Medizinwelt | Psychiatrie | State of the Art | Chronische und therapieresistente Depressionen (ICD-10 F3)

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B978-3-437-24911-2.00012-2

10.1016/B978-3-437-24911-2.00012-2

978-3-437-24911-2

Elsevier GmbH

Abb. 12.2

(Daten aus Keller et al. 2000; N = 681). [F640-002]

Depression, chronische/therapieresistenteKombinationstherapieKombinationstherapie bei chronischer Depression.

CBASP = Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy .

Abb. 12.3

(modifiziert nach McCullough 2000). [L231/G636]

Situationsanalyse: Bogen zum Bewältigungsverhalten .

Abb. 12.4

[L231]

Therapeutische Möglichkeiten bei teilweisem oder Nichtansprechen¹ auf die anfängliche Behandlung mit einem Antidepressivum bei Major Depression (nach Bauer et al. 2013).

Chronische Depressionen – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 12.1
Lebenszeitprävalenz	13–26 %¹ für Depressionen insgesamt; ca. 20⁶–26,8⁷ % aller Depressionen verlaufen chronisch (> 2 Jahre)
Punktprävalenz	5,6 % für Depressionen insgesamt¹
Geschlechterverhältnis	2:1 Frauen:Männer¹
Erkrankungsalter	Erstmanifestation meist vor dem 21. LJ, erste Symptome oft schon in der Kindheit
Wichtige Komorbiditäten	Angst- und Panikerkrankungen: 46 %; Substanzmissbrauch und -abhängigkeit: ca. 30 %; Persönlichkeitsstörung: > 50 %¹
Erblicher Faktor	Für dysthyme Störungen konnte gezeigt werden, dass diese Erkrankungen häufiger bei Angehörigen 1. Grades von Major-Depression-Erkrankten auftreten als in der allgemeinen Bevölkerung¹
Leitlinien	APA 2010³ NICE 2016⁴, S3-Leitlinie der DGPPN Revision 2015², evidenzbasierte Leitlinie im Auftrag der Fachgruppe Klinische Psychologie⁵, European Psychiatric Association⁸

Berger et al. 2015

S-3-Leitlinie 2015

APA 2010

NICE 2016

De Jong-Meyer et al. 2007;

Spijker et al. 2002

Satyanarayana et al. 2009

Jobst et al. 2016

Therapieresistente Depressionen – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 12.2
Lebenszeitprävalenz	keine verlässlichen epidemiologischen Zahlen¹
Punktprävalenz	ca. 20 % aller Depressionen sprechen auf mindestens zwei Behandlungsversuche mit Antidepressiva nicht an (klinisch gängige Definition von Therapieresistenz); weitere 30 % dieser therapieresistenten Patienten sprechen auf einen dritten Behandlungsversuch an¹
Geschlechterverhältnis	2,5–3:1 Frauen:Männer¹
Erkrankungsalter	am häufigsten bei depressiven Patienten im mittleren Lebensalter¹
Wichtige Komorbiditäten	• Angsterkrankungen • Substanzmissbrauch und -abhängigkeit • Persönlichkeitsstörungen¹
Erblicher Faktor	keine verlässlichen epidemiologischen Zahlen¹
Leitlinien	APA 2016²; evidenzbasierte Leitlinie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)³

Bauer et al. 2005

APA 2016

Bauer et al. 2013

Ursachen für Pseudotherapieresistenz und Non-Response auf Antidepressiva

Tab. 12.3
	Mögliche Ursache und Interventionsmöglichkeit
Zu kurze Behandlung	4–6 Wochen konsequente Therapie mit adäquater Dosis
Zu niedrige Dosierung	Erhöhung der Dosierung
Zu niedrige Plasmaspiegel	Compliance überprüfen; Test des genetischen Polymorphismus (Genotypisierung der Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzyme)
Mangelnde Compliance	Psychoedukation verstärken (u. a. Erörterung möglicher Ursachen, Krankheitskonzepte und eventueller Folgen); Nebenwirkungen als Compliancehürde beachten und ggf. Gegenmaßnahmen treffen; Verabreichung der Medikamente in Flüssigform oder parenterale Gabe (unter stationären Bedingungen)
Falsche oder unzureichend differenzierte psychiatrische Diagnose	erneute Exploration; besondere Berücksichtigung von Abhängigkeitserkrankungen (v. a. Alkohol und Benzodiazepine), Berücksichtigung von komorbiden Angst- und Zwangssymptomen; konsekutive Umstellung bzw. Ergänzung entsprechender Behandlungen
Übersehene somatische Diagnose	Überprüfung der Schilddrüsenfunktion, Routinelabor, zerebrale Bildgebung, Ausschluss einer internistischen – auch infektiologischen (z. B. HIV) – oder neurologischen Genese der Depression
Zugrunde liegende psychosoziale Stressoren	Ergreifen entsprechender Maßnahmen (Psychotherapie, Sozialarbeit)

Biologische Behandlungsstrategien bei Patienten mit behandlungsrefraktärer depressiver Störung, die auf Antidepressiva nur teilweise oder nicht ansprechen

(adaptiert nach Bauer et al. 2002, 2007, 2013)

Tab. 12.4
Strategie	Mechanismus/Klassifizierung	Evidenzlevel
Pharmakologische Augmentation
Lithium	Stimmungsstabilisierer	A
Quetiapin	atypisches Antipsychotikum	A
Aripiprazol	atypisches Antipsychotikum	A
Olanzapin	atypisches Antipsychotikum	B
Risperidon	atypisches Antipsychotikum	B
Carbamazepin	Antikonvulsivum/Stimmungsstabilisierer	C
Valproat	Antikonvulsivum/Stimmungsstabilisierer	C
Lamotrigin	Antikonvulsivum/Stimmungsstabilisierer	D
Pindolol	5-HT_1A-Autorezeptor-Antagonist, Beta-Rezeptor-Blocker	C
Buspiron	5-HT_1A- und D₂-Rezeptor-Agonist	C
Stimulanzien	Dopamin- und Noradrenalin-Ausschüttungs- und Wiederaufnahmehemmung	C
Bromocriptin	Dopamin (D₂)-Agonist	C
Pergolid	Dopamin (D₁/D₂)-Agonist	C
Reserpin	Wiederaufnahmehemmung der biogenen Amine	C
Hormonelle Augmentation
Triiodthyronin (T₃)	Schilddrüsenhormon	B
L-Thyroxin (L-T₄)	Schilddrüsenhormon	C
Östrogen (nur Frauen)	ovariales Steroidhormon	C
Dehydroepiandrosteron (DHEA)	adrenales androgenes Hormon	C
Sonstige
Ketoconazol, Metyrapon	periphere Kortisolsuppression	C
L-Tryptophan	essenzielle Aminosäure, 5-HT-Vorläufer	C
Nichtpharmakologisch
Elektrokrampftherapie (EKT)	elektrische Stimulation um einen generalisierten Krampfanfall auszulösen	A
Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)	nichtinvasive Stimulation des zerebralen Kortex	B
Vagusnervstimulation (VNS)	autonome Signale zu limbischen und kortikalen Arealen	C

Tabelle beinhaltet keine Kombinationen von Antidepressiva

Nichtmedikamentöse somatische Therapieverfahren bei Depression (immer als Add-on zu Pharmakotherapie und Psychotherapie)

Tab. 12.5
Therapieart	Anwendung bei	Intensität, Dauer, Dosis	Begrenzungen	Spezifische Evidenz bei TRD
Sport, Ausdauertraining (Stathopoulou et al. 2006; Knubben et al. 2007)	Depression, Angststörungen	z. B. 3 × 30 min oder 6 × 15 min/Woche	Compliance! individuelle Anpassung Trainingsprogramm	1 offene Studie, n = 33 (Mota-Pereira et al. 2011). 1 offene Vergleichsstudie mit EKT, Ausdauertraining oder der Kombination von beidem (Salehi et al. 2014)
Lichttherapie (Tuunainen et al. 2004)	saisonale Depression	z. B. täglich morgens 10 000 Lux-Lampe 40 min über 14 Tage	Compliance; Wirksamkeit bei nichtsaisonaler Depression weniger gut belegt	nein
Wachtherapie	bei schwerer Depression, bes. bei Tagesschwankungen u. Hyperarousal	seriell 2–3 Mal pro Woche; partiell ab 1:30	nur im stationären Rahmen; Rückfälle nach Erholungsschlaf	1 offene Studie, n = 13 (Wachtherapie, gefolgt von Schlafphasenvorverlagerung und Lichttherapie) (Echizenya et al. 2013)
EKT (UK ECT Review Group 2003)	Therapieresistenz	6–12 Mal in Abständen von 2–3 Tagen, Beginn mit rechts unilateraler Stimulation, bei Nicht-Ansprechen bilaterale Stimulation	Kurznarkose	spezifische Evidenz und Leitlinienempfehlung (S3-Leitlinie Depression; APA Task Force on ECT 2001)
r-TMS (Lee et al. 2012)	Therapieresistenz	linksseitige hochfrequente Stimulation bei 120 % der motorischen Schwelle, täglich über 2 Wochen	Wirksamkeit bei hochgradiger Resistenz fraglich	1 Metaanalyse (Lam et al. 2008)
Tiefe Hirnstimulation	Therapieresistenz	stereotaktische Implantation von Elektroden in subkortikale Areale	nur im Rahmen von Studien	mehrere RCTs in verschiedenen Stimulationsarealen (s. unten)
Vagusstimulation	Therapieresistenz	Schrittmacherimplantation und Verbindung mit linkem N. vagus	nur im Rahmen von Studien	spezifische Evidenz durch RCT (George et al. 2000; Rush et al. 2000; Rush et al. 2005b)

Chronische und therapieresistente Depressionen (ICD-10 F3)

12.1

Diagnostik Elisabeth Schramm216
12.2

Psychotherapie chronischer Depressionen Elisabeth Schramm217
- 12.2.1
  Datenlage217
- 12.2.2
  Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)221
12.3

Pharmakotherapie von chronischen und therapieresistenten depressiven Störungen Michael Bauer und Mazda Adli226
- 12.3.1
  Pharmakotherapie chronischer (dysthymer) Störungen226
- 12.3.2
  Double Depression und weitere chronische Depressionen227
- 12.3.3
  Strategien bei Nichtansprechen der Initialtherapie und therapieresistenter depressiver Episoden227

12.1

Diagnostik

Elisabeth Schramm

Depression, chronische/therapieresistenteDepression, chronische/therapieresistenteDiagnostikEtwa bis zu ein Drittel aller Depressionen sind als chronisch einzustufen (Murphy und Byrne 2012; Agosti 2014), wobei die Definition einer chronischen Depression in der Literatur hinsichtlich der Dauer (mind. 1–3 Jahre), des Verlaufstyps seit dem ersten Auftreten (Tab. 12.1) und der Schwere (Dysthymie, chronische Major Depression) variiert (s. Angst et al. 2009). Bisher unterteilten moderne Klassifikationssysteme chronische Depressionen in folgende Formen (Abb. 12.2): Depression, chronische/therapieresistenteFormen

•

chronische major depressive Episoden (MDE mit einer Dauer von mehr als 2 Jahren)
•

dysthyme Störung (leichter ausgeprägte Symptomatik für länger als 2 Jahre)
•

Double Depression (MDE auf eine dysthyme Störung aufgesetzt)
•

MDE mit unvollständiger Remission.

Abb. 12.1

[L231]

Formen chronischer Depression (modifiziert nach Dunner 2001).

MDE = major depressive Episode.

Die Validität dieser Unterteilung wurde jedoch kontrovers diskutiert (z. B. Rhebergen et al. 2009), weswegen sie im DSM-5 (APA 2013) nicht mehr übernommen, sondern stattdessen in einer Kategorie, der „persistierenden depressiven Störung“, zusammengeführt wurde. Die neue Klassifizierung erscheint klinisch sinnvoll, insbesondere in Bezug auf die Abgrenzung zu nicht chronischen Depressionsformen (Murphy und Byrne 2012). Chronische Depressionen sind nicht nur häufige und besonders einschränkende Erkrankungen (Satyanarayana et al. 2009), sondern gelten aufgrund ihrer Hartnäckigkeit, ausgeprägter Komorbidität Depression, chronische/therapieresistenteKomorbiditätmit anderen psychischen und physischen Störungen, dem meist frühen Beginn sowie der hohen Rate an Frühtraumatisierungen als schwierig zu behandeln bzw. therapieresistent.

Umfassende Untersuchungen (Kocsis et al. 2008; Klein et al. 2008) bestätigen allerdings auch, dass chronische Formen der Major Depression nach wie vor unzureichend diagnostiziert sowie – insbesondere hinsichtlich psychotherapeutischer Behandlungsstrategien (McMahon et al. 2012) – unzureichend oder inadäquat behandelt werden (Torpey et al. 2008; Spijker 2013). Mit weniger als 10 % zeigen sie außerdem eine nur geringe Spontanremission und auch das Ansprechen auf Placebo beträgt lediglich 12–15 % (McCullough 2003). Als Risikofaktoren für einen chronischen Verlauf gelten: jüngeres Alter bei Beginn, längere Episodendauer und affektive Störungen in der Familienanamnese (Hölzel et al. 2011).

Die häufige Komorbidität Depression, chronische/therapieresistenteKomorbiditätmit anderen psychischen Erkrankungen, insbesondere mit Angststörungen, Alkoholabhängigkeit und Persönlichkeitsstörungen, sowie mangelnde soziale Integration (Hölzel et al. 2011; Härter et al. 2018) verkomplizieren häufig zusätzlich die Behandlung und Therapieresistenz tritt gehäuft auf. Klinisch ist in diesem Zusammenhang die Abgrenzung von therapieresistenten, inadäquat vorbehandelten und bisher unbehandelten chronisch-depressiven Störungsbildern relevant. Über die Definition einer behandlungsresistenten Depression besteht allerdings bisher nur wenig Konsens (Kap. 12.3). Als Voraussetzung gilt, dass Patienten auf mindestens zwei unterschiedliche, ausreichend lang und hoch dosierte Antidepressiva aus verschiedenen Wirkstoffklassen keine Response gezeigt haben. Eine verbindliche Definition der psychotherapeutischen Behandlungsresistenz gibt es bislang nicht. Für die Behandlung therapieresistenter Depressionen wird gefordert, ähnlich wie bei chronischen Depressionen über die Symptomreduzierung hinaus am Umgang mit der Störung, der Funktionsfähigkeit sowie der Lebensqualität des Betroffenen anzusetzen (z. B. Keitner und Mansfield 2012). Die chronische Depression tritt nicht nur häufig auf (Tab. 12.2), sondern ist im Vergleich zu akut-episodischen Depressionen weitaus beeinträchtigender und mit einem deutlich höheren Ausmaß an Komorbidität verbunden (Angst et al. 2009; Murphy und Byrne 2012). Chronisch-depressive Störungen haben in der Regel auch einen früheren Beginn und führen zu einer stärkeren Inanspruchnahme des Gesundheitssystems, darunter auch stationäre Behandlungen (zusammengefasst in Arnow und Constantino 2003; Murphy und Byrne 2012). Darüber hinaus unternehmen chronisch-depressive Patienten häufiger Suizidversuche als Patienten mit einer akuten Major Depression (Klein et al. 1999). In mehr als 70 % der Fälle beginnt die chronische Depression vor dem 21. Lebensjahr („früher Beginn“) und geht dann mit einer ausgeprägteren Beeinträchtigung und Komorbidität mit Achse-I- und -II-Störungen einher und zeigt einen ungünstigeren Verlauf als chronische Depressionen mit spätem Beginn. Mindestens 60 % aller chronisch Depressiven erlitten ein frühes interpersonelles Trauma bzw. ausgeprägte Belastungen in der Kindheit. Es gilt als nachgewiesen, dass Missbrauch in der Kindheit und Jugend mit frühem Beginn und chronischem Verlauf von Depressionen einhergeht (Wiersma et al. 2009; Angst et al. 2011; Teicher et al. 2013).

Merke

Chronische Depressionen sind häufig mit höherer Komorbidität und stärkerer Beeinträchtigung verbunden als akut episodische Depressionen.

12.2

Psychotherapie chronischer Depressionen

Elisabeth Schramm

12.2.1

Datenlage

Im Vergleich zu unipolaren episodischen Depressionen wurden bei Patienten mit chronischen Depressionsformen bisher nur relativ wenige Psychotherapiestudien durchgeführt. Dies gilt insbesondere für therapieresistente Depressionen. Dennoch ist auch bei der Behandlung therapieresistenter Depressionen die Nützlichkeit von Psychotherapie bestätigt (Trivedi et al. 2011), die daher als Verfahren der Wahl bei Nicht-Ansprechen auf eine Pharmakotherapie gilt (DGPPN, NVL Unipolare Depression 2015).

In einer groß angelegten Studie (CoBalT-Studie, Wiles et al. 2013) wurde die Wirksamkeit von zusätzlicher KVT gegenüber alleiniger Care as usual (CAU) bei therapieresistenten Depression an 469 Patienten untersucht. Nach 6 Monaten zeigte sich eine deutlich erhöhte Responserate bei der KVT (46 %) gegenüber alleiniger CAU (22 %). Auch beim naturalistischen Follow-up nach durchschnittlich 45 Monaten erwies sich die Augmentierung mit KVT als nachhaltiger und kosteneffizienter (Wiles et al. 2016).

Die STAR-D Studie (Thase et al. 2007) zeigte, dass bei depressiven Patienten, die nicht auf eine medikamentöse Behandlung mit Citalopram ansprachen, eine Augmentation mit oder Umstellung auf Psychotherapie (kognitive Therapie) gleich gute Effekte erbrachte wie ein weiteres Medikament. Neben der klassischen KVT erwies sich auch die Mindfulness-Based Cognitive Therapy (MBCT) bei Patienten mit therapieresistenter Depression als wirksame Augmentierungsstrategie zu Pharmakotherapie (Eisendrath et al. 2016). Auch 18 Monate andauernde psychoanalytische Therapie in Kombination mit Treatment as usual (TAU) schnitt langfristig besser ab als alleinige TAU, wenn auch die Remissionsraten bei Behandlungsende (9,4 vs. 6,5 %) in beiden Bedingungen sehr niedrig waren (Fonagy et al. 2015).

Mehr kontrollierte Psychotherapiestudien liegen zu chronischen Depressionsformen vor, die im Folgenden getrennt für dysthyme Störungen und chronische Major Depression beschrieben werden. In einer Metaanalyse (Cuijpers et al. 2010) von 16 Studien zu chronischer Major Depression sowie zu Dysthymie konnte ein signifikanter Effekt (d = 0,23) im Vergleich zu den Kontrollgruppen nachgewiesen werden. Die Kombination aus Medikation und Psychotherapie erwies sich, verglichen mit beiden Monotherapien, in dieser Arbeit als überlegen. Auch eine Netzwerk-Metaanalyse (Kriston et al. 2014) fand bei chronischer Major Depression einen Vorteil für eine kombinierte Pharmako- und Psychotherapie mit CBASP. Insgesamt zeigte sich allerdings eine vergleichsweise geringe Responserate von ca. 40 Prozent bei dieser Form der Depression (insbesondere bei der Dysthymie) auf psychotherapeutische Behandlungen im Vergleich zu akut episodischer Depression (Cuijpers et al. 2011). Von Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch, dass bislang kaum Untersuchungen zu Langzeittherapien bei chronischen Depressionen existieren (Beutel et al. 2012).

Dysthymie

Depression, chronische/therapieresistenteDysthymieWährend zur Wirksamkeit einer pharmakologischen Behandlung von Dysthymien mehrere Studien vorliegen (Kap. 12.3.1), gibt es nur wenige Untersuchungen zur Psychotherapie (Imel et al. 2008; Kriston et al. 2014). Aufgrund methodischer Schwächen (z. B. kleine Stichproben) sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen nur eingeschränkt interpretierbar.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass überraschenderweise bis auf zwei Untersuchungen von Dunner et al. (1996) und von Barrett et al. (2001) die Pharmakotherapie einer alleinigen Psychotherapie in der Akutphase leicht überlegen war, was möglicherweise mit der unverhältnismäßig kurzen Dauer der untersuchten psychotherapeutischen Interventionen (6–16 Sitzungen) zu begründen ist. Dies bestätigt sich auch in Metaanalysen (Cuijpers et al. 2009; Kriston et al. 2014; Huhn et al. 2014), wobei darauf hingewiesen wird, dass mindestens 18 Therapiesitzungen benötigt werden, um optimale Effekte einer Psychotherapie zu erzielen (Cuijpers et al. 2009). In einer groß angelegten Wirksamkeitsstudie an 707 dysthymen Patienten von Browne et al. (2002), in der Sertralin, interpersonelle Psychotherapie (IPT; 10 Sitzungen) und eine Kombination aus beiden Ansätzen verglichen wurden, wurde außerdem die psychotherapeutische Behandlung (IPT) nicht in der für dysthyme Störungen modifizierten Form, sondern in der auf major depressive Episoden zugeschnittenen Originalversion eingesetzt. Darüber hinaus nahmen im naturalistischen Nachuntersuchungszeitraum wesentlich mehr Patienten in der Kombinations- bzw. Sertralinbedingung (63 bzw. 66 %) als in der IPT-Gruppe (12 %) weiterhin Sertralin ein. Aus diesen Gründen ist eine Interpretation der Resultate problematisch.

Allerdings gelangte man in einer Studie von Markowitz et al. (2005) zu ähnlichen Erkenntnissen. In dieser Untersuchung wurden 94 dysthyme Patienten mit frühem Beginn entweder mit Sertralin oder mit IPT (dieses Mal in der für dysthyme Patienten modifizierten Form) oder der Kombination beider Ansätze oder einer Kontrollbedingung (supportive Psychotherapie) behandelt. Auch hier war die Kombinationsbedingung der alleinigen Medikation nicht überlegen (Responserate 57 vs. 58 %), jedoch alleiniger Psychotherapie (Responserate 35 %). Unerwarteterweise zeigte die IPT gegenüber der supportiven Psychotherapie keine signifikanten Vorteile (Responserate 31 %). Markowitz et al. (2005) führen die Ergebnisse auf die unzureichende Stichprobengröße sowie auf eine „zu aktive“ Kontrollbedingung zurück.

Merke

Die bisherigen Befunde belegen bei der Dysthymiebehandlung keinen klaren Vorteil einer Kombinationsbehandlung gegenüber alleiniger Medikation, wenn man nur die Reduktion der depressiven Symptomatik betrachtet.

Berücksichtigt man jedoch die Unterschiede bei der Inanspruchnahme des Gesundheitssystems (Browne et al. 2002), die Response-Raten oder die Verbesserung der Funktionsfähigkeit (z. B. Ravindran et al. 1999), sprechen die Ergebnisse für eine Überlegenheit der Kombinationsbehandlung gegenüber alleiniger Medikation. Auch bei Patienten, die nur partiell auf Medikation ansprechen, scheint eine weitere kombinierte Behandlung Vorteile zu erbringen (Hellerstein et al. 1993).

Studien zur chronischen Major Depression

Die Depression, chronische/therapieresistenteMajor Depressionderzeitige Datenlage zur chronischen Major Depression ist hinsichtlich der relativen Wirksamkeit von Psychotherapie, Pharmakotherapie und der Kombination beider Ansätze uneinheitlich. In den gängigen Leilinien bzw. Empfehlungen wird eine kombinierte Behandlung aus Psychotherapie und Medikation präferiert (z. B. S3-Leitlinie; EPA Empfehlungen, Jobst et al. 2016). Auch in einem Review von Craighead und Dunlop (2014) wird für die chronische Depression eine initiale Kombinationstherapie aus antidepressiver Medikation und Psychotherapie empfohlen. Diese Empfehlungen basieren maßgeblich auf einer groß angelegten Psychotherapiestudie zu chronischer Major Depression (12 Therapiezentren; N = 681) von Keller et al. (2000), bei der sich die Kombinationstherapie alleiniger Psycho-, aber auch alleiniger Pharmakotherapie gegenüber als überlegen erwies, während beide Monotherapien ebenbürtig waren. Hierbei kam das Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP; McCullough 2000; Schramm et al. 2006; McCullough et al. 2015) Depression, chronische/therapieresistenteCognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)zum Einsatz. Dabei handelt es sich um das einzige spezifisch für chronische Depression entwickelte Verfahren. Bei diesem Ansatz werden behaviorale, kognitive und interpersonelle Strategien integriert und auf Besonderheiten chronischer Verlaufsformen, z.B. frühe Traumatisierungen, gezielt eingegangen. In einer aktuellen multizentrischen Studie (Schramm et al. 2017), in die 268 chronisch depressive Patienten mit frühem Beginn eingeschlossen wurden, konnte gezeigt werden, dass eine störungsspezifische Behandlung mit dem CBASP einer unspezifischen, supportiven Psychotherapie überlegen ist. Die Response (CBASP: 52.5,%; SP: 40,9 %) und Remissionsraten (CBASP: 36,7 %; SP: 25,3 %) nach 48 Wochen sind vergleichsweise hoch, wenn bedacht wird, dass keine unterstützende Medikation erfolgte. Bereits zuvor berichteten Negt et al. (2016) in ihrem systematischen Review von einer höheren Wirksamkeit von CBASP gegenüber TAU und interpersoneller Psychotherapie, einer vergleichbaren Effektivität wie Medikation sowie einer Überlegenheit der Kombinationsbehandlung. Eine Netzwerk-Metaanalyse von Kriston et al. (2014) legte eine vergleichbare Wirksamkeit von CBASP und antidepressiver Medikation nahe und empfiehlt das CBASP vor der IPT und der KVT. Herkömmliche KVT erbrachte außerdem in einer umfassenden Studie von Hollon et al. (2014) an 452 Patienten mit chronischer oder wiederkehrender Depression in der Gruppe der schwer erkrankten, chronisch depressiven Patienten auch in Kombination mit einer Pharmakotherapie keinen zusätzlichen Effekt gegenüber einer medikamentösen Monotherapie. Allerdings ist der direkte Vergleich zu anderen Therapiestudien vor dem Hintergrund eines außergewöhnlich langen Behandlungszeitraums von bis zu 42 Monaten und einem weitgehend liberalen Medikationsalgorithmus erschwert.

Merke

Das CBASP erwies sich in zwei umfassenden Studien zum einen einer unspezifischen Psychotherapie überlegen und zum anderen als gleich wirksam wie die Pharmakotherapie mit Nefazodon. Die Kombination beider Verfahren war weitaus wirksamer als die beiden Monotherapien.

Die Responserate in der Intention-to-treat-Analyse der Keller-Studie (2000) betrug 48 % in der Nefazodon- ebenso wie in der CBASP-Gruppe, im Vergleich zu 73 % in der Kombinationsgruppe (Abb. 12.2). Die Remissionsraten – und diese werden aufgrund ihres prognostischen Werts bezüglich des Langzeitverlaufs als das wichtigste Behandlungsergebnis angesehen – lagen bei 33 % für CBASP, bei 29 % für Nefazodon und bei 48 % für die Kombinationstherapie.

Trotz einiger Schwächen der Keller-Studie und immer noch unbefriedigenden Remissionsraten zeigen die Ergebnisse im Vergleich zu früheren Resultaten eine eindrucksvolle Steigerung der Wirksamkeit der einzelnen Therapien, insbesondere aber der Kombinationstherapie (Abb. 12.2). Unter der Kombinationsbehandlung waren auch Angstsymptomatik (Ninan et al. 2002), sexuelle Dysfunktionen (Zajecka et al. 2002) und soziale Funktionsfähigkeit (Hirschfeld et al. 2002) deutlicher gebessert als unter den jeweiligen Monotherapien. In einer weiteren Arbeit im Rahmen der von Keller und Mitarbeitern durchgeführten Studie (Schatzberg et al. 2005) erwies sich CBASP als wirksam bei Patienten, die nicht auf Nefazodon ansprachen. Umgekehrt erwies sich Nefazodon bei Non-Respondern auf CBASP als effektive Behandlung.

Patienten mit frühen Traumatisierungen (körperlicher oder sexueller Missbrauch, früher Elternverlust, familiäre und soziale Vernachlässigung) profitierten besonders von CBASP. In dieser Gruppe war die medikamentöse Bedingung deutlich weniger wirksam, während die Kombinationstherapie kaum besser als alleiniges CBASP abschnitt (Nemeroff et al. 2003).

Bei der 12-monatigen Erhaltungstherapie fand man bei den Patienten, die weiterhin mit monatlichen CBASP-Sitzungen behandelt wurden, eine niedrigere Rückfallrate im Vergleich zu denen, die nur noch Untersuchungstermine (sog. Assessments) hatten (Klein et al. 2004). Außerdem gab es in der Erhaltungsphase eine niedrigere Rückfallrate bei der Nefazodon- im Vergleich zu der Placebobedingung.

Mit dieser Studie (Keller et al. 2000) ist erstmals für die Psychotherapiebedingung durchgehend ein additiver Effekt zu einer rein medikamentösen Behandlung nachgewiesen worden. Die überwiegende Mehrheit der Patienten in dieser Untersuchung gab an, eine Kombinationsbehandlung zu bevorzugen (Kocsis et al. 2009a). Die Therapiepräferenz des Patienten erwies sich dabei als starker Moderator für das Ansprechen auf die Behandlung.

In einer weiteren umfassenden Studie (REVAMP-Studie; Kocsis et al. 2009b) wurden bei chronisch-depressiven Pharmakotherapie-Non-Respondern drei Bedingungen miteinander verglichen: 12 Wochen Pharmakotherapie nach einem Algorithmus entweder augmentiert mit CBASP, supportiver Psychotherapie oder mit fortgesetzter optimierter Pharmakotherapie. Von den 808 anfänglich eingeschlossenen Patienten waren 491 partielle oder komplette Medikations-Non-Responder. Obwohl 37,5 % dieser Patienten in der Augmentierungsphase schließlich auf die Behandlung ansprachen, konnte keine der beiden Psychotherapieformen im Vergleich zu einem flexiblen pharmakotherapeutischen Prozedere den Behandlungserfolg steigern. Allerdings ist auch hier wieder auf die sehr geringe Psychotherapiedosis (durchschnittliche Sitzungszahl von 12,5 beim CBASP) hinzuweisen. Unter diesen Bedingungen war das CBASP bei Non-Respondern, die eine Pharmakotherapie bevorzugten, nicht optimal erfolgreich.

Die Bedeutung längerer Behandlungszeiten bei dieser Patientengruppe wird auch von einer Effectiveness-Studie (Wiersma et al. 2014) unterstrichen, bei der CBASP erst nach 1 Jahr einen additiven Effekt zu Care as usual (CAU) aufwies, wobei CAU überwiegend einer Kombinationsbehandlung aus Pharmakotherapie und evidenzbasierter Psychotherapie, zumeist KVT oder IPT, entsprach. Auch im direkten Vergleich störungsspezifischer Psychotherapie (CBASP) mit supportiver Psychotherapie (Schramm et al. 2017) wurde eine Steigerung der Remissionsraten in beiden Behandlungsarmen zwischen der 20. (CBASP: 21,8 %; SP: 12,6 %) und der 48. Behandlungswoche (CBASP: 36,7 %; SP: 25,3 %) beobachtet. Der Vorteil verlängerter Behandlungszeiten zeigte sich auch im Vergleich von CBASP zu einer Medikation mit Escitalopram bei chronisch depressiven Patienten im ambulanten Setting (Schramm et al. 2015). Darüber hinaus profitierten initiale Non-Responder (Patienten, bei denen sich die depressive Symptomatik in den ersten 8 Wochen weniger als 20 % verbessert hatte) nach 28 Wochen deutlich von einer Augmentierung mit der jeweils anderen Behandlungsform.

Im stationären Setting erwies sich das CBASP bei 3-monatiger Therapiedauer als wirkungsvolles und vielversprechendes Konzept für chronisch depressive, therapieresistente Patienten (Brakemeier et al. 2015). Aber auch durch ein intensives stationäres Therapieprogramm mit IPT plus Medikation verbesserte sich die Subgruppe der chronisch-depressiven Patienten deutlich mehr als durch eine psychiatrische Standardbehandlung, wobei sich die Responseraten nicht von denen der Gesamtstichprobe unterschieden (Schramm et al. 2007). Bei ambulanten chronisch-depressiven Patienten mit frühem Beginn schnitt die IPT allerdings im Vergleich zum CBASP bei den Remissionsraten signifikant schlechter ab (Schramm et al. 2011b). In einem direkten Vergleich von CBASP mit MBCT als 8-wöchige Gruppentherapien bei chronisch Depressiven (Michalak et al. 2015) zeigte sich ebenfalls eine höhere Wirksamkeit von CBASP als Augmentierungsstrategie zu TAU. In einer monozentrischen Effectiveness-Studie (Rief et al. 2018) an einer Stichprobe von gemischt episodisch und chronisch depressiven Patienten schnitt die KVT im direkten Vergleich zu CBASP bedingt durch die Überlegenheit bei episodisch depressiven Patienten besser ab. Die Studie weist allerdings vielfältige methodische Einschränkungen auf.

12.2.2

Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)

Annahmen zur Ätiologie

Depression, chronische/therapieresistenteCognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)McCullough sieht chronische Depressionen als Resultat anhaltender Hilflosigkeit in Verbindung mit einem distanzierten und ineffektiven interpersonellen Stil, der durch mangelndes soziales Problemlösen verstärkt wird.

Als ätiologische Basis für chronische Depressionen werden größtenteils in der Kindheit zum Stillstand gekommene Reifungsprozesse angenommen. Diese manifestieren sich in einem präoperatorischen Denkstil gemäß Piaget (1981). Chronisch-depressive Patienten sind deswegen logischen Diskussionen, Argumentationen oder anderen kritisch-analytischen, kognitiven Techniken kaum zugänglich. Die Patienten monologisieren häufig in den Therapiestunden und ihre Denkprozesse sind im Wesentlichen prälogisch. Zu empathischen Beziehungen sind sie wenig fähig und ihr Verhalten wird nicht durch die Rückmeldung anderer Personen beeinflusst. Der chronisch Depressive weist ein interpersonell unzugängliches kognitiv-emotionales System auf.

Wie ist es dazu gekommen? Bei den meisten Patienten mit einem frühen Beginn ihrer Depression (d. h. vor dem 21. Lebensjahr) ist der Stillstand der kognitiv-emotionalen Reifung auf dem präoperatorischen Niveau die Folge von frühem Missbrauch bzw. Misshandlungen (emotionale oder verbale Gewalt, sexueller Missbrauch, körperliche Misshandlung). Die Ätiologie der spät einsetzenden chronischen Depressionen hat andere Ursachen, führt jedoch letztendlich zu den gleichen präoperatorischen Denkschemata wie bei den früh einsetzenden Depressionen. Bei beiden – den früh und spät einsetzenden Depressionen – sind es strukturelle kognitiv-emotionale Probleme und nicht funktionale, wie etwa negative Attributionen oder Überzeugungen, die die Pathologie des chronisch erkrankten Patienten aufrechterhalten.

Das CBASP beruht auf einem biopsychosozialen Modell. Als theoretische Basis für die Interventionen dienen neben Piagets kognitiv-emotionaler Entwicklungstheorie in erster Linie lerntheoretische Modelle, z. B. die Synthese aus Pavlow- und Skinner-Lernen. Aber auch verschiedene andere bedeutsame psychologische Ansätze, wie Seligmans Konzept der erlernten Hilflosigkeit, Banduras soziale Lerntheorie und Kieslers interpersonelles Modell spielen für die Ätiologie sowie das therapeutische Vorgehen eine wichtige Rolle.

Es konnte bestätigt werden (Constantino et al. 2012), dass eine Veränderung interpersoneller Verhaltensstile bei chronisch depressiven Patienten mit einer Reduzierung der depressiven Symptomatik verbunden ist.

Konzept und Behandlungsziele

Die spezifischen Charakteristika des CBASP lassen sich nicht unabhängig von der idiosynkratischen Pathologie des chronisch-depressiven Patienten begreifen. Da verhärtete und therapieresistente Verhaltensmuster modifiziert werden müssen, setzt sich der Therapeut nicht nur mit den derzeitigen Lebensproblemen des Patienten auseinander, sondern auch mit lang anhaltenden negativen interpersonellen Mustern, die auf die von Missbrauch geprägte Lebensgeschichte des Patienten zurückgehen. Nicht selten haben diese interpersonellen Verhaltensweisen einen negativen Einfluss auf die dyadische Beziehung zwischen Therapeut und Patient, die deswegen beim CBASP auch einen besonderen Stellenwert hat.

Basierend auf diesen Annahmen entwickelte McCullough innovative Modifikationen der traditionellen kognitiven Therapie in Kombination mit spezifischen interpersonellen und behavioralen Techniken, die verhindern sollen, dass der Therapeut zu schnell zu viel vom Patienten verlangt. Gleichzeitig soll er den Patienten aber doch systematisch mit Nachteilen des eigenen Verhaltens konfrontieren und zu Veränderungen anleiten. Entsprechend McCulloughs Beobachtung, dass chronisch-depressive Patienten für das Feedback ihrer Umgebung nicht erreichbar sind, weil ihre Wahrnehmung von der Umwelt abgespalten ist, zielen die eingesetzten Techniken in erster Linie auf sozial-interpersonelles Lernen ab. Denn das CBASP konzeptualisiert die Depression in Form einer „Person × Umwelt“-Perspektive und leitet den Patienten deswegen gezielt dazu an, zu berücksichtigen, was er bei anderen auslöst.

Zu den Behandlungszielen gehört die Förderung der Fähigkeit, formale Operationen im Sinne Piagets zur Lösung sozialer Probleme einzusetzen und sich in sozialen Beziehungen empathisch aufgeschlossen zu verhalten.

Eine der Haupttechniken des CBASP ist die sogenannte Situationsanalyse, mithilfe derer der Patient eine kausale Beziehung zwischen seinen Verhaltens- und Denkmustern und den jeweiligen Konsequenzen herstellen soll (Abb. 12.3). Außerdem soll er mithilfe der interpersonellen Techniken zwischen altvertrauten, dysfunktionalen Beziehungsmustern und dem Verhalten des Therapeuten oder anderer Personen unterscheiden und negative Interaktionsmuster dadurch verändern. Der Therapeut ist angehalten, sich kontrolliert-persönlich auf den Patienten einzulassen („disciplined personal involvement“), damit der Patient seine eigene destruktive Entwicklungsgeschichte erkennen und revidieren kann. Der Aufbau von Verhaltensfertigkeiten stellt einen weiteren wichtigen Teil der Therapie dar.

Strategien und Techniken

Die CBASP-Strategien setzen an der oftmals feindseligen therapeutischen Beziehungsgestaltung, der geringen Änderungsmotivation, dem meist überschätzten Funktionsniveau des Patienten sowie der oft vermiedenen aktiven Teilnahme des Patienten an der therapeutischen Arbeit an, um nur einige Punkte zu nennen.

Beispielsweise wird der Therapeut im Behandlungsmanual gezielt instruiert, sich der vom Patienten ausgehenden Provokation von Dominanz (ausgelöst durch hilfloses Verhalten des Patienten) und Feindseligkeit (ausgelöst durch distanziert-feindselige Verhaltensweisen des Patienten) zu entziehen.

Der Therapeut soll sich weder dazu verleiten lassen, die therapeutische Arbeit für den Patienten zu übernehmen noch sollte er dem automatischen Impuls nachgeben, auf entgegengebrachte Feindseligkeit mit Feindseligkeit zu reagieren.

Interpersonelle Strategien

Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)interpersonelle StrategienDas refraktäre bzw. hartnäckige Beziehungsverhalten chronisch-depressiver Patienten verlangt vom CBASP-Therapeuten, dass er den Fokus darauf legt, wie der Patient mit zwischenmenschlichen Beziehungen umgeht. Bei chronisch-depressiven Patienten gibt es zahlreiche interpersonelle „Minenfelder“, die unter anderem einen vernichtenden Effekt auf das therapeutische Bündnis haben. Deshalb sind die proaktive Einschätzung und der Umgang mit Übertragungsproblemen ein zentrales Thema. Zu diesem Zweck werden zu Beginn der Therapie anhand der „Liste prägender Bezugspersonen“ die persönlichen Erfahrungen des Patienten mit wichtigen Bezugspersonen exploriert und dementsprechende Übertragungshypothesen abgeleitet. Dabei werden folgende Fragen gestellt (hier am Beispiel der Mutter):

•

„Welche Auswirkung hatte das Verhalten Ihrer Mutter auf Ihr Leben und Ihre Lebensweise?“
•

„In welcher Weise hat die Beziehung zu Ihrer Mutter Sie geprägt?“
•

„Zu was für einem Menschen hat der Einfluss Ihrer Mutter Sie heute gemacht?“

Die therapeutischen Übertragungshypothesen werden gemeinsam mit dem Patienten herausgearbeitet. Das CBASP setzt sich mit wahrscheinlichen Übertragungsproblemen in den vier interpersonellen Bereichen Nähe, emotionales Bedürfnis, Fehler/Versagen und negativer Affekt auseinander.

Übertragungshypothesen

1.

Nähe/Intimität: „Wenn ich meinem Therapeuten näher komme, dann …“
2.

Fehler/Versagen: „Wenn ich einen Fehler mache bei meinem Therapeuten, dann …“
3.

Emotionale Bedürftigkeit: „Wenn ich etwas von meinem Therapeuten brauche, dann …“
4.

Negativer Affekt: „Wenn ich auf meinen Therapeuten ärgerlich bin oder negative Gefühle ihm gegenüber habe, dann …“

Diese Übertragungshypothesen werden bei sogenannten emotionalen Brennpunkten (Hot Spots) genutzt, die ansonsten in der Interaktion zwischen Therapeut und Patient problematisch werden könnten. Anstatt jedoch wie in psychoanalytischen Verfahren Deutungen einzusetzen, wird der Patient aufgefordert, zwischen den negativen Reaktionen früherer Bezugspersonen und dem jetzigen positiven Verhalten des Therapeuten zu unterscheiden („Interpersonelle Diskriminationsübung“; IDÜ). Bei der IDÜ handelt es sich also um eine systematische Gegenüberstellung, wobei der Therapeut Fragen stellt, z. B.:

•

„Wie würden Ihre Mutter, Vater, Geschwister etc. reagieren, wenn Sie über diese Dinge sprechen oder sich in einer bestimmten Weise verhalten würden?“
•

„Wie habe ich darauf reagiert?“
•

„Wie unterscheiden sich die Reaktionen Ihrer Bezugspersonen von der Art, wie ich reagiert habe?“ (Diskriminationstraining)
•

„Was bedeutet es für Sie, wenn ich anders reagiere als Ihre Bezugsperson?“

Die IDÜ soll dazu dienen, die Erfahrungen des Patienten hinsichtlich Zurückweisung, Verlassenwerden und Missbrauch zu revidieren, die so lange unbewusst sein können, bis sie explizit gemacht werden.

Außerdem wird im Rahmen einer weiteren interpersonellen Technik, nämlich die des kontrolliert-persönlichen Einlassens des CBASP-Therapeuten auf den Patienten, mit negativer und positiver Übertragung in besonderer Weise umgegangen. Laut McCullough wird in keinem anderen Therapieverfahren den Therapeuten empfohlen, sich in gleichgestellter Weise persönlich auf ihre Patienten einzulassen. Ein kontrolliert-persönliches Einlassen, zu dem die Bereitschaft des Therapeuten gehört, offen mit persönlichen Gefühlen, Haltungen und Reaktionen auf den Patienten einzugehen, fördert jedoch die Vermittlung empathischen Verhaltens. Es ist außerdem Voraussetzung, um auf die Vorgeschichte von Missbrauch oder Misshandlungen modifizierend einzuwirken, die die meisten Patienten mit in die Therapie bringen. Indem der Therapeut für den Patienten zu einer „wichtigen Bezugsperson“ wird, hat er die einzigartige Möglichkeit, ihm eine neue interpersonelle Realität zu vermitteln, nämlich in Form einer empathischen Beziehung zu einem freundlichen und fürsorglichen Menschen.

Zwei Beispiele für kontrolliert-persönliches Einlassen des Therapeuten:

Beispiel 1:

Eine Patientin kommt in die 10. Sitzung und berichtet über eine heftige Auseinandersetzung mit ihrer Tochter. Der Zustand der Patientin hatte sich bis dahin zunehmend verbessert. In dieser Sitzung jedoch war ihr allgemeines Erscheinungsbild desolat: Sie hatte sich im Gegensatz zu sonst nicht zurechtgemacht, ihre Haare waren ungekämmt – ein krasser Kontrast zu ihrer normalerweise gepflegten Aufmachung.

Therapeut: „Sally, warum haben Sie sich nicht die Zeit genommen, sich zurechtzumachen, bevor Sie zur Sitzung kamen?“

Patientin: „Jetzt ist sowieso alles egal. Es ist egal, wie ich aussehe. Alles, was ich bei meiner Tochter probiere, geht schief. Wir werden niemals gut miteinander auskommen.“

Therapeut: „Mir ist es aber nicht egal, wie Sie aussehen.“

Patientin: „Was?“

Therapeut: „Ich habe gesagt, dass es mir nicht egal ist, wie Sie aussehen. Ich mache Ihnen einen Vorschlag. Warum gehen Sie nicht zur Toilette und nehmen sich einen Moment Zeit, um sich herzurichten? Wenn Sie zurückkommen, fangen wir noch mal an.“

Als die Patientin zurückkam, war ihr erster Kommentar: „Oh Gott, ich habe ja wirklich schrecklich ausgesehen.“

Therapeut: „Ich bin sicher, meine Bemerkung darüber, wie Sie aussehen, hat Sie überrascht.“

Patientin: „Ja, das stimmt. Ich hätte nicht gedacht, dass das eine Rolle spielt.“

Therapeut: „Mir ist wichtig, wie Sie aussehen und wie es in Ihrem Leben aussieht. Sind Sie jetzt bereit, das Problem mit Ihrer Tochter anzugehen? Mir ist wichtig, wie Sie mit dieser Krise umgehen.“

Beispiel 2:

Patient: „Ich glaube, dass diese Sitzungen mit Ihnen Zeitverschwendung sind.“

Therapeut: „Sie wissen anscheinend, wie man jemanden verletzt!“

Patient: „Was meinen Sie damit?“

Therapeut: „Was glauben Sie, was ich damit meine?“

Patient: „Ich nehme an, dass ich Sie mit meiner Bemerkung verletzt habe.“

Therapeut: „Sie haben Recht. Jetzt frage ich Sie etwas anderes. Warum kommen Sie zu den Sitzungen und verletzen mich? Ich muss das wissen, bevor wir weitermachen.“

Patient: „Keine Ahnung, aber Sie müssen ziemlich dünnhäutig sein, wenn Sie das so verletzt.“

Therapeut: „Warum sagen Sie das? Haben Sie nicht das Gefühl, dass Sie mich verletzen können, wenn Sie so etwas sagen?“

Patient: „Doch.“

Therapeut: „Also, wenn Sie das wissen – dann frage ich noch mal – warum wollten Sie mich verletzen?“

Situationsanalyse

Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)SituationsanalyseLediglich über Veränderungen zu sprechen führt nur selten zu wirklichen Verhaltensänderungen. Aus diesem Grund wird beim CBASP das pathologische Verhalten des Patienten während der Therapiestunde direkt erlebbar gemacht und zwar mithilfe der Situationsanalyse. Die einzelnen Schritte des Explorationsteils der Situationsanalyse sind in Abb. 12.3 aufgeführt.

Das Vorgehen hilft, eine konkrete problematische zwischenmenschliche Situation ins Auge zu fassen und löst die dabei aufgetretenen Gedanken und Emotionen aus. Als Nächstes soll der Patient beschreiben, welche Interpretationen er in dieser Situation vornahm: „Erzählen Sie mir, was das für Sie bedeutet hat“. In einem weiteren Schritt werden das Endergebnis der Situation bzw. das Verhalten des Patienten und die damit verbundenen Konsequenzen identifiziert. Das tatsächlich erreichte Ergebnis wird dem erwünschten Ergebnis gegenübergestellt: „Haben Sie das bekommen, was Sie wollten?“ „Warum nicht?“. In der Lösungsphase werden alternative Denk- und Verhaltensweisen entwickelt, die zu dem erwünschten Ergebnis geführt hätten. So wird z. B. besprochen, inwieweit die jeweilige Interpretation tatsächlich zum erwünschten Ausgang der Situation beigetragen hat. Die Situationsanalyse zielt also darauf ab, dass der Patient die präoperatorische Funktionsweise überwindet und erkennt, dass sein Verhalten Konsequenzen hat. Denn chronisch-depressive Patienten sind sich meist nicht bewusst, dass sie sich in ihrer Wahrnehmung von der Umwelt losgelöst haben, sondern sind in ihrem geschlossenen depressiven System für Konsequenzen und Rückmeldung ihrer Umgebung kaum erreichbar.

Beim CBASP wird die negative Verstärkung als wesentliche Motivierungsstrategie eingesetzt, um den Patienten zu Verhaltensänderungen zu bewegen. Denn wenn Patienten lernen, sich adäquater zu verhalten, ist dies normalerweise mit einer emotionalen Entlastung verbunden.

Training von Verhaltensfertigkeiten

Durch die Situationsanalyse werden in der Regel auch Verhaltensdefizite des Patienten erkennbar, die nach der Beendigung des Verfahrens angegangen werden. Die meisten chronisch-depressiven Patienten profitieren von jeglicher Art eines Selbstsicherheitstrainings mithilfe von Shaping-Strategien (Verhaltensaufbau), die allerdings spezifisch auf die Bedürfnisse des jeweiligen Patienten zugeschnitten sein sollten. Manche Patienten müssen lernen, reflexartig feindselige Reaktionen zu unterdrücken und zunächst abzuwarten, wie sich die Situation entwickelt, um dann mit weniger Affekt reagieren zu können.

Indikationen und Kontraindikationen

Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)Indikationen/KontraindikationenDas CBASP ist speziell auf die Bedürfnisse und Erfordernisse ambulanter chronisch-depressiver Patienten zugeschnitten und bisher mit oder ohne zusätzliche Pharmakotherapie lediglich an dieser Patientengruppe überprüft worden. In der oben erwähnten CBASP-Studie (Keller et al. 2000) waren auch komorbide Persönlichkeitsstörungen (außer Borderline-, antisoziale und schizotypische Persönlichkeitsstörungen) und andere komorbide Achse-I-Störungen (außer Substanzabhängigkeit) zugelassen. Bei komorbiden Angststörungen erwies sich das CBASP als wirksamer im Vergleich zu einer unspezifischen supportiven Therapie (Erkens et al. 2018a), bei komorbiden Persönlichkeitsstörungen gab es hingegen keine Unterschiede (Erkens et al. 2018b). Bei chronisch Depressiven mit einer Vorgeschichte von frühkindlicher Belastung scheint das CBASP (mit oder ohne Medikation) im Vergleich zu einer rein medikamentösen Behandlung (Nemeroff et al. 2003) und unspezifischer Psychotherapie (Klein et al. 2018) indiziert. Vorsicht geboten ist dahingegen bei Patienten mit zusätzlicher akuter posttraumatischer Belastungsstörung, die zunächst eher mit einem speziell darauf zugeschnittenen Ansatz behandelt werden sollten. Ebenfalls ungeeignet ist der Ansatz bei Depressionen mit psychotischen Symptomen in der Vorgeschichte sowie bei bipolaren Störungsbildern.

Inwieweit das CBASP nach entsprechenden Modifikationen auch für andere chronische Krankheitsbilder wie z. B. soziale Angststörungen, Somatisierungsstörungen oder chronische PTSD wirksam ist, ist noch unklar.

Merke

Das CBASP ist die einzige Psychotherapieform, die speziell für die Behandlung chronischer Depressionen entwickelt wurde. Der Ansatz integriert behaviorale, kognitive, psychodynamische sowie interpersonelle Strategien. Die Therapie setzt direkt an der spezifischen Psychopathologie chronisch Depressiver an, worunter McCullough eine präoperatorische Denkweise und eine Wahrnehmungsentkoppelung von der Umwelt als Resultat frühkindlicher Traumatisierungen versteht. Als Ziele werden definiert:

1.

Erkennen der Konsequenzen des eigenen Verhaltens
2.

Erwerb von authentischer Empathie
3.

Erlernen sozialer Problemlösefertigkeiten und Bewältigungsstrategien
4.

interpersoneller Heilungsprozess bezüglich früherer Traumata

12.3

Pharmakotherapie von chronischen und therapieresistenten depressiven Störungen

Michael Bauer und Mazda Adli

In diesem Abschnitt über die Pharmakotherapie chronischer und therapieresistenter depressiver Störungen wird die Datenlage nach Evidenzstufen (Level A–D, A = höchste Evidenzstufe; für Details s. Bauer et al. 2013) beurteilt.

12.3.1

Pharmakotherapie chronischer (dysthymer) Störungen

Depression, chronische/therapieresistentePharmakotherapieIm DSM-5 werden Patienten mit dysthymer Störung (definitionsgemäß mit milder Symptomausprägung) sowie Patienten mit einer chronischen majoren Depression zur diagnostischen Kategorie „persistierende depressive Störung“ zusammengefasst, da diagnostische und therapeutische Unterschiede nicht in hinreichender Form zu treffen sind. Im Folgenden werden daher Studien aus beiden Unterkategorien zusammengefasst.

Patienten mit chronischer Depression werden häufig inadäquat medikamentös behandelt (Keller et al. 2000). Geschätzt wird, dass die Responseraten bei chronisch depressiven Patienten gleich oder nur geringfügig niedriger (ca. 40–55 %) sind im Vergleich zu den nicht chronischen Verläufen der Erkrankung. Es werden jedoch relativ niedrige Responseraten aus den Placebogruppen klinischer Studien berichtet. Eine symptomatische Besserung einer chronischen Depression unter einer Pharmakotherapie wird mit einer funktionellen Genesung in Verbindung gebracht (Miller et al. 1998). Dies zeigt, dass Patienten mit chronischer Depression von einer medikamentösen Behandlung profitieren können. Hierfür sprechen auch neuere Daten, die zeigen, dass Antidepressiva-Gabe bei dysthymen Patienten zu einer Normalisierung der im fMRT gemessenen Aktivität im „Default Mode Network“ (Netzwerk kortikaler Regionen, die im Ruhezustand koaktiviert sind) führt (Posner et al. 2013). Eine Metaanalyse zeigte sogar eine Überlegenheit von Pharmakotherapie gegenüber Psychotherapie bei Dysthymie, obgleich Psychotherapie zumindest einer Trizyklikabehandlung überlegen war (Cuijpers et al. 2013). Eine schon ältere kontrollierte Studie zeigte zudem, dass Patienten mit einer Major Depression, die nach einer medikamentösen Therapie Residualsymptome aufwiesen, durch kognitive Verhaltenstherapie eine deutliche Besserung erzielen können (Fava et al. 1994). Die bereits erwähnte Studie von Keller et al. (2000) zeigte, dass eine Kombination von CBASP mit dem Antidepressivum Nefadozon wirksamer war als jede Behandlungsform für sich allein (Keller et al. 2000).

Traditionell standen dysthyme Störungen aufgrund der Chronifizierung und der als nicht biologisch determinierten Persönlichkeitsvariablen, die damit assoziiert sind, nicht im Mittelpunkt pharmakotherapeutischer Interventionen. Psychotherapie allgemein und insbesondere die Psychoanalyse wurden früher als die beste Behandlungsmöglichkeit angesehen, obwohl diese Behandlungsformen unter kontrollierten Bedingungen bislang nicht eingehend untersucht wurden. Aufgrund einer Reihe von placebokontrollierten Studien zur medikamentösen Therapie ändert sich allerdings diese Sichtweise (Shergill und Katona 2000).

Unter den Antidepressiva, die in Studien Placebo überlegen waren, befinden sich Desipramin, Fluoxetin, Moclobemid, Imipramin und Sertralin. In einer doppelblinden Studie mit Phenelzin vs. Imipramin zeigte der MAO-Hemmer Phenelzin eine bessere Wirksamkeit. Obwohl die Datenmenge aus kontrollierten Studien noch begrenzt ist, bestätigte eine umfassende Übersicht die Wirksamkeit von verschiedenen Antidepressiva bei dysthymen Störungen (Level A; World Psychiatric Association Dysthymia Working Group 1995). Eine Metaanalyse von 15 randomisiert-kontrollierten Studien, die verschiedene Medikamente (meist Antidepressiva, TZA, SSRI und MAO-Hemmer) mit Placebo verglichen, zeigte, dass die medikamentöse Therapie wirksamer als Placebo ist. Unterschiede zwischen und innerhalb der Antidepressivaklassen zeigten sich dabei jedoch nicht (Lima und Moncrieff 2001).

Eine Metaanalyse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedener Strategien bei chronischer Depression zeigte einen ausreichenden Wirksamkeitsnachweis für Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Moclobemid, Amisulprid, Imipramin, Ritanserin und Acetyl-L-Carnitin. Sertralin und Amisulprid stachen bezüglich ihrer Verträglichkeit heraus (Kriston et al. 2014).

Obwohl die optimale Dauer der Pharmakotherapie bei Dysthymie nicht unter kontrollierten Bedingungen untersucht wurde, wird eine Behandlung mit Antidepressiva für mindestens 2–3 Jahre empfohlen. In placebokontrollierten Studien zeigten Patienten, die mit TZA behandelt wurden, erwartungsgemäß mehr unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu Placebo (Lima und Moncrieff 2001). Die Ergebnisse einer randomisiert-doppelblinden Studie mit Sertralin und Imipramin zeigten, dass Patienten, die unter chronischer Depression (über mindestens 2 Jahre persistierende Major Depression oder Dysthymie mit einer komorbiden Major Depression) leiden, durch eine Pharmakotherapie eine gute Response erreichen können (Keller et al. 1998). In dieser Studie waren beide Antidepressiva in ihrer Wirksamkeit gleichwertig, Sertralin jedoch zeigte eine bessere Verträglichkeit. Aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit und günstigeren Nebenwirkungsprofile sind SSRI und andere „neuere“ Antidepressiva verglichen mit „älteren“ Antidepressiva (z. B. TZA) Medikamente erster Wahl in der Langzeitbehandlung der Dysthymie (Level A).

Die Dosisempfehlungen bei Dysthymie gleichen denen, die bei der Akutbehandlung einer depressiven Episode gelten. Es wurden bisher keine systematischen Studien durchgeführt, um Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit einer Dysthymie zu untersuchen, die auf einen adäquaten ersten Behandlungsversuch nicht ansprechen. Unter diesen Umständen scheint der Wechsel zu einem Antidepressivum aus einer anderen Klasse adäquat.

Die Dysthymie bei älteren Patienten ist bisher kaum untersucht worden (Kocsis 1998). In einer placebokontrollierten Studie zeigte Paroxetin bei dieser Patientengruppe eine eher geringe Wirksamkeit (Williams et al. 2000).

12.3.2

Double Depression und weitere chronische Depressionen

Circa 25 % DoppeldepressionDouble Depressionder Patienten mit einer Major Depression haben eine gleichzeitig bestehende Dysthymie und über 50 % der Patienten mit dysthymen Störungen entwickeln im Verlauf zusätzlich eine Major Depression (Double Depression/„Doppeldepression“) (Keller und Shapiro 1982; Keller et al. 1995). Patienten mit einer Double Depression haben einen besonders schweren Krankheitsverlauf. In einer Studie, die ambulante Patienten mit der Diagnose Double Depression und rezidivierender depressiver Störung miteinander verglich, zeigte sich, dass die Patienten mit Double Depression signifikant größere Beeinträchtigungen, eine schwerere Symptomausprägung, eine höhere Komorbiditätslast, häufiger Persönlichkeitsstörungen, ein geringeres Niveau an sozialer Unterstützung, stärker ausgeprägte chronische Merkmale, eine höhere Inzidenz von Bipolar-II-Störungen und nicht-bipolar affektiven Störungen bei Verwandten ersten Grades sowie eine schlechtere Chance einer vollständigen Genesung haben (Klein et al. 1988).

Einige randomisiert-kontrollierte Studien zeigten, dass Antidepressiva bei der Behandlung von chronischen Depressionen, einschließlich der Double Depression, wirksam sind (Level A). Die Grundprinzipien der Behandlung einer chronischen Depression beinhalten als wichtigsten Punkt eine adäquate Dosierung über einen entsprechend langen Zeitraum in der Akutphase.

Nach einer vollständigen Remission wird durch eine Erhaltungstherapie bzw. Rezidivprophylaxe das Rückfallrisiko bei diesen Patienten entsprechend gesenkt (Kocsis et al. 1996; Nierenberg 2001; Trivedi und Kleiber 2001). Wie bereits erwähnt, gibt es Hinweise, dass Patienten mit einer chronischen Depression aus einer Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie einen besonderen Nutzen ziehen. Dies wurde bei der Kombination von Nefadozon mit dem CBASP gezeigt (Keller et al. 2000).

12.3.3

Strategien bei Nichtansprechen der Initialtherapie und therapieresistenter depressiver Episoden

Die Zahl der Medikamente und Verfahren, die bei der Behandlung depressiver Erkrankungen eingesetzt werden, hat in den vergangenen Jahrzehnten deutlich zugenommen. Dennoch ist die Zahl der Patienten, die auf den ersten Therapieversuch mit einem Antidepressivum nicht ausreichend ansprechen und auch nach einem zweiten Versuch noch nicht remittiert sind, beträchtlich; sie wird auf etwa 30 % geschätzt (Rush 2005). Eine Restgruppe von etwa 10–20 % der behandelten Patienten bleibt depressiv und erreicht selbst nach mehreren Behandlungsversuchen keine ausreichende Verbesserung und kein entsprechendes psychosoziales Funktionsniveau.

Ein Grund für diese Stagnation liegt darin, dass sich die grundlegenden Prinzipien der Pharmakotherapie mit Antidepressiva seit Einführung dieser Arzneimittelgruppe nicht weiterentwickelt haben. Leider sind wir von der Einführung völlig neuer medikamentöser Therapieansätze im klinischen Alltag weit entfernt. Vielleicht werden durch die Neu- und Weiterentwicklung von Stimulationsverfahren und die Einführung pharmakogenetischer Methoden zur präziseren Therapieempfehlung („bedside genotyping“) im Sinne einer personalisierten Medizin raschere Erfolge erzielt, die dem einzelnen Patienten zugute kommen können.

Aus kontrollierten Studien ist bekannt, dass etwa 60 % aller depressiven Patienten während der Akuttherapie mit einem ersten Antidepressivum über 8 Wochen keine vollständige Remission erreichen, ohne dass vorab Hinweise auf Therapieresistenz in der Anamnese erkennbar sind. Nichtansprechen und Therapieresistenz in der Therapie depressiver Erkrankungen stellen somit ein häufiges klinisches Problem dar und sind oft auch Gründe für eine stationär-psychiatrische Behandlung. Gerade diese Patientengruppe zeichnet sich durch eine erheblich eingeschränkte Lebensqualität, deutliche soziale und berufliche Funktionseinschränkung und exzessive Behandlungskosten aus. Es wird davon ausgegangen, dass 80 % der direkten Behandlungskosten für Depression von 10 % der Patienten – in der Regel mit therapieresistenten Verläufen – verursacht werden (Friemel et al. 2005). Tab. 12.3 zeigt einen Überblick über die häufigsten vermeidbaren Gründe für ein Nichtansprechen, die im Folgenden ausführlicher beschrieben werden.

Definition

Die therapieresistente Depression ist bislang nicht einheitlich definiert. Das Problem inhomogener Patientenstichproben erschwert damit die Durchführung, aber auch die Generalisierbarkeit vieler Studien. Forschungsschwerpunkte auf dem Gebiet der Therapieresistenz befassen sich mit Fragen der Kodierung und Stadieneinteilung, der Weiterentwicklung von geeigneten Skalen zur Dokumentation von Therapieresistenz und der Definition von geeigneten Outcome-Kriterien. Es werden weiterhin bessere Definitionen benötigt, welche Behandlungsversuche hinsichtlich Dauer und Dosis als adäquat zu werten sind und welche Bedeutung die retrospektive bzw. die prospektive Erhebung von Kriterien der Therapieresistenz beim Patienten haben.

Obwohl es weder im ICD-10 noch im DSM-5 eine allgemeingültige Definition für den Begriff der „therapieresistenten Depression“ gibt, findet sich in der Literatur am häufigsten folgende klinisch-pragmatische Erklärung (Thase und Rush 1995): Eine therapieresistente Depression liegt bei Nichtansprechen auf zwei Behandlungsversuche mit Antidepressiva verschiedener Wirkklassen in jeweils adäquater Dosis und Dauer vor.

Die Therapieresistenz wird nach dieser Definition also nach dem Erfolg der Antidepressiva-Monotherapie definiert.

Die Bezeichnung „adäquat“ lässt hierbei Definitionsspielraum offen. Bei weitgehend identischer Wirklatenz aller Antidepressiva wird als adäquate Dauer in der Regel ein Zeitraum von ca. 4–6 Wochen angesehen. Als adäquate Tagesdosis gilt für die trizyklischen Antidepressiva (TZA) 150 mg, Venlafaxin 225 mg, Duloxetin 60 mg und für die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) 20 mg (für Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin) bzw. 50 mg Sertralin, 100 mg für Fluvoxamin und Mirtazapin 30 mg (Bauer et al. 2002, 2007, 2013).

Wirksamkeit der Erstbehandlung

Um die Wirksamkeit der Erstbehandlung beurteilen zu können, ist es notwendig, ein Antidepressivum über einen definierten Mindestzeitraum hinweg zu verabreichen und eine angemessene Beurteilung des Ansprechens des Patienten anzuschließen. Hierfür werden Selbstbeurteilungsskalen für Patienten und/oder Fremdbeurteilungsskalen, z. B. die Clinical Global Impressions Scale (CGI), die Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD), die Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) oder die Bech-Rafaelsen Melancholia Scale (BRMS), eingesetzt. Um den Begriff Response (Ansprechen auf die Behandlung) klar zu definieren, werden folgende Kriterien empfohlen (Bauer et al. 2013):

•

keine Response: ≤ 25 % Abnahme in der Schwere der Grundsymptomatik
•

Teil-(Partial-)Response: 26–49 % Abnahme in der Schwere der Grundsymptomatik
•

Response: ≥ 50 % Abnahme in der Schwere der Grundsymptomatik
•

Response mit Restsymptomen: Ansprechen mit teilweiser Remission
•

Remission: Fehlen von Symptomen, definiert durch einen absoluten Skalenwert (abhängig von der jeweiligen Skala; auch als vollständige Response oder völlige Remission bezeichnet).

Übereinstimmung besteht darin, dass die Akutphase mindestens 6 Wochen dauern sollte, und 8–10 Wochen, um das volle Ausmaß der Symptomverbesserung zu erfassen (Rush und Kupfer 2001). Nicht alle Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, erreichen damit auch eine vollständige Remission (in 8-Wochen-Studien erfüllen nur ca. zwei Drittel der nichtresistenten Patienten die Kriterien für eine Remission). Studien belegen, dass bis zu 40 % der Patienten mit einer Response auch während der weiterführenden Behandlung die Kriterien für eine Remission nicht erreichen. Nichtsdestotrotz lässt sich durch genaue skalenbasierte Messung der Veränderung des psychopathologischen Befundes bereits nach 2 Wochen eine klinisch brauchbare Vorhersage über die zu erwartende Besserung nach 6 Wochen machen, wie Untersuchungen zur Frühresponse nahelegen (z. B. Stamm et al. 2014; Gorwood et al. 2013). Bei schätzungsweise 70 % aller gebesserten Patienten setzt diese Wirkung innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen ein. In der Regel ist damit ein mindestens 20-prozentiger Symptomrückgang in den ersten 14 Tagen gemeint. Gute Hinweise gibt es hierfür sowohl für Antidepressiva-Therapie als auch für Psychotherapie (z. B. Nierenberg et al. 1995; Tadic et al. 2010).

Kriterien für ein Scheitern der Erstbehandlung

Der behandelnde Arzt muss entscheiden, wann er die gegenwärtig verabreichte Medikation verändert. Ändert man die Behandlungsstrategie zu früh, könnte man daraus falsche Schlüsse ziehen, z. B. dass die Medikation unwirksam ist und damit den Patienten entmutigen. Hält man zu lange an einer pharmakologischen Strategie fest ohne dass der Patient hierauf anspricht, führt dies zu unnötiger Verlängerung des Krankheitsverlaufs. Folglich ist es wichtig, den richtigen Zeitpunkt zu wählen, um eine Änderung im Behandlungsplan zu erwägen. Entscheidend sind daher zu Beginn der Behandlung ein klares strategisches Konzept (welche Medikamente oder welche Verfahren in welcher Reihenfolge?), ein Zeitplan (wie lange soll ein bestimmtes Verfahren durchgeführt werden?) sowie eine systematische Überprüfung des Therapieerfolgs (z. B. mithilfe einer standardisierten Skala) zu vorher festgelegten Zeitpunkten (Bschor et al. 2014).

Wenn der Patient nach 4 Wochen Behandlung mit einem Antidepressivum in angemessener Dosierung keine Besserung zeigt, sinkt die Wahrscheinlichkeit eines späteren Ansprechens auf die jeweilige Strategie auf unter 10 %. Zeigt der Patient nach 4–6 Wochen eine partielle Response, steigt die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen nach 8–12 Wochen Behandlung.

Es gibt Hinweise darauf, dass gerade bei älteren Patienten die Zeit bis zu einem therapeutischen Ansprechen bei bis zu 12 Wochen liegen kann. In Fällen mit partieller Response, bei der Symptome einer Persönlichkeitsstörung und psychosoziale Stressoren im Vordergrund stehen, wird eine Verlängerung des Behandlungsversuchs um 2–4 Wochen empfohlen (Frank und Kupfer 1990).

Diagnostische Beurteilung und Optimierung der antidepressiven Therapie

Bevor man eine Änderung der Behandlungsstrategie in Erwägung zieht, sollte als erster Schritt die Diagnose überprüft und zunächst die momentane Therapie beibehalten werden (Tab. 12.3). Die regelmäßige Medikamenteneinnahme des Patienten sollte genau geprüft und im Fall von Unregelmäßigkeiten deren Ursachen in den Mittelpunkt der therapeutischen Intervention gerückt werden.

Pharmakokinetische Faktoren, die den Plasmaspiegel der Antidepressiva beeinflussen können, sollten ebenfalls bedacht werden. Die Bestimmung der Plasmaspiegel von TZA kann bei der Beurteilung des Erfolgs eines Behandlungsversuchs hilfreich sein. Obwohl nicht für alle Substanzen der Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirksamkeit geklärt ist, sollten bei Therapieresistenz zumindest bei den TZA Mindestserumspiegel angestrebt werden. Diese liegen für Amitriptylin, Doxepin und Maprotilin (jeweils mit den entsprechenden Metaboliten) bei ca. 100 ng/ml, bei Imipramin (+ Desimipramin) bei ca. 150 ng/ml und bei Clomipramin (+ Desmethylclomipramin) bei ca. 250 ng/ml (Bauer et al. 2013).

Einen Einfluss auf die ZNS-Verfügbarkeit von Antidepressiva kann die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke haben, wo p-Glykoprotein als aktives Transportmolekül fungiert (Uhr et al. 2008). Es wird vom ABCB1-Gen codiert, das auf Chromosom 7 liegt. Antidepressiva, die Substrate des p-Glykoproteins sind (z. B. Citalopram, Escitalopram, Venlafaxin, Sertralin), gelangen bei der hochaktiven Variante schlechter ins ZNS als bei der weniger aktiven Variante. Antidepressiva, die keine p-gp-Substrate sind (z. B. Mirtazapin, Fluoxetin, Agomelatin), werden von diesem Polymorphismus nicht beeinflusst. Das Wissen um den ABCB1-Genotyp kann bei Non-Response auf ein Substrat zur weiteren Therapieplanung (oder möglicherweise schon zu Beginn der Therapie) hilfreich sein. Es gibt auch Hinweise, dass bei p-gp-Substraten eine Höherdosierung sinnvoll sein kann, um die Blut-Hirn-Schranke zu „fluten“. Eine Metaanalyse konnte einen Zusammenhang zwischen dem ABCB1-Polymorphismus und dem therapeutischen Ansprechen zeigen (Breitenstein et al. 2015).

Ein Überprüfen der Befunde der körperlichen Untersuchung und der Laborergebnisse ist ratsam, um gleichzeitig bestehende Allgemeinerkrankungen, Einnahme von anderen Medikamenten oder verborgenen Substanzmissbrauch, die einer depressiven Episode zugrunde liegen oder sie zumindest ungünstig beeinflussen können, nicht zu übersehen. Anhaltende psychosoziale Stressoren sollten ebenfalls als möglicher Grund für eine Non-Response in Betracht gezogen werden. Auch sollte die verordnete Medikamentendosis erneut überprüft werden. Je nach Antidepressiva-Klasse kann eine Optimierung der Behandlung durch eine Dosiserhöhung bei Patienten, die bisher nur eine mittlere Dosis erhalten haben, erreicht werden.

Behandlungsstrategien bei Antidepressiva-Non-Respondern

Depression, chronische/therapieresistenteBehandlungsstrategienEs stehen verschiedene Behandlungsstrategien bei Teil- oder Non-Response auf einen adäquat durchgeführten ersten Versuch mit einem Antidepressivum zur Verfügung. Die gebräuchlichsten Möglichkeiten sind:

1.

Dosiserhöhung
2.

Wechsel zu einem neuen Antidepressivum aus einer anderen pharmakologischen Klasse
3.

Wechsel zu einem anderen Antidepressivum aus derselben Klasse
4.

Kombination zweier Antidepressiva aus unterschiedlichen Klassen
5.

Augmentation des Antidepressivums mit anderen Wirkstoffen (z. B. Lithium, atypisches Antipsychotikum, Schilddrüsenhormon, Pindolol, Östrogen, Buspiron), um die antidepressive Wirkung zu verstärken
6.

Kombination des Antidepressivums mit einer psychotherapeutischen Intervention.

Diese sechs Strategien wurden in der Vergangenheit mit verschiedenen Wirkstoffen und Kombinationen angewandt, aber die meisten wurden nicht streng wissenschaftlich oder nur mit kleinen Studiengruppen untersucht. Des Weiteren wurden die am häufigsten angewandten Kombinationen aus theoretischen Aspekten hergeleitet und nicht durch Ergebnisse aus doppelblind-kontrollierten Studien gestützt. Folglich sind die empirischen Daten hinsichtlich der Auswahl der passenden Strategie begrenzt. Das trifft vor allem zu beim Wechsel zu einem Antidepressivum mit einem anderen pharmakologischen Wirkmechanismus und bei der Kombination von unterschiedlichen Antidepressiva. Letztere sind zwei Strategien, die im klinischen Alltag jedoch oft als zweiter Schritt bei unzureichendem Ansprechen auf ein Antidepressivum angewandt werden (Abb. 12.4).

Gegenwärtig gibt es keine einheitliche Meinung, welche Strategie bei Non-Respondern bevorzugt werden sollte, da bis jetzt keine der hierzu durchgeführten randomisierten und kontrollierten Studien diese Fragestellung verlässlich beantworten kann. Einige Autoren argumentieren zugunsten der Augmentationsstrategien. Im Gegensatz zu anderen Verfahren liegen für einige der Augmentationsstrategien, z. B. mit Lithium oder atypischen Antipsychotika, heute placebokontrollierte Studien vor. Für die Evidenzlevel (A–D, A = höchste Evidenzstufe; für Details s. Bauer et al. 2013) sowie Vor- und Nachteile der verschiedenen Behandlungsstrategien bei partiellen Respondern und Non-Respondern wird im Folgenden ein Überblick gegeben.

Strategie 1: Dosiserhöhung

Aus Dosisfindungsstudien sowie Studien zum therapeutischen Drug-Monitoring kann eine Dosis-Wirkungs-Korrelation abgeleitet werden, die jedoch je nach Substanz unterschiedlich sein kann (linear, sigmoidal, u-förmig). Gleiches gilt für Venlafaxin, das im Dosisbereich von 300–375 mg/d vermutlich stärker wirksam ist als im unteren Dosisspektrum (Thase et al. 2006). Für SSRI gibt es keine ausreichende Evidenz für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung (Rink et al. 2018; Adli et al. 2005), obgleich die Frage auch kontrovers diskutiert wird. Hier kann vielmehr davon ausgegangen werden, dass bereits bei der minimal effektiven Dosis eines SSRI eine über 80-prozentige Serotonintransporterblockade vorliegt und diese Rate auch bei weiterer Aufdosierung nicht steigerbar ist. Für den irreversiblen MAO-Hemmer Tranylcypromin wurde in kleineren, offenen Studien ein Vorteil für höhere Dosierungen gefunden. Eine eigene Studie ergab Hinweise, dass eine Dosis von über 50 mg mit größerer Remissionswahrscheinlichkeit einhergeht (Adli et al. 2008). Dabei kommt in hohen Dosierungen vermutlich ein zusätzlicher amphetaminerger Effekt zum Tragen der in der strukturchemischen Verwandtschaft von Tranylcypromin mit dem Amphetaminmolekül begründet ist.

Strategie 2: Wechsel zu einem neuen Antidepressivum aus einer anderen Klasse

Mit der Einführung einer wachsenden Anzahl unterschiedlicher Antidepressivaklassen wurde das Wechseln zu einem anderen antidepressiven Wirkstoff eine weitverbreitete Strategie beim Versagen der Behandlung mit dem initialen Antidepressivum. Bei Depressionen, die nicht auf die erste Behandlung ansprechen, kann der Wechsel zu einem Antidepressivum einer anderen Klasse mit einem anderen Wirkmechanismus sinnvoll sein. Bei SSRI und TZA liegt die Zahl der Patienten, die nicht auf die eine Klasse ansprechen, jedoch auf die andere Klasse respondieren, bei 50 % (Level B; Thase und Rush 1995). Die Datenlage zu dieser Strategie ist jedoch insgesamt spärlich. Es gibt Hinweise, dass depressive Patienten, die nicht auf TZA ansprechen, von einem irreversiblen MAO-Hemmer profitieren können (Level B; AHCPR 1993; Adli et al. 2008). Ernüchternde Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit der Strategie des Wechsels zu einem Antidepressivum einer anderen Klasse zeigt eine aktuelle Metaanalyse (Bschor et al. 2018), die acht randomisierte kontrollierte Studien berücksichtigt hat, die ein Umsetzen auf eine neue Substanz mit Verbleib bei der bisherigen Substanz verglichen. Weder die Studien, bei denen die Vergleichsgruppe bei der bisherigen Dosis blieb, noch solche, bei denen auch zumindest die Dosis gesteigert werden durfte, zeigten einen Unterschied zwischen Wechsel und Verbleib. Ebenso wenig fand die große US-amerikanische STAR*D-Studie einen überzeugenden Hinweis für die Wirksamkeit eines Medikamentenwechsels. Sie verglich unter naturalistischen Bedingungen bei ungenügender Response den Wechsel von einem SSRI-Antidepressivum (Citalopram) zu Bupropion, einem anderen SSRI (Sertralin) oder Venlafaxin. Lediglich einer von vier Patienten zeigte nach dem Switch eine Remission der Depression (Rush et al. 2006).

Der Vorteil dieser Strategie liegt darin, dass eine Polypharmazie ggf. verhindert wird. Dies hilft, toxische Wirkungen zu verhindern, unerwünschten Wechselwirkungen zwischen Medikamenten vorzubeugen und kann die regelmäßige Medikamenteneinnahme des Patienten vereinfachen. Ein Medikamentenwechsel kann ebenso zu weniger oder zu besser tolerierbaren Nebenwirkungen führen. Einer der möglichen Nachteile ist ein partieller Wirksamkeitsverlust beim Medikamentenwechsel sowie die relativ lange Zeitspanne bis zum Eintritt der antidepressiven Wirksamkeit der neuen Substanz (späterer Wirkungseintritt im Vergleich zu Dosiserhöhung oder Kombination). Es wird empfohlen, das erste Antidepressivum langsam auszuschleichen, da dies sonst Absetzbeschwerden verursachen kann, besonders wenn die Medikation über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde. Beim Wechsel von oder zu einem irreversiblen MAO-Hemmer sollte man Vorsicht walten lassen und eine 2-wöchige Auswaschperiode zwischen den zwei Medikamenten einlegen.

Strategie 3: Wechsel zu einem neuen Antidepressivum aus der gleichen Klasse

Antidepressiva aus der gleichen Klasse weisen nicht notwendigerweise das gleiche pharmakologische Profil oder die gleiche chemische Konfiguration auf. Folglich können Antidepressiva aus der gleichen Klasse tatsächlich unterschiedliche Wirkungen und Nebenwirkungen hervorrufen. Dies wurde bei einer Reihe von offenen Studien gefunden, die zeigen, dass Patienten, die nicht auf einen SSRI ansprechen, eine ca. 40- bis 70-prozentige Chance haben, auf einen anderen SSRI anzusprechen (Level C) (Thase und Rush 1995). Der Wechsel innerhalb der Klasse der TZA ist schlecht untersucht und die Ergebnisse waren nicht sehr ermutigend (Ansprechraten zwischen 9 und 27 %).

Strategie 4: Kombination zweier Antidepressiva unterschiedlicher Klassen

Rationale Antidepressiva-Kombinationen nutzen den Vorteil komplementärer Wirkmechanismen, um synergistische Effekte zu erzielen. Gründe, die für eine Kombinationsbehandlung sprechen, sind das Aufrechterhalten einer partiellen Response auf die initiale Monotherapie und das Vermeiden der Gefahr der Verschlechterung depressiver Symptome durch Absetzen einer teilweise wirksamen Medikation. Nachteile dieser Strategie sind das erhöhte Risiko von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, eine mögliche Potenzierung von Nebenwirkungen und höhere Medikamentenkosten.

Obwohl diese Strategie in der klinischen Praxis oft angewandt wird, gibt es nur wenig kontrollierte Daten, um ihren Nutzen und die Wirksamkeit zu belegen (Level C, trifft auf alle Kombinationen zu). Die Zugabe eines TZA zu einem SSRI oder umgekehrt und auch viele andere Antidepressiva-Kombinationen wurden mit unterschiedlichem Erfolg getestet (Übersicht: Schmauß und Messer 2009). Die Kombination selektiver und nichtselektiver Wiederaufnahmehemmer mit einem präsynaptischen α2-Autorezeptorblocker (z. B. Mirtazapin, Trazodon oder Mianserin) zeigte in kontrollierten Studien vielversprechende Ergebnisse; eine aktuelle Metaanalyse konnte die Wirksamkeit bestätigen (Henssler et al. 2016). Pharmakotheoretisch lässt sich dies auf eine Wirkverstärkung des primären Antidepressivums durch die präsynaptische Autorezeptorblockade zurückführen, die den negativen Feedbackmechanismus an der Präsynapse unterbindet. Die Zugabe eines SSRI zu einem TZA kann einen erhöhten Serumspiegel und eine verzögerte Metabolisierung des trizyklischen Antidepressivums verursachen, was zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko der trizyklischen Medikation führen kann.

Die Kombination eines irreversiblen MAO-Hemmers mit SSRI und anderen Antidepressiva, die ebenfalls auf das serotonerge System wirken (z. B. Clomipramin, Venlafaxin), ist aufgrund potenziell tödlicher Wechselwirkungen (Serotonin-Syndrom) streng kontraindiziert. Aus dem gleichen Grund darf ein SSRI nicht mit L-Tryptophan kombiniert werden.

Im oben beschriebenen STAR*D-Projekt zeigte die Kombination aus Citalopram und Bupropion im Vergleich mit der aus Citalopram und Buspiron keine Wirksamkeitsunterschiede bei depressiven Patienten, die nicht ausreichend auf eine Citalopram-Monotherapie ansprachen (Trivedi et al. 2006). In einer späteren Behandlungsstufe der STAR*D-Studie zeigten sich numerische, aber keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Remissionsraten bei der Behandlung mit einer Kombination aus Venlafaxin und Mirtazapin (13,7 %) im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tranylcypromin (6,9 %) (McGrath et al. 2006). Ebenso erwies sich in einer großen amerikanischen Multicenterstudie die Kombination von Anfang an (Escitalopram und Bupropion/Venlafaxin und Mirtazapin) in keiner Weise der Monotherapie mit Escitalopram überlegen (Rush et al. 2006).

Strategie 5: Augmentation eines Antidepressivums

Die AugmentationstherapieDepression, chronische/therapieresistenteAugmentationsstrategien beinhaltet die Zugabe eines zweiten Medikaments, das nicht zur Gruppe der Antidepressiva zählt, mit dem Ziel, bei partieller Response oder Non-Response die Behandlung zu optimieren. Augmentationsstrategien bieten einige Vorteile. Einer davon ist die Vermeidung der Übergangszeit des Wirkeintritts zwischen dem einen und dem anderen Antidepressivum. Außerdem hat man so die Möglichkeit auf einer eventuell vorhandenen partiellen Response aufzubauen. Folglich können Augmentationsstrategien eine schnelle Wirkung zeigen. Es wurden zahlreiche Augmentationsstrategien für die Anwendung bei behandlungsresistenten Depressionen beschrieben (Tab. 12.4, mit empirischer Evidenz).

Augmentation mit Lithium

Lithiumtherapieresistente DepressionUnter den Strategien, die in Tab. 12.4 aufgelistet sind, gehört die Lithium-Augmentation zu den am besten dokumentierten Strategien mit über 30 offenen und zehn placebokontrollierten Studien während der akuten Behandlungsphase einer Major Depression (Level A; Bauer et al. 2010). Folglich wird die Zugabe von Lithium zur laufenden Antidepressivabehandlung als erste Wahl einer Augmentationsstrategie empfohlen. Eine Metaanalyse, die zehn placebokontrollierte Studien einschloss, kam zu dem Ergebnis, dass die Augmentation mit Lithium der Augmentation mit Placebo bei unipolaren Depressionen überlegen ist (Odds Ratio 3,11; p < ,0001), wobei Ansprechraten von ca. 40–50 % in den einzelnen Studien erreicht wurden (Crossley und Bauer 2007). Bei ca. 20 % der Patienten wurde über ein Ansprechen bereits in der ersten Woche berichtet. Die Lithium-Augmentation sollte für 2–4 Wochen verabreicht werden, um ein Ansprechen des Patienten beurteilen zu können. Bei den empfohlenen Lithiumdosierungen (600–1 200 mg/Tag Lithiumcarbonat) erreichen die Patienten einen Serum-Lithium-Spiegel von 0,6–0,8 mmol/l. Eine jüngere Metaanalyse bestätigte diesen Befund (Nelson et al. 2014). Mit einer Number Neaded to Treat von 5 stellt sich der klinische Effekt verlässlich dar. Hinsichtlich der Prädiktion des Behandlungserfolgs ergaben pharmakogenetische Befunde, dass Träger einer Genvariante des GSK3-Gens ein signifikant besseres Ansprechen auf die Lithiumaugmentation zeigen (Adli et al. 2007). Auch der Serotonintransporterpolymorphismus 5HTTLPR scheint mit dem Ansprechen auf Lithiumaugmentation assoziiert zu sein (Stamm et al. 2008; Adli et al. unpublizierte Daten).

Augmentation mit Schilddrüsenhormonen

Studien, die die Wirkungen von Schilddrüsenhormonen bei behandlungsresistenten Depressionen untersuchten, wurden überwiegend mit Triiodthyronin (T₃) durchgeführt. Zahlreiche Fallberichte und mindestens 13 prospektive Studien (9 offene und 4 kontrollierte doppelblinde Studien) beurteilen die Wirksamkeit der T₃-Augmentation, wobei in den meisten Studien 25–37,5 µg T₃/d verwendet wurden, um die Responseraten auf trizyklische Antidepressiva zu erhöhen (Level B; Joffe et al. 1993). Die offenen Studien zeigten durchgängig, dass ca. 50 % der nicht auf TZA ansprechenden Patienten innerhalb von 2–3 Wochen nach der Zugabe von T₃ respondierten. Jedoch zeigten nicht alle kontrollierten doppelblinden Studien signifikante Ergebnisse zugunsten von T₃. Eine später veröffentlichte Metaanalyse fand keine einheitlichen Ergebnisse hinsichtlich einer T₃-Augmentation (Aronson et al. 1996). Weiterhin wurde die Wirksamkeit einer T₃-Augmentation bei den heute häufig verwendeten nicht trizyklischen Antidepressiva, z. B. SSRI, nur in einer Fallserie untersucht. In einer neueren achtwöchigen placebokontrollierten Studie mit 124 depressiven Patienten zeigte die Kombination aus dem SSRI Sertralin und Triiodthyronin einen Vorteil für T₃, wobei der Effekt eher als Responseakzeleration interpretiert wurde (Cooper-Kazaz et al. 2007).

Eine kleine Anzahl offener Studien berichtet Ansprechraten von ca. 50 % bei behandlungsresistenten depressiven Patienten, bei denen höhere, supraphysiologische Dosen von L-Thyroxin (L-T₄) angewandt wurden (Level D; Bauer et al. 1998, 2005).

Augmentation mit atypischen Antipsychotika

Neben ihrer Anwendung bei der Behandlung wahnhafter Depressionen (s. unten) werden Antipsychotika auch zur Augmentation von Antidepressiva bei nicht psychotischen Patienten eingesetzt. In den vergangenen Jahren wurden einige atypische Antipsychotika in dieser Indikation in placebokontrollierten Studien mit Erfolg untersucht. Positive Studien gibt es für Aripiprazol (Berman et al. 2007; Marcus et al. 2008; Trivedi et al. 2008), Olanzapin (Shelton et al. 2001), Quetiapin (Bauer et al. 2009, El-Khalili et al. 2010) und Risperidon (Mahmoud et al. 2007).

Für diese vier Atypika ist die Überlegenheit gegenüber Placebo auch metaanalytisch belegt (Nelson und Papakostas 2010; Spielmans et al. 2013). Allerdings wird in der aktuelleren Analyse eine insgesamt geringe bis mäßige klinische Wirksamkeit der Atypika-Augmentation und eine relativ hohe Nebenwirkungsbelastung festgesellt.

Erwähnenswert ist auch eine neue große offene randomisierte Studie, die eine Augmentation mit Aripiprazol (2–15 mg) mit der Umstellung auf Bupropion sowie der Addition von Bupropion bei Antidepressiva-Non-Respondern verglich. Es zeigt sich eine (wenn auch gering) größere Remissionrate bei Augmentation mit Aripiprazol gegenüber einer Umstellung auf Bupropion sowie eine größere Responserate gegenüber beiden Bupropion-Vergleichsgruppen, aber auch eine größere Nebenwirkungsbelastung (Mohamed et al. 2017).

Andere medikamentöse Augmentationsstrategien

Die Behandlung von Patienten mit einer Major Depression, bei der ein SSRI und Pindolol (ein 5-HT_1A/Beta-Adrenozeptor-Antagonist) kombiniert wurden, erhöhte die Geschwindigkeit des Ansprechens auf das Antidepressivum. In einem geringeren Umfang wurde diese Möglichkeit auch als eine Augmentationsstrategie bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression untersucht, wobei die Ergebnisse jedoch widersprüchlich waren (Level C; Artigas et al. 2005).

Zahlreiche andere Augmentationsstrategien mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen und Zielsetzungen wurden jedoch nur in geringem Umfang untersucht, u. a. Metyrapon (hemmt in der Nebennierenrinde die Synthese von Kortikosteroiden; Jahn et al. 2004) und Modafinil (aus der Gruppe der Psychostimulanzien; Fava et al. 2007). Für die meisten dieser Strategien fehlen placebokontrollierte Studien bei behandlungsresistenten depressiven Patienten (Coryell 2000) (für Evidenzlevel und weiterführende Literatur Tab. 12.4). Auch pflanzliche und andere natürlich vorkommende, frei käufliche sog. Nahrungsergänzungsstoffe (u. a. Johanniskraut, Omega-3-Fettsäuren, S-Adenosyl-L-Methionin) wurden in dieser Indikation bei depressiven Patienten untersucht (Papakostas et al. 2010; Freeman et al. 2010). Es sei betont, dass trotz relativ geringer Wirksamkeitsevidenz im Einzelfall die Anwendung einer dieser Strategien erfolgreich sein kann.

Strategie 6: Kombination von Antidepressiva und Psychotherapie

Pharmakotherapie kann mit Psychotherapie zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung kombiniert werden:

•

bei Nicht- oder Partialansprechen auf die Behandlung mit einem Antidepressivum
•

bei Nichtansprechen auf eine anfängliche Psychotherapie (Frank et al. 2000; Scott et al. 2000).

Der potenzielle Nutzen der Kombination von Pharmako- und Psychotherapie schließt ein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung, geringere Rückfallraten, eine höhere Lebensqualität und eine bessere Compliance des Patienten ein. Obwohl sie weit verbreitet in der klinischen Praxis angewandt wird, gibt es relativ wenige Hinweise aus randomisiert-kontrollierten Studien, um die Vorteile der kombinierten Behandlung zu belegen (Level B; Rush und Kupfer 2001; Sutej et al. 2006). Die bereits erwähnte Studie von Keller et al. (2000) zeigt, dass eine Kombinationsbehandlung bei ambulanten Patienten mit einer chronisch-depressiven Störung signifikant wirksamer ist, als die Anwendung jeder einzelnen Behandlungsform für sich allein. Eine Metaanalyse von 16 Einzelstudien, die die Kombination von Pharmako- und Psychotherapie bei 1842 Patienten verglich, bestätigte die Überlegenheit der Kombinationsbehandlung mit einer OR von 1,9 (Pampallona et al. 2004). Eine einjährige randomisierte kontrollierte Studie zeigte Überlegenheit von Pharmakotherapie mit kognitiver Verhaltenstherapie gegenüber einer medikamentösen Behandlung allein bei 419 Patienten mit therapieresistenter Depression (Wiles et al. 2013). Es gibt auch Hinweise, dass Patienten die kombinierte Behandlung besser akzeptieren und dass sie eine kombinierte Therapie im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Antidepressivum allein seltener abbrechen.

Eine Studie aus dem deutschsprachigen Raum zeigte, dass Patienten, die auf eine Monotherapie mit Escitalopram oder CBASP nicht ausreichend angesprochen haben, von der Augmentation mit dem jeweils anderen Verfahren profitierten (Schramm et al. 2015).

Eine weitere Untersuchung aus Deutschland zeigte sogar, dass eine kognitive Verhaltenstherapie im ambulanten Gruppensetting nach einer stationären EKT der Erhaltungs-EKT oder Erhaltungspharmakotherapie überlegen war (Brakemeier et al. 2014).

Therapieresistente Depressionen

Von den Patienten, die auf einen ersten Therapieversuch mit Antidepressiva nicht ansprechen, respondieren wiederum etwa 50 % auch auf einen zweiten Versuch nicht, d. h. es verbleiben immerhin 25 % der initialen Patientengruppe als „therapieresistent“. Eine Restgruppe von etwa 10 % bleibt depressiv und erreicht selbst nach mehreren adäquaten Behandlungsversuchen keine angemessene Verbesserung und kein entsprechendes Funktionsniveau. Während vielen von ihnen durch Strategien, die hier oder an anderer Stelle beschrieben werden, geholfen werden kann (Bauer et al. 2005), entwickeln einige dieser Patienten einen chronischen Krankheitsverlauf (Bschor et al. 2014; Thase und Rush 1995).

Algorithmusgestützte Behandlung

Auch eine inadäquat durchgeführte Pharmakotherapie und unsystematische Behandlungspläne können das Behandlungsergebnis negativ beeinflussen. In der Klinik ist Therapieresistenz oft das Ergebnis einer inadäquaten Dosierung, einer unangemessenen Behandlungsdauer mit Antidepressiva oder von ungenügendem Gebrauch des vorhandenen therapeutischen Repertoires im Fall einer partiellen Response (Adli et al. 2006). Einige Studien weisen darauf hin, dass nur eine kleine Zahl nichtrespondierender Patienten „absolut“ resistent ist und vielen der „relativ“ resistenten Patienten durch andere Behandlungsmethoden geholfen werden kann, einschließlich der Elektrokrampftherapie (EKT)chronische/therapieresistente DepressionElektrokrampftherapie (EKT) (Adli et al. 2002). Patienten mit positiver Response auf EKT in der Anamnese können für eine sofortige EKT infrage kommen, sobald eine erneute Episode eine derartige Behandlung erfordert.

Wiederholte inadäquate Behandlungsversuche mit Medikamenten können dem Patienten schaden und zu einem negativen Behandlungsergebnis beitragen. Es existieren viele Hinweise, dass wiederholte Behandlungsversuche per se Therapieresistenz triggern können. Die Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit, auf ein Antidepressivum zu respondieren, um ca. 15–20 % mit jedem erfolglosen Behandlungsversuch abnimmt. Daher sollen systematische Behandlungsprotokolle (Algorithmen) zu einer standardisierten und adäquaten Anwendung der verschiedenen pharmakologischen Strategien, zur Qualitätsoptimierung im Verordnungsverhalten und zu besseren Behandlungsergebnissen führen. Therapieresistente Verläufe sollen somit vermieden oder minimiert werden (Adli et al. 2006). Therapiealgorithmen helfen dabei, durch eine optimale Strukturierung die Wirkung der verfügbaren Strategien optimal zu nutzen. Sie sind damit auch ein wirksamer Weg zur Optimierung der Kosteneffizienz der Behandlung (Ricken et al. 2011). Behandlungsalgorithmen sollen die Schlüsselinstrumente bei der Verbesserung der Compliance sowie bei der Optimierung der Behandlungsdurchführung in Bezug auf Effektivität und Kosteneffizienz sein. Solche Algorithmen sind in den vergangenen Jahren in kontrollierten Studien überprüft worden – die Ergebnisse waren überwiegend positiv (Level D; Adli et al. 2002, 2017; Trivedi et al. 2004, 2006; Bauer et al. 2009; Ricken et al. 2011, 2018).

Weitere medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten

Additive Gabe von Antipsychotika bei psychotischer Depression

Depression, chronische/therapieresistentepsychotischePatienten AntipsychotikaDepressionmit psychotischen Symptomen (wahnhafte Depression) im Rahmen einer depressiven Störung zeigen größere Ansprechraten auf die Kombination eines Antidepressivums mit einem Antipsychotikum als auf eine Behandlung mit den einzelnen Substanzen alleine (Level A; Spiker et al. 1985). Bei dieser Patientengruppe wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung ein Antidepressivum und ein Antipsychotikum zu kombinieren („Zweizügeltherapie“). Die neueren „atypischen“ Antipsychotika (z. B. Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon) sollten aufgrund ihres günstigeren Nebenwirkungsprofils und der besseren Verträglichkeit den klassischen Antipsychotika (z. B. Fluphenazin, Haloperidol, Perazin) oder Clozapin zunächst vorgezogen werden. Jedoch gibt es keine kontrollierten Studien, die die „neueren“ mit den „älteren“ Antipsychotika bei psychotischer Depression vergleichen.

Gewöhnlich sind die Dosierungen der Antipsychotika bei wahnhaft depressiven Patienten niedriger als bei schizophrenen Patienten. Eine Cochrane-Metaanalyse ergab allerdings, dass bislang keine definitive Evidenz besteht, dass eine Kombinationstherapie mit einem Antidepressivum und einem Antipsychotikum bei psychotischer Depression wirksamer ist als ein Antidepressivum alleine (Wijkstra et al. 2005), obgleich eine Monotherapie mit einem Neuroleptikum der Kombination mit einem Antidepressivum wiederum eindeutig unterlegen war.

Additive Gabe von Tranquilizern/Anxiolytika

Die meisten randomisiert-kontrollierten Studien zeigen, dass BenzodiazepineDepressionBenzodiazepine, mit Ausnahme einiger Triazolo-Benzodiazepine, z. B. Alprazolam, bei leichter bis mittelschwerer Depression schlechter wirksam sind als Standardantidepressiva zur Behandlung der Major Depression (Level A; AHCPR 1993). Obwohl Tranquilizer (besonders Benzodiazepine) in der klinischen Praxis weltweit oft als Zusatzmedikation eingesetzt werden, glauben viele Experten, dass Benzodiazepine die depressive Stimmung per se nicht positiv beeinflussen. Untersuchungen belegen, dass zwischen 30 und 60 % der depressiven Patienten einen Tranquilizer als Komedikation erhalten (Furukawa et al. 2001). Das Rational dafür ist der rasche Wirkungseintritt der Benzodiazepine, der Angst, Erregtheit und Schlaflosigkeit bei vielen depressiven Patienten vermindert. Eine Metaanalyse von neun randomisierten placebokontrollierten Studien zeigt, dass bei kombinierter Antidepressiva-Benzodiazepin-Behandlung höhere Responseraten gefunden werden im Vergleich zur Monotherapie mit Antidepressiva (63 vs. 38 %). Die Abbruchraten bei der Kombinationsbehandlung sind mit ca. 37 % niedriger (Level A; Furukawa et al. 2001).

Bei jedem einzelnen Patienten muss der potenzielle Nutzen der Kombinationstherapie mit Benzodiazepinen sorgfältig gegen mögliche Risiken wie Sedierung, psychomotorische und kognitive Einschränkungen, Gedächtnisbeeinträchtigung, Wirkungsverstärkung anderer zentral hemmender Medikamente, mögliche depressiogene Wirkung der Benzodiazepine, Abhängigkeitssymptomatik sowie Absetzphänomene abgewogen werden. Bestimmte Patienten haben ein größeres Abhängigkeitsrisiko. Deshalb sollten Benzodiazepine an Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder an Patienten mit Abhängigkeitshinweisen in der Anamnese nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und strenger ärztlicher Kontrolle verabreicht werden. Die Dauer der Benzodiazepingabe bei depressiven Patienten sollte eine Zeitdauer von 4 Wochen nicht überschreiten. Benzodiazepine mit kurzer bzw. mittlerer Halbwertszeit haben ein größeres Risiko für Rebound- und Absetzphänomene im Vergleich zu denen mit langer Halbwertszeit. Zur Behandlung der Angst bei depressiven Patienten kann auch eine Kombinationsbehandlung mit dem anxiolytischen Wirkstoff Buspiron, einem partiellen 5-HT_1A-Agonisten mit geringem Suchtpotenzial, durchgeführt werden (Level C; Davidson 2001).

Hirnstimulationsverfahren

Elektrokonvulsionstherapie

Elektrokrampftherapie (EKT)chronische/therapieresistente DepressionWenn die medikamentösen Strategien ausgereizt sind oder aus anderen Gründen eine pharmakologische Eskalation (Verträglichkeit, Schwangerschaft, Wunsch des Patienten, etc.) nicht infrage kommt, stehen die nichtpharmakologischen somatischen Strategien zur Verfügung, die in Tab. 12.5 genannt sind. Aus der Gruppe dieser Verfahren ist die Evidenz für die Hirnstimulationsverfahren insgesamt am solidesten.

Die Elektrokonvulsionstherapie (auch Elektrokrampftherapie, im Folgenden kurz „EKT“ genannt) hat in den letzten Jahren international sowie auch national wieder an klinischer Bedeutung gewonnen. Die hohe Wirksamkeit der EKT bei der Behandlung der Major Depression ist seit langem gut belegt (Nobler und Sackeim 2000; UK ECT Review Group 2003). Eine Reihe randomisierter kontrollierter Studien zeigte, dass EKT gegenüber Placebo, simulierter EKT und einer Therapie mit trizyklischen Antidepressiva überlegen ist (Level A; American Psychiatric Association Task Force on Electroconvulsive Therapy 1990; American Psychiatric Association 2000).

EKT zeigt eine Remissionsrate von ca. 60–80 %, und ein maximaler Erfolg wird nach etwa 2–4 Wochen erreicht. Jedoch gibt es wenig vergleichende Daten mit SSRI und anderen neuen Antidepressiva. EKT wird als Behandlung erster Wahl bei schwerer Major Depression mit psychotischen Symptomen, schwerer Major Depression mit psychomotorischer Verlangsamung, „absolut“ behandlungsresistenter Major Depression, Verweigerung der Nahrungsaufnahme oder in anderen besonderen Situationen, wenn eine sehr schnelle Besserung der Depression unabdingbar ist (z. B. bei schwerer Suizidalität oder bei Schwangerschaft), eingesetzt. Bei Patienten, die eine positive Response auf eine vorhergehende EKT gezeigt haben und die EKT aus einem besonderen Grund bevorzugen, kann EKT ebenfalls als Behandlung erster Wahl in Betracht kommen.

EKT wird immer häufiger mit Antidepressiva kombiniert, um ein Ansprechen in der akuten Phase zu verbessern, obwohl bisher nur wenig Daten existieren, die diese Praktik unterstützen (Level D; American Psychiatric Association 2000). Ein Nachteil der EKT ist die oft nur wenige Monate anhaltende Wirkung dieser Behandlungsmethode. Die Rückfallrate ohne weiterführende Behandlung wird auf ca. 50–95 % geschätzt, wobei die Mehrheit der Rückfälle in den ersten 6 Monaten auftritt. In einer kontrollierten Studie zur Post-EKT-Phase wurde gezeigt, dass Paroxetin hinsichtlich der Rückfallprophylaxe Imipramin und Placebo überlegen ist (Level C; Lauritzen et al. 1996). Wirksamkeitsevidenz besteht auch für die Kombination von Nortriptylin oder Venlafaxin mit Lithium in der Post-EKT-Prophylaxe (Sackeim et al. 2001; Prudic et al. 2013). Patienten mit Medikamentenresistenz und einem höheren Schweregrad der Depression vor der EKT erleiden häufiger einen Rückfall. Daher sollte die Medikation, die ohne Erfolg vor der EKT verwandt wurde, nicht als Post-EKT-Prophylaxe eingesetzt werden (Bourgon und Kellner 2000; Nobler und Sackeim 2000). Die Anwendung von „ultrakurzen“ (0,3 ms) Pulsen führt sowohl bei der uni- als auch der bilateralen EKT-Applikation zu geringen kognitiven Nebenwirkungen (Sienart et al. 2009) und wird heute als Methode der Wahl empfohlen.

Obwohl EKT eine sehr wirksame Behandlungsmethode ist, wird sie nicht als Therapie erster Wahl bei einfachen, nicht psychotischen Depressionen empfohlen, da potenzielle Anästhesierisiken bestehen. Weitere Nachteile einer EKT sind der vorübergehende postiktale Verwirrtheitszustand und eine Periode von antero- und retrograder Gedächtnisbeeinträchtigung, die in den meisten Fällen nach kurzer Zeit verschwindet. Eine dänische Kohorstenstudie mit mehr als 162 000 Patienten mit der Erstdiagnose einer Depression, von denen 6000 EKT erhielten, fand keine erhöhte Demenzrate im Vergleich zu Patienten, die ohne EKT behandelt wurden. Insbesondere zeigte sich auch kein Unterschied in der Gruppe der über 70-Jährigen (Osler et al. 2018). Im Allgemeinen ist die EKT eine sichere Vorgehensweise und außer erhöhtem intrakraniellem Druck bestehen keine absoluten Kontraindikationen.

Neuere Stimulationsverfahren

Während der letzten Jahre hat die Erforschung neuer Hirnstimulationsmethoden als potenzielle Behandlung therapieresistenter depressiver Erkrankungen deutlich zugenommen (Miller 2009; Schlaepfer et al. 2010). Hierzu gehören neben der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) die Vagusnervstimulation (VNS) sowie die in den letzten Jahren intensiv beforschte Tiefenhirnstimulation (Deep Brain Stimulation; Mayberg et al. 2005; Schläpfer et al. 2008; Bewernick et al. 2010; Schläpfer und Kayser 2010) und die „magnetic seizure therapy“ (Hoy und Fitzgerald 2010).

Repetetive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS)Repetetive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS)DepressionDie rTMS ist eine Technologie, um nichtinvasiv kortikale Neurone durch magnetische Induktion zu stimulieren. Dabei wird ein kurzes, hoch intensives magnetisches Feld (1,5–2,5T) verwendet (George et al. 1999). Ergebnisse aus kontrollierten Studien (Dauer 2–6 Wochen) zeigen, dass repetitive TMS täglich angewandt zur Stimulation des linken präfrontalen Kortex zu einer Stimmungsverbesserung bei Patienten mit Major Depression führt (Berman et al. 2000; O'Reardon et al. 2007; George et al. 2010). Hinweise bestehen aber auch für die Wirksamkeit der rechtsseitigen präfrontalen rTMS (Fitzgerald et al. 2006; Klein et al. 1999). Eine Metaanalyse belegt die Wirksamkeit der rTMS bei der therapieresistenten Depression, obgleich die Daten nicht mit denen der EKT vergleichbar sind (Lam et al. 2008; Lee et al. 2012). Ebenfalls bestehen Hinweise auf eine bessere Wirksamkeit bei jüngeren Patienten (Pallanti et al. 2012). MRT-basierte Neuronavigation zur Lokalisierung des DLPFC zwischen BA9 und BA46 führt vermutlich zur Optimierung der Wirksamkeit (Fitzgerald et al. 2009). Seit 2008 ist die rTMS durch die US-amerikanische FDA auch für antidepressivaresistente Depressionen zugelassen. Vielversprechend sind erste Daten zur Theta-Burst-TMS bei der therapieresistenten Depression. Hierbei dauert eine Anwendung 3 Minuten (statt 30–40 Minuten bei der konventionellen rTMS; Blumberger et al. 2018).

Vagusnervstimulation (VNS)Vagusnervstimulation (VNS)DepressionVagusnervstimulation (VNS)DepressionDie Vagusnervstimulation steht in der Epilepsiebehandlung für therapieresistente Patienten bereits seit den 1990er-Jahren zur Verfügung (George et al. 2000; Nemeroff et al. 2006). Dabei wird ein Schrittmacher in einer Pektoralistasche implantiert und über eine Sonde mit dem linken N. vagus verbunden. Über vagale Afferenzen gelangen Signale über das Mittelhirn zum limbischen System und zu kortikalen Gebieten. Stimuliert wird in der Regel mit einer Frequenz von 20–30 Hz bei 0,25mA und einer Impulsbreite von 250–500 ms in Zyklen von 30 s alle 5 min. Bisherige Daten zur VNS, die zum Teil über einen 2-jährigen Behandlungszeitraum erfasst wurden (Bajbouj et al. 2010), zeigen eine Wirksamkeit bei mäßig refraktären Depressionen nach mehreren Monaten (Level C; Rush et al. 2000; Rush et al. 2005 a, b; Schläpfer et al. 2008). Dennoch hat sich das Verfahren im klinischen Alltag bisher nicht durchgesetzt.

Die tiefe Hirnstimulation (Deep Brain Stimulation, DBS) ist aus der Behandlung des refraktären Morbus Parkinson bekannt. Dabei werden Elektroden, die mit einem Impulsgeber verbunden sind, stereotaktisch in subkortikale Strukturen implantiert. Die bisher verfügbaren Studien mit kleinen Patientenzahlen erbrachten vielversprechende Ergebnisse im Einsatz bei therapieresistenter Depression. Verschiedene Forschergruppen untersuchen bislang noch unterschiedliche Stimulationsorte: cinguläre Areale (Kennedy et al. 2011; Holtzheimer et al. 2012), das ventrale Striatum (Malone et al. 2009) und den Nucleus accumbens (Bewernick et al. 2011). Hinweise auf relevante kognitive Nebenwirkungen gibt es nicht (Kennedy et al. 2011). Für die klinische Routine steht das Verfahren bislang nicht zur Verfügung.

Neue Wege und Wirkmechanismen in der Depressionstherapie

Das glutamaterge System als Zielort neuer antidepressiver Strategien findet zunehmend das Interesse der Forschung. Ketamin, eine intravenös verabreichte Substanz, die das glutamaterge System als Antagonist am N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptor moduliert, zeigte in subanästhetischen Dosen rasche (Stunden bis Tage anhaltende) antidepressive Effekte in placebokontrollierten Studien (Lapidus et al. 2014; aktuelle Übersichten bei Ritter et al. 2015 und Kishimoto et al. 2016). Allerdings lässt die Wirkung innerhalb von 10–14 Tagen nach letzter Gabe nach. Eine besondere Wirksamkeit scheint es auch bei therapieresistenten Depressionen sowie bei Suizidalität zu haben (Wilkinson et al. 2018). Eine intranasal anwendbare Zubereitung von Esketamin, dem bindungsaffineren S-Enantiomer am NMDA-Rezeptor, zur Behandlung der therapieresistenten Depression (Anwendung voraussichtlich 2 x pro Woche), befindet sich in der Entwicklung (Daly et al. 2018). Die Phase-3-Studien zur Akutbehandlung sowie zur Erhaltungstherapie wurden weitestgehend abgeschlossen und befinden sich aktuell in der Auswertung. Erste Ergebnisse zum Einsatz bei therapieresistenter Depression sowie bei Depression mit Suizidalität wurden auf internationalen Kongressen vorgestellt und erscheinen bisher vielversprechend (Ochs-Ross et al. 2018; Wajs et al. 2018; Popova et al. 2018). Häufigste Nebenwirkungen sind Benommenheit, Kopfschmerzen, Dissoziation, passagere Blutdruckerhöhung und Übelkeit. Weitere Substanzen, die das Glutamatsystem modulieren, befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung (Phase 2/3), z. B. der Partial-Agonist an der NMDA-Rezeptor-Glycin-Bindungsstelle Rapastinel (GLYX-13; Preskorn et al. 2015) oder das Prodrug L-4-chlorokynurenine, das im Gehirn zur aktiven Chlorokynureninsäure umgewandelt wird (Garay et al. 2017).

Die Modulation von Peptidrezeptoren im Zentralnervensystem durch Rezeptor-Antagonisten war ein vielversprechender pharmakologischer Ansatz zur Depressionsbehandlung, dessen Wirksamkeit sich aber bislang nicht in entsprechenden kontrollierten Studien belegen ließ. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung von Substanzen mit antagonistischer Wirkung an den Rezeptoren von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), Substanz P (Neurokinin) und Vasopressin (Übersicht: Tracik et al. 2005). Eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie mit einem selektiven CRH₁-Rezeptor-Antagonisten zeigte jedoch im Vergleich zu Sertralin keine signifikanten Unterschiede zur Placebobehandlung (Binneman et al. 2008).

Weitere neue Strategien zur Pharmakotherapie der Depression wurden erarbeitet, sind jedoch bislang nicht an Patienten untersucht oder publiziert worden. Einige davon folgen eher den traditionellen pathophysiologischen Depressionsmodellen und beinhalten die Entwicklung neuer serotonerger oder noradrenerger und/oder dopaminerger Rezeptor-Agonisten/Antagonisten (z. B. selektive 5-HT_1A-Rezeptor-Antagonisten, kombinierte selektive Serotonin-Rezeptor-Agonisten, -Antagonisten und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer – z. B Vortioxetin-, „Triple“-Reuptake-Inhibitoren). Andere neue Strategien zielen auf die Entwicklung antidepressiver Medikamente, die „jenseits“ der Rezeptorebene wirken. Dies beinhaltet die Modulation der „Second-Messenger“-Kaskaden, z. B. der intrazellulären Pfade des Botenstoffs zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), sowie der neurotrophen Faktoren (z. B. brain-derived-neurotrophic factor, BDNF; Duman 1998; Altar 1999). Vielversprechende Hinweise liefern v. a. Studienergebnisse zu antiinflammatorischen Substanzen (Papakostas et al. 2012). Auch zum Einsatz von Botulinumtoxin liegen positive klinische Studien vor (Magid et al. 2014). Inwiefern diese neuen und alten Wirkmechanismen bei chronisch verlaufenden oder therapieresistenten Depressionen einen besonderen Stellenwert einnehmen können, werden erste Erfahrungen im klinischen Einsatz zeigen.

Die wichtigsten Behandlungsgrundsätze

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Für die Behandlung der therapieresistenten Depression stehen nach Ausschluss einer Pseudoresistenz unterschiedliche Strategien zur Verfügung.
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Die Lithiumaugmentation sowie die Augmentation mit atypischen Antipsychotika verfügen aktuell über die beste Evidenzlage.
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Die Kombination von Antidepressiva mit Blockern von präsynaptischen Autorezeptoren (z. B. Mirtazapin) erscheint sinnvoll.
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Die Datenlage für einen Wechsel von einem Antidepressivum auf ein nächstes ist unzureichend, obgleich der Antidepressivawechsel häufig praktiziert wird und aus pharmakotheoretischen Erwägungen auch sinnvoll erscheint.
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Der irreversible MAO-Hemmer Tranylcypromin ist eine sinnvolle Option bei Therapieresistenz und sollte vor einer Indikationsstellung zur EKT möglichst zum Einsatz kommen („TCP vor EKT!“).
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Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung und somit Evidenz für eine Dosiserhöhung bei Non-Response auf mittlere Dosisbereiche besteht für die Gruppe der TZA und Venlafaxin sowie mit Einschränkung auch für Tranylcypromin, nicht jedoch für SSRI.
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Nichtpharmakologische Strategien beinhalten die Psychotherapie und die EKT, die beide ihre Wirksamkeit bei der therapieresistenten Depression nachgewiesen haben.
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Der Stellenwert weiterer Neurostimulationsverfahren wie rTMS und VNS im Spektrum der Strategien bei therapieresistenter Depression ist bei der gegenwärtigen Datenlage noch offen.
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Eine Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie kann insbesondere bei schweren depressiven Episoden zu einem besseren Gesamtbehandlungsergebnis führen.
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Für neuere Stimulationsverfahren wie rTMS, VNS oder Tiefenhirnstimulation wird die weitere Erfahrung den Stellenwert für bestimmte Patientengruppen zeigen.
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Eine algorithmusgestützte Pharmakotherapie kann dazu beitragen, die zur Verfügung stehenden Strategien bestmöglich zu nutzen.

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