglykämie metabolische Folgen der Gewichtszunahme; eingeschränkte Zulassung (bei Patienten, die auf Olanzapin in der Akutbehandlung der Manie angesprochen haben)
Quetiapin (Seroquel®) atypisches Antipsychotikum 300–600 mg/Tag Sedierung, orthostatische Hypotonie, Gewichtszunahme fraglich metabolische Folgen der Gewichtszunahme
Aripiprazol (Abilify®) atypisches Antipsychotikum 10–20 mg/Tag Akathisie, Unruhe rezidivprophylaktische Wirkungen nur für manische, aber nicht depressive Episoden nachgewiesen

Möglichkeiten der Behandlungsoptimierung affektiver Episoden

(nach Bauer und Helmchen 2000)

Tab. 13.5
Allgemeine Optimierungsmöglichkeiten
  • Compliancesicherung (Blutspiegelkontrollen)

  • antipsychotische Zusatzmedikation bei psychotischer (wahnhafter) Symptomatik

  • Behandlung psychiatrischer Komorbidität (z. B. von Alkohol- und Substanzmittelmissbrauch, Nikotin- und Koffeinabusus)

  • Diagnostik und Behandlung somatischer Komorbidität, z. B. von interkurrierenden oder okkulten somatischen Erkrankungen

  • Ausschluss negativer Arzneimittelinteraktionen (mit psychiatrischer und internistischer Komedikation)

  • Ausschluss krankheitsauslösender oder -unterhaltender internistischer Medikamente

Behandlungsoptimierung der depressiven Episode
  • ausreichende Dauer der antidepressiven Medikation (4–6 Wochen)

  • ausreichende Dosis (z. B. Trizyklika und Venlafaxin > 150 mg/d, SSRI > 20 mg/d; Duloxetin > 60 mg/d; Bupropion > 150 mg/d)

  • Kombinationsbehandlungen (Zweifach- oder Dreifach-Kombination)

  • Augmentationsstrategien (L-Thyroxin, atypische Antipsychotika)

  • Suche nach depressionsunterhaltenden psychosozialen Belastungsfaktoren

  • zusätzlich Psychotherapie

Behandlungsoptimierung der manischen Episode
  • ausreichende Dauer der antimanischen Medikation (in der Regel > 4 Wochen)

  • Dosissteigerung

  • Serumspiegel der Phasenprophylaktika (Lithium, Carbamazepin, Valproat) anheben

  • Kombinationsbehandlungen (Zweifach- oder Dreifach-Kombination)

Bipolare Störungen (ICD-10 F3)

  • 13.1

    Diagnostik und Epidemiologie Thomas Schläpfer244

  • 13.2

    Neurobiologie bipolarer Störungen und Genetik Thomas Schläpfer245

    • 13.2.1

      Genetik246

    • 13.2.2

      Biologische Veränderungen248

  • 13.3

    Therapieeffekte Thomas Schläpfer250

  • 13.4

    Therapie bipolarer Störungen Michael Bauer251

    • 13.4.1

      Indikationsstellung und Behandlungsziele251

    • 13.4.2

      Allgemeine Behandlungsprinzipien und Therapieabläufe252

    • 13.4.3

      Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten253

    • 13.4.4

      Medikamentöse Therapie: Rezidivprophylaxe253

    • 13.4.5

      Behandlung manischer Episoden258

    • 13.4.6

      Behandlung depressiver Episoden („bipolare Depression“)259

    • 13.4.7

      Therapie des Rapid Cycling263

    • 13.4.8

      Psychotherapie und Psychoedukation264

    • 13.4.9

      Leitlinien267

Diagnostik und Epidemiologie

Thomas Schläpfer
Einer epidemiologischen Studie zufolge Bipolare StörungenPrävalenzliegt die Lebenszeitprävalenz (Tab. 13.1 für unipolare Depression mit wiederkehrenden Episoden bei 8,5 % für Männer und 16,8 % für Frauen (Kessler et al. 2012). Die Prävalenz für bipolare Erkrankungen ist mit 2,8 % bei Männern und 3,1% bei Frauen deutlich niedriger. Allerdings treten bei ca. 20 % der Patienten, die an einer rezidivierenden depressiven Störung leiden, im Verlauf zusätzlich hypomane, manische oder gemischte Episoden auf, d. h. es entwickelt sich eine bipolare affektive Erkrankung.
Bipolare StörungenKlassifikationDie den internationalen Klassifikationssystemen (DSM-5 und ICD-10) entsprechenden Diagnosekategorien affektiver Störungen können in einem System mit den Dimensionen Manie und Depression eingeordnet werden (Abb. 13.1).
Im DSM-5 (APA 2013) sind die bipolaren Störungen von den depressiven Störungen getrennt aufgeführt und zwischen den Kapiteln Schizophrenie und Depression platziert. Damit soll zum Ausdruck gebracht werden, dass diese Erkrankungen bezüglich Symptomatik, Familienanamnese, genetischen Grundlagen und damit selbstverständlich auch bezüglich Therapie zwischen diesen beiden Erkrankungsgruppen stehen.
Das Spektrum bipolarer Erkrankungen umfasst gemäß DSM-5 die Bipolar-I- und die Bipolar-II-Störung; darüber hinaus kommen Mischformen bipolarer Erkrankungen vor, die am ehesten als subsyndromale Varianten der voll ausgeprägten Erkrankung zu verstehen sind. Neben der zyklothymen Störung ist hier insbesondere das sogenannte hyperthyme Temperament zu nennen (Walsh et al. 2012). Bipolare StörungenFormen
  • Hauptmerkmal der Bipolar-I-Störung ist das Auftreten einer oder mehrerer manischer oder gemischter Episoden; daneben finden sich eine oder mehrere Episoden einer majoren Depression in der Anamnese. Die seltene unipolare Manie wird ebenfalls unter dieser Kategorie eingeordnet.

  • Die Bipolar-II-Störung ist charakterisiert durch das Auftreten einer oder mehrerer Episoden einer majoren Depression zusammen mit mindestens einer hypomanen (nicht manischen) Episode.

  • Die zyklothyme Störung ist eine chronische, fluktuierende affektive Störung, die mit zahlreichen Perioden von hypomanen und depressiven Symptomen einhergeht. Die hypomanen Symptome erfüllen hinsichtlich Anzahl, Schweregrad, Intensität und Dauer nie vollständig die Kriterien einer manischen Episode. Ebenso wenig erfüllen die depressiven Symptome nach Anzahl, Schweregrad, Intensität oder Dauer vollständig die Kriterien für eine Episode einer Major Depression. Innerhalb des geforderten 2-Jahres-Zeitraums (1 Jahr für Kinder und Heranwachsende) gibt es kein symptomfreies Intervall von mehr als zwei Monaten Dauer. Inoffiziell wird diese Symptomatik auch als Bipolar-III-Störung bezeichnet.

  • Menschen mit hyperthymem Temperament fallen durch große Selbstsicherheit auf und sind im Umgang extrovertiert und redselig. Erleiden sie nun eine Depression, so wird dies nach einer bislang nicht breit akzeptierten und klinisch-therapeutisch wenig signifikanten Klassifikation als pseudounipolare Störung oder auch Bipolar-IV-Störung eingestuft (Akiskal et al. 2003).

In den beiden Klassifikationssystemen DSM-5 und ICD-10 werden also klar voneinander abgrenzbare Störungskategorien definiert. Diese Klassifikationen basieren auf psychischen Symptomen, Veränderungen von Emotion, Kognition und Verhalten, wobei Kriterien der Beeinträchtigung und der Dauer sowie Schwellenwerte berücksichtigt werden (Phillips und Kupfer 2013).
Diese theoretisch klare Abgrenzung einzelner Störungskategorien korreliert in keiner Art und Weise mit neuen neurobiologischen Befunden. Die Auswahl der Diagnosekriterien ist nicht ohne Beliebigkeit, und die Grenzen zwischen den Störungen sind unscharf. Dies führt dazu, dass sich die definierenden Symptome für die einzelne Störungen teilweise überschneiden und häufig Komorbiditäten beobachtet werden (Abb. 13.2).
Ein weiterer Nachteil einer kategorialen Klassifikation ist der Verlust spezifischer, individueller Information. Eine dimensionale Beschreibung der mit der Störung einhergehenden Dysregulationen des Verhaltens, der Kognition und der Emotionen oder aber eine Beschreibung der Beeinträchtigungen auf biologischer Ebene kann zusätzlich wichtige Informationen liefern.
Aus biologischer Sicht sind psychische Störungen charakterisiert durch Beeinträchtigungen auf der Ebene der Neurotransmission, der Konnektivität oder der Proteinsynthese. Im Unterschied zu somatischen Erkrankungen ist aber die Kenntnis der Pathophysiologie sehr begrenzt, und es stehen bisher keine biologischen Marker, die diagnostisch verwertbar sind, zur Verfügung.

Neurobiologie bipolarer Störungen und Genetik

Thomas Schläpfer
Aus neurobiologischer SichtBipolare StörungenNeurobiologie rufen viele ähnliche, aber subtil unterschiedliche pathologische Zustände ein Krankheitsbild hervor, das als die verschiedenen bipolaren Störungen diagnostiziert wird. Trotz dieser Herausforderungen beginnen die wissenschaftlichen Erkenntnisse der letzten Jahre ein immer deutlicheres Bild der neurobiologischen Grundlagen der Krankheit aufzuzeigen. Dies sieht bipolare Störung als eine Reihe von verwandten neuronalen Entwicklungsbedingungen mit miteinander verbundenen funktionellen Anomalien, die oft früh im Leben auftreten und sich im Laufe der Zeit verschlechtern. Zusätzlich zum beschleunigten Volumenverlust in Gehirnbereichen, von denen bekannt ist, dass sie für Stimmungsregulation und kognitive Funktion essentiell sind; zeigen sich konsistente Befunde auf zellulärer Ebene, die beweisen, dass eine bipolare Störung zuverlässig mit Dysregulation glial-neuronaler Interaktionen assoziiert ist. Zu diesen glialen Elementen gehören Mikroglia – die primären Immunelemente des Gehirns, die im Zusammenhang mit der Bipolarität anscheinend überaktiv sind. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Entzündung in der Peripherie des Körpers sowohl in der depressiven als auch in der manischen Phase der Krankheit zunimmt, wobei zumindest eine gewisse Rückkehr zur Normalität im euthymischen Zustand vorliegt. Diese Befunde stimmen mit Veränderungen in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse überein, von denen bekannt ist, dass sie entzündliche Aktivierung vorantreiben.
Zusammenfassend ist allein die Erkenntnis, dass keine einzige Gen-, Pathway- oder Hirnanomalie jemals für die Erkrankung verantwortlich sein kann, selbst ein äußerst wichtiger erster Schritt, um eine integrierte Perspektive auf den ontologischen Status und die Pathogenese zu formulieren. Ob diese Perspektive in die Entdeckung von zahlreichen, homogeneren Formen der Bipolarität münden wird, ist eine der großen Fragen, denen sich das Gebiet stellen muss und die tief greifende Auswirkungen auf die Behandlung haben werden, da eine solche Entdeckung die Fähigkeit zur Individualisierung erheblich steigern würde – und im weiteren Sinne verbessern.
Aktuell wird also klar eine multifaktorielle Ätiopathogenese affektiver Erkrankungen angenommen, bei der sowohl molekulargenetische als auch weitere biologische und psychosoziale Faktoren interagieren und je nach individueller Disposition zur Ausprägung von Krankheitssymptomen führen (Abb. 13.3). Die relativ uniforme Prävalenzrate in unterschiedlichen Kulturkreisen, das familiär gehäufte Auftreten und das niedrige Erstmanifestationsalter bipolarer Störungen im Vergleich zur unipolaren Depression weisen auf eine stark ausgeprägte genetische Disposition und relativ geringere Modulierbarkeit durch äußere Stressoren hin. Deshalb stellt der molekulargenetische Ansatz die derzeit erfolgversprechendste Strategie zur Erforschung der Ursachen bipolar affektiver Störungen dar (Ikeda et al. 2018).

Genetik

Bipolare Störungengenetische UrsachenEs wird von einem komplexen Erbgang (multifaktorielle Vererbung) bipolarer Störungen ausgegangen (Übersicht bei Craddock und Sklar 2013). Angenommen wird, dass bei einer Person mehrere Genveränderungen bzw. Genvarianten gleichzeitig der Erkrankung zugrunde liegen, wobei der Einfluss der einzelnen Genvarianten unterschiedlich gewichtet sein dürfte. In unterschiedlicher und individueller Kombination sowie in Wechselwirkung tragen diese zur Krankheitsprädisposition bei. Das klinische Erscheinungsbild kann hierbei als Endzustand aufgefasst werden, zu dem auch nichtgenetische Faktoren beigetragen haben.
Unklar ist bislang, ob bipolar affektiven Störungen eine relativ geringe Anzahl von Genveränderungen mit jeweils starkem Krankheitseffekt (oligogenes Modell) zugrunde liegt oder aber eine Vielzahl von Genveränderungen beteiligt ist (polygenes Modell; Nurnberger 2008; Bipolar Disorder and Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium 2018).
Grundsätzlich sind verschiedene genetische Modelle denkbar:
  • Einerseits besteht die Möglichkeit, dass es unspezifische bipolare Gene gibt, die, treten sie in Kombination mit spezifischen Umweltfaktoren auf, zu einer bestimmten Ausprägung der Störung führen. Tritt also ein unspezifisches Gen, das mit einer bipolaren Störung im Zusammenhang steht, in Kombination mit Umweltfaktor A auf, entwickelt sich eine Bipolar-I-Störung; tritt dieses Gen mit Umweltfaktor B auf, führt dies zu einer Zyklothymie.

  • Andererseits ist denkbar, dass es spezifische Gene für eine bipolare Erkrankung gibt, die in Kombination mit unspezifischen ungünstigen Umwelteinflüssen zu einer bestimmten Ausprägung der Störung führen. Tritt also Gen A + Gen B + Gen C in Kombination mit unspezifischen Umwelteinflüssen auf, entsteht eine Bipolar-I-Störung; tritt jedoch Gen C + Gen D + Gen E in Kombination mit denselben unspezifischen Umwelteinflüssen auf, führt dies nach diesem Modell zu einer Zyklothymie (Abb. 13.4).

Sehr wahrscheinlich stellen bipolare Erkrankungen aber ein polygenetisches Kontinuum dar. Gemäß diesem Modell wird die Schwelle für die Ausprägung einer bipolaren Erkrankung erst bei Vorhandensein einer bestimmten Anzahl krankheitsdisponierender Polygene erreicht; je mehr Polygene eine Person aufweist, desto stärker ausgeprägt ist die Störung. Bemerkenswert ist auch die Überlappung der Suszeptibilität zwischen bipolarer Störung und Schizophrenie für mehrere individuelle Risiko-Allele und für das polygenetische Risiko (Craddock und Sklar 2013).
Aus einer evolutionsbiologischen Perspektive muss angenommen werden, dass – wie bei Dispositionen für andere Erkrankungen– Gene für bipolare Erkrankungen nicht entstanden wären, wenn daraus nicht ein Überlebensvorteil entstanden wäre. Bei Menschen mit wenigen Polygenen – also mit einer mild ausgeprägten Form (hyperthymes Temperament) – könnte dieser Vorteil z. B. in einer größeren Kreativität und flexibleren Anpassungsstrategien an eine sich schnell verändernde Umwelt liegen (Abb. 13.5).
In den Mittelpunkt des Interesses rückte seit einiger Zeit die Suche nach krankheitsprädisponierenden Genen. Die Identifikation von sogenannten Dispositionsgenen (auch Suszeptibilitäts- oder Vulnerabilitätsgene genannt) für genetisch komplexe Erkrankungen stellt eine außerordentliche methodische und logistische Herausforderung dar. Aufgrund der Fortschritte der Molekulargenetik scheinen jedoch zunehmend die methodischen Möglichkeiten dazu gegeben. Durch Kopplungsanalysen in großen Familienkollektiven konnten bereits einige chromosomale Loci identifiziert werden, die mit großer Wahrscheinlichkeit Dispositionsgene für die bipolare Störung beinhalten. Feinkartierungen von Kopplungsregionen konnten erste Dispositionsgene für bipolare Störungen identifizieren (Tab. 13.2):
  • G 72 (Sacchi, Binelli und Pollegioni 2016 : Dieses Gen ist auf Chromosom 13 lokalisiert und scheint eine Rolle bei der glutamatergen Transmission zu spielen.

  • BDNF (brain-derived neurotrophic factor; Pfaffenseller et al. 2018): Das BDNF-Gen ist auf Chromosom 11 lokalisiert. Es wird angenommen, dass BDNF am Wachstum und der Neubildung von Neuronen beteiligt ist. Außerdem wurde im Tiermodell gezeigt, dass BDNF über zelluläre Signalübertragungsmechanismen eine Rolle bei der stressassoziierten Depression spielt und dass sich BDNF-Spiegel unter medikamentöser Therapie bei bipolaren Patienten verändern (Mackin et al. 2007).

  • GRK 3 (G-Protein-Rezeptorkinase 3; Luykx et al. 2010): Dieses Gen liegt auf Chromosom 22 und scheint die Signaltransduktion zu beeinflussen; GRK 3 ist im Gehirn, vor allem im limbischen System, weit verbreitet; es konnte auch gezeigt werden, dass es verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, u. a. adrenerge, muskarinerge, histaminerge, dopaminerge sowie Corticotropin-Releasing-Faktor-Rezeptoren, phosphoryliert.

Die weitere Erforschung dieser Gene und ihrer Funktion wird zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung führen und die Voraussetzungen zur Untersuchung von Gen-Umwelt-Interaktionen schaffen (Matosin, Halldorsdottir und Binder 2018).

Biologische Veränderungen

Bipolare Störungenbiologische VeränderungenAffektive Erkrankungen gehen mit strukturellen Veränderungen und funktionellen Störungen des Gehirns einher. Auch die Erforschung dieser Auffälligkeiten kann zu einem verbesserten Verständnis der Pathophysiologie und in der Folge zu wirksameren Therapien bipolarer Störungen führen. Zerebral bildgebende Verfahren (strukturelle und funktionelle) stellen hier ein wichtiges Bindeglied zwischen nicht morphologischen neurobiologischen Untersuchungen, z. B. der Endokrinologie endogener Störungen, und Post-mortem-Studien zur Hirnstruktur und -funktion dar (Abb. 13.6; Maletic und Raison 2014).
Funktionelle bildgebende Verfahren Bipolare StörungenBildgebungwie die Positronenemissionstomografie (PET) oder die Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) liefern Informationen bezüglich der dynamischen metabolischen Aktivität in spezifischen Hirnregionen. Sie messen also nicht direkt die synaptische Aktivität, sondern erfassen Signale, die aus aktivitätsabhängigem Energiestoffwechsel resultieren. So können mittels PET und SPECT Einblicke in den Glukosestoffwechsel (18F-Fluorodeoxyglukose-PET/FDG-PET) und die zerebrale Durchblutung (SPECT/PET) gewonnen werden. Trotz zum Teil inkonsistenter Befunde deuten Untersuchungen mittels PET und SPECT darauf hin, dass sowohl bipolar als auch unipolar depressive Patienten eine verringerte Aktivität in kortikalen Regionen (insbesondere frontal) aufweisen (Hosokawa, Momose und Kasai 2009).
Baxter et al. (1985) konnten in einer FDG-PET-Untersuchung zeigen, dass die bei affektiven Störungen beobachteten Blutfluss- bzw. metabolischen Veränderungen im Gehirn mit Stimmungsveränderungen assoziiert sind. Sie untersuchten den zerebralen Glukosestoffwechsel bei Patienten mit einer bipolaren Störung (manische, gemischte oder depressive Phase) sowie bei Patienten mit einer unipolaren Major Depression. Dabei verglichen sie einerseits die Patienten mit gesunden Kontrollen, untersuchten jedoch andererseits auch dieselben Patienten durch wiederholte Messungen in unterschiedlichen affektiven Zuständen. Bipolare Patienten in einer depressiven oder gemischten Phase wiesen im Vergleich zu manischen, unipolar depressiven Patienten und gesunden Kontrollen einen verringerten globalen Glukosestoffwechsel auf (Abb. 13.7).
Des Weiteren zeigten bipolare Patienten, die in verschiedenen Stimmungszuständen gescannt wurden, in depressiven Phasen niedrigere globale Glukosestoffwechselraten als in euthymen und manischen Zuständen; letzterer Befund wurde zusätzlich bestätigt durch die PET-Bilder eines nicht medikamentös behandelten Rapid-Cycling-Patienten, der am 17. Mai in einer depressiven, am 18. Mai in einer hypomanischen und am 27. Mai wieder in einer depressiven Phase gescannt wurde (Baxter et al. 1985). Die globale Glukosestoffwechselrate gemessen am hypomanischen Tag war 36 % höher als der Mittelwert der an den depressiven Tagen gemessenen Glukosestoffwechselraten. Diese Daten lassen also vermuten, dass der globale Hypometabolismus bei bipolar depressiven Patienten keinen Traitmarker darstellt, sondern mit dem depressiven Zustand zusammenhängt.
Drevets et al. (1997) beobachteten bei Patienten mit schweren affektiven Störungen Beeinträchtigungen der strukturellen Plastizität. Bei Patienten mit einer unipolaren oder einer bipolaren Störung sowie gesunden Kontrollen untersuchten sie den zerebralen Blutfluss und Glukosestoffwechsel mittels PET. Dabei beobachteten sie sowohl bei unipolaren als auch bei bipolaren Patienten in einer depressiven Phase im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine Region verringerter Aktivität im präfrontalen Kortex ventral des Genu des Corpus callosum (subgenualer präfrontaler Kortex). Die Verminderung der Aktivierung konnte zumindest teilweise durch eine entsprechende Reduktion des kortikalen Volumens in derselben Region erklärt werden; so wurde bei bipolaren und unipolaren Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels Magnetresonanztomografie (MRT) eine Volumenverminderung der grauen Substanz des subgenualen präfrontalen Kortex von 39 % (bei bipolaren Patienten) respektive 48 % (bei unipolaren Patienten) beobachtet (Abb. 13.8).
Diese strukturelle Veränderung zeigten sich bei den bipolaren Patienten unabhängig vom Stimmungszustand, also sowohl bei Patienten in einer depressiven als auch bei solchen in einer manischen Phase. Die betroffene Region wird mit der Vermittlung emotionaler und autonomer Reaktionen auf sozial bedeutende Stimuli sowie mit Neurotransmittersystemen, die durch antidepressive Medikamente beeinflusst werden, in Zusammenhang gebracht.
Zusammenfassend lässt sich die Neurobiologie bipolarer affektiver Störungen in einem Modell mit strukturellen und funktionellen Komponenten beschreiben. Anatomisch spielen limbisch-striatal-pallidal-thalamokortikale Netzwerke eine zentrale Rolle (Mayberg 1997, 2002). Bei bipolaren affektiven Störungen werden Auffälligkeiten in der gesamten Kaskade der neuralen Signaltransmission – von Neurotransmittern und Neuromodulatoren über rezeptorgekoppelte intrazelluläre Signaltransduktion bis hin zur nukleären Genexpression – beobachtet (Harrison et al. 2018).
Mit strukturellen bildgebenden Verfahren wurde in zahlreichen Studien nach Zusammenhängen zwischen neuroanatomischer Struktur und Psychopathologie gesucht. In der Literatur wurden im Zusammenhang mit bipolaren affektiven Störungen vor allem eine Zunahme der Ventrikelgröße, Veränderungen der Basalganglien sowie eine Volumenabnahme des Temporallappens beschrieben.
Funktionelle bildgebende Verfahren wie PET, fMRT und SPECT können hirnregionale Auffälligkeiten der Perfusion und des Metabolismus als Hinweis auf eine neurale Dysregulation aufzeigen. Bisherige Untersuchungen weisen auf einen verringerten kortikalen Metabolismus in depressiven Phasen sowie zustandsabhängige globale metabolische Veränderungen hin (Baxter et al. 1985).
Befunde, die mittels Magnetresonanzspektroskopie erhoben wurden, lassen eine erhöhte zentrale cholinerge Aktivität bei bipolarer Depression vermuten. Neurochemische Veränderungen (veränderte Proteinkonzentrationen) finden sich bei bipolaren affektiven Störungen auf allen Ebenen des zentralen Nervensystems (Rybakowski 2017).
Gut belegt ist der Befund, dass depressive Störungen mit HyperkortisolismusHyperkortisolismus einhergehen. Auch für rein manische und gemischte Phasen einer bipolaren Erkrankung konnten erhöhte 24-h-Kortisol-Konzentrationen und eine verminderte Suppression im Dexamethason-Test gefunden werden. Diese neuroendokrinen Auffälligkeiten sind weitgehend zustandsabhängig, d. h. vorzugsweise in Erkrankungsphasen nachweisbar, und weisen auf eine Überfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) hin (Harrison et al. 2018).
Auffälligkeiten werden bei bipolaren Störungen auch auf der Ebene der intrazellulären Signaltransduktionssysteme beobachtet. Es wurden Veränderungen der G-Proteine, der zyklischen Nukleotide, des Phosphatidyl-Inositol-Systems, Protein-Kinase-C-mediierter Prozesse sowie der intrazellulären Ca-Funktion beschrieben, die teilweise hirnregional akzentuiert sind (Harrison et al. 2018). Immer mehr Befunde deuten auf Dysfunktionen in der postsynaptischen Signaltransduktion als grundlegende Pathophysiologie bei affektiven Störungen hin.
Aus den Wirkmechanismen von Lithium können wichtige Rückschlüsse auf den Pathomechanismus bipolarer Störungen gezogen werden. Lithium hemmt im Wesentlichen rezeptorgekoppelte intrazelluläre Aktivierungswege, insbesondere solche, die auf einer erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentration beruhen (Harrison et al. 2018).
Affektive Störungen im Allgemeinen, jedoch insbesondere bipolare Störungen, gehen mit chronobiologischen Auffälligkeiten einher (Alloy et al. 2015). Diese Störungen biologischer Rhythmen scheinen ein morphologisches Substrat zu haben; so konnten bei bipolaren Störungen Veränderungen im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus, dem sogenannten „Zeitgeber des Gehirns“, nachgewiesen werden. Eine Studie zeigte mit einer sehr präzisen Untersuchungstechnik, dass bei Patienten mit Depression oder bipolarer Erkrankung ein 50-prozentiger Verlust von Neuronen im paraventrikulären Nukleus des Thalamus (PVN), einer weiteren für die Modulation endogener Rhythmen wichtigen Struktur, vorliegt (Alloy et al. 2015).

Therapieeffekte

Thomas Schläpfer
Eine adäquate Behandlung Bipolare StörungenTherapieeffekteführt nicht nur zu einer Verbesserung der Symptomatik affektiver Störungen, sondern kann auch mit einer Normalisierung struktureller und funktioneller Auffälligkeiten einhergehen. Dies konnten Malberg et al. (2000) in einer klassischen tierexperimentellen Studie zeigen, im Rahmen derer sie Behandlungseffekte verschiedener antidepressiver Therapien im Hippokampus von Ratten nachwiesen. Diese wichtige Erkenntnis wurde im Laufe der Jahre bestätigt und ihre Bedeutung für Therapieeffekte bei affektiven Erkrankungen kritisch diskutiert (Harrison et al. 2011).
In einer Review-Arbeit von Hafeman et al. (2012) wurden alle bisherigen Studien ausgewertet, in denen Effekte von Medikamenten auf Ergebnisse in bildgebenden Untersuchungen bei bipolaren Patienten erfasst wurden. Dabei zeigten sich insgesamt mehr Effekte auf struktureller Ebene als in funktionellen Untersuchungen. Der robusteste Befund zeigte sich für Lithium (20 von 45 Studien) im Sinne einer Normalisierung bzw. eines Anstiegs des Volumens in Regionen, die für die Regulation von Stimmung mitverantwortlich sind (Amygdala, Hippokampus, anteriores und subgenuales Cingulum).
Aufbauend auf der Beobachtung zahlreicher Untersuchungen, dass eine stressinduzierte Atrophie sowie ein stressinduzierter Neuronenverlust im Hippokampus zur Pathophysiologie von Depressionen beitragen können, untersuchten die Autoren, ob eine antidepressive Behandlung diese Auswirkung von Stress auf die Morphologie und Proliferation hippokampaler Neuronen verhindern oder rückgängig machen könnte. Dazu sahen sie sich den Effekt einer antidepressiven Behandlung auf die hippokampale Neurogenese im Gyrus dentatus und Hilus erwachsener Ratten an; zum Nachweis von Neurogenese wurde Bromodeoxyuridin (BrdU) als Marker für sich teilende Zellen verwendet.
Eine chronische antidepressive Behandlung erhöhte im Vergleich zur Kontrollbedingung (keine Behandlung) die Anzahl BrdU-markierter Zellen im Gyrus dentatus und Hilus des Hippokampus signifikant; dieser Effekt kam durch eine erhöhte Zellproliferation zustande. Es zeigte sich, dass sowohl die Verabreichung von Elektrokrampftherapie als auch von mehreren antidepressiven Medikamentenklassen (MAO-Hemmer, SSRI, SNRI), nicht aber von non-antidepressiven Wirkstoffen (Haloperidol) zu der o. g. Erhöhung der BrdU-markierten Zellzahl führte; diese Wirkung scheint also eine gemeinsame und spezifische Eigenschaft antidepressiver Therapien zu sein. Es gibt klare grundlagenwissenschaftliche und klinische Evidenz dafür, dass Stimmungsstabilisatoren neuroneogenetische bzw. neurotrophe Wirkungen haben, die für die Therapieeffekte verantwortlich sein könnten (Dell'Osso et al. 2016).
Die chronische Verabreichung einer Elektrokrampftherapie erhöhte die Anzahl BrdU-markierter Zellen um ungefähr 50 %, während die chemischen Antidepressiva sie um ungefähr 20–40 % erhöhten. Eine Steigerung der Syntheserate von BrdU-markierten Zellen wurde nur nach einer chronischen, nicht jedoch nach einer akuten antidepressiven Behandlung beobachtet, was in Übereinstimmung mit dem Zeitverlauf der therapeutischen Wirkung von Antidepressiva steht.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass langanhaltende unbehandelte affektive Störungen mit strukturellen Veränderungen und funktionellen Störungen des Gehirns einhergehen. Das Ziel einer Behandlung besteht darin, diese Veränderungen rückgängig zu machen. Wie auch die Entwicklung der neurobiologischen Veränderungen, die zur Krankheit führen, dauert dieser Prozess sicher einige Zeit. Die Konsequenz daraus ist eine konsequente und nachhaltige Langzeittherapie.

Therapie bipolarer Störungen

Michael Bauer

Indikationsstellung und Behandlungsziele

Die kurative BehandlungBipolare StörungenPharmakotherapie einer depressiven oder manischen Episode setzt die richtige Indikationsstellung auf der Basis einer zutreffenden Diagnose voraus. Eine Indikation zur Therapie ist bei jeder zuverlässig diagnostizierten depressiven oder manischen Episode gegeben. Nach Diagnosesicherung wird ein umfassender und mehrdimensionaler Behandlungsplan erstellt, der neben der aktuellen Syndromcharakteristik (z. B. mit oder ohne psychotische Symptomatik, dysphorisch-gereizt oder gemischt-affektive Symptomatik bei der Manie) den Schweregrad der Erkrankung, Suizidalität sowie die Vorstellungen und Präferenzen des Patienten für eine spezifische Behandlung einbeziehen sollte.
Die Behandlung zielt zunächst auf das vollständige Abklingen der affektiven Symptomatik (Stadium der Remission) und anschließend auf das Verhindern von künftigen Rezidiven und einer Chronifizierung ab. Da sich die therapeutischen Maßnahmen zum Erreichen dieser unterschiedlichen Ziele erheblich überlappen können, sind verlaufsspezifische Aspekte der Erkrankung bereits bei der Behandlung akuter Episoden zu beachten. Gleichwohl handelt es sich um zwei verschiedene Behandlungen, eine kurative und eine rezidivprophylaktische, mit jeweils eigener Indikation. Die Behandlung einer depressiven und manischen Episode umfasst im Einzelnen die in Tab. 13.3 genannten kurz-, mittel- und längerfristigen Therapieziele.

Allgemeine Behandlungsprinzipien und Therapieabläufe

Die Behandlung bipolarer Störungen ist entsprechend ihrer derzeit angenommen multifaktoriellen Genese grundsätzlich mehrdimensional ausgerichtet (Malhi et al. 2012). Die verschiedenen Therapieformen können in unterschiedlicher Weise miteinander kombiniert werden, was insbesondere für die Pharmakotherapie mit Psychotherapie und Psychoedukation gilt. Die Gewichtung der einzelnen Therapieverfahren variiert im Verlauf der Erkrankung, wobei in der Akutphase die biologischen/pharmakologischen und stützenden psychotherapeutischen Verfahren im Vordergrund stehen.
Die Behandlung der bipolaren Störungen basiert im Wesentlichen auf vier Säulen:
  • psychopharmakologische und andere biologische Therapien

  • psychotherapeutische und psychoedukative Therapien

  • sozialtherapeutische Maßnahmen inkl. Rehabilitation

  • Selbsthilfe (für Patienten und Angehörige).

Ziel aller kurativen Therapien und Maßnahmen sollte nicht nur eine Besserung (Response), sondern immer das vollständige Abklingen der akuten Symptome sein (Remission). Zu Beginn der Behandlung sollte der Patient über den gesamten Behandlungsplan (inkl. Alternativen, zusätzliche Therapieformen) aufgeklärt werden. Kombinationsbehandlungen sind häufig notwendig (z. B. zur Behandlung einer Depression im Rahmen einer bipolaren Störung), erfordern ein besonders vertrauensvolles Arzt-Patienten-Verhältnis (zur Förderung der Compliance) und machen ein intensiveres Monitoring notwendig. Das Führen eines Stimmungstagebuchs („life chart“) ist hierbei ein hilfreiches Werkzeug für die Beurteilung des Krankheitsverlaufs und damit wichtig für die Entscheidung über therapeutische Maßnahmen.
Als Akuttherapie werden alle therapeutischen Maßnahmen bis zu einer deutlichen Besserung (Teilremission) bzw. einem vollständigen Abklingen der Symptome (Remission) angesehen. Dieser Zeitraum kann wenige Tage bis mehrere Wochen umfassen. Nicht selten ist zur Durchführung der Akuttherapie eine stationäre Behandlung erforderlich (insbesondere bei manischen und schweren depressiven Episoden).
An diesen Behandlungsabschnitt schließt sich die sogenannte Erhaltungstherapie an, deren vordergründiges Ziel die Verhinderung eines raschen Rückfalls darstellt. In der Regel umfasst diese Therapie einen Zeitraum von 3–6 Monaten. Während dieser Zeit ist von einer weiterhin deutlich erhöhten Vulnerabilität des Patienten für einen Rückfall auszugehen, sodass Änderungen therapeutischer Maßnahmen sorgfältig überlegt und vorgenommen werden sollten.
Die darüber hinaus dauerhafte Einnahme von Medikamenten wird als Rezidivprophylaxe bezeichnet und umfasst mehrere Jahre bzw. oft eine lebenslange Behandlung. Abhängig von der Verlaufsform, der Schwere und Anzahl der Episoden kann versucht werden, die Rezidivprophylaxe mit so wenig wie möglichen Medikamenten durchzuführen. Idealerweise sollte dies als Monotherapie mit einem Stimmungsstabilisierer erreicht werden; Realität ist aber, dass dies bei weniger als 50 % der Patienten möglich ist.

Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten

Aufgrund des hohen Risikos von Rezidiven und der Entwicklung einer chronisch-affektiven Erkrankung (chronisch bedeutet hier das dauerhafte Vorhandensein von affektiven Symptomen über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren ohne Erreichen einer Remission) ist bei Patienten mit bipolarer Störung regelhaft eine Langzeitbehandlung indiziert. Die wichtigsten Ziele derselben sind die Prävention klinisch signifikanter Episoden, die Erhaltung der vollen Remission ohne subsyndromale Symptome zwischen den Episoden und die Verhinderung suizidaler Handlungen. Mit der multidimensionalen Therapie wird versucht, den Krankheitsverlauf so zu beeinflussen, dass weniger, kürzere und mildere Krankheitsepisoden auftreten. Von entscheidender Bedeutung ist eine sachgerechte Rezidivprophylaxe, die den Erkrankten eine möglichst normale Lebensführung ermöglicht.
Die Entscheidung für eine rezidivprophylaktische Behandlung sollte möglichst frühzeitig und konsequent erfolgen. Hauptgrund hierfür ist die hohe, bei Bipolar-Typ-I-Verläufen bei > 90 % liegende Rezidivwahrscheinlichkeit. Eine Indikation zur rezidivprophylaktischen Behandlung sollte bereits nach der ersten Episode gestellt werden, wenn diese schwer ist, Suizidalität vorliegt oder eine familiäre Belastung für bipolare Erkrankungen besteht (Berghöfer et al. 2006). In anderen Fällen sollte nach der zweiten Episode (manisch oder depressiv) eine rezidivprophylaktische Behandlung begonnen werden, sofern beide Episoden innerhalb von 5 Jahren auftreten. Nachdem Lithiumsalze viele Jahrzehnte die einzige Behandlungsoption darstellten, wurden in den vergangenen Jahren neue Therapieansätze entwickelt, die neben einer am individuellen Verlauf des Patienten angepassten und häufig komplexen pharmakologischen Behandlung vor allem psychoedukative und psychotherapeutische Verfahren umfassen. Auch die Möglichkeiten der Selbsthilfe werden zunehmend genutzt. Bei Ausschöpfung und konsequenter Anwendung der therapeutischen Möglichkeiten ist heute für viele Patienten eine relativ normale Lebensführung möglich.

Medikamentöse Therapie: Rezidivprophylaxe

Für die pharmakologische Behandlung der bipolaren Störung stehen zahlreiche unterschiedliche Substanzen zur Verfügung. Die Rezidivprophylaxe durch sogenannte stimmungsstabilisierende Medikamente (Stimmungsstabilisierer, engl. „mood stabilizer“) steht dabei im Vordergrund (Übersicht: Tab. 13.4). Sie sollte durch psychotherapeutische und psychoedukative Maßnahmen ergänzt werden (mehrdimensionaler Ansatz). Es sei vorab angemerkt, dass der Begriff „Mood Stabilizer“ in der Literatur nicht streng definiert ist. Bauer und Mitchner (2004) plädieren dafür, nur solche Substanzen so zu bezeichnen, für die bei bipolaren Störungen effektiv die Behandlung manischer und depressiver Symptomatik in der Akuttherapie sowie die Prävention manischer und depressiver Episoden in der Langzeittherapie belegt wurden. Diese vier Indikationen erfüllt gemäß Studienlage streng genommen lediglich Lithium. Einer weiter gefassten Definition folgend, werden im Folgenden auch die Substanzen als Mood Stabilizer bezeichnet, die sich als effektiv gegen einen Pol der Erkrankung erwiesen und gezeigt haben, dass sie ein Rezidiv des anderen Pols nicht wahrscheinlicher machen.
Die Auswahl des individuell geeigneten Medikaments für die Rezidivprophylaxe richtet sich nach:
  • Wirksamkeit in der Akut- und Erhaltungstherapie und früherem Ansprechen auf Pharmakotherapie in der Eigen- und Familienanamnese

  • Verträglichkeit, Sicherheitsprofil und individuelle Vorerfahrungen

  • Verlaufscharakteristika, z. B. schnell aufeinanderfolgende Episoden (Rapid Cycling)

  • Compliance

  • komorbide psychiatrische und somatische Erkrankungen

  • Suizidgefährdung.

Lithiumbipolare StörungenLithium gilt bei vielen Experten sowie in nationalen (Pfennig et al. 2012, 2013) und internationalen Leitlinien (s. Hinweise am Ende dieses Kapitels) sowie in der rezidivprophylaktischen Behandlung nach wie vor als das Medikament der ersten Wahl („Goldstandard“) und ist besonders gut bei der klassischen (typischen) bipolaren Erkrankung (Bipolar Typ I ohne stimmungsinkongruente psychotische Symptome) wirksam (Übersichten zu Lithium: Bauer et al. 2006; Bauer und Gitlin 2016). Eine in den letzten Jahren vor allem in den USA erkennbare Renaissance von Lithium könnte mit der zunehmenden Evidenz zusammenhängen, dass Lithium neben seiner phasenprophylaktischen Wirksamkeit auch suizidverhindernde Wirkungen hat – für Letzteres finden sich immer mehr Hinweise aus kontrollierten Studien (Lauterbach et al. 2008; Tondo und Baldessarini 2009; Übersicht: Lewitzka et al. 2013). Die Wirksamkeit von Lithium bei der Verhütung manischer Rezidive ist nachgewiesen, in der Prophylaxe depressiver Rezidive ist sie inzwischen durch Studien ebenfalls gut belegt (Weisler et al. 2011). In einer früheren Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien, die Lithium mit Placebo in der Langzeitbehandlung bipolarer Erkrankungen verglichen (Geddes et al. 2004), zeigte sich ein klarer rezidivprophylaktischer Effekt für Lithium hinsichtlich manischer Episoden, bezüglich depressiver Episoden war das Ergebnis weniger eindeutig. Zwei unabhängig voneinander publizierte Metaanalysen schlossen neue Studiendaten (Weisler et al. 2011) ein und kamen zu sehr ähnlichen Ergebnissen, insbesondere zeigte sich Lithium Placebo statistisch signifikant überlegen hinsichtlich der Prophylaxe affektiver Episoden jedweder Polarität, manischer Episoden sowie, abhängig von der verwandten Methodik, depressiver Episoden (Miura et al. 2014; Severus et al. 2015).
Eine „Active comparator“-Studie (randomisiert, offene klinische „Real world“-Studie im Parallelgruppendesign), in der die Wirksamkeit von Lithium verglichen mit dem Atypikum Quetiapin während der einjährigen Erhaltungstherapie nach einer ersten schwereren manischen Episode untersucht wurde, erbrachte ein deutliches Ergebnis zugunsten von Lithium (Berk et al. 2017). Initial wurden die Patienten dieser Studie offen für die manische Episode mit einer Kombination aus Lithium und Quetiapin behandelt. Diejenigen, die unter der Kombinationsbehandlung remittierten (n = 61), wurden in der Folge zu Lithium (0,6–0,8 mmol/l Zielspiegel) oder Quetiapin (bis zu 800 mg/d) randomisiert. Lithium zeigte sich Quetiapin bezüglich psychotischer Symptome, Gesamtpsychopathologie sowie Funktionsniveau überlegen, dank einer Separierung zu den Beurteilungszeitpunkten 9 und 12 Monate. Zudem war Lithium Quetiapin in der Beurteilung der Veränderung „Ende der Studie“ zu Baseline in allen Depressionsskalen, bei psychotischem Erleben, bezüglich der Gesamtpsychopathologie sowie beim Funktionsniveau überlegen Der durchschnittliche Lithiumspiegel betrug 0,6 mmol/l, die durchschnittliche Quetiapindosis 437,5 mg/d.
Zudem sind während der letzten Jahren sogenannte Real-world-Studien zur Wirksamkeit von Lithium unter naturalistischen Bedingungen publiziert worden, die die Evidenz aus den Zulassungsstudien (die in Metaanalysen einfließen) komplementieren (Nierenberg et al. 2013; Hayes et al. 2016). Die Frage, welche der zugelassenen Substanzen sich im klinischen Alltag am meisten bewährt, war bisher nicht einfach zu beantworten. Zum einen sind aussagekräftige „Head-to-head“-Vergleiche der Substanzen im Rahmen randomisierter klinischer Studien dünn gesät, zum anderen sind die Ergebnisse nur bedingt aussagekräftig, weil sie aufgrund verschiedenster Limitierungen nicht ohne Weiteres auf den klinischen Alltag übertragen werden können.
Die Studie von Hayes et al. (2016) versucht nun etwas Licht in das Dunkel zu bringen, indem sie mithilfe einer in Großbritannien lokalisierten populationsbasierten Kohortenstudie diese Frage unter Verwendung von elektronischen Gesundheitsakten von Patienten mit bipolarer Erkrankung versucht zu beantworten. Das Ergebnis der vorliegenden Studie legt nahe, dass Lithium im klinischen Alltag Vorteile gegenüber anderen häufig eingesetzten Substanzen (Olanzapin, Quetiapin und Valproat) in der Langzeitbehandlung bipolarer Erkrankungen hat. Damit stehen die Ergebnisse im Einklang mit den beiden oben erwähnten Metaanalysen randomisierter klinischer Studien, die zu ähnlichen Ergebnissen kamen.
Suzidpräventive Wirkung von Lithium
Für ein aktualisiertes und systematisches Meta-Review basierend auf der aktuellen Studienlage über die Wirkung von LithiumLithiumSuizidprävention in Bezug auf Suizidalität untersuchten die Autoren Smith und Cipriani (2017) Daten aus 16 systematischen Reviews aus den Jahren 1980 bis 2017. Die Ergebnisse unterstreichen die suizidprotektiven Eigenschaften von Lithium in der Langzeittherapie. Eine umfassende schwedische Studie nutzte verschiedene Bevölkerungsregister, um suizidales Verhalten und Suizidraten während einer Lithium- oder Valproat-Behandlung vergleichend zu untersuchen (Song et al. 2017). Die Studie bestätigte, dass Lithium anders als Valproat protektiv im Hinblick auf Suizide und Suizidversuche wirksam ist.
Fazit: Die beiden aktuellen Metaanalysen (Miura et al. 2014; Severus et al. 2014) sowie praxisnahe („real world“) Studien (u.a. Hayes et al. 2016) untermauern den Stellenwert von Lithium als effektivstem Medikament in der Langzeitbehandlung bipolarer Erkrankungen. Das Gleiche gilt für Ergebnisse eines aktuellen systematischen Reviews, das die suizidpräventiven Wirkungen einer Langzeitbehandlung mit Lithium bestätigt (Smith und Cipriani 2017).
Unerwünschte Wirkungen in der Langzeitbehandlung mit Lithium
Die Inzidenz und die Risiken einer Lithium-Langzeitbehandlung (insbesondere für die Organe Niere und Schilddrüse) werden in umfassenden Übersichtsarbeiten (Shine et al. 2015; Haussmann et al. 2017) dargestellt. Vor allem Frauen im Alter < 60 Jahre und Personen mit Lithium-Serumkonzentrationen, die über dem Median liegen, haben ein erhöhtes Risiko für eine Abnahme der Nierenfunktion und Hypothyreose. Regelmäßiges Monitoring der entsprechenden Laborparameter ist deshalb indiziert (Shine et al. 2015; Haussmann et al. 2017).
In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse zu Lithium-assoziierten Nebenwirkungen zeigten sich zum einen eher geringe Einschränkungen der glomerulären Filtrationsrate (eGFR), andererseits eine erhöhte Rate an terminaler Niereninsuffizienz bei mit Lithium behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Letztere tritt jedoch vor allem bei mangelhaft kontrollierter oder mit zu hohen Serumlithiumspiegeln durchgeführter Behandlung auf (Bocchetta et al. 2015). In einer aktuellen Untersuchung aus Italien wurden alle zwischen 1980 und 2012 mit Lithiumsalzen behandelten Patienten der Lithium-Spezialambulanz gescreent und 953 Patienten in eine Studie eingeschlossen, um die Nierenfunktion im Langzeitverlauf darzustellen. In der Querschnittsbetrachtung war die eGFR erniedrigt bei Frauen, bei älteren Patienten und bei Patienten mit längerer Lithium-Behandlung. Die Longitudinal-Ergebnisse zeigten, dass die Hälfte der länger als 20 Jahre mit Lithium behandelten Patienten eine eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 aufwies (Bocchetta et al. 2015). Die Autoren folgern, dass neben der Dauer der Lithium-Behandlung das zunehmende Patientenalter als Risikofaktor für eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate in Betracht gezogen werden sollte.
Eine dänische Registerstudie im Zeitraum 1995–2012 belegte, dass eine Behandlung mit Lithium, aber auch mit Antikonvulsiva mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung assoziiert ist; die Einnahme von Lithium war jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko für terminale Niereninsuffizienz assoziiert (Kessing et al. 2015).
Lithium-Intoxikationen müssen unbedingt vermieden werden, da es insbesondere bei unsachgemäßer Therapie derselben zu irreversiblen Nierenschädigungen kommen kann. Spätestens bei Lithium-Serumspiegeln von > 2,5 mmol/l sollte eine Hämodialyse unter intensivmedizinischen Bedingungen diskutiert werden (Haussmann et al. 2015).
Eine kleinere französische Studie hatte Hinweise erbracht, dass Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die Lithium über mehr als 10 Jahre erhalten hatten, ein erhöhtes Risiko für Nierentumore haben könnten. Diese Warnung hat seit Jahresbeginn 2015 in Deutschland Besorgnis und Verunsicherung sowohl bei ärztlichen Kollegen als auch Patienten ausgelöst. Eine Übersicht von Conell et al. (2015) hat die aktuelle Datenlage erläutert und angemessen eingeordnet: Um valide Aussagen zu der Fragestellung zu erhalten, ob eine Lithium-Langzeittherapie Nierentumore verursachen kann, sind Studien mit großen Patientenzahlen bzw. Vergleichspopulationen erforderlich. Dänemark ist hierfür aufgrund der großen staatlichen Register hervorragend geeignet. Zwei aktuelle dänische Fall-Kontroll-Studien belegen, dass die Verordnung von Lithium nicht mit einem erhöhten Risiko von Krebserkrankungen des oberen Harntrakts (einschließlich der Niere) assoziiert ist (Kessing et al. 2015b).
Kontrollierte Studien weisen darauf hin, dass ausreichende Lithium-Serumspiegel (> 0,6 mmol/l) angestrebt werden sollen, um die prophylaktische Wirksamkeit zu erreichen (Nolen und Weisler 2013). Lithium-Serumspiegel von etwa 0,3 mmol/l haben in einer kontrollierten Studie keine Wirksamkeit gezeigt (Nierenberg et al. 2013).
Kardiales Fehlbildungsrisiko von Lithium in der SchwangerschaftSeit langem wird diskutiert, ob die Behandlung mit LithiumLithiumSchwangerschaft in der Frühschwangerschaft zu einer seltenen kardialen Fehlbildung der Trikuspidalklappe beim Neugeborenen führt (Ebstein-Anomalie). Patorno und Kollegen (2017) untersuchten in einer großen US-amerikanischen Kohortenstudie die lebendgeborenen Kinder aus über 1,3 Mio. Schwangerschaften im Zeitraum 2000–2010. Es wurden bei 663 Lithium-exponierten Neugeborenen 16 kardiale Fehlbildungen erfasst; kardiale Fehlbildungen waren somit etwas häufiger nach Lithiumexposition (2,41 %) als bei unexponierten Neugeborenen (1,15 %). Die Ebstein-Anomalie hatte eine Prävalenz von 0,6 % bei Lithium-exponierten Kindern und 0,18 % bei Nichtexponierten. Die Studie bestätigt, dass die Behandlung mit Lithium im ersten Trimenon einer Schwangerschaft mit einem erhöhten kardialen Fehlbildungsrisiko verbunden ist, speziell auch für die Ebstein-Anomalie. Das Risiko ist jedoch deutlich geringer als bisher angenommen. Während die ursprünglichen registerbasierten Daten von 1973 als 400-fache Risikoerhöhung für die Ebstein-Anomalie nach Lithiumexposition in der Frühschwangerschaft interpretiert wurden, kann mit den aktuellen Daten nur eine bis zu 3-fache Risikoerhöhung für diese Fehlbildung ermittelt werden. Da darüber hinaus keine embryonaltoxischen Wirkungen von Lithium bekannt sind, wird Lithium (im Gegensatz zu anderen Stimmungsstabilisierern aus der Gruppe der Antikonvulsiva) für Patientinnen mit bipolarer Störung empfohlen, bei denen eine prophylaktische Therapie unerlässlich ist.
Weniger gut als bei Lithium ist die Wirksamkeit von Carbamazepinbipolare StörungenCarbamazepin bei der Verhinderung affektiver Episoden belegt. Während es bei klassischen Verläufen schlechter wirksam ist als Lithium, wirkt es gut (vermutlich besser als Lithium) bei atypischen, sog. Bipolar-Spektrum-Erkrankungen und schizoaffektiven Störungen (Greil et al. 1998).
Aktuellen Behandlungsleitlinien aus Kanada (Yatham et al. 2013) zufolge gelten aufgrund neuerer Studienergebnisse folgende Medikamente ebenfalls als monotherapeutische Therapieansätze bei der Verhinderung affektiver Krankheitsepisoden:
  • Lamotriginbipolare StörungenLamotrigin (verhindert insbesondere depressive Episoden, weniger gut manische Episoden)

  • Valproatbipolare StörungenValproat (wirkt insbesondere akut und prophylaktisch wirksam gegen Manien)

  • atypische Antipsychotikabipolare StörungenAntipsychotika (Olanzapin, Quetiapin, mit Einschränkungen Aripiprazol; Yatham et al. 2013; Gitlin und Frye 2012).

Oxcarbazepin und andere atypische Antipsychotika (z. B. Quetiapin, Aripiprazol, Olanzapin) stellen weitere Alternativen dar und können hilfreich sein, wenn es darum geht, den Zustand einer Therapieresistenz bei unzureichender Wirksamkeit der initialen Behandlung zu umgehen. In diesen Fällen führt häufig auch eine Kombinationstherapie zum Erfolg (sogenannte Add-On-Therapie, z. B. Lithium plus Carbamazepin oder plus Lamotrigin; Baethge et al. 2005). Eine Studie konnte zeigen, dass bei der Rezidivprophylaxe der Bipolar-I-Störung sowohl eine Lithium-Monotherapie als auch eine Kombination von Lithium plus Valproat effektiver bei der Verhütung von Rückfällen war, als eine Monotherapie mit Valproat alleine (Balance Investigators 2010). Epidemiologische Verordnungsdaten aus dem dänischen Register bestätigen ebenfalls eine effektivere Wirksamkeit von Lithium gegenüber Valproat (Kessing et al. 2011) und Lamotrigin (Kessing et al. 2012) bei der Verhinderung affektiver Episoden.
Antidepressiva sind für die Rezidivprophylaxe nicht bzw. nur unter Vorbehalt zu empfehlen, da sie die Gefahr der Induktion einer manischen Episode sowie eines Rapid-Cycling-Verlaufs bergen.

Behandlung manischer Episoden

Zunächst muss bei Vorliegen eines manischen Syndroms die aktuelle Eigen- und/oder Fremdgefährdung abgeschätzt werden. Eine ausgeprägte Manie ist in der Regel nur stationär behandelbar (aufgrund der Gefährdungsaspekte und zur Reizabschirmung), macht nicht selten auch eine Unterbringung und Behandlung gegen den Willen des Betroffenen notwendig, da ein weiteres Merkmal dieser Episode eine meist völlige Krankheitsuneinsichtigkeit ist. Besonders Ersterkrankten ist es in der Regel nicht möglich, den Krankheitscharakter der Störung zu erfassen, demzufolge besitzen sie auch keine Behandlungseinsicht. Die akute schwere Manie stellt einen psychiatrischen Notfall dar, was bei der Auswahl der einzusetzenden Therapie zu beachten ist (Wirkeintritt, Applikationsform etc.).
Die Therapie der akuten manischen Symptomatik ist fast ausschließlich medikamentös orientiert. Klinisch lassen sich manische Zustände in verschiedenen Formen beschreiben (euphorisch, dysphorisch, psychotisch), die u. U. eine unterschiedliche medikamentöse Therapie nach sich ziehen. Die pharmakologische Behandlung der akuten Manie nutzt dieselben Substanzen, die auch für die Rezidivprophylaxe verwendet werden.
Die Kombination zweier Stimmungsstabilisierer (aus der Lithium- oder Antikonvulsiva-Gruppe) ist zu erwägen, wenn die Monotherapie sowie die Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit einem atypischen Antipsychotium keine Besserung zeigt. Begleitend ist oft eine Behandlung mit Benzodiazepinen (z. B. Clonazepam oder Lorazepam) zur Sedierung und Anxiolyse notwendig.
Lithium
Die Wirksamkeit von Lithiumbipolare StörungenLithium bei der Behandlung akuter Manien konnte seit der Erstbeschreibung durch Cade (1949) wiederholt in kontrollierten Studien gut belegt werden. Dennoch ist Lithium heute aufgrund seines relativ langsamen Wirkeintritts, der fehlenden Sedierung und der schwierigen Steuerung (enges therapeutisches Fenster) im Vergleich zu den alternativen Therapievarianten nur noch Mittel der ersten Wahl für die euphorische Manie leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
Schwere manische Episoden machen aufgrund der geringen Sedierung durch Lithium oft eine Kombination mit Benzodiazepinen und/oder – heute weitverbreitet – einem atypischen Antipsychotikum notwendig.
Die therapeutische Dosis liegt in den meisten Fällen bei ca. 1 200 mg Lithiumcarbonat pro Tag und somit bei der Manie höher als in der Rezidivprophylaxe; dies gewährleistet das Erreichen eines Zielserumspiegels von 0,8–1,2 mmol/l, wobei jüngere Menschen nicht selten eine höhere und ältere Menschen eine niedrigere Dosis benötigen. Lithium kann nur als Tablette (und nicht flüssig per os, intravenös oder intramuskulär) eingenommen bzw. appliziert werden, was bei Non-Compliance des manischen Patienten problematisch sein kann.
Antikonvulsiva
Antikonvulsivabipolare StörungenSpeziell bei der Behandlung von Rapid Cycling sowie anderen Subtypen der bipolaren Störung (dysphorische, gereizte Manie), die auf Lithium nicht gut ansprechen, wird Valproinsäure Valproinsäurebipolare Störungeneine bessere Wirksamkeit als Lithium zugeschrieben. Der Vorteil dieser Substanz liegt in einer schneller möglichen Aufdosierung (und damit schnellerem Wirkungseintritt) sowie der Möglichkeit der i. v. Gabe (mit bis 1 200–1 800 mg/Tag). Auch für Valproat existiert eine Reihe von Studien, die nachgewiesen haben, dass die Kombination mit einem atypischen Antipsychotikum besser antimanisch wirksam ist als die Monotherapie mit dieser Substanz (Tohen et al. 2004).
Carbamazepin Carbamazepinbipolare Störungenwird nach wie vor in Leitlinien als Mittel der zweiten Wahl aufgeführt, in der Praxis jedoch aufgrund des im Vergleich zur Valproinsäure ungünstigeren Nebenwirkungsprofils nur noch selten appliziert.
Andere Antikonvulsiva (z. B. Oxcarbazepin, Gabapentin, Topiramat) haben zwar in Fallberichten oder kleinen Studien eine Wirksamkeit im Rahmen der Stimmungsstabilisierung von bipolaren Störungen gezeigt, jedoch liegen für keine dieser Substanzen kontrollierte Studien (und damit keine Zulassung) vor. Für Lamotrigin existieren derzeit keine Hinweise für eine akut antimanische Wirksamkeit.
Antipsychotika
Antipsychotikabipolare StörungenBei der Behandlung der akuten Manie sind sowohl niedrig als auch hoch potente Antipsychotika wegen ihres raschen Wirkungseintritts häufig unerlässlich. Die neueren Antipsychotika der 2. Generation (atypische Antipsychotika) sind in den vergangenen Jahren zunehmend fester Bestandteil bei der Behandlung akuter Manien geworden, speziell auch bei der Zusatzbehandlung zu einer laufenden Behandlung mit den rezidivprophylaktischen Substanzen Lithium und Valproinsäure. Schneller Wirkeintritt, parenterale Applikationsmöglichkeit und eine gute Wirksamkeit, die nicht ausschließlich auf psychotische Manien beschränkt ist, haben zur weiten Verbreitung in klinischer Praxis geführt. Durch die Zusatzgabe von atypischen Antipsychotika lässt sich die Wirksamkeit einer rezidivprophylaktischen Substanz erhöhen und sehr wahrscheinlich auch das Auftreten von nachfolgenden depressiven Episoden deutlich verringern.
In Deutschland sind aus der Gruppe der atypischen Antipsychotika für die Behandlung akuter Manien die folgenden Substanzen (in alphabetischer Reihenfolge) zugelassen: Aripiprazol, Asenapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon. Für die genannten Substanzen liegen jeweils mindestens zwei placebokontrollierte Studien mit positivem Ergebnis vor (Übersichten: Yatham et al. 2013; Grunze et al. 2009; McIntyre und Yoon 2012). Die Gabe von Clozapin bleibt aufgrund des Nebenwirkungsprofils und Risikos der Blutbildschädigung (Agranulozytose) heute den therapieresistenten manischen Episoden vorbehalten.
Klinische Erfahrung, aber auch Daten aus einer Netzwerk-Metaanalyse (Cipriani et al. 2011) sprechen dafür, dass die atypischen Antipsychotika den klassischen Neuroleptika hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ebenbürtig und in ihrer Verträglichkeit überlegen sind. Aber auch heute noch kommen im Rahmen der Akutbehandlung von Manien klassische Neuroleptika (z. B. Haloperidol) zur Anwendung, insbesondere, wenn primär organische Ursachen des manischen Syndroms (noch) nicht ausgeschlossen sind. Therapieresistente manische Episoden sprechen auch gut auf eine Elektrokrampftherapie an, jedoch ist die Aufklärung gerade manischer Patienten aufgrund der fehlenden Krankheitseinsicht problematisch.
Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe der Manie
Mood Stabilizerbipolare StörungenDie Gabe von Stimmungsstabilisierern hat sich neben der Akutbehandlung auch im Rahmen der Erhaltungstherapie bzw. auch für die Rezidivprophylaxe bewährt. Die Auswahl richtet sich in erster Linie nach dem bisherigen Krankheitsverlauf (bisheriges Ansprechen, Verträglichkeit), eventuell vorliegenden Komorbidäten sowie anderen biologischen Faktoren (z. B. Lithium-Response von Angehörigen mit bipolaren Störungen). Generell ist davon auszugehen, dass Medikamente, die bei der Akutbehandlung wirksam waren, auch für die Langzeitbehandlung effektiv sind. Ein abruptes Absetzen speziell von Lithium führt zu einem erhöhten Rückfallrisiko und sollte deswegen vermieden werden.

Behandlung depressiver Episoden („bipolare Depression“)

Mood Stabilizerbipolare StörungenDer Einsatz von Stimmungsstabilisierern als erstem Behandlungsschritt, insbesondere bei leichten bis mittelschweren depressiven Zuständen, stellt eine wichtige Therapieoption dar (Übersicht: Bauer et al. 2012). Die alleinige Gabe bzw. die Kombinationsbehandlung mit Lithium ist auch unter dem suizidprophylaktischen Aspekt in die Therapieentscheidung einzubeziehen. Valproat und ebenso Carbamazepin sind nach heutigem Kenntnisstand nicht für eine Monotherapie der bipolaren Depression zu empfehlen, gleichwohl können sie jedoch in der Kombinationstherapie mit einem Antidepressivum hilfreich sein. Für Lamotrigin wurde vor allem für schwergradig depressive Episoden ein positiver Effekt belegt (Calabrese et al. 1999; Geddes et al. 2009). Aufgrund der schrittweisen, langsamen Aufdosierung ist Lamotrigin für die Akutbehandlung depressiver Episoden allerdings wenig geeignet.
Wurde der Patient bereits mit einen Stimmungsstabilisierer behandelt („breakthrough depression“), ist wenn möglich zunächst die Dosis zu erhöhen (Nolen und Bloemkolk 2000). Führt diese Maßnahme zu keiner Besserung, ist die Kombination mit einem Antidepressivum eine nächste Option.
Antidepressivabipolare StörungenBei schweren depressiven Zuständen bzw. bei fehlender Response auf einen Stimmungsstabilisier ist (aus europäischer Sicht) der Einsatz von Antidepressiva meist unumgänglich. Sowohl klassische Antidepressiva als auch Antidepressiva der neuen Generation haben sich als wirksam bei der Behandlung der bipolaren Depression erwiesen. Dabei scheinen TZA (trizyklische Antidepressiva) ein höheres Switch-Switch-RisikoRisiko als SSRI (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) zu haben (Bottlender et al. 2001). Duale Antidepressiva (z. B. Venlafaxin) scheinen ein höheres Umschlagrisiko aufzuweisen als SSRI, hingegen MAO(Monoaminooxidase)-Hemmer ein relativ niedriges (Silverstone 2001). Auch der Einsatz des atypischen Antidepressivums Bupropion ist zu erwägen; allerdings liegen derzeit außer günstigen Erfahrungsberichten aus den USA wenige Daten zum Switch-Risiko vor.
Eine internationale Expertengruppe, eingesetzt von der globalen Fachgesellschaft „International Society for Bipolar Disorders“ (ISBD), entwickelte ein Konsensuspapier auf der Basis der Delphi-Methode über den Einsatz von Antidepressiva in den verschiedenen Behandlungsphasen bipolarer Störungen. Als Basis für die Umfrage unter den Experten diente eine systematische Literatursuche zur Identifizierung aller relevanten kontrollierten Studien zu den verschiedenen Fragestellungen. Die wesentlichen Ergebnisse der Task Force sind:
  • Es findet sich eine erhebliche Diskrepanz zwischen dem weitverbreiteten Einsatz von Antidepressiva und der zugrunde liegenden geringen Evidenz aus kontrollierten Studien (u. a. Zahl der Studien, Effektstärken).

  • Insgesamt ist die Zahl aussagekräftiger kontrollierter Studien als zu gering zu bezeichnen, um sichere Aussagen über den Einsatz von Antidepressiva treffen zu können. Liegen im Einzelfall anamnestisch positive Behandlungserfahrungen mit Antidepressiva vor, ist der Einsatz gerechtfertigt (gilt sowohl für die Akutbehandlung als auch die Rezidivprophylaxe).

  • Bei der Bipolar-I-Störung sollten Antidepressiva nur zusammen mit einem Stimmungsstabilisierer gegeben werden; für die Gruppe der SSRI und Bupropion ist das Risiko eines „Switch“ in die Manie niedriger als für die Gruppe der Trizyklika, Tetrazyklika und SNRIs (Venlafaxin, Duloxetin).

Eine neuere epidemiologische Studie von Viktorin et al. (2014) verwendete Behandlungsdaten von 3 240 bipolaren Patienten aus dem nationalen Register Schwedens, um die Frage des Switch-Risikos unter der Therapie mit Antidepressiva zu untersuchen. Die Monotherapie mit Antidepressiva war deutlich mit dem Risiko eines Switches assoziiert (Hazard Ratio, HR, von 2.83), während die Gruppe, die zusätzlich Stimmungsstabilisierer erhielt, kein erhöhtes Risiko aufwies (HR=0.79). Diese Untersuchung liefert weitere Belege dafür, dass ein zusätzlich verordneter Stimmungsstabilisierer einen guten Schutz vor dem Switch in die Manie bietet.
Antipsychotikabipolare StörungenAuch bei der Behandlung der akuten bipolaren Depression konnten in den letzten Jahren positive Effekte atypischer Antipsychotika gezeigt werden. Insbesondere für Quetiapin konnte eine gute Wirksamkeit für bipolare Depressionen (sowohl im Rahmen der Akuttherapie als auch für die Erhaltungstherapie) belegt werden (z. B. Weisler et al. 2008; Young et al. 2010), sodass diese Substanz mittlerweile für diese Indikationen bei bipolarer Störung zugelassen ist. In mehreren aktuellen Leitlinien (z. B. CANMAT/Canada, Yatham et al. 2013, WFSBP, Grunze et al. 2010, UK, Goodwin 2009; Pfennig et al. 2012; Pfennig et al. 2013) wird Quetiapin als Strategie der ersten Wahl empfohlen.
Für die Kombination von Olanzapin mit Fluoxetin konnte sowohl für unipolare als auch für bipolare Depressionen eine Wirksamkeit gezeigt werden (Tohen et al. 2003). Auch für Aripiprazol und Risperidon gibt es Hinweise auf antidepressive Effekte, allerdings deutlicher bei unipolarer Depression zur Augmentation von Antidepressiva.
Eine Kombinationstherapie eines Antidepressivums plus atypischem Antipsychotikum ist besonders beim Vorliegen einer psychotischen Symptomatik (ähnlich wie bei der unipolaren Depression) zu empfehlen. Die Gabe von atypischen Antipsychotika sollte immer berücksichtigen, dass auch diese Substanzen extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen verursachen können. Im Falle besonders ängstlich-agitierter Syndrome kann die vorübergehende Gabe von Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam) die Behandlung unterstützen, wobei diese aufgrund des Abhängigkeitspotenzials so kurz wie möglich sein sollte.
Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe der bipolaren Depression
Anders als bei der Behandlung der unipolaren DepressionbipolareDepression wird die weitere Gabe von Antidepressiva nach Erreichen der Remission als Erhaltungstherapie bzw. zur Rezidivprophylaxe kontrovers diskutiert. Hierbei ist zu beachten, dass das Umschlagen in eine Manie nicht nur bei der Gabe eines Antidepressivums, sondern auch beim abrupten Absetzen beobachtet wurde. Gerade bei der Erhaltungstherapie bzw. der Rezidivprophylaxe muss der individuelle Krankheitsverlauf des Betroffenen berücksichtigt werden.
In der systematischen Übersichtsarbeit von Beynon et al. (2009) konnten Valproat, Lamotrigin und Imipramin als wirksam in der Prävention depressiver Episoden bestätigt werden, wobei Imipramin aufgrund seines Nebenwirkungsprofils sowie des als erhöht geltenden Switch-Risikos heute nur noch selten eingesetzt wird. Aktuelle Studien konnte dies auch für Quetiapin und Lithium belegen (Übersicht: Cruz et al. 2009).
Aufgrund des deutlich erhöhten (10- bis 15-fach) Suizidrisikos bei Patienten mit bipolaren Störungen, und hier insbesondere im Rahmen depressiver Episoden, sollte eine Rezidivprophylaxe mit Lithium in die Therapieentscheidungen mit einbezogen werden (Lewitzka et al. 2013). Lithium stellt bisher die einzige Substanz dar, für die eine suizidprotektive Wirkung (und zwar unabhängig vom rezidivverhindernden Effekt) bei affektiven Störungen belegt ist (Tondo und Baldessarini 2009; Cipriani et al. 2013). Selbst im Fall eines nicht ausreichenden Ansprechens der affektiven Symptomatik ist die weitere Gabe hinsichtlich des suizidprophylaktischen Effekts zu erwägen. Wichtig ist in jedem Fall, dass ein plötzliches Absetzen (wie es auch für andere Substanzen im Rahmen der Therapie von bipolaren Störungen empfohlen wird) vermieden wird. Ein Algorithmus gibt einen Überblick über ein mögliches Vorgehen (Abb. 13.9).
Behandlung therapieresistenter bipolarer Depressionen
Depression, chronische/therapieresistentebipolareEin Ausbleiben der Behandlungserfolge einer antidepressiven oder antimanischen Therapie liegt häufig nicht an der Erkrankung selbst, sondern an einer suboptimalen Durchführung der Therapie. Deshalb sollten verschiedene Möglichkeiten der Therapieoptimierung bedacht werden, bevor eine Änderung des Gesamtbehandlungsplans vorgenommen wird (Tab. 13.5).
Definitionsgemäß spricht man von Therapieresistenz, wenn unter der Behandlung mit zwei Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsschwerpunkte in adäquater Dosierung und ausreichend langer Dauer (4–6 Wochen) keine Besserung der Symptomatik eintritt. Spricht ein Patient auf die initiale Behandlung nicht an, sind neben der Compliance des Patienten und möglichen Wechselwirkungen mit anderen Substanzen auch Begleiterkrankungen zu überprüfen.
Besonders für die Augmentationsstrategie (auch als Add-on-Therapie bezeichnet) bewährt hat sich Lithium, das in zahlreichen Studien (vor allem für unipolare Depressionen) als wirksam nachgewiesen werden konnte (Crossley und Bauer 2007). Aber auch Untersuchungen an bipolaren Patienten zeigten eine gute Wirksamkeit von Lithium im Rahmen eines Augmentationsverfahrens (Sugawara et al. 2010). Für weitere Add-on-Strategien ist auch der Einsatz von Lamotrigin oder von Schilddrüsenhormonen zu erwägen, wobei besonders für das Schilddrüsenhormon L-Thyroxin in hoher, supraphysiologischer Dosierung in Studien und Fallberichten eine Wirksamkeit belegt werden konnte (Stamm et al. 2013; Bauer et al. 2005, 2016). Auch atypische Antipsychotika haben sich als Zusatztherapien bewährt, ebenso wie die EKT (Daly et al. 2001).
Tiefe Hirnstimulation (THS) bei der Behandlung der refraktären bipolaren Depression
Bisherige Studien zur antidepressiven Wirksamkeit der THS fokussieren überwiegend auf drei zentrale Knotenpunkte innerhalb des Depressionsnetzwerks: den vorderen Schenkel der Capsula interna, den Nucleus accumbens und das subgenuale Cingulum (Cg25). Eine aktuelle Open-label-Studie der Arbeitsgruppe um Helen Mayberg untersuchte 10 Patienten mit einer unipolaren Depression und 7 Patienten mit einer Bipolar-II-Störung und zeigte die gleiche Effektivität der Cg25-THS über einen Beobachtungszeitraum von 24 Wochen in beiden Patientengruppen (Holtzheimer et al. 2012). Im Therapieverlauf kam es zu keiner hypomanen oder manischen Episode und zu keiner Symptomverschlechterung nach Remission. In Ergänzung zu dieser Studie berichten Torres und Mitarbeiter (2013) von einer anhaltenden antidepressiven Wirkung der Cg25-THS bei einer 74-jährigen Bipolar-I-Patientin mit einer zuletzt über zwei Jahre therapierefraktären depressiven Episode. Auch hier kam es während des Beobachtungszeitraums von 9 Monaten zu keiner hypomanen oder manischen Episode. Diese ersten Berichte sind vielversprechend, weitere Untersuchungen in kontrollierten Studiendesigns über längere Beobachtungszeiträume sind erforderlich.
Gute Effektivität der EKT bei bipolarer Depression?
Für die Behandlung der schweren, v. a. wahnhaften bipolaren Depression hat sich die Elektrokrampftherapie (EKT)Depression, bipolareElektrokrampfbehandlung (EKT) als wirksames Behandlungsverfahren erwiesen (Loo et al. 2010). Aus der Angst heraus, ein Umschlagen in die Manie zu provozieren, haben wir die EKT allerdings sehr viel weniger bei bipolaren Depressionen als bei unipolaren Depressionen eingesetzt. Unter einem medikamentösen „antimanischen Schutz“ (z. B. Lithium oder Valproat) ist diese Angst jedoch weitgehend unbegründet: ohne die gleichzeitige Gabe eines Stimmungsstabilisierers wurde hier ein Switch-Risiko von nur etwa 7 % beschrieben (Loo et al. 2010). In einer aktuellen Metaanalyse zeigte sich, dass kein Wirksamkeitsunterschied in der Behandlung depressiver Episoden bei uni- oder bipolar affektiv Erkrankten besteht (Dierckx et al. 2012). Diese Untersuchung belegt den Stellenwert der EKT bei der Behandlung der bipolaren Depression, da einerseits die bipolaren Patienten in den berücksichtigten Studien einen schwereren Krankheitsverlauf hatten und Vorarbeiten das schlechtere Ansprechen dieser Patienten auf Antidepressiva und das Risiko eines Antidepressiva-induzierten Switches zu einer manischen Episode gezeigt haben.

Therapie des Rapid Cycling

Bipolare StörungenRapid CyclingDer Schwerpunkt der Behandlung bei Rapid Rapid CyclingPharmakotherapieCycling (definiert als mindestens vier affektive Episoden in den zurückliegenden 12 Monaten) liegt auf der Verhinderung neuer Episoden. Patienten mit einem schnellen Phasenwechsel weisen häufig nicht erfolgreiche, polypharmazeutische Therapieversuche in ihrer Krankengeschichte auf (Bauer et al. 2008). Ein Therapieversuch mit einer Substanz sollte mindestens über 2 Monate erfolgen, um die Wirksamkeit beurteilen zu können.
Nach heutigem Kenntnisstand ist eine depressive Episode im Rahmen eines bekannten Rapid Cycling möglichst nicht mit einem Antidepressivum zu behandeln, da es Hinweise gibt, dass dies den Verlauf eher weiter verschlechtern kann (Ghaemi 2008).
Empfohlen wird die Kombination zweier Stimmungsstabilisierer, wobei einer besonders wirksam hinsichtlich der Verhinderung manischer Episoden, der andere besonders wirksam hinsichtlich depressiver Episoden sein sollte. Ist dies nicht effektiv, ist auch eine Dreifachprophylaxe zu überdenken, wobei hier besonders auf Arzneimittelinteraktionen (vor allem wenn zwei Antikonvulsiva kombiniert werden) geachtet werden muss.
Für die Behandlung des Rapid Cycling haben sich besonders ValproatRapid CyclingValproat und LamotriginRapid CyclingLamotrigin bewährt (Calabrese et al. 2005). Aber auch atypische Antipsychotika haben in den letzten Jahren eine zunehmende Bedeutung in der Behandlung des Rapid Cycling bekommen, u. a. auch deshalb, weil sie in Studien einen augmentativen Effekt für Lithium und Valproat gezeigt haben (Goldberg und Citrome 2005).

Psychotherapie und Psychoedukation

Bipolare StörungenPsychotherapieNachdem die Psychotherapie bei der Behandlung der bipolaren Erkrankung lange Zeit eine untergeordnete Rolle spielte, wird ihre Rolle als ergänzende Maßnahme zur Pharmakotherapie zunehmend beforscht und gewürdigt (Hautzinger und Meyer 2007; Meyer und Bauer 2011). Hierbei waren randomisierte kontrollierte Studien von zentraler Bedeutung, die die Wirksamkeit von verschiedenen psychotherapeutischen Ansätzen zumindest in einigen wichtigen Zielparametern belegen konnten.
Seit einigen Jahren wird neben der genetischen Vulnerabilität zunehmend die Rolle von „life events“ und anderen Stressfaktoren, die die Rückfallhäufigkeit der bipolaren Erkrankung beeinflussen, beachtet. Analog zum bereits etablierten Vulnerabilitäts-Stress-ModellVulnerabilitäts-Stress-Modellbipolare Störungen der Schizophrenie wurde auch für die bipolare Erkrankung ein Vulnerabilitäts-Stress-Modell vorgeschlagen, das biologische und psychosoziale Faktoren gleichermaßen berücksichtigt und integriert (Lam et al. 1999). Zu den mittlerweile am besten untersuchten psychosozialen Stressfaktoren zählen stresshafte „life events“, chronische familiäre Konflikte (insbesondere ein Familienklima, das sich durch „high expressed emotion“ auszeichnet) sowie die erhöhte Störanfälligkeit und Empfindlichkeit von zirkadianen Rhythmen. Die genannten Stressfaktoren sind grundsätzlich psychologischen Interventionen zugänglich.
Aktuell wird in den Behandlungsleitlinien bipolarer Erkrankungen der Einsatz von Psychotherapie explizit befürwortet (z. B. Calabrese et al. 2004; Goodwin et al. 2009). Forschungsergebnisse legen nahe, dass psychotherapeutische Strategien – in Kombination mit Pharmakotherapie – die Ergebnisse in der Rückfallprophylaxe und in der Kontrolle affektiver Symptomatik verbessern. Bei den psychotherapeutischen Behandlungsansätzen, die in kontrollierten Studien auf ihre Wirksamkeit überprüft worden sind, handelt es sich um die Interpersonelle Therapie unter Regulierung der sozialen Rhythmik (Interpersonal and Social Rhythm Therapy, IPSRT; Frank et al. 2000), die kognitive Verhaltenstherapie (KVT) sowie familientherapeutische Verfahren (Family-Focused Treatment, FFT; Miklowitz und Goldstein 1997), die im Folgenden eingehender besprochen werden.
Interpersonal and Social Rhythm Therapy (IPSRT)
Interpersonal and Social Rhythm Therapy (IPSRT)bipolare StörungenBei der IPSRT handelt es sich um eine Modifikation der auf Klerman et al. (1984) zurückgehenden interpersonellen Therapie (IPT), die in ihrer ursprünglichen Konzeption für die unipolare Depression entwickelt wurde. Die IPSRT bezieht sich vorwiegend auf das pathogenetische Modell von Goodwin und Jamison (1990), wonach die Erkrankung als primär biologisch determinierte Störung gesehen wird, bei der die Betroffenen eine besondere Vulnerabilität für die Störung zirkadianer Rhythmen aufweisen.
Goodwin und Jamison betonen in ihrem Modell das Ineinandergreifen von biologischem System und psychosozialen Faktoren und postulieren drei Mechanismen, über die es zu Rückfällen der bipolaren Erkrankung kommen kann: stresshafte Life Events, Störung von zirkadianen Rhythmen sowie medikamentöse Non-Compliance.
Es liegen bislang zwei kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der IPSRT vor (Frank et al. 1997, 1999). Ergebnisse der ersten Studie zeigten, dass Patienten, die mit IPSRT behandelt wurden (bis zu 52 Wochen), eine signifikant größere Stabilität täglicher Lebensrhythmen entwickelten als eine Vergleichsgruppe, die mit „clinical management“ (CM, kurze, auf die Medikation bezogene Arztgespräche, vergleichbar mit einer minimalen supportiven Psychotherapie) behandelt wurde. Die zweite Studie fand zwischen den beiden Behandlungsgruppen (IPSRT bzw. CM) keinen Unterschied bezüglich des Einflusses auf die affektive Symptomatik oder Rückfallraten. Frank (2001) kommt in einer weiteren Datenanalyse zu dem Schluss, dass es trotz fehlenden Effekts der IPSRT auf die Zeit bis zum Erreichen der Remission oder auf die Rückfallhäufigkeit einen signifikanten Effekt der IPSRT auf subsyndromale Symptome gibt.
Kognitive Verhaltenstherapie (KVT)
Die kognitive kognitive Verhaltenstherapiebipolare StörungenVerhaltenstherapie ist eine gut validierte Behandlungsstrategie affektiver Störungen, insbesondere unipolarer Depressionen (Gloaguen et al. 1998). Die Wirksamkeit der KVT bei der unipolaren Depression lässt sich jedoch nicht ohne weiteres auf die bipolare Depression übertragen. Die bipolare Depression unterscheidet sich klinisch in wichtigen Aspekten von der unipolaren Depression: Danach liegt es nahe, dass eine als Akuttherapie durchgeführte kognitive Verhaltenstherapie der bipolaren Störung sich möglicherweise mehr auf die Verhaltensebene als auf die kognitive Ebene fokussieren sollte.
Im Vordergrund der KVT zur Rezidivprophylaxe steht eine genaue Verhaltens- und Bedingungsanalyse früherer affektiver Episoden, um u. a. die Auslöser, die ersten Frühwarnsymptome sowie vorherige erfolgreiche und weniger erfolgreiche Bewältigungsstrategien zu identifizieren. Dies umfasst sowohl behaviorale als auch kognitive Elemente (Meyer und Hautzinger 2004). Aufbauend auf dieser individuellen Rezidivanalyse wird gemeinsam erarbeitet, auf welche Ziele die Behandlung im Einzelfall fokussieren sollte, z. B. geht es primär um eine bessere Strukturierung des Alltags, um eine Bearbeitung dysfunktionaler Einstellungen, um Verbesserung interpersoneller Kompetenzen. Eine Förderung des Selbstmanagements, z. B. in Form des selbstständigen Erkennens von potenziellen ersten Symptomen und Auslösern für erneute depressive und manische Phasen, die Differenzierungsfähigkeit zwischen normalen Stimmungsschwankungen und Krankheitssymptomen, wird als entscheidend gewertet, um künftig eigenverantwortlich und adäquat mit entsprechenden Warnsymptomen umgehen zu können (Meyer 2008; Meyer und Hautzinger 2004).
Ergebnisse der bislang einzigen Metaanalyse zur KVT über drei Studien zur Rückfallprophylaxe ergeben allerdings ein uneinheitliches Bild (Beynon et al. 2008). Signifikante Wirksamkeitsnachweise für KVT mit ausreichender Stichprobengröße fehlen bislang. Hinweise für die Wirksamkeit gibt eine weitere Studie, wonach Patienten, die zusätzlich zur Psychoedukation eine KVT (13 Sessions) erhielten, 50 % weniger Tage über einen Zeitraum von einem Jahr an depressiver Stimmungslage litten (Zaretsky et al. 2008).
Familientherapeutische Ansätze (Family-Focused Treatment, FFT)
Family-Focused Treatment (FFT)bipolare StörungenBei der von Miklowitz und Goldstein (1997) entwickelten FFT handelt es sich um eine 21 Sitzungen umfassende, manualisierte, verhaltenstherapeutisch orientierte Familientherapie. Ausgangspunkt dieser Intervention ist, dass bestimmte familiäre Interaktionsmuster das Risiko für Rezidive erhöhen (Butzlaff und Hooley 1998). Zusätzlich zu einem psychoedukativen Modul liegt der Schwerpunkt der FFT auf einem Training der Betroffenen mit ihren Bezugspersonen sowohl im Hinblick auf kommunikative als auch auf Problemlösefertigkeiten. Als Rahmenbedingungen für die FFT sind die Präsenz zweier Therapeuten sowie die Durchführung der Behandlung in der häuslichen Umgebung der Betroffenen gesetzt.
Miklowitz et al. (2000, 2003) publizierten Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Studie mit FFT und Pharmakotherapie (n = 103). Die Behandlung mit FFT oder „clinical management“ (Kontrollbedingung) zusätzlich zur Pharmakotherapie dauerte 9 Monate und umfasste bei der FFT 21 Familiensitzungen. Die kurz nach einer Krankheitsepisode eingeschlossenen Patienten im FFT-Behandlungsarm zeigten im ersten Beobachtungsjahr eine deutlichere Reduktion depressiver (nicht aber manischer) Symptome im Vergleich zur Kontrollgruppe. Vor allem Patienten in Familien mit „high expressed emotions“ profitierten von der FFT. Beim Follow-up nach 12 Monaten waren in der FFT-Gruppe weniger Rückfälle als in der Kontrollgruppe aufgetreten (29 % vs. 53 %). Beim Follow-up nach 2 Jahren (Miklowitz et al. 2003) waren in der FFT-Gruppe weiterhin weniger Rückfälle als in der Kontrollgruppe aufgetreten (35 % vs. 54 %). Solomon und Kollegen (2008) fanden in ihrer FFT-Studie eine signifikant geringere Wahrscheinlichkeit für einen erneuten Klinikaufenthalt bei Teilnahme an einem Gruppentherapieangebot, an welchem mehrere Familien gemeinsam mit ihren jeweils erkrankten Angehörigen partizipierten.
Psychoedukation
Unter dem Begriff Psychoedukationbipolare StörungenBipolare StörungenPsychoedukationPsychoedukation werden systematische, didaktisch-psychotherapeutische Interventionen zusammengefasst, die Krankheitsverständnis und den selbstverantwortlichen Umgang mit der Krankheit bei Betroffenen (Patienten und Angehörigen) fördern und bei der Krankheitsbewältigung unterstützen sollen (Bäuml und Pitschel-Walz 2003).
Spezifische Ziele der Psychoedukation sind insbesondere die Vermittlung von Wissen über die Erkrankung, Erzeugen von Krankheitseinsicht, Erkennen von Frühwarnsymptomen, Erhöhung der Medikamenten-Compliance und die Modifikation dysfunktionaler Kognitionen.
Im Hinblick auf die Situation bei bipolaren Störungen erscheint eine Begriffsklärung bezüglich Psychoedukation und Psychotherapie wichtig, wobei viele Experten Psychoedukation als einen wichtigen und integralen Bestandteil von Psychotherapie beurteilen. Unter „Psychoedukation“ versteht man eine hinreichende Information und Aufklärung der Betroffenen (und ggf. ihrer Angehörigen) über ihre Erkrankung, deren Ursachen, Verlauf und Behandlungsmöglichkeiten. Eine eher formale Form der Informationsvermittlung (z. B. Bücher, Patientenbroschüren, Vorträge) kann als „Edukation“ verstanden werden, während Psychoedukation einen interaktionalen Prozess umfasst, in dem z. B. Patient und Therapeut gemeinsam im Gespräch anhand der individuellen Biografie das Wissen über die Erkrankung erarbeiten (Meyer und Bauer 2011).
Inhalte einer Psychoedukation bei bipolaren Störungen (Meyer und Bauer 2011):
  • Beschreibung von Symptomen hypomaner, manischer, depressiver und gemischter Episoden

  • Verlauf und Prognose bipolarer Störungen

  • Vulnerabilitäts-Stress-Modell

  • Rolle von Stress und belastenden Lebensereignissen

  • Rolle genetisch-biologischer Faktoren (z. B. Risiko für Angehörige)

  • Rolle von Risiko- und protektiven Faktoren (z. B. Substanzabusus, stabiler Arbeitsrhythmus)

  • individuelle Analyse der Entstehung der letzten Episoden unterschiedlicher Polarität

  • Besprechen der Erfahrungen in der Psychiatrie

  • individuelle Warnsymptome/Prodromalsymptome (versus normale Schwankungen in der Stimmung und im Verhalten)

  • medikamentöse Behandlungsoptionen (inkl. mögliche Nebenwirkungen)

  • psychologische Behandlungsoptionen und Ansatzpunkte.

Psychoedukation stellt in der Gesamtbehandlung bipolarer Erkrankungen ein wichtiges Bindeglied zwischen Psychotherapie und biologischen Therapieverfahren dar (Vieta et al. 2009). Informationsdefizite bei Betroffenen und Angehörigen bezüglich der Krankheitsursachen, Auslöser und Symptome, psychologischer und biologischer Erklärungsmodelle der Erkrankung sowie einer adäquaten medikamentösen Therapie erhöhen das Risiko von Betroffenen, einen Rückfall zu erleiden. Der Zusammenhang zwischen Wissensmangel und verminderter Compliance der Patienten, insbesondere der medikamentösen Compliance, gilt als gesichert.
Vor dem Hintergrund einer Langzeiterkrankung ist eine stabile langfristige Medikamenteneinnahme von zentraler Bedeutung bei der Vorbeugung einer erneuten Exazerbation der Symptomatik. Psychoedukative Ansätze können als zentraler Vermittler angesehen werden, die von medizinischer Seite angebotenen Behandlungsverfahren wirkungsvoll mit dem Selbsthilfepotenzial von Betroffenen und Angehörigen zu kombinieren.
Primär ergänzt Psychoedukation die medikamentöse Basisbehandlung durch verhaltens- und gesprächstherapeutisch ausgerichtete Elemente, welche die Funktion haben, die Coping-Fähigkeiten der Patienten im Umgang mit ihrer Erkrankung zu fördern. Durch den edukativen Aspekt, d. h. Information und Aufklärung, sollen die Betroffenen eine höhere Compliance für die medikamentöse Therapie aufbauen. Es gibt Hinweise darauf, dass Psychoedukation besonders gute Effekte erzielt, wenn Sie bereits in frühen Erkrankungsstadien eingesetzt wird (Reinares et al. 2010).
Psychoedukation hat sich im Rahmen der bisher durchgeführten Studien als effektive Interventionsform in Ergänzung zur pharmakologischen Behandlung bipolarer Störungen erwiesen. Insbesondere eine Verbesserung der Compliance und des psychosozialen Funktionsniveaus, längere symptomfreie Intervalle und eine geringere Rezidivrate scheinen mit der Teilnahme an psychoedukativen Programmen assoziiert zu sein.
In einer ersten größeren Studie führten Perry und Kollegen (1999) eine randomisierte, kontrollierte Studie zur Rückfallvermeidung bei bipolaren Patienten durch. 69 Patienten, die während der letzten 12 Monate einen Rückfall erlitten hatten, wurden randomisiert und erhielten entweder lediglich eine Standardbehandlung oder eine Standardbehandlung plus eine psychologische Intervention von 7 bis 12 individuellen Sitzungen, mit dem Ziel, Frühwarnzeichen schneller zu erkennen und sofortige Hilfe aufzusuchen. Diese Intervention erwies sich als effektives Vorgehen zur Verlängerung der Zeit bis zum ersten manischen Rückfall sowie zur Reduktion manischer Episoden.
Die bislang größte randomisierte, kontrollierte und einfach verblindete Studie zu Psychoedukation bei bipolaren Patienten wurde bei 120 euthymen Patienten durchgeführt (Colom et al. 2003). Neben der medikamentösen Standardtherapie, die alle Patienten erhielten, nahm die Hälfte der Patienten nach Zufallszuordnung zusätzlich an der Gruppenpsychoedukation teil, welche aus 21 90-minütigen Sitzungen für acht bis zwölf Patienten bestand. Durch die psychoedukative Intervention konnte neben der Verlängerung der Zeit bis zu einem Rückfall in eine manische, depressive oder gemischte Episode auch die Anzahl der Patienten, die einen Rückfall erlitten, signifikant reduziert werden. Am Ende des 2-Jahres-Follow-up waren darüber hinaus die Anzahl der Hospitalisierungen pro Patient sowie die Krankenhausaufenthaltsdauer der Psychoedukationsgruppe signifikant geringer. Die Teilnahme an der Intervention konnte die Rückfallwahrscheinlichkeit, die Anzahl der Rückfälle in manische und depressive Episoden sowie die Hospitalisierungsdauer signifikant reduzieren. Die Zeit bis zu einem Rückfall wurde ferner durch die Psychoedukation signifikant verlängert (Colom et al. 2004).
Die empirische Befundlage zu psychoedukativen Ansätzen, die Angehörige bzw. Familien einbeziehen, zeigt ähnlich günstige Untersuchungsergebnisse (Miklowitz et al. 2003; Perlick et al. 2010; Madigan et al. 2011). Verständnisgewinn für den Betroffenen und die Möglichkeit zum Erfahrungsaustausch werden dabei besonders hervorgehoben. Im Rahmen der Follow-up-Untersuchung nach 2 Jahren zeigten die Patienten der Experimentalgruppe weniger Rückfälle, eine längere Zeit bis zum Rückfall sowie eine bessere Compliance als die Patienten der weniger intensiven Interventionsbedingung. Psychoedukation spezifisch für Angehörige (Reinares et al. 2008) erbrachte signifikant längere rückfallfreie Intervalle für bipolare Patienten im jeweils untersuchten 12-Monats-Zeitraum.
Neurokognitive Interventionsprogramme
Gut untersucht ist, dass 40–60 % der Patienten mit einer bipolar affektiven Störung neurokognitive Beeinträchtigungen nicht nur während akuter Stimmungsepisoden, sondern auch während euthymer Perioden erfahren. Bis vor kurzer Zeit wurden Strategien des „kognitiven Trainings“ in erster Linie jedoch als eine Intervention für schizophren erkrankte Patienten angesehen und es existierte kaum Wissen über die Wirkung von „neurokognitivem Training“ bei Patienten mit affektiven Erkrankungen. Torrent et al. (2013) untersuchten die Wirksamkeit von „funktionalem Training“ („functional remediation“) in einer Stichprobe von euthymen Patienten mit bipolarer Störung. „Funktionales Training“ ist ein neues neurokognitives Interventionsprogramm, das speziell für bipolar erkrankte Patienten entwickelt wurde und neurokognitive Aspekte wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutive Funktionen trainiert, dabei aber den Schwerpunkt auf die Erfüllung der notwendigen Anforderungen des Alltags legt. Die Patienten werden angeleitet zu Übungen hinsichtlich ihrer Merkfähigkeit, Aufmerksamkeit, Problemlösefähigkeit, „Multitasking“ und Organisation, um ihre funktionalen Fähigkeiten zu verbessern. In einer multizentrischen randomisierten, raterverblindeten klinischen Versuchsanordnung mit 239 ambulanten Patienten mit bipolarer Störung nach DSM-IV-Kriterien wurde „funktionales Training“ (N=77) über 21 Wochen lang mit Psychoedukation (N=82) und „Routinebehandlung (TAU)“ (N=80) verglichen; die pharmakologische Behandlung wurde in allen drei Gruppen unverändert belassen. „Funktionales Training“ zeigte sich dabei signifikant wirksamer bezüglich Verbesserungen im funktionalen Ergebnis verglichen mit den Bedingungen der Routinebehandlung (TAU).

Leitlinien

Es gibt eine Vielzahl an evidenzbasierten Leitlinien zur Behandlung bipolarer Störungen, sowohl von nationalen als auch internationalen Fachgesellschaften herausgegeben (Übersicht: Bauer 2012). Trotz zunehmender Standardisierung der Methodik zur Erstellung von Leitlinien (Pfennig et al. 2010) unterscheiden sich diese Leitlinien jedoch in einzelnen Punkten beträchtlich.
Seit 2007 wurde von der Deutschen Gesellschaft für Bipolare Störungen (DGBS) e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) die erste deutschsprachige evidenz- und konsensbasierte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie bipolarer Störungen entwickelt, die das Potenzial bietet, Therapeuten, Patienten und Angehörigen mehr Sicherheit bei der Entscheidungsfindung zu ermöglichen und die Versorgungserfahrungen von Patienten und Angehörigen zu verbessern (Bauer et al. 2012; Pfennig et al. 2012; Pfennig et al. 2013). Neben Empfehlungen zur Diagnostik und Behandlung enthält die Leitlinie auch solche zum trialogischen Handeln, zu Wissensvermittlung und Selbsthilfe sowie zu Versorgungsstrategien für diese komplexe Erkrankung. Diese S3-Leitlinie „Bipolare Störungen“ wurde im Mai 2012 online veröffentlicht (als Buch im August 2013, DGBS e. V. und DGPPN 2013). S3 (Stufe 3) steht für die bestmögliche evidenzbasierte Methodik, die eine Leitlinie derzeit haben kann. Dies bedeutet unter anderem, dass die gesamte internationale wissenschaftliche Fachliteratur systematisch aufzubereiten und zu bewerten war, und dass sich alle relevanten Gruppen in einem Konsensusverfahren auf die Empfehlungen der Leitlinie einigen mussten.
Auf eine ausführliche Darstellung dieser Leitlinien verzichten wir an dieser Stelle; sie können aber im Internet kostenlos eingesehen werden. Zu den international am häufigsten zitierten und qualitativ hochwertigsten Leitlinien zählen die der folgenden Fachgesellschaften, die regelmäßig aktualisiert werden:

Die wichtigsten Behandlungsgrundsätze

  • Die Früherkennung und bedarfsgerechte Frühintervention bei Prodromalzuständen und Frühphasen der Erkrankung gewinnt zunehmend an Bedeutung.

  • Multimodale Behandlungskonzepte sind für die Langzeitbehandlung essenziell. Pharmakotherapie, Psychoedukation und spezifische Psychotherapie sind dabei die Hauptsäulen.

  • Lithium ist der „Goldstandard“ in allen wichtigen nationalen und internationalen Leitlinien für die Rezidivprohylaxe bipolarer Störungen.

  • Lithium hat zudem eine antisuizidale Wirkung, was bislang für keine andere psychotrope Substanz im Bereich der affektiven Störungen nachgewiesen wurde.

  • Die Evidenzbasis hinsichtlich des rezidivprophylaktischen Effekts von Lithium hat sich seit 2004 weiter erhöht und verbessert, insbesondere auch hinsichtlich der Verhinderung depressiver Episoden. Somit ist Lithium auch vor dem Hintergrund der langjährigen klinischen Erfahrung (> 60 Jahre) die wertvollste medikamentöse Behandlungsoption in der Langzeitbehandlung. Die Behandlung mit Lithium bedarf allerdings eines sorgfältigen Monitorings.

  • Neue kontrollierte Studien weisen darauf hin, dass ausreichende Lithium-Serumspiegel (> 0,6 mmol/l) angestrebt werden sollen, um die prophylaktische Wirksamkeit zu erreichen.

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