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B978-3-437-24911-2.00006-7

10.1016/B978-3-437-24911-2.00006-7

978-3-437-24911-2

Empfehlungen zu Routineuntersuchungen unter AP

Tab. 6.1
Untersuchung Vorher Monate Monatlich Vierteljährlich Halbjährlich
1 2 3 4 5 6
Internistische Untersuchung x - - - - - - - - -
Neurologische Untersuchung x - - - - - - - - -
Schwangerschaftstest x - - - - - - - - -
Blutbild
Trizyklische AP a x x x x x x x - x -
Clozapin b x xxxx xxxx xxxx xxxx xx x x - -
Andere AP x x - x - - xx - x -
Blutzucker c, Blutfette d
Clozapin, Olanzapin x x - x - - x - x -
Quetiapin, Risperdon x x - x - - x - - x
Andere AP x - - x - - x - - x
Kreatinin x x - x - - x - x -
Leberenzyme
Trizyklische AP a x x x x - - x - x -
Andere AP x x - x - - x - x -
Elektrolyte
Clozapin x xx - x - - x - x -
Pimozid x xx x x x x x x - -
Sertindol x x - x - - x - x -
Andere AP x x - - - - x - - x
EKG (QTc) e
Clozapin f, g x xx - x - - x - x -
Pimozid x xx x x x x x x - -
Sertindol h x x - x - - x - x -
Andere AP i x x - - - - x - - x
EEG j
Clozapin x - - x - - x - - x
RR, Puls x x - x - - x - x -
Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang k x x x x - - x - x -
Prolaktin-Spiegel l x x - - - - x - x -
Screening für metabolisches Syndrom m x - - - - - x - - x
Screening für Diabetes n x - - - - - x - - x

Legende:

x = Anzahl der Routineuntersuchungen; bei einmaliger Messempfehlung im 1. Monat kann die Messung zwischen der 4. und 6. Woche erfolgen.

a

Die SGA Olanzapin und Quetiapin sind strukturchemisch Trizyklika

b

Bei Clozapin muss ein Differentialblutbild erfolgen

c

Ggf. auch Blutzuckertagesprofil, Glukosetoleranztest, HbA1c, insbesondere bei Clozapin und Olanzapin. Pathologische Werte: Nüchtern-Glukose ≥ 126 mg/dl; Plasma-Glukose ≥ 200 mg/dl; HbA1c > 6,1 %; Nüchtern-Glukose 100–126 mg/dl = Prädiabetes

d

Nüchtern-Blutfette mit Triglyzeride, Cholesterin gesamt, HDL- und LDL-Cholesterin

e

Absolute Werte von > 440 ms (Männer) und > 450 ms (Frauen) sowie medikamenteninduzierte Zunahme von > 60 ms sind auffällig.

f

Unter Clozapin sind toxisch-allergische Myokarditiden beschrieben; daher zusätzliche EKG-Kontrollen bei Auftreten von kardialen Symptomen und Fieber bzw. nach 14 Tagen Behandlungdauer.

g

Bei Clozapin-Neueinstellung vorher EKG, CRP und Troponin I/T, RR, Puls, Temperatur empfohlen, dann für 4 Wochen wöchentlich CRP und Troponin I/T, alle 2 Tage RR, Puls, Temperatur.

h

Unter Sertindol sind EKG-Kontrollen vor Beginn, nach Erreichen des Steady-State (3 Wochen) oder bei einer Dosis von 16 mg/tgl., nach 3 Monaten und danach alle 3 Monate, vor und nach jeder Dosiserhöhung während der Erhaltungstherapie, nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen kann, empfohlen (bevorzugt morgens).

i

Bei Vorliegen oder Auftreten kardialer Symptome oder einer signifikanten QTc-Zeit-Verlängerung ist eine kardiologische Abklärung notwendig; durch sie wird die Häufigkeit von EKG-Kontrollen im Verlauf festgelegt.

j

Häufigere EEG-Kontrollen bei zerebraler Vorschädigung, erhöhter Anfallsbereitschaft und bei sehr hohen Dosierungen.

k

BMI = m (Körpermasse in kg) / l2 (Körpergröße in Meter2); Normalgewicht = 18,5 bis < 25; Präadipositas = 25 bis < 30; Adipositas Grad I = 30 bis < 35; Adipositas Grad II = 35 bis < 40; Adipositas Grad III = ≥ 40.

l

Prolaktin-Spiegel: Normalwert: 2–25 ng/ml, Graubereich: 25–200 ng/ml, eindeutig pathologisch: > 200 ng/ml

m

Metabolisches Syndrom: 1. Abdominelle Fettleibigkeit mit vergrößertem Hüftumfang: Männer > 102 cm, Frauen > 88 cm; 2. Triglyzeride ≥ 150 mg/dl; 3. HDL-Cholesterin erniedrigt: Männer < 40 mg/dl, Frauen < 50 mg/dl; 4. Blutdruck ≥ 130/85 mmHg; 5. Nüchtern-Glukose ≥ 110 mg/dl.

n

Risikofaktoren für Diabetes: Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2), Diabetes bei erstgradigen Verwandten, Hypertonie (≥140/90 mmHg oder antihypertensive Therapie), Hyperlipidämie (HDL ≤ 35/0,9 und/oder TG ≥ 250/2,8/dl bzw. mM), manifestes metabolisches Syndrom, Frauen mit Gestationsdiabetes oder makrosomem Kind in der Anamnese, makrovaskuläre Erkrankungen, Albuminurie.

Zulassung, Dosierung und Darreichungsformen von SGA und ausgewählten FGA

Tab. 6.2
Antipsychotika Zugelassen für1 Tabletten/Kapseln/Dragée (in mg-Dosierungen) Schmelztablette (Wafer) (in mg-Dosierungen) Liquid (Lösung) /Tropfen (verfügbar) Kurz wirksames Depot (in mg-Dosierungen) Lang wirksames Depot (in mg-Dosierungen)
Antipsychotika der 2. Generation (SGA)
Amisulprid S 50, 100, 200, 400 ja
Aripiprazol S, ABE, MTBD 5, 10, 15, 20, 30 10, 15, 20 ja 5, 25, 9, 75 300, 400
Cariprazin S 1,5; 3, 4,5; 6
Clozapin S 25, 50, 100, 200
Lurasidon S 18, 5, 37, 74
Loxapin S, ABE
Olanzapin S, ABE, ABD, MTBD 2,5; 5, 7, 5, 10, 15, 20 2,5; 5, 10, 15, 20 10, 20 150, 210, 300, 405
Paliperidon S 3, 6, 9 (extended release) 25, 50, 75, 100, 150
Quetiapin IR S, ABE, ABD 25, 50, 100, 200, 300, 400
Quetapin XR S, ABE, ABD 50, 150, 200, 300, 400
Risperidon S, ABE 0, 5, 1, 2, 4 0, 5, 1, 2, 3, 4 ja 25, 37, 5, 50
Sertindol S 4, 12, 16, 20
Ziprasidon S, ABE 20, 40, 60, 80 ja 20, 40
Ausgewählte Antipsychotika der 1. Generation (FGA)
Benperidol S 2, 4, 10 ja 2
Chlorpromazin S, ABE 25, 50, 100 ja 25, 50
Flupenthixol S 0, 5, 5 ja 10 (2 %), 20 (2 %), 100 (10 %)
Fluphenazin S 1, 3, 4, 5, 6 ja 5 12, 5, 25, 50, 100, 250
Haloperidol S, ABE 1, 2, 5, 10, 20 ja 5 50, 100
Perphenazin S 2, 4, 9, 16 ja Ja 100
Zuclopenthixol S 2, 10, 25 ja 50, 100 200

1

Schizophrenie = S, Akute Bipolare Manisch/Gemischte Episode = ABE, Akute Bipolare Depression = ABD, Maintenance Treatment of Bipolar I Disorder = MTBD

Empfohlene Dosierungen und Äquivalenzdosen von SGA und ausgewählten FGA

Tab. 6.3
Antipsychotikum Äquivalenzdosis zu 1 mg Olanzapin1 DI1 Vorgeschlagene Dosierungen (in mg pro Tag orale Dareichung)
Startdosis Zieldosis Akutbehandlung Zieldosis Langzeitbehandlung Maximale zugelassene Dosis
Antipsychotika der 2. Generation (SGA)
Amisulprid 34,48 (1)–2 100 400–8002 mindestens 400 1200
Aripiprazol 1,49 1 5–10 15–30 mindestens 15 30
Cariprazin ? 1 1,5 1,5–6 1,5–6 6
Clozapin 20,00 2–(4) (12,5 Testdosis) 25 200–5003 100–4003 900
Loxapin 3,03 1–2 9,1 9,1 18,2 (2 Inhalationen/d)
Lurasidon ? 1 40 40–160 40–160 160
Olanzapin 1,00 (Referenz) 1 5–10 10–20 10–20 20
Paliperidon 0,45 1 3–6 6–12 6–9 12
Quetiapin IR 37,04 2 100 400–800 350–450 750
Quetiapin XR 37,04 1 Tag 1: 300, Tag 2: 600 600 300–600 750
Risperidon 0,30 1–2 Tag 1: 2, Tag 2: 4 4–6 2–4 16
Sertindol 1,00 1 4 12–24 12–20 24
Ziprasidon 8,00 2 40–80 80–160 40–120 160
Ausgewählte Antipsychotika der 1. Generation (FGA)
Benperidol 0,25 1–2 0,5–1 1–6 1–6 40
Chlorpromazin 30,30 2 100 300–600 800
Flupenthixol 0,50 1–(2) 3 5–12 5–10 60
Fluphenazin 0,60 2–(3) 3 5–15 2,5–10 40
Haloperidol 0,5 (1)–2 2–4 2–10 2–10 20 (40)
Levopromazin 20,00 3 75–100 150–400 75–150 600
Perphenazin 1,49 1–2 8 12–24 8–12 24
Pimozid 0,40 1–2 2–4 4–8 2–8 10
Sulpirid 40,00 1–2 100 300–1000 300–600 1600
Zuclopenthixol 2,50 1–3 20 20–75 20–75 75

1

DI (Dosierungsintervall): empfohlene Verteilung der genannten Gesamtdosis über den Tag – ein Zeitpunkt = 1, zwei Zeitpunkte = 2 usw., Höchstdosierungen sollten ggf. auf mehrere Zeitpunkte verteilt werden.

2

Dosisempfehlung bezieht sich auf Akutbehandlung positiver Symptome, für Negativsymptomatik ist die Zieldosis niedriger.

3

Dosisempfehlung richtet sich auch nach dem Plasmaspiegel.

Medikationen in der Notfallbehandlung der psychotischen Erregung der Schizophrenie

(adaptiert nach Benkert und Hippius 2016)

Tab. 6.4
Präparat Applikationsformen Dosierungshinweise (i.m./Inhalation, oral)
i.v.p.inf. i.m.akut s.c. p.inh./i.n. Schmelz-tablette Lösung/Tropfen Tablette/Dragée
Antipsychotika
Aripiprazol - + - -/- + + +d,e i.m. initial 9,75 mg (1,3 ml) als einmalige i.m.-Injektion; ggf. auch niedrigere Dosis (5,25 mg, 0,7 ml)
Wiederholung nach 2 h möglich
maximal 3 Injektionen/24 h
Höchstdosis 30 mg/24 h
Haloperidol (+)a (+)a (+)c -/(+) - + +d i.m., p.o. 5–10 mg
Bei älteren Patienten niedrige Dosierung (0,5–2 mg)
Ggf. Wiederholung alle 30 min
Nicht mehr als 60 mg/24 h i.m.
Loxapin - - - +/- - - (+)f Anfangsdosis 9,1 mg (in Inhalation)
Wiederholung nach 2 h möglich
maximal 2 Inhalationen pro Tag
Olanzapin - + (+)c -/- + - +d Anfangsdosis 10 mg i.m.
Wiederholung nach 2 h möglich, dann 5–10 mg i.m.
i.m. nicht mehr als 3 Injektionen/24 h, nicht mehr als 3 Tage in Folge
maximal 20 mg/24 h
Patienten ≥ 60 Jahre und bei Leber- und Niereninsuffizienz Anfangsdosis 2,5–5 mg i.m, weitere Dosierungen 2,5–5 mg i.m
Cave: keine Anwendung in Kombination mit Benzodiazepinen
Risperidon - - - -/- + + +d p.o. initial 2 mg
höheres Lebensalter 0,5–1 mg
Höchstdosis 12 mg/24 h
Ziprasidon - + - -/- - - +d,e i.m. Einzeldosis 10 mg
Wiederholung alle 2 h möglich bis maximal 40 mg/24 h
Umsetzen auf orale Applikation innerhalb von 3 Tagen
Zuclopenthixol/-acetat - +b - -/- - + + i.m. 50–150 mg 1- bis 2-malige Wiederholung alle 2–3 Tage
Anxiolytika/Sedativa
Diazepam + + - -/(+) - + + initial 10 mg p.o., i.v. oder i.m.
1- bis 2-malige Wiederholung im Abstand von 30 min
Maximaldosis 40 mg/24 h
Lorazepam + + - -/(+) + - + i.v./i.m. initial 0,5–1 mg
p.o. initial 2–2,5 mg
ggf. Wiederholung alle 60 min
nicht mehr als 7,5 mg/24 h

i.v. intravenös, p. inf. per infusionem, i.m. intramuskulär, s.c. subkutan, p.inh. per inhalationem, i.n. intranasal.

+ Geeignet und zugelassen; – nicht verfügbar/nicht geeignet/nicht zugelassen; (+) geeignet/nicht zugelassen (off label).

a

aufgrund der Gefahr der QTc-Verlängerung wird Haloperidol nicht mehr für die i.v. oder i.m. Gabe empfohlen.

b

Kurzzeitdepot mit Wirksamkeit für 2 – 3 Tage. Hier müssen die rechtlichen Rahmenbedingungen bei Gabe gegen den Willen beachtet werden.

c

In der Palliativmedizin (off label)

d

In niedriger Dosis Einsatz bei Delir möglich.

e

In oraler Applikation für den psychiatrischen Notfall in der Regel nicht geeignet.

f

In Deutschland nur als Inhalation in begrenzter Indikation zugelassen.

Daten lang wirksamer SGA- und FGA-Depot-Antipsychotika OlanzapinPostinjektionssyndromDepotantipsychotikaPostinjektionssyndromPostinjektionssyndrom

Tab. 6.5
Antipsychotikum
(Substanz und Handelsname)
Applikation Verfügbare
Dosierungen (in mg)
Dosierungsintervall (DI, in Tagen) Dosierungsmultiplikationsfaktor1 Dosierungen oral = Depot Startdosis
(in mg)
Tmax2 und andere Behandlungshinweise Zieldosis
(in mg/pro DI)
Maximaldosis
(in mg/pro DI)
Aripiprazol
(Abilify Maintena®)
gluteal oder deltoidal 300
400
28 20 < 15 mg oral = 300 mg alle 4 Wochen
15–30 mg oral = 400 mg alle 4 Wochen
400 initiale Dosis: 400 mg, falls Nebenwirkungen auftreten Reduktion auf 300 mg,
Weitergabe 10–20 mg orales Apripiprazol für etwa 14 Tage
Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Gabe von CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitoren; Anwendung vermeiden mit gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren
Tmax: Tag 5–7
300, 400 400
Paliperidonpalmitat
(Xeplion®)
gluteal oder deltoidal 25
50
75
100
150
28 15 3 mg oral = 50 mg alle 4 Wochen
6 mg oral = 75 mg alle 4 Wochen
9 mg oral = 100 mg alle 4 Wochen
12 mg oral = 100 mg alle 4 Wochen
150 bei Umstellung vor oraler Vorbehandlung mit Risperidon oder Paliperidon ausschleichen/orale Supplementierung /Überlappung nicht erforderlich.
150 an Tag 1 und 100 an Tag 8, immer deltoidal
empfohlene monatliche Erhaltungsdosis 75 deltoidal oder gluteal
Tmax: Tag 13
25–150
empfohlene Dosierung 75 monatlich
150
Paliperidonpalmitat
(Trevicta®)
gluteal oder deltoidal 175
263
350
525
3-monatlich 3.5 Wird von Paliperidon 1-Monatsdepot umgestellt
50 mg / 4 Wochen = 273 mg/ 3 Monate
75 mg / 4 Wochen = 410mg/ 3 Monate
100 mg / 4 Wochen = 546mg/ 3 Monate
150 mg/4 Wochen = 819 mg/3 Monate
abhängig von 1-Monatsspritze für Patienten, die klinisch stabil auf 1-Monatsspritze eingestellt sind abhängig von 1-Monatsspritze 525
Risperidon Microspheres
(Risperdal Consta®)
gluteal oder deltoidal 25
37,5
50
14 10 < 3 mg oral = 25 mg alle 2 Wochen
3–4 mg oral = 37,5 mg alle 2 Wochen
> 5 mg oral = 50 mg alle 2 Wochen
nach Dosis oral Wirkungseintritt nach 3 Wochen
Tmax: 4–6 Wochen
25–50 50
Olanzapinpamoat
(Zypadhera®)
gluteal 210
300
405
14
28
20 210 mg/2 Wochen oder 405 mg/4 Wochen für 8 Wochen, dann 150 mg/2 Wochen oder 300 mg/4 Wochen
300 mg/2 Wochen für 8 Wochen, dann 210 mg/2 Wochen oder 405 mg/4 Wochen
20 mg oral = 300 mg alle 2 Wochen
nach Dosis oral therapeutische Plasmaspiegel mit der ersten Injektion (= kein verzögerter Wirkungseintritt)
Cave: Postinjektionssyndrom (siehe Legende)
210–300 405
Flupenthixol Decanoat
(Fluanxol Depot®)
gluteal (2 %)–10 (0,5 ml)
(2 %)–20 (1 ml)
(10 %)–100 (1 ml)
14 5 4 mg oral = 20 mg alle 2 Wochen
10 mg oral = 50 mg alle 2 Wochen
20 mg oral = 100 mg alle 2 Wochen
20 initiale Dosierung: 20mg
Tmax: ca. 7 Tage
Metabolisierung bevorzugt über CYP2D6
Durchschnittliche Dosierung 0,2–1ml Injektionslösung 10% (20–100 mg) im Abstand von 2–4 Wochen
10–60
Erhaltungsdosis: 20 mg alle 3 Wochen
80
Fluphenazindecanoat
(Dapotum®)
gluteal 12,5 (0,5 ml)
25 (1 ml)
50 (0,5 ml)
100 (1 ml)
14 5 5 mg oral = 25 mg alle 2 Wochen
10 mg oral = 50 mg alle 2 Wochen
20 mg oral = 100 mg alle 2 Wochen
12,5–25 initiale Dosierung: 2,5–12,5
erster Tmax: 8–36 h, rascher Abfall am 2. Tag
Metabolisierung bevorzugt über CYP2D6
25–50 60
Haloperidol Decanoat
(Haldol Decanoat®)
gluteal 50 (1 ml)
150 (3 ml)
28 10 4 mg oral = 40 mg alle 4 Wochen
8 mg oral = 80 mg alle 4 Wochen
12 mg oral = 120 mg alle 4 Wochen
50 100–200 mg i.m. zur Symptomsuppression
Rückfallprophylaxe 25–150 mg i.m.
Bei älteren Patienten 25–50 mg i.m.
Tmax: 1–7 Tage
50–150 200

3 Für Olanzapin Depot wird die Häufigkeit eines sogenannten Postinjektionssyndroms, vermutlich durch unabsichtliche intravaskuläre Applikation, mit 0,07 % pro Injektion bezogen auf die traten innerhalb der ersten Stunde auf, 20 % innerhalb der ersten 1–3 Stunden, > 3 Stunden nach Injektion wurde lediglich ein Fall berichtet. In Bezug auf den klinischen Verlauf des Postinjektionssyndroms haben sich alle Patienten vollständig erholt, die Zeit bis zur Rekonvaleszenz betrug 1,5–72 Stunden, ca. 70 % der Patienten wurden mit Olanzapin-Depot weiterbehandelt. Aufgrund des Postinjektionssyndroms müssen folgende Sicherheitsvorkehrungen bzw. Überwachungsmaßnahmen durchgeführt werden: Nach der Injektion: Patienten müssen in einer medizinischen Einrichtung durch angemessen geschultes Personal für mindestens 3 Stunden beobachtet werden. Empfohlen wird eine mindestens stündliche Prüfung. Vor Verlassen der Einrichtung: Es muss sichergestellt werden, dass der Patient wach und orientiert ist und keine Symptome eines Postinjektionssyndroms zeigt. Darüber hinaus müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie den Rest des Tages auf mögliche Anzeichen eines Postinjektionssyndroms achten sollen und kein Fahrzeug führen bzw. Maschinen bedienen dürfen.

1

Dosierung des Depot-Antipsychotikums im Verhältnis zur oralen Form = vorhergehende orale Dosierung × Multiplikationsfaktor.

2

Tmax = Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration.

Antipsychotische Nebenwirkungsprofile von SGA im Vergleich zu Haloperidol (adaptiert nach Hasan et al. 2012)1,2

Tab. 6.7
Nebenwirkung Haloperidol Amisulprid Aripiprazol Asenapin Clozapin Iloperidon Lurasidon Olanzapin Quetiapin IR/XR Paliperidon Risperidon Sertindol Ziprasidon
EPMS +++ 3 0−+ 3 0−+ 3 0−++ 3 0 0−+ 3 0−+ 3 0−(+) 0−(+) 0−+ 3 0−+ 3 0−(+) 0−+ 3
Tardive Dyskinesie +++ (+) (+) (+) 0 (+) (+) (+) ? (+) (+) (+) ?
Senkung der Krampfschwelle + 0 (+) 0 ++ 0 0 (+) (+) 0 0 0 0
Gewichtszunahme4 + + + ++ +++ ++ + +++ ++ ++ ++ + 0−+
Dyslipidämie (+) (+) 0 ++ +++ ++ (+) +++ ++ ++ ++ + 0
Glukose-Abnormalitäten (+) (+) 0 ++ +++ ++ (+) +++ ++ ++ ++ + 0
QTc-Verlängerung (+) (+) 0 (?) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) ++ +
Orthostatische Hypotonie + 0 + + +++ (+) + (+) ++ (+) (+) 0 +
Verstopfung + ++ 0 + +++ ++ 0 ++ + ++ ++ 0 0
Prolaktinerhöhung +++ +++ 0 + 0 ++ (+) (+) (+) ++ ++ (+) (+)
Galaktorrhö ++ ++ 0 0 0 ++ 0 0 0 ++ ++ 0 0
Dys-/Amenorrhö ++ ++ 0 + 0 ++ 0 0 (+) ++ ++ 0 0
Sedierung +++ 0−+ 0 ++ +++ + +++ +−++ ++ + + 0−(+) 0−(+)
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) (+) ? (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) ? ?
Agranulozytose 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0

Erklärungen:

1

Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen stammen von Informationen der pharmazeutischen Industrie, der FDA, entsprechender Literatur und verschiedenen Behandlungsrichtlinien.

2

0 = Kein Risiko, (+) selten (≥ 1/10.000, < 1/1000) , + = gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), ++ = häufig (≥ 1/100, < 1/10), +++ = sehr häufig (≥ 1/10), ? = keine Beurteilung möglich wegen fehlender Daten.

3

Dosisabhängige EPMS, d.h. erhöhte Wahrscheinlichkeit bei Steigerung der Dosis (nach Leucht et al. 2013 und Rummel-Kluge et al. 2012)

4

Gewichtszunahme während der ersten 6–10 Wochen: + = niedrig (0–1,5 kg), ++ = mittel (1,5–3 kg), +++ = hoch (> 3 kg).

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß von Gewichtszunahme unter Psychopharmaka

Tab. 6.8
hoch mäßig gering/keine
Antidepressiva Amitriptylin, Doxepin, Maprotilin, Mirtazapin, Trimipramin Clomipramin, Imipramin, Nortriptylin Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Moclobemid, Sertralin
Antipsychotika Clozapin, Olanzapin Chlorpromazin, Paliperidon, Quetiapin IR und XR, Risperidon, Zotepin, Zuclopenthixol Amisulprid, Aripiprazol, Asenapin, Fluanxol, Fluphenazin, Haloperidol, Lurasidon, Ziprasidon
Phasenprophylaktika Lithium, Valproat Carbamazepin Gabapentin, Lamotrigin, Topiramat

Möglichkeiten und Wirksamkeit von Intervention zur Reduktion von Gewichtszunahme und Adipositas: pharmakologische und nicht-pharmakologische Maßnahmen

Tab. 6.9
Pharmakologische Maßnahmen
  • Umstellung bei Gewichtszunahme > 5% auf ein Antipsychotikum mit geringem Risiko für Gewichtszunahme (v. a. Amisulprid, Aripiprazol, Ziprasidon, Lurasidon). Effektivität der Maßnahme unklar, Metanalysen zeigen keine signifikante Gewichtsreduktion nach Umstellung (Bak et al. 2014) oder nur von stark gewichtsinduzierenden AP (Mukundan et al. 2010). Begleitend immer nicht-pharmakologische Maßnahmen durchführen.

  • Bei ausbleibendem Erfolg (subjektiv nicht tolerabel, anhaltende Erhöhung > 7%, BMI > 25–30 kg/m2) zusätzliche Begleitmedikation mit gesicherter Wirksamkeit (Mizuno et al. 2014):

    • Metformin gehört zur Gruppe der Biguanide, die bei nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ 2) und insbesondere bei Übergewicht und Adipositas eingesetzt werden. Metformin hemmt u. a. die Glukoseneubildung in der Leber. Metformin darf u. a. nicht bei Diabetes Typ 1, Niereninsuffizienz, Leberversagen, Alkoholismus, Herzinsuffizienz angewendet werden. Nebenwirkungen betreffen vorwiegend den Magen-Darm-Trakt mit Durchfall und Erbrechen. Dosierung: z. B. 3 × 500 mg/d.

    • Topiramat blockiert die Glutamat-Bindungsstelle am erregenden, glutamatergen AMPA-Rezeptor und verstärkt durch Bindung an GABA-Rezeptoren deren hemmenden Effekt. Es wird zur Behandlung von Epilepsie, Migräne und Cluster-Kopfschmerz eingesetzt. In zwei randomisiert-kontrollierten Studien führte es bei antipsychotikainduzierter Gewichtszunahme zur Gewichtsreduktion. Nebenwirkungen sind Parästhesien, Ataxie, gestörte Konzentration und Merkfähigkeit etc. Dosierung: 25–200 mg/d.

Nichtpharmakologische Maßnahmen
  • Die Ernährungstherapie umfasst verschiedene Stufen. Das gesamte Umfeld sollte in die Ernährungsumstellung einbezogen werden, um die Compliance zu verbessern. Der Patient muss über die Prinzipien der Ernährungsumstellung informiert werden.

  • Bewegungstherapie kann durch vermehrte körperliche Aktivität zu einem erhöhten Energieverbrauch beitragen. Um messbar das Gewicht zu reduzieren, ist ein zusätzlicher Energieverbrauch von 2 500 kcal/Woche erforderlich. Dies entspricht einem Umfang von mindestens 5 Stunden zusätzlicher körperlicher Bewegung pro Woche. Um das Gewicht zu stabilisieren, sind 3–5 Stunden vermehrte Bewegung pro Woche mit einem Energieverbrauch von mindestens 1 500 kcal erforderlich.

  • Verhaltenstherapeutische Ansätze können die Patientenmotivation bei der Einhaltung der Ernährungs- und Bewegungsempfehlungen unterstützen. Die wichtigsten Elemente sind:

    • Selbstbeobachtung des Ess-, Trink- und Bewegungsverhaltens, z. B. mithilfe eines Ernährungstagebuchs, Bewegungsprotokolls

    • Einübung eines flexibel kontrollierten Essverhaltens (im Gegensatz zur rigiden Verhaltenskontrolle)

    • Erlernen von Stimuluskontrolltechniken, um Essreize zu reduzieren

    • Einsatz von Verstärkungsmechanismen (z. B. Loben), um das neue Essverhalten zu stabilisieren und Rückfälle zu vermeiden

    • soziale Unterstützung

    • Rückfallprophylaxe/-management

  • Chirurgische Therapie: Die Indikation für eine chirurgische Intervention kann nach Scheitern einer mindestens 6- bis 12-monatigen konservativen Therapie

    • bei Patienten mit Adipositas Grad III (BMI ≥ 40) oder

    • Adipositas Grad II (BMI ≥ 35) mit erheblichen Komorbiditäten (z. B. Diabetes mellitus Typ 2) gestellt werden.

    • Die Patientenauswahl muss allgemein und bei schizophrenen Patienten nach strengen Kriterien erfolgen, die Nutzen-Risiko-Abwägung eindeutig positiv ausfallen. Die Patienten müssen ausreichend motiviert und vollständig über die chirurgischen Verfahren, ihre Risiken und langfristigen Konsequenzen des Eingriffs aufgeklärt sein.

Mittlere QTc-Verlängerung unter Antipsychotika

Tab. 6.10
Antipsychotikum QTc-Verlängerung
Thioridazin, Pimozid, Haloperidol, (i.v.-Applikation, hohe Dosis), Melperon, Sertindol, Ziprasidon hoch (> 20 ms)
Chlorpromazin, Levomepomazin, Quetiapin, Sulprid mittel (10–20 ms)
Haloperidol (orale Gabe, niedrige Dosis), andere FGA, Olanzapin, Risperidon, Asenapin, Paliperidon, Amispulprid, Clozapin, Aripiprazol, Lurasidon gering (< 10 ms)

Pharmakotherapie der Schizophrenie (ICD-10 F2)

Martin Lambert

Evangelos Karamatskos

Dieter Naber

Wolfgang Fleischhacker

  • 6.1

    Einleitung94

  • 6.2

    Grundlagen der Pharmakotherapie94

    • 6.2.1

      Psychiatrische Voruntersuchungen94

    • 6.2.2

      Somatische Routineuntersuchungen95

    • 6.2.3

      Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM)97

  • 6.3

    Akutbehandlung97

    • 6.3.1

      Grundlagen und Therapieprinzipien97

    • 6.3.2

      Auswahl Antipsychotika und Begleitmedikation98

    • 6.3.3

      Dosierungen99

  • 6.4

    Spezifische Akuttherapie102

    • 6.4.1

      Ersterkrankte Patienten102

    • 6.4.2

      Mehrfacherkrankte Patienten (Rückfall)103

    • 6.4.3

      Stufenplan der Akutbehandlung103

  • 6.5

    Notfallbehandlung106

    • 6.5.1

      Einteilung106

    • 6.5.2

      Behandlungsgrundsätze und Vorgehensweisen106

    • 6.5.3

      Psychomotorische Erregungszustände107

    • 6.5.4

      Katatone Zustände110

  • 6.6

    Langzeitbehandlung110

    • 6.6.1

      Psychotische Rückfälle110

    • 6.6.2

      Wahl und Dosierung von Antipsychotika112

    • 6.6.3

      Dauer der antipsychotischen Langzeitbehandlung113

  • 6.7

    Arzneimittelverträglichkeit und -sicherheit117

    • 6.7.1

      Einleitung117

    • 6.7.2

      Aufklärung und Monitoring118

    • 6.7.3

      Neurologische Nebenwirkungen120

    • 6.7.4

      Endokrine Nebenwirkungen und Sexualstörungen122

    • 6.7.5

      Metabolische Nebenwirkungen123

    • 6.7.6

      Kardiovaskuläre Nebenwirkungen125

    • 6.7.7

      Vegetative Nebenwirkungen126

    • 6.7.8

      Hämatologische Nebenwirkungen127

  • 6.8

    Schlussbemerkung127

Einleitung

Die Pharmakotherapie der Schizophrenie wird in folgende Teilbereiche gegliedert:
  • 1.

    Grundlagen der Pharmakotherapie

  • 2.

    Schizophrenie, PharmakotherapieAkutbehandlung erst- und mehrfacherkrankter Patienten

  • 3.

    Behandlung psychiatrischer Notfälle im Rahmen der Schizophrenie

  • 4.

    Rückfallprophylaktische Langzeitbehandlung

  • 5.

    Behandlung von spezifischen Symptomen/Syndromen

  • 6.

    Arzneimittelverträglichkeit und -sicherheit

  • 7.

    Therapieresistente Schizophrenie (Kap. 6.4.3 und Kap. 8).

Die Pharmakotherapie prodromaler Patienten (Lambert et al. 2016) und die Pharmakotherapie von Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie (Krause et al. 2018a) sind nicht Bestandteil dieses Buchkapitels. Die Pharmakotherapie der Therapieresistenz ist in Kap. 8 ausführlich erläutert, die bei wahnhaften und schizoaffektiven Störungen in Kap. 9.
Für die Akutbehandlung, die Langzeitbehandlung, die Behandlung von spezifischen Symptomen/Syndromen sowie die Prävention und Behandlung von Nebenwirkungen existieren verschiedene Behandlungsrichtlinien. Diese fassen Ergebnisse von Metaanalysen, (systematischen) Reviews und (randomisierten) Studien zusammen und bewerten die jeweiligen Interventionsmöglichkeiten hinsichtlich Evidenz und Empfehlungsgrad. Neuere Richtlinien mit Bezug auf die Pharmakotherapie sind z. B.:
  • S3-Leitlinie Schizophrenie der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN 2018)

  • Die Guidelines for the Pharmacotherapy of Schizophrenia in Adults (Remington et al. 2017)

  • Die Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the management of schizophrenia and related disorders (Galletly et al. 2016)

  • National Collaborating Centre for Mental Health. Psychosis and Schizophrenia in Adults: Treatment and Management. NICE Clinical Guideline 178 (NICE 2009, 2014)

  • Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Schizophrenia (SIGN 131; SIGN 2013).

  • World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1, 2 und 3 (Hasan et al. 2012, 2013, 2015)

Die Behandlung psychiatrischer Notfälle im Rahmen der Schizophrenie folgt v. a. spezifischen Reviews und Expertenkonsensus-Richtlinien (z. B. Victoroff et al. 2014; Garriga et al. 2016) bzw. allgemeinen Behandlungsrichtlinien für psychiatrische Notfälle (NICE 2015).

Grundlagen der Pharmakotherapie

In der Pharmakotherapie der SchizophrenieSchizophreniePharmakotherapie können verschiedene Medikamente eingesetzt werden. Hierzu gehören in erster Linie Antipsychotika, aber auch Antidepressiva, Stimmungsstabilisierer (Phasenprophylaktika), Anxiolytika und Hypnotika. Zu den Grundlagen der Pharmakotherapie gehören entsprechend Kenntnisse über Wirkmechanismen, Therapieprinzipien, Indikationen und Kontraindikationen, Dosierungen, Routineuntersuchungen etc. (Benkert und Hippius 2016).

Psychiatrische Voruntersuchungen

Eine differenzierte Pharmakotherapie richtet sich nach mehreren klinischen Faktoren, die möglichst vor Beginn der medikamentösen Behandlung evaluiert werden sollten. Hierzu gehören im Wesentlichen:
  • 1.

    Phase der Erkrankung (Prodrom, Erstmanifestation, Mehrfacherkrankung)

  • 2.

    Phase der Behandlung (Akuttherapie, Erhaltungstherapie, Langzeittherapie)

  • 3.

    (vorherrschende) Symptomatik (positive, negative, kognitive Symptome)

  • 4.

    früheres Ansprechen auf Antipsychotika (Response, Remission, Therapieresistenz)

  • 5.

    Bestehen eines psychiatrischen Notfalls während der Akuttherapie

  • 6.

    Vorliegen von komorbiden psychischen Erkrankungen (z. B. substanzbezogene Störungen, affektive Störungen, Angststörungen)

  • 7.

    Vorliegen von komorbiden somatischen Erkrankungen (z. B. metabolische Störungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen)

  • 8.

    frühere oder bestehende Nebenwirkungen bzw. das Risiko für Nebenwirkungen unter einer Medikation bzw. einer Kombinationstherapie

  • 9.

    frühere oder bestehende medikamentöse Adhärenz-Probleme.

Somatische Routineuntersuchungen

Vor Beginn und während einer antipsychotischen bzw. medikamentösen Therapie sollten somatische Routineuntersuchungen erfolgen (Tab. 6.1). Sie dienen u.a. der Beurteilung von Kontraindikationen bzw. dem Monitoring von aktuellen oder möglichen künftigen Nebenwirkungen der Schizophrenie, PharmakotherapieUntersuchungPsychopharmakotherapie.

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM)

Therapeutisches Drug-Monitoring im Zuge der Pharmakotherapie der Schizophrenie ist in Kap. 32 dargestellt.

Akutbehandlung

Die AkuttherapieSchizophrenieAkuttherapie beinhaltet alle Behandlungen während der Akutphase der schizophrenen Erkrankung. In den überwiegenden Fällen bestehen in der Akutphase ausgeprägte positive Symptome wie Halluzinationen, Wahn, Denkstörungen, katatone Symptome und entsprechende damit einhergehende Verhaltensauffälligkeiten.
In der Akutphase können die (positiven) Symptome und Verhaltensauffälligkeiten so ausgeprägt sein, dass ein psychiatrischer Notfall vorliegt (Kap. 6.5). Zudem wird in der Akuttherapie zwischen Erstbehandlung bei AP-naiven ersterkrankten Patienten und Rückfallbehandlung bei mehrfacherkrankten Patienten unterschieden (Kap. 6.4).
Für eine differenzierte Auswahl der AP in der Akutbehandlung spielen weitere Aspekte eine Rolle, u. a. Wirksamkeit auf andere Symptome/Syndrome, Verträglichkeit, Adhärenz, Vorerfahrungen (Kap. 6.3.1, Kap. 6.3.2 und Kap. 6.7).

Grundlagen und Therapieprinzipien

  • Metaanalysen zum Wirksamkeitsvergleich von Placebo und AP in der Akuttherapie der Schizophrenie haben eine Überlegenheit von AP gegenüber Placebo gefunden (Leucht et al. 2009a, 2017).

  • FGA und SGA sind bzgl. der Gesamt- und der Positivsymptomatik effektiv in der Behandlung akuter schizophrener Symptome (Leucht et al. 2009b, 2013).

  • Metaanalysen zufolge haben die SGA Olanzapin, Risperidon und Amisulprid die relativ höchste Wirksamkeitswahrscheinlichkeit (Leucht et al. 2009c, 2013), sodass bei Fehlen weiterer Entscheidungskriterien (z. B. Kontraindikationen, Verträglichkeitsprofil, früheres Ansprechen) der Einsatz dieser etablierten SGA „rational erscheint“ (Benkert und Hippius 2016).

  • Für den differenzierten Einsatz von Antipsychotika während der Akutphase sollten weitere Wirksamkeitsaspekte einer (langfristig) erfolgreichen Pharmakotherapie berücksichtigt werden:

    • Negative Symptome, insbesondere primäre oder persistierende negative Symptome bis hin zum Defizitsyndrom, sollten bereits in der Akuttherapie konsequent medikamentös behandelt werden (Buchanan et al. 2007). Verschiedene Metaanalysen und Studien (u. a. Fusar-Poli et al. 2015; Furukawa et al. 2015; Németh et al. 2017; Krause et al. 2018b) fanden eine Wirksamkeit von SGA, SGA in Kombination mit Antidepressiva (insbesondere Mirtazapin und SSRI) und/oder psychotherapeutischen Interventionen. Keine Wirksamkeit zeigten hingegen FGA und Stimulationsverfahren (u. a. rTMS). Viele Studien differenzieren jedoch nicht zwischen primärer (= eng krankheitsgebunden) und sekundärer (= Folge positiver Symptome, Nebenwirkungen von Medikamenten usw.) Negativsymptomatik. Bezüglich einzelner SGA zeigten sich in Metaanalysen und Studien v. a. Amisulprid, Aripiprazol, Cariprazin, Olanzapin und Risperidon effektiv, auch bei prädominanter Negativsymptomatik.

    • Kognitive Symptome treten in der Akutphase ebenfalls häufig auf, korrelieren mit der Schwere negativer Symptome und beginnen zumeist bereits vor oder während der Prodromalphase (Bora et al. 2014). Die medikamentöse Behandlung kognitiver Symptome ist schwierig. Aktuelle Metaanalysen haben gezeigt, dass sogar SGA (ebenso wie FGA) nur eine geringe spezifische Wirksamkeit bei kognitiven Symptomen aufweisen (Nielson et al. 2015); dies gilt ebenso für Antidepressiva (Vernon et al. 2014). SGA sind FGA trotzdem zu bevorzugen, v. a. wegen des geringeren Risikos für extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS) und einer besseren Wirksamkeit auf depressive Symptome (gehen beide ebenfalls mit kognitiven Störungen einher). Alle AP sollten in möglichst niedriger Dosierung angewendet werden.

    • Depressive Symptome und Suizidalität kommen in der Akutphase ebenfalls häufig vor. Auch hier reicht das Kontinuum von einzelnen depressiven Symptomen bis hin zu schweren komorbiden unipolaren Depressionen (Helfer et al. 2016; Gregory et al. 2017). SGA wirken auch bei depressiven Symptomen, verursachen weniger EPMS und sind deshalb gegenüber FGA zu präferieren (Benkert und Hippius 2016). Antidepressiva in Kombination mit SGA zeigten sich zudem in Metaanalysen effektiv und dies nicht nur bezogen auf depressive Symptome, sondern auch auf die schizophrene Gesamtsymptomatik, positive und negative Symptome, Lebensqualität und die Response-Rate (Helfer et al. 2016). Das Risiko der psychotischen Exazerbation oder der Verschlechterung positiver Symptome durch die zusätzliche Antidepressiva-Gabe wird als gering eingeschätzt (Helfer et al. 2016).

    • Eine differenzierte Pharmakotherapie in der Akutphase berücksichtigt auch langfristige Aspekte, v. a. die Abbruchraten. Dies ist insofern prognoserelevant, da ein Abbruch der Medikation ein hohes Risiko für einen psychotischen Rückfall bedingt. Hier zeigen mehrere Metaanalysen Vorteile von SGA gegenüber FGA (Kap. 6.6; Leucht et al. 2013).

  • AP stehen je nach Präparat in verschiedenen Applikationsformen zur Verfügung (Tab. 6.2). Hierzu gehören parenterale Applikationsformen (v. a. i.v./i.m. Akut- oder Depot-Applikationen), orale Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Schmelztabletten, Tropfen und Lösungen sowie inhalative Formulierungen. In der Akuttherapie werden parenterale Applikationsformen immer seltener eingesetzt bzw. sind nur noch eingeschränkt nutzbar aufgrund von Anwendungsbeschränkungen (z.B. Haloperidol i.v.). Lediglich in der Notfallbehandlung spielen sie noch eine Rolle (Kap. 6.5).

  • Depot-Antipsychotika (DAP), werden in der Langzeitbehandlung der Schizophrenie immer häufiger angewendet. Bei geplanter Einstellung auf ein DAP sollte in der Akuttherapie die orale Muttersubstanz zum frühestmöglichen Zeitpunkt angewendet werden, v. a. um die wirksame Dosis und die Verträglichkeit festzustellen. Die orale Dosis der Muttersubstanz ist relevant für die Dosis des DAP (Kap. 6.6).

Auswahl Antipsychotika und Begleitmedikation

Folgende Richtlinien gelten für die Auswahl der antipsychotischen und der Begleitmedikationen (für Zulassungen und erhältliche Applikationsformen der AP siehe Tab. 6.2):
  • 1.

    Allgemeine Auswahlkriterien der AntipsychotikaAntipsychotikaAuswahlkriterien:

    • Differenzierte Wirksamkeit auf positive, negative, kognitive und andere Symptome, komorbide Erkrankungen und Therapieresistenz (Kap. 6.3.1)

    • Zulassungsstatus für verschiedene (komorbide) Erkrankungen (Tab. 6.2)

    • erhältliche Applikationsformen (Tab. 6.2)

    • Vorliegen eines psychiatrischen Notfalls (Kap. 6.5)

    • frühere Therapieresponse bei Mehrfacherkrankten

    • Arzneimittelverträglichkeit und -sicherheit (prognostiziert aufgrund von Risikoprofilen einzelner Antipsychotika oder früher aufgetretenen Nebenwirkungen; Kap. 6.7)

    • Präferenz des Patienten (Eiring et al. 2015) nach Aufklärung und gemeinsamer Entscheidungsfindung (Shared Decision Making; Beitinger et al. 2014)

    • spezifische Auswahlkriterien bei Ersterkrankten (Kap. 6.4.1)

    • spezifische Auswahlkriterien bei Mehrfacherkrankten (Kap. 6.4.2)

  • 2.

    Auswahlkriterien der wesentlichen Begleitmedikation:

    • Anxiolytika und Hypnotika werden bei psychischen Begleitsymptomen wie Agitation, Angst, Schlafstörungen oder Entzugssymptomatik additiv kurzfristig eingesetzt (z. B. die Benzodiazepine Lorazepam oder Oxazepam). Bei Antipsychotika mit sedativem Effekt sollte versucht werden, die Symptome Agitation und Schlafstörungen primär mittels Dosisverteilung zu behandeln (z. B. zur Nacht für Patienten mit Schlafstörungen). Bei Benzodiazepinen muss das Abhängigkeitsrisiko beachtet werden; insofern sind sie möglichst kurzfristig anzuwenden, insbesondere bei Patienten mit komorbider Suchterkrankung. Cave bei Clozapin plus BZD und parenteralem Olanzapin plus BZD, hier besteht aufgrund von Atemdepression eine erhöhte Gefahr für schwerwiegende Nebenwirkungen.

    • Anticholinergika (z. B. Biperiden) werden zur Behandlung von EPMS eingesetzt (insbesondere von Frühdyskinesien und Parkinsonoid). Sie werden nicht prophylaktisch zur Prävention von EPMS verordnet.

    • Antidepressiva werden v. a. bei Patienten mit negativen und depressiven Symptomen eingesetzt sowie bei komorbiden psychischen Erkrankungen, die eine antidepressive Therapie indizieren (z. B. unipolare Depression, Angststörungen, Suchterkrankungen). Die Auswahl des Antidepressivums richtet sich nach Zulassungsstatus, Wirksamkeit, spezifischer Wirksamkeit auf die o. g. negativen Symptome sowie dem Nebenwirkungsprofil.

    • Stimmungsstabilisierer werden vor allem bei Patienten mit schizoffektiven bzw. bipolaren Störungen eingesetzt. (zur Wirksamkeit von Stimmungsstabilisierern als Augmentation bei Schizophrenie Kap. 6.4.3).

Dosierungen

Dosierungen und Dosierungsintervalle (DI) der AP richten sich im Wesentlichen nach der jeweiligen Fachinformation bzw. Empfehlungen von Experten (Benkert und Hippius 2016). Hier werden zumeist applikationsspezifische Angaben zur Startdosis, Zieldosen für die Akut- und Langzeitbehandlung und zur maximal zugelassenen Dosis gemacht (Tab. 6.3).
In den Fachinformationen finden sich jedoch keine Angaben zu sog. Äquivalenzdosen. Äquivalenzdosen sind ein Maß für die antipsychotische Wirksamkeit eines Antipsychotikums. Früher wurden Äquivalenzdosen mit der Einheit „Chlorpromazin-Äquivalenz“ angegeben und waren ein Maß zum Vergleich der antipsychotischen Potenz von FGA. Heute bezieht man auch SGA in das Konzept mit ein und gibt Äquivalenzdosen z. B. mit der Einheit „Olanzapin-Äquivalenz“ an (z. B. Äquivalenzdosis zu 1mg Olanzapin; Gardner et al. 2010; Leucht et al. 2015; Tab. 6.3). Trotz der bekannten Schwächen der Methode der Dosisäquivalenzfindung erleichtern Äquivalenzdosen die Vergleichbarkeit der Substanzen und deren Dosierungen (spezielle Dosierungsrichtlinien für Erst- und Mehrfacherkrankte Kap. 6.4; Dosierungen kurz wirksamer Antipsychotika Kap. 6.5; Dosierungen lang wirksamer Depot-Antipsychotika Kap. 6.6).
Allgemeine Richtlinien bezüglich der Dosierung von Antipsychotika sind:
  • 1.

    Generelle Dosierungsempfehlungen der Antipsychotika sind wegen der Heterogenität der Substanzen und Dosisabhängigkeit vieler Nebenwirkungen nur eingeschränkt möglich.

  • 2.

    Antipsychotika sollten in der Regel in niedriger Dosierung begonnen werden (siehe Startdosis Tab. 6.3).

  • 3.

    Unter Berücksichtigung der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte das AP in der Akutbehandlung bis zum Zieldosisbereich gesteigert werden (siehe Zieldosis Akutbehandlung; Tab. 6.2). Hier werden die minimal effektive Dosis und der optimale Dosisbereich unterschieden (Leucht et al. 2014). Die minimal effektive Dosis beschreibt den unteren Bereich des Zieldosisbereichs (Leucht et al. 2014). Dosierungen unterhalb des Zieldosisbereichs sind in Dosisfindungsstudien nicht effektiver als Placebo; entsprechend wirken sie weder in der Akutbehandlung noch rückfallverhindernd in der Langzeittherapie. Der optimale Dosisbereich liegt für die meisten AP höher, in der Regel eher im oberen Bereich des Zieldosisbereichs (Leucht et al. 2014). Nach Erreichen des optimalen Dosisbereichs sollte zunächst abgewartet werden, je nach Notwendigkeit und Ausmaß der Besserung des Zustandes auch ggf. für 2–4 Wochen. Falls sich keine Response einstellt, sollte frühzeitig ein Wechsel des APs erfolgen (siehe Wirkungseintritt im Stufenplan). In der Akutbehandlung werden die Behandlungsschritte in einem sog. Stufenplan nacheinander geordnet (Kap. 6.4.3).

  • 4.

    Die Dosistitration des AP kann theoretisch langsam oder schnell erfolgen. Metaanalysen (Takeuchi et al. 2018) zeigen, dass beide Methoden keine Unterschiede bezüglich Behandlungsabbrüchen oder Nebenwirkungen aufweisen. Bei akuten Patienten führt eine schnelle Titration zu größeren Verbesserungen der Psychopathologie, bei stabilen Patienten ist eine langsame Titration zu bevorzugen.

  • 5.

    Prinzipiell sollten Patienten ≥ 65 Jahre und bei eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion mit niedrigeren Dosierungen behandelt werden. Entsprechende Angaben finden sich in Benkert und Hippius (2016).

  • 6.

    Derzeit existiert keine Evidenz, dass eine Dosis über der zugelassenen Maximaldosis zu einer besseren Response oder anderen Effektivitätsvorteilen führt. Der optimale Dosisbereich für die meisten Antipsychotika liegt entsprechend unter der zugelassenen Maximaldosis (Gardner et al. 2010; Tab. 6.3). Zudem verringern höhere Dosierungen aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen, insbesondere EPMS bei FGA, die Therapie-Adhärenz.

Spezifische Akuttherapie

Ersterkrankte Patienten

Grundlagen
  • Ersterkrankte (insbesondere AP-naive) Patienten zeigen im Vergleich zu Mehrfacherkrankten ein besseres Ansprechen auf eine Behandlung mit APs bezüglich einer symptomatischen Verbesserung (Response) und einer Remission von Symptomen (Lambert et al. 2010; Keating et al. 2017; Zhu et al. 2017a).

  • Ersterkrankte (insbesondere AP-naive) Patienten zeigen im Vergleich zu Mehrfacherkrankten bereits bei niedrigeren antipsychotischen Dosierungen ein vergleichbares Ansprechen (z. B. Keating et al. 2017; Zhu et al. 2017a).

  • Ersterkrankte (insbesondere AP-naive) Patienten zeigen im Vergleich zu Mehrfacherkrankten eine größere Empfindlichkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, insbesondere für EPMS, für andere Dopamin-D2-assoziierte und für dosisabhängige Nebenwirkungen (Keating et al. 2017; Remington et al. 2017).

  • Aktuelle Metaanalysen (Zhu et al. 2017b) und Behandlungsrichtlinien (Galletly et al. 2016; DGPPN 2018) stimmen überein, dass SGA und FGA effektiv sind in der Therapie ersterkrankter Patienten.

  • Aktuelle Metaanalysen zeigen zudem, dass die Behandlung mit den SGA Amisulprid, Olanzapin, Risperidon und Ziprasidon im Vergleich zu dem FGA Haloperidol zu einer statistisch größeren Verbesserung der psychotischen Gesamtsymptomatik führt. Zudem waren die Abbruchraten, ein Maß für die Akzeptanz der Medikation, unter SGA niedrigerer als unter FGA (Haloperidol). Demgegenüber zeigten sich zum Teil sehr unterschiedliche Risikoprofile bzgl. unerwünschter Arzneimittelwirkungen einzelner Antipsychotika (Zhu et al. 2017b).

Therapieprinzipien
  • Bei ersterkrankten (insbesondere AP-naiven) Patienten wird empfohlen, wenn möglich (d.h. wenn keine akute Gefährdung bzw. kein psychiatrischer Notfall vorliegt oder bevorsteht), eine diagnostische Beobachtungsphase von 24–48 h ohne antipsychotische Medikation durchzuführen. Ggf. können in diesem Zeitraum Benzodiazepine zur Behandlung von Agitation, Angst, Schlafstörungen etc. eingesetzt werden (Kap. 6.3.2).

  • Insbesondere bei Ersterkrankten sollte eine ausführliche Aufklärung und Entscheidungsfindung bezüglich der Antipsychotika-Therapie der Behandlung vorausgehen (Shared Decision Making; Beitinger et al. 2014).

  • Bei der Wahl des APs spielen vor allem Nebenwirkungsprofile der Antipsychotika eine Rolle. Zu beachten sind hier insbesondere die hohe Auftretenswahrscheinlichkeit von EPMS auch unter niedrigsten Dosierungen hochpotenter FGA (Haloperidol 2mg; Zhu et al. 2017b) und das Risiko metabolischer Störungen unter einigen SGA und FGA (Keating et al. 2017).

  • Die meisten Behandlungsrichtlinien und Experten favorisieren eine Erstbehandlung mit SGA, insbesondere aufgrund von Wirksamkeitsvorteilen bezüglich negativer und depressiver Symptome, der „besseren“ Verträglichkeit und aufgrund von häufigen komorbiden Erkrankungen, bei denen SGA einen Wirksamkeitsvorteil gezeigt haben (z.B. Sucht- oder affektive Störungen; Azorin et al. 2016; Keating et al. 2017). In der klinischen Routine ist diese Vorgehensweise seit Langem etabliert.

  • Bei Ersterkrankungen wird aufgrund der besseren Ansprechwahrscheinlichkeit und der größeren Nebenwirkungsempfindlichkeit ein AP in niedriger Dosierung empfohlen. Start- und Zieldosis des jeweiligen APs sind zu beachten (Tab. 6.3), wobei der untere Bereich der Zieldosis als initiale Zieldosis angestrebt werden sollte.

  • Auch bei Ersterkrankten werden immer häufiger Depot-Antipsychotika angewendet. Wie in Kap. 6.3.1 erläutert, sollte bei geplanter Einstellung auf ein DAP die orale Muttersubstanz direkt oder zum frühestmöglichen Zeitpunkt angewendet werden.

  • Die Dauer eines adäquaten Behandlungsversuchs mit einem AP wird mit 2–4 Wochen angegeben, wobei die meisten Patienten innerhalb der ersten 2 Wochen respondieren (weitere Schritte bei Non-Response Kap. 6.4.3).

Mehrfacherkrankte Patienten (Rückfall)

Grundlagen
  • Bei der Behandlung des psychotischen Rückfalls (Rezidiv) stellen sich im Vergleich zur Erstbehandlung gehäuft folgende Probleme:

    • Höherer Schweregrad von Symptomen, Verhaltensstörungen und Einbußen im Funktionsniveau in der erneuten Episode.

    • Gefahr des schlechteren Ansprechens auf Antipsychotika bis hin zur Therapieresistenz in allen Symptomdomänen der Schizophrenie (positiv, negativ, kognitiv) mit einer erhöhten Gefahr weiterer nachfolgender Rückfälle.

    • Notwendigkeit höherer antipsychotischer Dosierungen mit der Gefahr häufiger dosisabhängiger Nebenwirkungen.

    • Höhere Wahrscheinlichkeit von weiterem non-adhärenten oder partiell adhärentem Verhalten (der Rückfall ist zumeist durch partielle oder komplette Non-Adhärenz ausgelöst).

    • Aufgrund des häufigen Einschlusses von Mehrfacherkrankten in Zulassungsstudien und des zulassungsrelevanten Nachweises der rückfallprophylaktischen Wirkung der AP existieren zur Rückfallbehandlung von Mehrfacherkrankten deutlich mehr spezifische Studien zu mehr AP im Vergleich zu Ersterkrankten (Leucht et al. 2013; Kap. 6.6).

  • Aktuelle Metaanalysen (Leucht et al. 2013) und Behandlungsrichtlinien (Galletly et al. 2016; DGPPN 2018) stimmen überein, dass SGA und FGA effektiv sind in der Therapie mehrfacherkrankter Patienten mit einem Rezidiv.

  • Metaanalysen zufolge haben die SGA Olanzapin, Risperidon und Amisulprid die relativ höchste Wirksamkeitswahrscheinlichkeit (Leucht et al. 2009c, 2013), sodass bei Fehlen weiterer Entscheidungskriterien (z. B. Kontraindikationen, Verträglichkeitsprofil, früheres Ansprechen) der Einsatz dieser etablierten SGA „rational erscheint“ (Benkert und Hippius 2016).

Therapieprinzipien
  • Die Wahl des Antipsychotikums sollte bei Mehrfacherkrankten immer auf der Basis von individueller Vorerfahrung bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit bzw. Adhärenz erfolgen.

  • Auch bei Mehrfacherkrankten sollte eine ausführliche Aufklärung und Entscheidungsfindung der Behandlung vorausgehen (Shared Decision Making; Beitinger et al. 2014).

  • Bei akuter, schwerer Symptomatik im Rahmen von Rezidiven sollte unverzüglich mit einer relativ hohen Dosierung des APs begonnen bzw. rasch aufdosiert werden. Eine langsame, schrittweise Erhöhung der Dosis ist bei APs mit ausgeprägter anticholinerger bzw. adrenolytischer Begleitwirkung oder ausgeprägter Sedierung notwendig. Auch sollte eine Dosis gewählt werden, die bei guter Verträglichkeit eher im oberen Bereich der Zieldosis liegt (Tab. 6.3).

  • Bei der Wahl der Applikationsform des APs ist bei Mehrfacherkrankten das Risiko weiterer Rückfälle und nachfolgender weiterer Erkrankungsprogression zu beachten. Diesbezüglich sollten alle Patienten über Vor- und Nachteile von Depot-Antipsychotika in der rezidivprophylaktischen Langzeitbehandlung aufgeklärt werden. Wie in Kap. 6.3.1 erläutert, sollte bei geplanter Einstellung auf ein DAP die orale Muttersubstanz direkt oder zum frühestmöglichen Zeitpunkt angewendet werden.

  • Die Dauer eines adäquaten Behandlungsversuchs mit einem AP wird mit 2–6 Wochen angegeben, wobei die meisten Patienten innerhalb der ersten 2 Wochen respondieren (weitere Schritte bei Non-Response Kap. 6.4.3).

Stufenplan der Akutbehandlung

Die Akutbehandlung von erst- und mehrfacherkrankten Patienten mit vorwiegender (und ausgeprägter) Positivsymptomatik sollte einem Stufenplan folgen (Benkert und Hippius 2016).
Stufe 1:
  • Beginn der Behandlung mit einem mit SGA oder FGA in Monotherapie, in den meisten Fällen mit einem SGA. Je nach Schwere der Symptomatik Beginn mit niedriger Startdosis und rasche Aufdosierung bis zum optimalen Dosisbereich. Behandlung von Begleitsymptomen mittels Wahl und Dosisverteilung des APs bzw. zusätzlicher Begleitmedikation mit Benzodiapzepinen. Nach Erreichen des Zieldosisbereichs verbleibt der Patient erst einmal bei dieser Dosierung. Bei klinisch erkennbarer partieller Response Weiterführung und Dosisoptimierung der Medikation.

  • Lange Zeit wurde von einem verzögerten antipsychotischen Wirkungseintritt ausgegangen; entsprechend wurde ein Behandlungsversuch mit einem AP erst nach 6–8 Wochen als erfolglos gewertet. Systematische Reviews konnte aber zeigen, dass eine frühe unzureichende Response in den ersten 2 Wochen eine hohe Spezifität und eine hohe prädiktive Voraussagekraft für weitere Non-Response hat (Samara et al. 2015). Verbleiben die Patienten auf der Medikation, besteht eine hohe Gefahr von langfristiger unzureichender Response und Behandlungsabbruch (Liu-Seifert et al. 2005; Samara et al. 2015). Entsprechend sollten bei unzureichendem Ansprechen frühzeitig weitere Strategien zur Verbesserung von Response und Remission angewendet werden (z. B. ein Wechsel des APs).

  • Vor Stufe 2 bzw. vor jeder Stufe sollte geprüft werden, ob bestimmte Faktoren die Response verhindern, insbesondere medikamentöse Non-Adhärenz, gleichzeitiger Suchtmittelkonsum oder ein unzureichender Plasmaspiegel.

Stufe 2:
  • Bei unzureichender Response sollte der Wechsel des Antipsychotikums (Umstellung) zu einem different wirkenden SGA oder FGA in Monotherapie erfolgen.

  • Folgende Strategien können bei einem Wechsel verfolgt werden:

    • Start-Stop: Absetzen der bestehenden Substanz, Start der anderen Substanz (in wirksamer Dosis)

    • Cross-Taper: Überlappung beider Substanzen mit Auf- bzw. Abdosieren.

    • Overlap-and-Taper: Fortsetzung der ersten Substanz bis die zweite Substanz aufdosiert ist und allmähliches Abdosieren der ersten Substanz.

Zusammengefasst kann die Umstellung entweder überlappend oder abrupt erfolgen, beide Methoden sind vergleichbar bezüglich der Gefahr von Rückfällen, Ineffektivität oder Nebenwirkungen (Takeuchi et al. 2017). In der klinischen Praxis sollte trotzdem ein überlappendes Umsetzen zweier Antipsychotika durch sukzessives Auf- und Abdosieren über ca. 2 Wochen erfolgen.
In Stufe 1 und 2 sollte mindestens eine der Monotherapien mit Amisulprid, Olanzapin oder Risperidon oder einem hochpotenten FGA erfolgen. Bei klinisch erkennbarer partieller Response Weiterführung und Dosisoptimierung der Medikation.
  • Nach zwei erfolglosen antipsychotischen Behandlungsversuchen spricht man nach Ausschluss anderer Ursachen in den meisten Fällen von einer Therapieresistenz. Entsprechend erfolgt Stufe 3 (s. unten).

  • In der klinischen Praxis werden häufig, auch vor Beginn der Clozapin-Therapie, andere Therapiestrategien angewendet, die hier vollständigkeitshalber kurz erläutert werden. Deren Anwendung ist zumeist kritisch zu beurteilen, da sie entweder ineffektiv oder auf die Behandlung von Patienten mit schizoaffektiven Störungen beschränkt sind. Hierzu gehören:

    • Dosiseskalation des Antipsychotikums: Dosiseskalation beinhaltet eine weitere Dosissteigerung für Patienten, die im Zieldosisbereich ausreichend lange (2 Wochen) behandelt wurden, z.B. eine Dosissteigerung bis zur Maximaldosis. Die Effektivität dieser Vorgehensweise lässt sich durch Literatur nicht belegen, im Gegenteil konnten Dold et al. (2015) und Samara et al. (2018) in Metaanalysen keine therapeutische Effektivität nachweisen.

    • Kombination von Antipsychotika (Kombinationsstrategie): Kombinationen von zwei oder mehr Antipsychotika werden klinisch häufig eingesetzt (20–50%; Galling et al. 2017; Ortiz-Orendain et al. 2017; Correll et al. 2017). In Metaanalysen konnte ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie in Bezug auf die Reduktion der Gesamtsymptomatik gezeigt werden (Galling et al. 2017). Subanalysen doppelblinder und hochqualitativer Studien zeigten diesen Unterscheid jedoch nicht, ebenso Studien, in denen eine Clozapin-Kombinationstherapie untersucht wurde. Bezüglich negativer Symptome zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie, aber nur in Kombination mit Aripiprazol. Kombinationstherapien führten global nicht zu mehr Nebenwirkungen. Eine Kombination mit Aripiprazol führte sogar zu einem verringerten Prolaktinwert und zur Gewichtsabnahme. Werden Antipsychotika miteinander kombiniert, sollten deren Rezeptorprofile sich additiv ergänzen (z. B. bezüglich der D2-Rezeptorbesetzung).

    • Add-on-Therapie mit anderen Psychopharmaka (Augmentationsstrategie)

      • Antidepressiva: Metaanalsen zufolge ist die Kombination von Antidepressiva mit SGA effektiv, sowohl bezogen auf depressive Symptome wie auch auf die schizophrene Gesamtsymptomatik, positive und negative Symptome, Lebensqualität und die Response-Rate (z.B. Mirtazapin, SSRI, Trazodon; Helfer et al. 2016). Das Risiko der psychotischen Exazerbation oder der Verschlechterung positiver Symptome durch die zusätzliche Antidepressiva-Gabe wird als gering eingeschätzt (Helfer et al. 2016). Darüber hinaus sollten Antidepressiva zur Therapie komorbider psychischer Erkrankungen nach Indikation eingesetzt werden.

      • Stimmungsstabilisierer (Phasenprophylaktika): Eine Add-on Therapie mit Lithium führt zu einer signifikant besseren Response, allerdings nur bei Patienten mit schizoaffektiven Störungen (Leucht et al. 2015b). Entsprechend ist Lithium bei Patienten mit Schizophrenie nicht effektiv. Add-on von Valproat führte unter Einbezug aller Studien ebenfalls zu einer signifikant besseren Response, allerdings konnte dieser Effekt nur bei offenen randomisiert-kontrollierten Studien und nicht bei Doppelblinden gezeigt werden (Wang et al. 2016). Entsprechend ist Valproat nach dem heutigen Stand des Wissens bei Patienten mit Schizophrenie nicht effektiv. In Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie zeigt Valproat einen Effekt auf die Gesamt- und Positivsymptomatik (Zheng et al. 2017). Für Lamotrigen liegen keine neueren Metaanalysen von nicht therapieresistenten Patienten vor, entsprechend können keine Therapieempfehlungen gegeben werden. Bei Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie zeigt Lamotrigen eine geringe Effektivität (Zheng et al. 2017). Bezüglich Topiramat zeigt eine aktuelle Metaanalyse eine Effektivität bezüglich positiver und negativer Symptome; zudem kam es zur Gewichtsabnahme und einer Reduktion des BMI (Okuyama et al. 2016). Bei Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie wirkt Topiramat ebenfalls effektiv auf die Gesamt- und Positivsymptomatik (Zheng et al. 2017).

      • Add-on Benzodiazepine: In einer Metaanalyse von Dold et al. (2013) zeigten Benzodiazepine (BZD) als Add-on zu Antipsychotika keine Effektivität in Bezug auf Response-Raten.

Stufe 3:
  • 1.

    Wie oben erwähnt, spricht man nach zwei erfolglosen antipsychotischen Behandlungsversuchen in den meisten Fällen von einer TherapieresistenzSchizophrenieTherapieresistenz. Für therapieresistente Patienten ist Clozapin Mittel der Wahl (Siskind et al. 2018). Clozapin hat bei therapieresistenten Patienten eine besondere Wirksamkeit, nicht nur bezüglich positiver und negativer Symptome, sondern auch hinsichtlich Funktionsniveau, Suizidalität und komorbider Suchterkrankung (Arranz et al. 2018; Siskind et al. 2017; 2018). Neuere Metaanalysen zeigen aber auch eine Effektivität anderer Medikamente, v. a. Olanzapin und Risperidon (Samara et al. 2016; weitere Details siehe Kap. 8).

Stufe 4:
  • Auch unter der Therapie mit Clozapin verbleiben bei einigen Patienten Restsymptome bzw. Nebenwirkungen machen eine Dosisreduktion notwendig. In diesem Fall können Clozapin-Augmentionsstrategien angewendet werden, z. B. medikamentös (Zheng et al. 2017; Siskind et al. 2018) oder Stimulationsverfahren, insbesondere EKT (Miyamoto et al. 2015; weitere Details Kap. 8).

Notfallbehandlung

Einteilung

Bei SchizophrenieSchizophrenieNotfallbehandlung kommen vier wesentliche notfallpsychiatrische Syndrome gehäuft vor:
  • 1.

    psychomotorische Erregungszustände

  • 2.

    katatone Zustände

  • 3.

    Suizidalität

  • 4.

    Intoxikationen mit psychotropen Substanzen.

Suizidalität und Intoxikationen mit psychotropen Substanzen werden in den entsprechenden Kapiteln im Buch erläutert. Nachfolgend werden Behandlungsgrundsätze, Vorgehensweisen und die Pharmakotherapie psychomotorischer Erregungszustände und katatoner Zustände detailliert erläutert. Das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) ist ebenfalls ein Notfallsyndrom und wird im Kap. 6.7 dargestellt.

Behandlungsgrundsätze und Vorgehensweisen

Behandlungsgrundsätze
  • Nichtpharmakologische Interventionen zur Deeskalation der Notfallsituation sollten immer zunächst und begleitend eingesetzt werden (z. B. verbale Deeskalation, Reizabschirmung, vertraute Behandler hinzuziehen).

  • Zwangsmaßnahmen können für Patienten traumatisierend sein und die Wahrscheinlichkeit eines nachfolgenden Gesamtbehandlungsabbruchs erhöhen (Allen et al. 2005). Dementsprechend stellen Zwangsmaßnahmen das letzte Mittel der Behandlung dar und sollten nur im Rahmen intensiver Zuwendung und Begleitung („intensive care“) erfolgen.

  • „Absonderung“/„Isolierung“ (engl. seclusion), „Fixierung“ (engl. physical restraint) und medikamentöse Zwangsbehandlung (engl. chemical restraint) sollten nur unter Berücksichtigung folgenden Punkte angewendet werden:

    • wenn sie innerhalb der entsprechenden rechtlichen Regelungen stattfinden

    • wenn sie die einzigen Methoden sind, um Schaden für Patienten und/oder Dritte vorzubeugen

    • wenn sie einem regelhaften Verfahren folgen

    • wenn sie so kurz wie möglich angewendet werden

    • wenn sie in der Krankengeschichte dokumentiert werden

    • wenn sie unter ständiger Beobachtung durch qualifizierte Mitarbeiter stattfinden

  • Die Psychopharmakotherapie sollte möglichst auf der Grundlage einer vorläufigen diagnostischen Einschätzung erfolgen.

  • Patienten und ggf. Dritte sollten, wenn immer möglich, in die Entscheidungen über die Behandlung und speziell die Psychopharmakotherapie miteinbezogen werden.

  • Generell sind Applikationsformen vorzuziehen, die den Willen des Patienten möglichst nicht oder wenig einschränken (oral vor parenteral oder nach parenteral möglichst früh oral).

  • Bei der Auswahl der Medikation gelten drei Grundregeln: (1) hohe Sicherheit der Medikation, (2) hohe Wirksamkeit bzgl. der Zielsymptomatik, (3) hohe Applikationssicherheit und kurze Wirklatenz.

Vorgehensweise
  • Abschätzung, ob eine unmittelbare Eigen- und/oder Fremdgefährdung besteht. Wenn ja, Sicherung der Situation durch Unterbringung, Einschalten des Sicherheitsdienstes, Ordnungsamtes und/oder der Polizei.

  • Oberste Priorität hat darüber hinaus der Ausschluss einer unmittelbaren vitalen Gefährdung. Wenn immer, möglich sollte dies durch (Fremd-)Anamnese, körperliche Untersuchungen (internistisch und ggf. neurologisch), Laboruntersuchungen (inklusive Alkohol- und Drogenscreening) und ggf. weitere indizierte Untersuchungen geklärt werden.

  • Nachfolgend sollte eine vorläufige diagnostische Einordnung des Notfallsyndroms erfolgen. Hierzu sind alle verfügbaren Informationen einzubeziehen (Krankenakte, ggf. Notfallprotokoll der einweisenden Institution etc.). Eingeordnet werden müssen Art des Notfallsyndroms und zugrunde liegende psychiatrische Erkrankung(en). Vorangegangene psychiatrische Notfälle sollten ebenfalls miteinbezogen werden.

  • Nach Zusammenführen aller Informationen muss die Behandlungsstrategie festgelegt werden. Hier muss zunächst der Behandlungsrahmen entschieden und geschaffen werden, z.B. in der Notaufnahme oder Verlegung auf die psychiatrische Akutstation. Besteht akute Eigen- und/oder Fremdgefährdung, muss sofort ein Behandlungsrahmen geschaffen werden, auch unter Einbeziehung rechtlicher Maßnahmen (Unterbringung).

Psychomotorische Erregungszustände

Psychomotorische ErregungszuständeSchizophreniePsychomotorische Erregungszustände kommen bei Menschen mit Schizophrenie gehäuft vor (Allen et al. 2005). Sie sind gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Antriebssteigerung und motorische Hyperaktivität, z. T. mit impulsivem und/oder unberechenbarem, gereiztem und einschüchterndem Verhalten, vermehrter Reaktivität gegenüber inneren und äußeren Stimuli, Irritabilität, unkooperativem Verhalten bzw. Widerstand gegen die Behandlung, reduziertem Schlaf, Angst und Aggressivität. Erste Anzeichen sind mangelnde Kooperation, Gereiztheit, motorische Unruhe, Auf- und Abschreiten, laute Sprache, Drohungen, Drohgebärden, „Starren“ oder Desorganisation.
Im Wesentlichen kommen zwei Ursachen bzw. deren Zusammenspiel in Betracht:
  • 1.

    psychotische Erregung (engl. agitation)

  • 2.

    Intoxikation mit psychotropen Substanzen

Ursache der psychotischen Erregung sind zumeist schwer ausgeprägte psychotische Symptome wie Verfolgungswahn, Beziehungserleben und Halluzinationen oder Mischformen mit Intoxikationen durch psychotropen Substanzen. Weitere Ursachen sind externe Faktoren und Rahmenbedingungen wie Überfüllung auf Stationen, Mangel an Privatsphäre, lange Wartezeiten auf eine Behandlung und Langeweile in reizarmen Institutionen (Victoroff et al. 2014; Garriga et al. 2016).
In Tab. 6.4 sind alle wesentlichen Medikamente, die bei der psychotischen Erregung eingesetzt werden können, dargestellt. DieSchizophrenieNotfallbehandlung Notfallbehandlung der psychotischen Erregung ohne Intoxikation folgt einem Stufenplan (Algorithmus).
Stufe 1:
Während und nach der Sicherung der Notfallsituation und der Ursachenklärung (s. Vorgehen) werden zunächst und begleitend Deeskalationsstrategien angewendet, z.B. mit dem Patienten sprechen, Hilfe anbieten, Konfrontation vermeiden, Konfliktlösung anbieten oder vertraute Behandler hinzuziehen. Sind diese initialen Deeskalationsstrategien nicht erfolgreich, kann die Methode des „Show of force“ angewendet werden. Dabei geht eine Gruppe von Mitarbeitern unter Anwesenheit eines Arztes zu dem Patienten und erklärt die weiteren Optionen der Behandlung. Hierbei wird auch auf die Notwendigkeit einer parenteralen Medikation unter Wahrung bzw. Schaffung gesetzlicher Bestimmungen hingewiesen.
Ist der Patient dann kooperativ und akzeptiert orale Medikation, können folgende medikamentöse Optionen angewendet werden:
  • Antipsychotika sind gegenüber Benzodiazepinen zu bevorzugen.

  • SGA sind gegenüber FGA (Haloperidol, Zuclopenthixolacetat) primär zu erwägen.

  • Gabe von Olanzapin (10–20mg) oder Risperidon (2mg), ggf. in Kombination mit Benzodiazepinen; ebenfalls gegenüber Haloperidol i.m. zu bevorzugen. Beide AP stehen in verschiedenen Applikationsformen zur Verfügung (Tab. 6.4). Wenn Haloperidol, dann 5–10 mg.

  • Alternativ kann das Inhalativum Loxapin eingesetzt werden (9,1mg pro Inhalation).

  • Bei älteren Patienten oder Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz sind die Dosierungen der Antipsychotika und Benzodiazepine entsprechend anzupassen (Tab. 6.4)

Stufe 2:
Sind die Strategien der Stufe 1 nicht erfolgreich und besteht der psychiatrische Notfall weiter, muss der Patient mit einer parenteralen Medikation behandelt werden. Bezüglich des Vorgehens gelten folgende Regeln:
  • Einigkeit des Behandlungsteams herstellen.

  • Rechtliche Grundlagen schaffen.

  • Sicherheit für Patient und Personal herstellen.

  • Typ der parenteralen Medikation festlegen und präparieren.

  • Ggf. Fixierung des Patienten vor Gabe.

  • Patientenaufklärung vor und während der Gabe.

  • Monitoring des Patienten nach Gabe.

  • Fortlaufenden Monitoring von Effektivität und Nebenwirkungen nach Gabe.

  • Frühestmöglicher Wiederbeginn oraler Medikation.

  • Frühestmögliche Defixierung des Patienten.

Folgende Medikamente stehen als parenterale Applikationsform zur Verfügung:
  • Haloperidol i.m. 5-10 mg, ggf. 1- bis 2-malige Wiederholung im Abstand von 30 min, maximal 60 mg/24h, bei älteren Patienten 0,5–2 mg i.m. Haloperidol i.v. darf aufgrund des kardiovaskuären Risikos (QT-Intervall-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen) nur unter ständigem EKG-Monitoring angewendet werden. Bei einer QTc-Verlängerung von 25 Prozent oder mehr, bei Auftreten von Extrasystolen und/oder Tachyarrhythmie sollte die Therapie unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

  • Olanzapin: Anfangsdosis 10 mg i.m, Wiederholung nach 2 h möglich, dann 5–10 mg i.m.; i.m. nicht mehr als 3 Injektionen/24 h, nicht mehr als 3 Tage in Folge, maximal 20 mg/24 h, Patienten ≥ 60 Jahre und bei Leber- und Niereninsuffizienz Anfangsdosis 2,5–5 mg i.m, weitere Dosierungen 2,5–5 mg i.m; Cave: keine Anwendung in Kombination mit Benzodiazepinen.

  • Aripiprazol i.m. initial 9,75 mg (1,3 ml) als einmalige i.m.-Injektion; ggf. auch niedrigere Dosis (5,25 mg, 0,7 ml), Wiederholung nach 2 h möglich, maximal 3 Injektion/24 h.

  • Ziprasidon i.m.: Einzeldosis 10 mg, Wiederholung alle 2 h möglich bis maximal 40 mg/24 h, umsetzen auf orale Applikation innerhalb von 3 Tagen.

  • Bei fraglicher Intoxikation ist eine alleinige Gabe eines Antipsychotikums (Haloperidol) zu bevorzugen.

  • Zusätzlich ist die Gabe von Benzodiazepinen möglich: Lorazepam 0,5–1 mg i.m. (Cave: keine Anwendung in Kombination mit Olanzapin), Wiederholung möglich.

Dunder et al. (2016) haben die Effektivität dieser medikamentösen Optionen in einer Metaanalyse evaluiert. Gemessen wurde der Erfolg mit der PANSS-EC Skala – ein Maß für die Schwere der Agitation – zumeist 60 bzw. 120 min nach Gabe (Ziprasidon war nicht Teil der Metaanalyse). Olanzapin i.m. erwies sich nach 60 min als effektivste Behandlung, 10 mg Loxapin waren bei 120 min effektiver als 5 mg und Risperidon p.o. 2 mg plus Benzodiazepine (Clonazepam) waren bei 120 min die effektivste Behandlung.
Nachbesprechung („Debriefing“)
Nach erfolgreicher Behandlung des Notfalls sollte eine Nachbesprechung für Patienten (und ggf. Angehörige) erfolgen, ebenso supervidiert für das Behandlerteam.

Katatone Zustände

Katatone Symptome und Zustände kommen bei SchizophrenieSchizophreniekatatone Zustände häufig vor (15–20%), auch wenn sie nur in 5% der Fälle klinisch diagnostiziert werden (Rasmussen et al. 2016). Katatone Symptome umfassen psychomotorische Hemmung, zumeist Mutismus und Stupor, zudem treten Negativismus, Echolalie und Echopraxie, wächserne Biegsamkeit und Bewegungsverharren in oft bizarren, unnatürlichen Positionen auf. Der katatone Zustand kann abrupt umschlagen in einen Zustand psychomotorischer Erregung („Bewegungssturm“). Sehr selten wird der katatone Zustand von der lebensbedrohlichen perniziösen Katatonie begleitet. Leitsymptome sind hier Fieber, autonome Entgleisung, Akrozyanose, Petechien, Bewusstseinstrübung. Differenzialdiagnostisch kommt das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) in Betracht (Rasmussen et al. 2016). Nach Ausschluss organischer Ursachen, insbesondere Enzephalitis und MNS, bestehen folgende medikamentösen und anderen therapeutischen Optionen:
  • initial Lorazepam 1–2,5 mg p.o. (Expedit-Formulierung) oder 0,5–1 mg i.v., i.m.; Wiederholung bei ausbleibender Response.

  • Elektrokrampftherapie (EKT), auch in Kombination mit Benzodiazepinen.

  • Nach Abklingen des katatonen Zustands treten häufig ausgeprägte Halluzinationen und wahnhaftes Erleben auf. Diese sollten sofort antipsychotisch behandelt werden, z.B. mit Olanzapin 10–20 mg/d.

Langzeitbehandlung

Für eine erfolgreiche LangzeitbehandlungSchizophrenieLangzeitbehandlung von Menschen mit Schizophrenie sollten Kliniker mit verschiedenen Aspekten vertraut sein:
  • Grundlagenwissen bezüglich psychotischer Rückfälle

  • Wahl und Dosierung der Antipsychotika in der Rückfallprävention

  • AntipsychotikaLangzeittherapieAnwendung von Depot-Antipsychotika

  • Dauer der antipsychotischen Langzeitbehandlung.

Psychotische Rückfälle

Ein wesentliches Ziel der antipsychotischen Langzeitbehandlung ist die Verhinderung von Rückfällen. Obwohl Rückfallstudien uneinheitliche Definitionen verwendeten (Gleeson et al. 2010), werden RückfälleSchizophrenieRückfälle zumeist anhand einer bestimmten Verschlechterung der Psychopathologie (engl. relapse) und/oder einer erneuten Hospitalisierung (engl. rehospitalization) definiert. Klar ist, dass Rückfälle häufig sind und negative Konsequenzen für den Verlauf und die Progression der Erkrankung haben (Emsley et al. 2018a).
Folgende Aspekte sind wesentlich für die Entscheidung für oder gegen eine kontinuierliche antipsychotische Langzeitbehandlung.
Psychotische Rückfälle sind häufigBezüglich der Häufigkeit von Rückfällen zeigte eine Meta-Analyse aller placebokontrollierten Rückfallstudien (Leucht et al. 2012; 65 Studien mit 6 493 Patienten) eine 1-Jahres-Rückfallrate unter Placebo von 64 % und eine Re-Hospitalisierungsrate von 26 %. Antipsychotika waren mit einer 1-Jahres-Rückfallrate von 27 % (RR 0.40, NNTB 3) und einer Re-Hospitalisierungsrate von 10 % (RR 0.38, NNTB 5) einer Placebo-Behandlung signifikant überlegen. Eine Metaanalyse zeigt zudem, dass Symptome bei Patienten mit stabiler Schizophrenie während einer 1-jährigen rezidivprophylaktischen Behandlung unverändert bleiben, während eine Behandlung mit Placebo zu einer zunehmenden Verschlechterung der Symptome führt (Takeuchi et al. 2017b).
In einem systematischen Review zur Rückfallhäufigkeit bei remittierten Erstkrankten mit Schizophrenie zeigten sich Rückfallraten ohne Antipsychotika innerhalb eines Jahres von 77 %, innerhalb von 2 Jahren von 90 % gegenüber 1-Jahresraten mit Antipsychotika von 3 % (Zipursky et al. 2014). Ebenfalls bei Ersterkrankten zeigte eine 3-jährige Follow-up-Studie, dass nach Absetzen der Antipsychotika 97 % der Patienten innerhalb von 3 Jahren einen Rückfall erleiden (Emsley et al. 2012 a, b).
Vergleichbare Rückfallraten zeigte eine Metaanalyse von Fusar-Poli et al. (2016). In der Gruppe der Ersterkrankten ohne Medikation hatten beim 6-Monats-Follow-up schon nahezu 50 % einen Rückfall erlitten, bei 12 Monaten etwa 65 % und bei 2 Jahren über 90 %. Eine 5-Jahres-Studie zeigte zudem, dass viele Patienten mehrfache Rückfälle erleiden. Im 5-Jahres-Follow-up-Zeitraum hatten 82 % der ersterkrankten Patienten mindestens einen Rückfall, 78 % von ihnen einen zweiten und 86 % dieser 78 % einen dritten Rückfall (Robinson et al. 1999).
Größter Risikofaktor ist die antipsychotische Non-AdhärenzGewichtet gegen andere Risikofaktoren ist der größte Risikofaktor für einen Rückfall die partielle oder komplette antipsychotische Non-Adhärenz, d.h. die Unterbrechung der kontinuierlichen Rückfallprophylaxe (Robinson et al. 1999; Caseiro et al. 2012). Partielle oder komplette Non-Adhärenz ist ein häufiges Problem der Langzeittherapie. Geschätzt wird, dass nahezu 20% der Patienten dauerhaft die Medikation verweigern (Lambert et al. 2010b) und über 40% die Antipsychotika direkt nach der stationären Erstbehandlung absetzen (Tiihonen et al. 2011).
Bereits 14 Tagen nach Absetzen des Antipsychotikums besteht ein 4-fach erhöhtes und insgesamt 3,5- bis 10-fach erhöhtes Rückfallrisiko (Robinson et al. 1999; Masand et al. 2009). Auch Jahre nach erfolgreicher Rückfallprophylaxe ist das Rückfallrisiko nach Absetzen des Antipsychotikums hoch: Etwa 75–95 % aller Patienten, die 6 Monate bis 5 Jahre Antipsychotika genommen haben, erleiden nach Absetzen einen Rückfall, auch wenn sie zuvor einen guten Verlauf zeigten (Wunderink et al. 2007).
Keine verlässlichen Prädiktoren für das individuelle RückfallrisikoEs existieren keine verlässlichen Prädiktoren zu der Frage, wer nach Beendigung der antipsychotischen Langzeitbehandlung einen Rückfall erleidet (Emsley et al. 2012a, b). In einer kleineren Studie wurde sogar gezeigt, dass insbesondere Patienten mit einer guten Response ein erhöhtes Rückfallrisiko haben (Gaebel et al. 2016).
Keine verlässlichen Frühwarnzeichen für einen RückfallVerschiedene Studien konnten keine verlässlichen Frühwarnzeichen für einen Rückfall nachweisen (Emsley et al. 2018a). Rückfälle tendieren dazu abrupt aufzutreten, mit kurzen Phasen zwischen dem Auftreten erster milder Symptome und einem kompletten Rückfall mit ausgeprägten Symptomen und Verhaltensstörungen (Emsley et al. 2018a). Entsprechend gehen intermittierende Rückfallstrategien mit höheren Rückfallraten einher als die kontinuierliche Langzeittherapie (De Hert et al. 2015).
Rückfallrisiko unabhängig von Remission und Dauer von RemissionEntgegen klinischer Annahmen haben verschiedene Studien gezeigt, dass Patienten im Zustand einer Remission psychotischer Symptome das gleiche Rückfallrisiko haben wie Patienten, die weiter Symptome zeigen (Leucht et al. 2012). Darüber hinaus ist das Rückfallrisiko offenbar unabhängig von der Dauer der Remission (Gitlin et al. 2001; Emsley et al. 2012a).
Das Rückfallrisiko nach Absetzen der Antipsychotika ist dauerhaft erhöhtTiihonen et al. (2018) analysierten das Krankenhauswiederaufnahme-Risiko als Zeichen eines Rückfalls in einer epidemiologischen 20-Jahres Follow-up-Studie. Sie verglichen eine kontinuierliche antipsychotische Rückfallprophylaxe mit dem Absetzen der Antipsychotika nach unterschiedlichen Zeitspannen, in denen eine Prophylaxe durchgeführt wurde. Im Ergebnis zeigten Patienten mit einer kontinuierlichen Rückfallprophylaxe das niedrigste Krankenhauswiederaufnahme-Risiko, bei Patienten, bei denen die Antipsychotika abgesetzt wurden, stieg das Risiko mit der Zeit der Prophylaxe (1 Jahr: HR 1.8; 1–2 Jahre: HR 2.1; 2–5 Jahre: HR 3.3; 7–9 Jahre: HR 7.3). Die Autoren schlossen im Wesentlichen daraus, dass das Rückfallrisiko bei Absetzen der Antipsychotika dauerhaft erhöht ist.
Psychotische Rückfälle können vielfältige Konsequenzen habenJeder psychotische Rückfall kann folgende negative Konsequenzen haben (siehe Emsley et al. 2012a, b; Wiersma et al. 1998; Alvarez-Jiménez et al. 2011; Ascher-Svanum et al. 2006):
  • fehlende Remission psychotischer Symptome mit dauerhafter Symptomatik (1 von 6 bei jedem Rückfall oder nahezu 15 %)

  • zunehmende Dauer bis zur Remission

  • gehäufte Hospitalisierungen

  • Notwendigkeit höherer Medikamentendosen mit der Gefahr von speziell dosisassoziierten Nebenwirkungen und erneuter Non-Adhärenz

  • höhere Frequenz weiterer Rückfälle

  • gehäufte Suizidversuche

  • persistierender Suchtmittelkonsum

  • Abnahme des Funktionsniveaus

  • Belastung für Angehörige, Partner, Freunde etc.

  • höhere direkte und indirekte Kosten.

Wahl und Dosierung von Antipsychotika

Wesentliche Auswahlkriterien sind die differenzierte symptomatische (Kap. 6.3.1) und rückfallverhindernde Wirksamkeit, die Möglichkeit der Depot-Applikationsform (Kap. 6.6.3) sowie Nebenwirkungs- und Sicherheitsaspekte (Kap. 6.7).
  • Antipsychotika sind Placebo in der Verhinderung von Rückfällen bei Menschen mit Schizophrenie signifikant überlegen (Antipsychotika 27% vs. Placebo 64% innerhalb von 12 Monaten; Leucht et al. 2012).

  • Das Rückfallrisiko ist bei einer Behandlung mit Placebo (= ohne antipsychotische Rückfallprophylaxe) im Vergleich zu einer kontinuierlichen Rückfallprophylaxe 5,64-fach (95%CI 4,47–7,11; p < 0001) und bei einer intermittierenden Behandlung (= Absetzen des Antipsychotikums nach Remission und Wiederbeginn bei Frühwarnzeichen) im Vergleich zu einer kontinuierlichen Rückfallprophylaxe 3,36-fach erhöht (95%CI 2,36–5,45; p < 0001; de Hert et al. 2015). Insofern ist die kontinuierliche antipsychotische Rückfallprophylaxe keiner Behandlung oder der intermittierenden Behandlung signifikant überlegen bezüglich des Rückfallrisikos. Gründe für das erhöhte Rückfallrisiko unter intermittierender Behandlung sind u. a.:

    • Schwierigkeit der Patienten, Frühwarnzeichen zu bemerken und dann adäquat zu handeln

    • Schwierigkeit, Rückfälle überhaupt mittels Frühwarnzeichen zu prädizieren

    • das abrupte und schnell sich verschlechternde Auftreten von Rückfällen.

    • Für alle Patienten, bei denen weiterhin psychotische Symptome bestehen, kommt die intermittierende Rückfallprophylaxe ohnehin nicht infrage.

  • In Bezug auf die Häufigkeit von Rückfällen profitieren Ersterkrankte im Vergleich zu Placebo (Rückfallrisiko 0,39) genauso wie Mehrfacherkrankte (Rückfallrisiko 0,47) von einer antipsychotischen Rückfallprophylaxe (Leucht 2012 a, b).

  • Die rückfallverhindernde Wirksamkeit von oralen SGA und FGA ist bei Menschen mit Schizophrenie weitestgehend vergleichbar (Zhao et al. 2016). Metaanalysen zeigen aber substanzabhängig unterschiedliche Nebenwirkungsprofile (Zhao et al. 2016; Kap 6.7).

  • Depot-AntipsychotikaSchizophrenieDepot-Antipsychotika stellen für die Langzeitbehandlung eine sinnvolle Alternative dar (Kap. 6.6.3).

  • Verschiedene Nebenwirkungen sind in der Langzeittherapie, abhängig von dem Nebenwirkungsprofil der Substanz, unter Antipsychotika signifikant häufiger als unter Placebo, u. a. Bewegungsstörungen (z. B. EPMS), Sedation, Gewichtszunahme (Leucht et al. 2012a, b; Kap. 6.7).

  • Bezüglich der Dosierung in der Langzeittherapie zeigt Tab. 6.3 die Zieldosen der verschiedenen Antipsychotika. Ob eine Standarddosis (im oberen Zieldosisbereich) in Bezug auf die Rückfallhäufigkeit einer Niedrigdosierung (im unteren Zieldosisbereich) überlegen ist, kann derzeit wegen unzureichender Studienlage nicht eindeutig beantwortet werden; jedoch verursacht die Standarddosierung vergleichsweise nicht mehr Nebenwirkungen (Uchida et al. 2011). Eine sehr niedrige Dosis unterhalb der minimalen effektiven Dosis ist in allen Effektivitätsparametern (z. B. Rückfall oder Re-Hospitalisierung) einer Standarddosierung unterlegen (Uchida et al. 2011).

Anwendung von Depot-Antipsychotika
Depot-Antipsychotika (DAP) sind länger wirksame Präparate, die per definitionem eine Woche oder länger wirken und intramuskulär gluteal oder deltoidal injiziert werden. Depot-Antipsychotika
Aktuelle Metaanalysen bzw. systematische Reviews (Kishimoto et al. 2018; Kishi et al. 2016), epidemiologische Studien (MacEwan et al. 2016; Tiihonen et al. 2017b; Greene et al. 2017) und naturalistische Studien (Lachaine et al. 2015; Verdoux et al. 2017) erbrachten teilweise Wirksamkeitsvorteile von Depot- gegenüber oralen Antipsychotika. Andere systematische Reviews und Studien konnten diese Vorteile nicht zeigen (Kirson et al. 2013; Ostuzzi et al. 2017). Die Unterschiede zwischen Depot- und oralen Antipsychotika sind häufig abhängig vom Studiendesign. Während in klassischen kontrollierten Doppelblindstudien häufig keine Unterschiede gefunden werden, finden sich in Studien, die mehr naturalistische Behandlungsmethoden abbilden, sehr wohl Unterschiede.
Folgende Unterschiede zwischen Depot- und oralen Antipsychotika wurden in den bisherigen Studien gezeigt:
  • Eine Metaanalyse zeigte eine niedrige Krankenhauswiederaufnahmerate und weniger Behandlungsabbrüche (Kishimoto et al. 2018; N=101.624; Dauer 18.6±10 Monate), jedoch keine Unterschiede bzgl. Hospitalisierungsrisiko und Tage der Hospitalisierung. Dies wurde zurückgeführt auf die signifikant höhere Krankheitsschwere und -chronizität der Studienpatienten in der Depot-Gruppe.

  • In einer weiteren Metaanalyse bei gerade erkrankten Menschen mit psychotischen Erkrankungen zeigten sich kaum Unterschiede (Kishi et al. 2016a; N = 1022, Dauer 18 ± 7,6 Monate); lediglich marginale Vorteile von DAP zeigten sich bzgl. Abbruch aufgrund von In-Effektivität und Non-Adhärenz.

  • Epidemiologische und naturalistische Studien haben Unterschiede bzgl. folgender Aspekte gezeigt:

    • niedrigere Krankenhauswiederaufnahmerate im Vergleich verschiedener DAPs (Paliperidon, Olanzapin, Perphenazin und Zuclopenthixol) und Clozapin gegenüber keinen Antipsychotika und niedrigere Krankenhauswiederaufnahmeraten im Vergleich von Depot mit der oralen Applikationsform des gleichen Antipsychotikums (Tiihonen et al. 2017)

    • niedrigere Krankenhauswiederaufnahmerate im Vergleich aller DAP mit allen oralen Applikationsformen (MacEwan et al. 2016)

    • niedrige Non-Adhärenz-Raten bei Depot versus oralen Applikationsformen (Lachaine et al. 2015; Verdoux et al. 2017; Greene et al. 2017)

    • gleiches Mortalitätsrisiko im Vergleich zwischen Depot- und oralen Antipsychotika (Kishi et al. 2016b)

    • antiaggressive Wirksamkeit von DAP (Mohr et al. 2017)

    • weitestgehend gleiche Nebenwirkungsprofile (Misawa et al. 2016).

In der klinischen Praxis stehen also gleich wirksame Depot-Applikationsformen verschiedener AP zur Verfügung (Tab. 6.5).
Klinisch von besonderer Bedeutung ist, dass die Verabreichung von Depots die verlässlichste Art des Adhärenz-Monitorings darstellt. Allerdings sind viele Kliniker zurückhaltend bei der Aufklärung über und Verschreibung von DAP. Vor- und Nachteile von Depot- gegenüber oralen AP und DAP im Vergleich SGA und FGA sind in Tab. 6.5 zusammengefasst.
Wird eine Depottherapie angestrebt, sollte bereits im Rahmen der Akuttherapie ein orales Präparat gewählt werden, das als Depot zur Verfügung steht (Tab. 6.5). Bei der Umstellung von oral auf Depot sind spezifisch für jedes Präparat besondere Umstellungshinweise zu beachten, v.a. bezüglich der Dosis und dem Vorgehen (Meyer 2017 und Tab. 6.5).

Vor- und Nachteile von Depot- gegenüber oralen Antipsychotika und SGA- gegenüber FGA-Depot-Antipsychotika

Tab. 6.6
Vorteile Nachteile
Depot-Antipsychotika gegenüber oralen Antipsychotika
  • Kontrolle der Einnahme möglich: Transparenz von Non-AdhärenzOlanzapinPostinjektionssyndromAnzahl der Injektionen angegeben (Anand et al. 2015). Das Auftreten steht in Zusammenhang mit übermäßig hohen Olanzapin-Plasmaspiegeln, sodass das klinische Bild den Symptomen einer Überdosierung mit oralem Olanzapin DepotantipsychotikaPostinjektionssyndromentspricht. Die meisten Patienten entwickelten folgende Symptome: Sedierung (reichend von einem leichten Schweregrad bis zum Koma) und/oder Delirium (einschließlich Verwirrtheit, Desorientierung, Agitation, Angst und anderen kognitiven Beeinträchtigungen) Das Postinjektionssyndrom tritt typischerweise mit zunächst leichten Symptomen auf, die im Verlauf an Zahl und Schwere zunehmen. 80 % der Postinjektionssyndrome Postinjektionssyndrom

  • Wegfall der Non-Adhärenzbefürchtungen von Behandlern und Angehörigen

  • weniger häufige Einnahme:

    • „Nicht dran denken müssen“ mit mehr Abstand zur Erkrankung

    • „Nicht dran denken können“ bei kognitiven Störungen

  • bessere Bioverfügbarkeit als oral: kein „First-Pass-Effekt“, daher niedrigere Dosierungen erforderlich

  • konstantere Plasmaspiegel, dadurch:

    • möglicherweise weniger Nebenwirkungen

    • keine Wechselwirkungen mit Kaffee, Tee, Antazida (Komplexbildung, geringere gastrointestinale Motilität)

    • reduziertes Risiko einer zufälligen oder suizidalen Überdosierung

  • häufigere Kontakte: psycho- und soziotherapeutische Ansätze stützen sich auf zuverlässige Grundmedikation

  • Angst vor Stigmatisierung und Injektionsschmerzen

  • reduzierte Autonomie aus Sicht der Patienten

  • schlechtere Steuerbarkeit und geringere Dosierungsflexibilität

  • geringere Auswahl an Substanzen

  • durch konstante Plasmaspiegel bzw. anhaltende biologische Aktivität nach Absetzen schlechtere Reaktionsmöglichkeiten bei Verträglichkeits- bzw. Sicherheitsproblemen: problematisch bei zu hoch gewählten Depot-Dosierungen, bei Unterdosierung ist aber eine rasche Dosisanpassung oder passagere Kombination mit oraler Medikation möglich

  • gelegentlich auftretende Schmerzen und Hautreaktionen an der Einstichstelle

SGA- gegenüber FGA-Depot-Antipsychotika
  • antipsychotische Wirklatenz von etwa 3 Wochen bei Risperidon Microspheres

  • Postinjektionssyndrom unter Olanzapin-Depot mit den dementsprechenden Sicherheitsrichtlinien

Dauer der antipsychotischen Langzeitbehandlung

Die meisten aktuellen Behandlungsrichtlinien empfehlen 1–2 Jahre bei erst- und 5 Jahre bei mehrfacherkrankten Patienten mit Schizophrenie (SIGN 2013; NICE 2014; Galletly et al. 2016; DGPPN 2018). Wichtig ist dabei Folgendes:
  • Gemeint ist die Dauer nach Remission der psychotischen Symptome, d.h. für alle Patienten mit kontinuierlichen Symptomen gilt diese Richtlinie nicht.

  • Unklar ist, auf welcher wissenschaftlichen Basis diese Empfehlungen beruhen. Das Wissen zu psychotischen Rückfällen (Kap. 6.6.1) widerspricht solchen Therapieempfehlungen.

  • Solche Therapieempfehlungen fokussieren vor allem positive Symptome. Negative und kognitive Symptome sind aber ebenso relevante Behandlungsparameter und rechtfertigen per se eine medikamentöse Behandlung.

  • Die Dauer der Rückfallprophylaxe hängt von einigen maßgeblichen Faktoren ab, u. a. vom Verlauf der Erkrankung, sonstigen Risikofaktoren für Rückfälle (z. B. fortgesetzter Suchtmittelkonsum, andere unbehandelte komorbide Erkrankungen, Trauma, soziale Belastungsfaktoren). Solange behandelbare Risikofaktoren der Erstmanifestation weiterbestehen, besteht weiter ein hohes Risiko für einen Rückfall.

Zusammengefasst können aus klinischer Sicht keine Angaben zur Dauer der antipsychotischen Rückfallprophylaxe gemacht werden. Sie basiert auf einer sorgfältigen Abwägung des individuellen Risikos zusammen mit dem aufgeklärten Patienten und seinen Bezugspersonen. Eine solche Aufklärung gelingt häufig nicht in der Akutphase der Schizophrenie. Die Entscheidung für oder gegen eine dauerhafte antipsychotische Therapie sollte erst getroffen werden, wenn der Patient einen Stabilitäts- und detaillierten Aufklärungsgrad erreicht hat, der ihm tatsächlich erlaubt, seine gewonnene Lebensqualität im Verhältnis zur Einnahme eines Medikaments abzuwägen. Wenn ein optimaler Behandlungserfolg erreicht ist und der Patient eine minimal effektive Dosis ohne Nebenwirkungen einnimmt, sind weitere Dosisreduktionen oder Absetzversuche immer mit einem Risiko verbunden. Ob er dieses Risiko tragen möchte, kann nur der aufgeklärte Patient entscheiden.
Aus dem hohen Rückfallrisiko ergibt sich, dass für viele Patienten eine lebensbegleitende Antipsychotikagabe notwendig ist, selbstverständlich unter regelmäßiger Kontrolle von Indikation, Wirksamkeit, Verträglichkeit und Akzeptanz, wie dies auch bei anderen primär somatischen chronischen Erkrankungen selbstverständlich ist.

Arzneimittelverträglichkeit und -sicherheit

Einleitung

Unabhängig von der Behandlung haben Patienten mit Schizophrenie ein deutlich erhöhtes und frühes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (Oakley et al. 2018). Dafür sind v. a. folgende Faktoren verantwortlich:
  • Eine erhöhte Prävalenz von (zumeist kombinierten) Erkrankungen, z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen, Adipositas, Typ-2-Diabetes, Nikotinabhängigkeit oder COPD (Sørensen et al. 2015; Lambert et al. 2017). Hauptursachen für die erhöhte Mortalität sind insbesondere die koronare Herzkrankheit, Typ-2-Diabetes und COPD.

  • Eine für Menschen mit Schizophrenie insuffiziente Organisation der somatischen Gesundheitsversorgung hinsichtlich Prävention, Früherkennung (Screening und Monitoring) und (Früh-)Behandlung somatischer Erkrankungen (Lambert et al. 2017).

Das erhöhte Morbiditätsrisiko hat v. a. folgende (zumeist multifaktoriellen) Ursachen:
  • Disposition und erhöhtes Risiko für somatische Erkrankungen auch schon vor der Erstmanifestation der Schizophrenie (Sørensen et al. 2015; z. B. biologisch ausgelöst [Dieset et al. 2016] oder durch Belastungen/Traumata in Kindheit und Jugend [Lambert et al. 2013])

  • durch die Erkrankung verursachte Symptome, reduziertes Funktionsniveau und Verhaltensweisen (z. B. negative und depressive Symptome, reduziertes Gesundheitsverhalten bzgl. Ernährung, physischer Aktivität oder medizinischer Inanspruchnahme; Oakley et al. 2018)

  • gehäuftes Auftreten komorbider psychischer Erkrankungen mit somatischen Folgeerkrankungen (z. B. Nikotin-, Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch bzw. Abhängigkeit)

  • Nebenwirkungen der medikamentösen Behandlung (u. a. Antipsychotika)

  • insuffiziente Organisation der gesundheitlichen Versorgung (z. B. Mitchell et al. 2012).

Bei der (medikamentösen) antipsychotischen Behandlung werden Verträglichkeits- und Sicherheitsprobleme unterschieden. Verträglichkeitsprobleme sind nicht letale, zeitlich limitierte und behandelbare Nebenwirkungen wie Parkinsonoid oder Sedierung. Sicherheitsprobleme sind dagegen entweder akute lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie z. B. das maligne neuroleptische Syndrom oder chronische Nebenwirkungen, z. B. Typ-2-Diabetes. Einige Nebenwirkungen beginnen als Verträglichkeitsproblem und werden im Verlauf zu einem Sicherheitsproblem (z. B. Adipositas). Präventive Pharmakotherapie, AntipsychotikaSicherheitkontinuierliches Monitoring, Früherkennung und frühzeitige Therapieadaptation sind deshalb wesentliche Elemente des Nebenwirkungsmanagements.
Antipsychotika unterscheiden sich z. T. erheblich in ihrem Nebenwirkungsprofil, d. h. in Art, Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen (Tab. 6.7). Hierbei handelt es sich nicht um einen Klasseneffekt (z. B. SGA vs. FGA), AntipsychotikaNebenwirkungensondern meist um Unterschiede zwischen einzelnen Substanzen. Zudem existieren interindividuelle Unterschiede bezüglich Arzneimittelsicherheit und -verträglichkeit, was eine definitive Vorhersage von Nebenwirkungen erschwert.
Hinzu kommt, dass sich unerwünschte Wirkungen während des Therapieverlaufs verändern können, sowohl im Sinne einer Toleranz (häufig bei sedierenden Effekten) als auch als Ausdruck eines zunehmenden Schweregrads (etwa bei Adipositas). Auch mit einem Neuauftreten von Nebenwirkungen im späteren Behandlungsverlauf muss gerechnet werden, z. B. bei Spätdyskinesien.
Zu beachten ist zudem, dass heute viele Patienten mit mehreren Psychopharmaka behandelt werden und entsprechend Nebenwirkungen als Folge pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Interaktionen auftreten können (z. B. Antidepressiva, Antihypertensiva, Antiarrhytmika; Barnes und Paton 2011).

Aufklärung und Monitoring

Die Aufklärung von Patienten und deren Bezugspersonen über mögliche Nebenwirkungen der (medikamentösen) antipsychotischen Therapie ist ein wichtiger Aspekt der Pharmakotherapie. Hinzu kommt, dass mögliche Nebenwirkungen nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden sollten, im Wesentlichen durch Exploration, körperliche Untersuchungen und somatische Kontrolluntersuchungen (Tab. 6.1). Wichtig ist auch, dass manche Nebenwirkungen ohne eine gezielte Exploration durch Patienten selten berichtet werden, z. B. sexuelle Dysfunktionen, Bing-Eating-Essverhalten als Prädiktor der Gewichtszunahme, Akathisie, Parkinsonoid etc.

Neurologische Nebenwirkungen

Akute extrapyramidal-motorische Störungen
Zu den akuten extrapyramidal-motorischen Störungen (EPMS) Antipsychotikaextrapyramidal-motorische Störungen (EPMS)extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS)zählen
  • akute (Früh-)Dyskinesien und Dystonien

  • Parkinsonoid

  • Akathisie und Tasikinesie.

Das Risiko ist hoch unter v. a. hochpotenten FGA, unter den SGA existieren Präparate, die dosisabhängig EPMS verursachen, bei anderen SGA kommt es zu keinem dosisabhängigen Anstieg von EPMS (Rummel-Kluge et al. 2012, Leucht et al. 2013; Tab. 6.7).
(Früh-)Dyskinesien und Dystonien umfassen hyperkinetische, dyskinetische oder dystone Symptome wie krampfartiges Herausstrecken der Zunge, Blickkrämpfe, Opisthotonus oder Trismus. Sie treten bei 2–25% der Patienten auf, Risikofaktoren sind hochpotente FGA, junge Männer, plötzliche Dosissteigerung, parenterale Applikation und EPMS in der Anamnese. Die Therapie beinhaltet die Gabe von Anticholinergika p.o., bei laryngealen oder pharyngealen Spasmen i.v.-Injektion von Biperiden (2,5–5mg), danach Umsetzen auf oral, möglichst baldiges Absetzen. Andere verfügbare Präparate sind Benzatropin (1–3 x 0,5–2 mg/d) oder Trihexyphenidyl (3–4 x 1–4 mg/d). Keine prophylaktische Biperiden-Gabe aufgrund des euphorisierenden Effekts, der Abhängigkeit erzeugen kann.
Das ParkinsonoidParkinsonoid beinhaltet die klassische Trias Tremor, Rigor und Bradykinese/Akinese. Die Häufigkeit liegt unter hochpotenten FGA bei 15–50%. Typischerweise beginnt das Parkinsonoid verzögert, Risikofaktoren sind hochpotente FGA, weibliches Geschlecht, plötzliche Dosissteigerung oder Reduktion, EPMS in der Anamnese. Die Therapie umfasst Dosisreduktion oder Umsetzen des Antipsychotikums oder Anticholinergikagabe.
Die akute Akathisie, gekennzeichnet durch subjektive innere Unruhe und objektive Charakteristika wie Trippeln und die Unfähigkeit, ruhig zu sitzen, wird von Patienten als höchst Akathisiebelastend erlebt und kann zu Suizidalität, Dysphorie und Adhärenz-Problemen führen. Die Häufigkeit liegt bei 20–30%, typischerweise beginnt die Akathisie in Woche 1–7, Risikofaktoren sind hochpotente FGA und verschiedene SGA, weibliches Geschlecht, plötzliche Dosissteigerung, somatische Begleiterkrankung und EPMS in der Anamnese. Die Therapie umfasst Dosisreduktion oder Umsetzen des Antipsychotikums. Zudem folgende Therapieoptionen: ß-Rezeptorenblocker (Propanolol 30–120 mg/d), 5-HT2A-Rezeptorantagonisten (Mirtazapin 7,5–15 mg/d, Mianserin oder Trazodon), Vitamin B6 (1200 mg/d), Benzodiapzepine, niedrig dosierte Anticholinergika (Cave: Anticholinergika können Akathisien auslösen).
Tardive Dyskinesien (TD) (Spätdyskinesien)
Alle oben genannten motorischen Störungen können chronifizieren und werden dann unter dem Begriff tardive Dyskinesien (TD) oder SpätdyskinesienSpätdyskinesien zusammengefasst.tardive Dyskinesie (TD)
Symptome der TD umfassen unwillkürliche, stereotype choreoathetotisch anmutende Bewegungen, z. B. orofazial durch mahlende oder mümmelnde Kaubewegungen, Schluckautomatismen, Schmatzen, Grimassieren, rollende Zungenbewegungen, Kopfwendungen, beständiges Blinzeln und andere Hyperkinesien, z. B. choreatiforme Bewegungen der Finger und Zehen.
Die 1-Jahres-Inzidenz liegt bei 4–8% mit FGA (Kane et al. 1988), die 10-Jahres-Inzidenz beträgt 50% mit FGA (Glazer et al. 1993), die 1-Jahres-Inzidenz 3% mit SGA, bei älteren Patienten 5% (Correll et al. 2004). Die Prävalenz liegt bei allen AP einer Metaanalyse zufolge bei etwa 25%, bei SGA bei etwa 20%, bei FGA bei 30% (Carbon et al. 2017). Die Metaanalyse weist wesentliche methodische Einschränkungen aufgrund der wechselseitigen antipsychotischen Vorbehandlung in den SGA- und FGA-Gruppen auf.
Risikofaktoren umfassen höheres Alter, weibliches Geschlecht, vorbestehende EPMS (v. a. Frühdyskinesien und Parkinsonoid), Diabetes mellitus, hirnorganische Vorerkrankungen, Behandlung mit hochpotenten FGA (v. a. vom Butyrophenon- oder Phenothiazin-Typ), höhere Dosierungen, kumulative Anwendungsdauer von Antipsychotika.
Der Verlauf der TD kann irreversibel sein, geschätzt wird eine 50-prozentige Chronizitätsrate (Kane et al. 1988). Diese Zahlen wurden jedoch vor der Möglichkeit der Umstellung auf SGA bzw. auf moderne Add-on Psychopharmaka zur Therapie der TD erhoben (Fleischhacker et al. 2016).
Angesichts der hohen Chronizitätsrate kommt der Prävention eine besondere Bedeutung zu. Präventive Maßnahmen umfassen: Anwendung von SGA und einer möglichst niedrigen Dosierung, Vermeidung von akuten EPMS (Tab. 6.1).
Zur Behandlung von TD stehen folgende Optionen zur Verfügung:
  • Absetzen des Antipsychotikums (Cave: zumeist nicht praktikabel, da bei Patienten mit TD hohe Rückfallgefahr ohne Antipsychotika)

  • Dosisreduktion (Cave: nicht unter die minimal effektive Dosis, da Rückfallgefahr; positive Dosisreduktionseffekte nur für FGA nachgewiesen)

  • Umstellung auf ein SGA ohne bzw. mit niedrigem TD-Risiko (z. B. Olanzapin, Quetiapin)

  • Umstellung auf Clozapin

  • Zusätzliche Gabe von (auch zur bestehenden Medikation):

    • Tetrabenazin: Antihyperkinetikum, hemmt den vesikulären Monoamintransporter (VMAT), wird alleine oder additiv zu Antipsychotika bei TD eingesetzt; Dosierung: Beginn mit 12,5 mg/d, Dosiserhöhung um je 12,5 mg alle 3–5 Tage, in der Regel reichen 75 mg/d aus.

    • Tiaprid: Zählt zu FGA, hat keine oder nur sehr geringe antipsychotische Wirkung, wird allein oder additiv zu Antipsychotika bei TD eingesetzt; die genaue Dosierung ist individuell unterschiedlich, empfohlen werden 300–1 000 mg/d.

    • Piracetam: gehört zur Gruppe der Antidementiva. In Studien wurde eine positive Wirkung auf TD vs. Placebo nachgewiesen. Empfohlen werden Dosierungen von 2 × 2400 mg/d.

    • Levetiracetam: ist ein Derivat des Piracetams und gehört zur Gruppe der Antiepileptika. In Studien wurde eine positive Wirkung auf TD vs. Placebo nachgewiesen. Empfohlen werden Dosierungen von 500–3000 mg/d.

    • Vitamin B 6 : zeigte ebenfalls positive Wirkungen bei TD. Empfohlen werden Dosierungen von 1200 mg/d.

    • Valbenazin: Zulassung in den USA, Wirkweise wie Tetrabenazin, Dosierung: 40–80 mg/Tag.

  • Für alle anderen mitunter empfohlenen Alternativen, z. B.: Galantamin, Vitamin E, Benzodiazepine oder Parasympathomimetika, existiert kaum ein bzw. kein Wirksamkeitsnachweis.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Das MNSMalignes neuroleptisches Syndrom (MNS) tritt mit einer Häufigkeit von 0,02–0,04% zumeist in den ersten 1–2 Wochen nach Beginn der AP-Therapie auf. Das MNS ist ein lebensbedrohlicher psychiatrischer Notfall. Die diagnostischen Kriterien wurden von Nagel et al. (2015) wie folgt beschrieben:
  • Einnahme von antidopaminergen Substanzen (z.B. Antipsychotika, aber auch andere neuroaktive Medikamente) oder Entzug von Dopamin-Agonisten innerhalb der letzten 72 Stunden vor der Entwicklung von Symptomen sowie Hyperthermie >  38 °C bei mindestens zwei Messungen (oral) in Kombination mit starkem Schwitzen (Diaphoresis)

  • Rigor und weitere neurologische Symptome wie Sialorrhoe, Akinesie, Dystonie, Trismus, Myoklonus, Dysarthrie, Dysphagie, Rhabdomyolyse

  • mindestens 4-fach erhöhte Creatinkinase (CK)

  • Bewusstseinsstörungen (qualitative Bewusstseinsstörung, „Benommenheit“, Stupor bis Koma), Delir

  • Zeichen autonomer Dysregulation:

    • Tachykardie > 25 %

    • RR-Erhöhung: systolisch oder diastolisch > 25 %, Fluktuation: ≥ 20 mmHg diastolisch oder 25 mmHg systolisch

    • Tachypnoe (durch respiratorische Azidose)

    • Diaphorese

    • Urin-Inkontinenz

    • Blässe

    • Hypermetabolismus

  • Leukozytose; Erhöhung BSG, CRP, Transaminasen, LDH; Abnahme Eisen im Serum, Elektrolytverschiebungen, Anstieg der Liquorproteine.

Die Behandlung des MNS umfasst folgende Maßnahmen:
  • sofortiges Absetzen des Antipsychotikums

  • sofortige Einleitung (intensiv)medizinischer Maßnahmen (u.a. Sicherung der Vitalfunktionen, Fiebersenkung)

  • stufenweise Therapie nach Strawn et al. (2007) und Woobury und Woodbury (1992) inklusive medikamentöser Therapieoptionen: Lorazepam (bis 8 mg/d), Dantrolen (bis 10 mg/d), Bromocriptin (bis 15 mg/d) oder Amantadin (bis 300 mg/d), sowie EKT (second line).

Bei Wiederbeginn der antipsychotischen Therapie werden Antipsychotika mit geringer Dopamin-D2-Rezeptorbesetzung empfohlen (Olanzapin, Quetiapin, Clozapin). Depot-Präparate sollten nicht angewendet werden.
Epileptische Anfälle
Das Risiko für epileptische AnfälleSchizophrenieepileptische Anfälle ist bei Schizophrenie generell erhöht (2- bis 5-fach). Allgemeine EEG-Veränderungen treten unter AP gehäuft auf (Steinert et al. 2011; Raten von 7% bis > 35%).
Epileptische Anfälle sind mit etwa 0,5–1% deutlich seltener (Alper et al. 2007). Epileptische Anfälle kommen häufiger unter TZA (z.B. Olanzapin, Quetiapin), AP mit aliphatischer Seitenkette (z. B. Promethazin) und Clozapin vor. Die Behandlung mit Clozapin geht mit der höchsten Inzidenz (3,5%) und dem höchsten kumulativen Risiko (10%) einher, v. a. bei hoher Dosis oder Plasmaspiegel > 600 ng/ml. Das relative Risiko ist unter Clozapin (10-fach), Olanzapin (2,5-fach), Quetiapin (2-fach) erhöht.
Treten unter AP epileptische Anfälle auf, und AP sind unverzichtbar, können Antikonvulsiva als Komedikation gegeben werden (insbesondere Valproat, Lamotrigen, Gabapentin, Pregabalin). Unter Clozapin gehören vorherige und regelmäßige EEG-Kontrollen zu den Routineuntersuchungen (Tab. 6.1).
Sedierung
Die Sedierung kann zu Beginn erwünscht sein, stellt aber ein Problem in der Langzeittherapie dar. Die Sedierung ist unter Clozapin, Olanzapin und initial Quetiapin stark ausgeprägt, unter Risperidon, Lurasidon oder Haloperidol gering, unter Amisulprid, Aripiprazol, Paliperidon und Sertindol fehlt sie weitestgehend. Dosisanpassungen, Veränderung des Einnahmezeitpunkts, Aufteilen der Tagesdosis oder Umstellung sind mögliche Interventionen. Neben Sturzrisiko und Beeinträchtigung der Teilnahme am Straßenverkehr (auch als Fußgänger oder Radfahrer!) beinhaltet Sedierung auch häufig subjektive Beschwerden, die die Adhärenz reduzieren können.

Endokrine Nebenwirkungen und Sexualstörungen

Prolaktin (PRL) ist ein Hormon, das v. a. für das Wachstum der Brustdrüse im Verlauf der Schwangerschaft und für die Milchsekretion (Laktation) während der Antipsychotika, NebenwirkungenSexualstörungenStillzeit verantwortlich ist. Dopamin supprimiert die Ausschüttung. Eine antipsychotikainduzierte Dopamin-D2-Rezeptorblockade führt zur Aufhebung der Suppression und damit zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels (= Hyperprolaktinämie; deHert et al. 2014).
Die Normwerte sind geschlechtsabhängig: Normalwert: 2–25 ng/ml, Graubereich: 25–200 ng/ml, eindeutig pathologisch: > 200 ng/ml. Hyperprolaktinämie, antipsychotikainduzierteAndere Ursachen einer Hyperprolaktinämie sind Schwangerschaft und Stillzeit, Hyperprolaktinome, Hypothyreose, chronische Niereninsuffizienz, physische und psychische Stresssituationen oder Medikamente (v. a. Antidepressiva). Sind diese Ursachen ausgeschlossen, kann eine antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie angenommen werden.
Fast alle Antipsychotika können eine Hyperprolaktinämie verursachen. Dass manche Antipsychotika einen stärkeren Prolaktinanstieg bewirken als andere, ist nicht ausreichend erforscht, erklärt sich aber z. T. über die Stärke des Dopamin-D2-Rezeptorblockade (dosisabhängig), über die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke (z. B. Amisulprid) zu passieren sowie die relative Rezeptorbindung (= Zeit bis zur Dissoziation vom Rezeptor).
Bei der Verordnung von Antipsychotika sollten die z. T. erheblichen Unterschiede zwischen den Präparaten hinsichtlich des Hyperprolaktinämie-Risikos bedacht werden:
  • Antipsychotika mit minimalem bzw. transienten Hyperprolaktinämie-Risiko sind Aripiprazol, Asenapin, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Ziprasidon.

  • Antipsychotika mit erhöhtem, zumeist dosisabhängigem Risiko sind Amisulprid, Sulpirid, hoch- und mittelpotente FGA, Risperidon, Paliperidon und Zotepin, Sertindol sowie vor allem die Kombination von Antipsychotika.

  • Unter Aripiprazol kommt es zu Normalisierung und Abfall des PRL-Spiegels.

Eine Hyperprolaktinämie kann verschiedene kurz- und langfristige Konsequenzen haben:
  • sekundärer Hypogonadismus (bei Frauen u. a. mit Dys- oder Amenorrhö, Libidostörungen; bei Männern mit Libidostörungen, erektiler oder ejakulatorischer Dysfunktion)

  • Störungen der Brustfunktionen (bei Frauen u. a. Mastopathie, Mastodynie und Galaktorrhö; bei Männern u. a. Gynäkomastie und Galaktorrhö)

  • Abnahme der Knochendichte als Folge des Östrogen- bzw. Testosteronmangels mit Gefahr der Osteoporose

  • Infarkt- und Atheroskleroserisiko als Folge des Östrogen- bzw. Testosteronmangels

Monitoring und Therapie umfassen:
  • Aufklärung der Patienten vor Beginn der Therapie

  • Ansprechen von möglichen hormonellen und/oder sexuellen Dysfunktionen

  • Kontrollen des PRL-Spiegels vor Beginn der Behandlung und regelmäßigim Verlauf

  • Bei Hyperprolaktinämie bestehen folgende therapeutischen Optionen:

    • Umstellung auf ein Antipsychotikum, das keine Prolaktinerhöhung bewirkt

    • Add-on-Aripiprazol

    • Add-on-Metformin (Zheng et al. 2017b)

Metabolische Nebenwirkungen

Gewichtszunahme
Eine GewichtszunahmeAntipsychotikaGewichtszunahme unter antipsychotischen Behandlung ist zumeist multifaktoriell bedingt. Folgende allgemeine und spezielle Risikofaktoren können eine Rolle spielen.
Allgemeine Risikofaktoren:
  • familiäre Disposition, genetische Ursachen

  • Lebensstil (Bewegungsmangel, Fehlernährung, z. B. häufiges Snacking, hoher Konsum energiedichter Lebensmittel, Fast Food, zuckerhaltige Softdrinks, alkoholische Getränke)

  • komorbide Essstörungen (z. B. Binge-Eating-Disorder, Bulimie, Night-Eating-Disorder)

  • endokrine Erkrankungen (z. B. Hypothyreose, Cushing-Syndrom)

  • Medikamente (z. B. Antidepressiva, Antipsychotika, Antidiabetika, Glukokortikoide, Betablocker)

  • andere Ursachen (z. B. Immobilisierung, Schwangerschaft, Raucherentwöhnung)

Spezielle Risikofaktoren bei Schizophrenie:
  • Antipsychotika, die eine Gewichtszunahme induzieren

  • Polypharmazie, deren Effekte sich addieren

  • Symptome der Schizophrenie, die Inaktivität bedingen, z. B. negative Symptome

  • Als signifikante Gewichtszunahme gilt eine Erhöhung > 7% des Körpergewichts und ein BMI > 25 kg/m2 (= Übergewicht) bzw. > 30 kg/m2 (Adipositas; Bak et al. 2014).

  • Fast alle AP verursachen eine Gewichtszunahme, v. a. bei längerfristiger Anwendung (Bak et al. 2014; Tab. 6.8). Das höchste Risiko besteht unter Clozapin, Olanzapin bzw. Kombinationen von gewichtsinduzierenden Medikamenten. Keine bzw. eine geringe Gewichtszunahme tritt unter Amisulprid, Aripiprazol und Ziprasidon auf (Bak et al. 2014). Bei antipsychotikanaiven Ersterkrankten ist die Gewichtszunahme stärker ausgeprägt (Bak et al. 2014; Tek et al. 2016).

Die Behandlungsmöglichkeiten von Gewichtszunahme und Adipositas sind in Tab. 6.9 zusammengfasst. Bei Schizophrenie-Patienten gestalten sie sich häufig schwierig, da sie zumeist einer längerfristigen antipsychotischen Therapie bedürfen und nicht-pharmakologische Maßnahmen zur Gewichtsreduktion aufgrund der Grunderkrankung schlecht durchhalten. Dementsprechend liegt der Schwerpunkt auf der Prävention, auf Umstellung der AP oder auf der Gabe von zusätzlicher Begleitmedikationen.
Hyperlipoproteinämie
Unter der Behandlung mit AP können HyperlipoproteinämienHyperlipoproteinämien (= Hyperlipidämien, Dyslipidämien) auftreten. Darunter versteht man eine erhöhte Konzentration des Cholesterins, der Triglyceride und der Lipoproteine mit Verschiebung des relativen Anteils der HDL-, LDL- bzw. VLDL-Fraktionen im Blut.
Hyperlipidämien im Rahmen der AP-Behandlung sind sekundäre Hyperlipidämien, d.h. exogen bedingt, direkt durch AP bzw. AP-vermittelte Überernährung, Diabetes etc. Dyslipidämien treten v. a. unter Clozapin und Olanzapin, aber auch unter Quetiapin und Risperidon auf. Unter Aripiprazol oder Ziprasidon besteht kein bzw. ein sehr geringes Risiko.
Die Behandlung besteht in einer Umstellung auf AP mit geringem Risiko (v.a. Aripiprazol; Mizuno et al. 2014), als zusätzliche Begleitmedikation führt Metformin zur Reduktion der Hyperlipidämie (Mizuno et al. 2014).
Gestörte Glukosetoleranz
Von einer gestörten Glukosetoleranz spricht man, wenn nach oraler Aufnahme von Kohlenhydraten die Blutzuckerwerte erhöht sind. Die gestörte Glukosetoleranz (Insulinresistenz) stellt stellt das Vorstadium eines Diabetes mellitus dar (Prädiabetes). Eine gestörte Glukosetoleranz liegt bei folgenden Blutzuckerwerten vor:
  • Nüchternblutzucker: zwischen 5,6 und 6,9 mmol/l (100–125 mg/dl).

  • 2-Stunden-Glukosewert: zwischen 7,8 und 11,1 mmol/l (140–200 mg/dl).

Besonders unter den AP Clozapin, Olanzapin, aber auch unter Quetiapin und Risperidon kann eine gestörte Glukosetoleranz auftreten, auch unabhängig von Gewichtszunahme. Unter Aripiprazol, Ziprasidon oder Lurasidon ist das Risiko gering.
Die Behandlung besteht in einer Umstellung auf AP mit geringem Risiko, als zusätzliche Begleitmedikation führt Metformin zur Reduktion der Insulinresistenz (Mizuno et al. 2014).
Metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus
Das metabolische Syndrom (MS) metabolisches Syndrombeschreibt eine Gruppe von fünf metabolischen Risikofaktoren, von denen drei erfüllt sein müssen:
  • abdominelle Fettleibigkeit mit vergrößertem Hüftumfang: Männer > 102 cm, Frauen > 88 cm

  • Triglyzeride ≥ 150 mg/dl

  • HDL-Cholesterin erniedrigt: Männer < 40 mg/dl, Frauen < 50 mg/dl

  • Blutdruck ≥ 130/85 mmHg

  • Nüchtern-Glukose ≥ 110 mg/dl), die mit Insulinresistenz verbunden sind.

Ein MS ist verbunden mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD); dazu gehören Herzinfarkt (CHD), zerebrovaskuläre Erkrankung oder Schlaganfall (Saccheetti 2010) sowie Diabetes mellitus Typ 2 (Meyer and Stahl 2009).

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Antipsychotika können kardiale Nebenwirkungen und Herz-Kreislauf-Komplikationen auftreten. Hierzu gehören:
  • EKG-Veränderungen:

    • Verlängerung der QT-Zeit (Verlängerung der Repolarisation)

    • Sinustachykardie (Sinusrhythmus mit Herzfrequenz > 100/Antipsychotika, Nebenwirkungenkardiovaskuläremin)

    • Verbreiterung des QRS-Komplexes (Störung der Erregungsausbreitung in den Herzkammern)

    • AV-Blockierungen (Verzögerung der Erregungsüberleitung vom Vorhof zur Kammer)

    • T-Wellenveränderungen, Auftreten von U-Wellen (Veränderung des Ablaufs der Repolarisation)

  • orthostatische Hypotonie

  • Tachykardie

  • Myokarditis/Kardiomyopathie

  • plötzlicher Herztod

Die Verlängerung des QT-Intervalls ist die bestuntersuchte EKG-Veränderung. Die QT-Zeit verkürzt sich mit steigender Herzfrequenz, die QTc-Zeit entspricht dem um die Herzfrequenz korrigierten QT-Intervall und liegt in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Tageszeit normalerweise < 440 ms bei Männern und < 450 ms bei Frauen. Als klinisch pathologisch wird eine Verlängerung des QTc-Intervalls von ≥ 20–60 ms und ein QTc-Intervall ≥ 500 ms angesehen. Mit zunehmender Verlängerung der QTc-Zeit steigt das Risiko polymorph-polytoper ventrikulärer Arrhythmien mit Torsades de pointes (Kammertachykardie). Die meisten Episoden der Torsades-de-pointes-Tachykardie sind selbstlimitierend, können jedoch auch persistieren und sich klinisch in Schwindel, Palpitationen und Synkopen, aber auch Kammerflimmern mit nachfolgendem plötzlichen Herztod äußern. Die Risiken nehmen zu mit abnehmender Herzfrequenz, Komorbidität (z. B. Elektrolytstörungen, v. a. Hypokaliämie) und mit der Einnahme von Medikamenten, die entweder gleichfalls zu einer Verlängerung der QTc-Zeit führen oder den Abbau von QTc-Zeit-verlängernden Medikamenten hemmen.
Verlängerungen der QT-Zeit werden v. a. unter verschiedenen FGA und SGA beobachtet (Tab. 6.10). Eine erhöhte Prävalenz wird auch für Butyrophenone beschrieben, insbesondere für Haloperidol bei i. v. Verabreichung und hohen Dosen, was zu entsprechenden Warnhinweisen und Indikationseinschränkungen der Zulassungsbehörden geführt hat. In der Gruppe der SGA kann es unter Sertindol und Ziprasidon zu einer QT-Verlängerung kommen. Diese QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig und wurde in den bisherigen Studien meistens in der initialen Therapiephase beobachtet.
Folgende Therapieempfehlungen sollten umgesetzt werden (nach Wenzel-Seifert et al. 2011):
  • Aufzeichnung eines EKGs vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen,

  • langsame Aufdosierung mit Dosisanpassung bei Ausscheidungsstörungen und unter Begleitmedikation mit konkurrierendem Abbauweg,

  • EKG-Kontrollen in regelmäßigen Abständen bei Risikopatienten sowie zusätzlicher QTc-verlängernder Begleitmedikation,

  • Kontrolle der Serumkaliumspiegel (sie sollten bei Risikopatienten im oberen Normbereich liegen),

  • auf potenzielle Elektrolytverluste bei Diarrhö, Erbrechen, starkem Schwitzen, Mangelernährung, unter Diuretikatherapie, bei Alkohol- und Drogenabusus und Essstörungen achten,

  • bei stark verlängertem QTc-Intervall Zufuhr von Magnesiumsulfat (oral oder intravenös),

  • bei QTc > 500 ms, normalem Serumkaliumspiegel und normaler QRS-Dauer sollte das Medikament auch beim Fehlen von Symptomen abgesetzt werden und

  • bei neu auftretenden Palpitationen, Schwindel, Synkopen und Krampfanfällen sollte man an Rhythmusstörungen als Ursache denken.

Die Häufigkeit von Kardiomyopathien/Myokarditiden, v. a. während einer Clozapin-Behandlung, wird in der Literatur höchst kontrovers diskutiert (z. B. Ronaldson et al. 2015; de Leon 2015). In jedem Fall empfiehlt es sich, bei Neuauftreten unspezifischer Symptome, z. B. Tachykardie, Fieber und Entzündungszeichen, eine entsprechende Abklärung einzuleiten. Die orthostatische Hypotonie ist primär bei Behandlungsbeginn eine häufige Nebenwirkung. Risikofaktoren sind weibliches Geschlecht, niedriger Ausgangsblutdruck, höheres Alter und rasche Dosissteigerung. Zumeist harmlos, bestimmen im Wesentlichen die Gefahren von Synkopen und Stürzen die klinische Relevanz. Somit empfehlen sich bei Risikopatienten langsames Aufdosieren der Antipsychotika und klare Verhaltensempfehlungen, z. B. schrittweise Lageveränderungen beim Aufstehen, auch evtl. mit Unterstützung des Pflegepersonals.

Vegetative Nebenwirkungen

Zu den häufigsten gastrointestinalen Beschwerden zählen Mundtrockenheit und Verstopfung; beide werden mit supportiven Maßnahmen, z. B. Antipsychotika, NebenwirkungengastrointestinaleErnährungsveränderungen behandelt. Erhöhungen der Leberenzyme können unter allen Antipsychotika auftreten. Zumeist sind diese Transaminasenerhöhungen transient und reversibel. Hier sind regelmäßige Laborkontrollen zum Ausschluss einer progredienten Hepatotoxizität durchzuführen.

Hämatologische Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Antipsychotika kann zu Blutbildveränderungen, z. B. Neutropenie, Leukopenie, Leukozytose, Thrombopenie und Eosinophilie, führen (Miyamoto et al. 2003). Klinisch bedeutsam ist die Agranulozytose, also eine starke Verminderung der Granulozyten (Antipsychotika, NebenwirkungenhämatologischeUntergruppe der weißen Blutkörperchen, Leukozyten), auf < 500 Zellen/µl Blut. Entsprechend müssen im Verlauf der medikamentösen Einstellung regelmäßige bzw. bei der Clozapin-Einstellung wöchentliche Leukozytenkontrollen während der ersten 18 Behandlungswochen und danach monatlich durchgeführt werden. Bei Auftreten einer Granulozytopenie (Granulozytenzahl < 1 500/mm3) muss das Antipsychotikum sofort abgesetzt werden; bei Leukozytenzahl < 3 500/mm3 bzw. Granulozytenzahl < 2 000/mm3 muss das Differenzialblutbild zweimal wöchentlich kontrolliert werden; bei einer Leukozytenzahl < 3 000 Leukozyten/mm3 sollte das Antipsychotikum ebenfalls abgesetzt werden. Nach Unterbrechung einer Antipsychotika- bzw. Clozapintherapie sind erneut wöchentliche Blutbildkontrollen notwendig. Wenn unter Clozapin eine Agranulozytose aufgetreten ist, muss von einem erneuten Therapieversuch nach Normalisierung des Blutbildes dringend abgeraten werden.

Schlussbemerkung

Unter optimalen Voraussetzungen ist die Schizophrenie eine prinzipiell gut behandelbare Erkrankung. Zu diesen Voraussetzungen zählen eine frühe Diagnosestellung, ein rascher Behandlungsbeginn, in dem die Wirksamkeit von Antipsychotika gut mit deren Verträglichkeit balanciert wird, und die Einbeziehung von Betroffenen in die Behandlungsüberlegungen, um optimale Adhärenz zu gewährleisten. Ein multiprofessionelles Behandlungsteam, in dem State-of-the-Art-Behandlung gelebt wird und das gut mit externen Versorgern vernetzt ist, stellt dafür die Basis dar.

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