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B978-3-437-24911-2.00008-0

10.1016/B978-3-437-24911-2.00008-0

978-3-437-24911-2

Abb. 8.1

[L231]

Maßnahmen bei unzureichendem Ansprechen auf die Akutbehandlung.

Abb. 8.2

[L231]

Maßnahmen bei wahrscheinlicher Resistenz gegenüber der Akutbehandlung.

Abb. 8.3

[L231]

Behandlungsoptimierung.

Abb. 8.4

(modifiziert nach Lehmann 1996). [L231/F695]

Hypothetische Effekte antipsychotischer Substanzen

Abb. 8.5

[L231]

Maßnahmen bei unzureichendem Ansprechen auf die Therapie im Langzeitverlauf.

Auslösende und aufrechterhaltende Faktoren für Therapieresistenz (verändert nach Pantelis und Lambert 2003)

Tab. 8.1
a) Individuelle Faktoren
  • Substanzkonsum

  • psychosozialer Stress

  • somatische und psychische Komorbidität (z. B. Absorptionsstörung, depressive Störung)

  • Stoffwechselstörungen (sog. „Poor“- bzw. „Ultra-extensive“-Metabolizer)

b) Krankheitsfaktoren
  • Schwere der Erkrankung/Symptomatik

  • häufige Rezidive

  • schwere kognitive Beeinträchtigung

  • Intelligenzminderung

  • früher und/oder schleichender Krankheitsbeginn

  • lang andauerndes Prodrom

  • ausgeprägte Negativ-Symptomatik

  • Negativ-Symptomatik bei Erstmanifestation

  • später Behandlungsbeginn

  • akute extrapyramidale Nebenwirkungen in der akuten Krankheitsphase

  • hirnorganische Störungen (z. B. Schädel-Hirn-Trauma)

c) Behandlungsfaktoren
  • Nebenwirkungen (z. B. EPS, Gewichtszunahme, Diabetes mellitus)

  • Über-/Unterdosierung

  • verspäteter Behandlungsbeginn

  • unzureichende Behandlungsdauer

  • wirkungsabschwächende Interaktionen (z. B. hoher Kaffeekonsum, Carbamazepin)

  • inadäquates Rehabilitationsprogramm

Behandlungsoptimierung

Tab. 8.2
  • Überprüfung der Diagnose (Komorbidität?)

  • Optimierung der Medikation gemäß Leitlinienempfehlung (Dosis? Dauer?)

  • Evaluierung der Symptomatik (z. B. Akathisie anstatt psychotische Unruhe?)

  • Prüfung der Compliance (Medikamentenplasmaspiegel?)

Therapieresistente Schizophrenie (ICD-10 F2)

Joachim Klosterkötter

Stefan Leucht

Christian Schmidt-Kraepelin

Wolfgang Gaebel

  • 8.1

    Einleitung151

  • 8.2

    Definition und (Differenzial-)Diagnostik151

  • 8.3

    Ursachen153

  • 8.4

    Phasenspezifische Behandlungsplanung153

    • 8.4.1

      Maßnahmen bei unzureichendem Ansprechen auf die Akutbehandlung155

    • 8.4.2

      Maßnahmen bei unzureichendem Ansprechen im Langzeitverlauf158

  • 8.5

    Fazit161

Einleitung

Für SchizophrenieTherapieresistenzdie Behandlung der Schizophrenie ist in den letzten Jahren eine Reihe effektiver Verfahren entwickelt worden, die von Fachgesellschaften und Expertenrunden systematisiert und, entsprechend ihrer empirischen Evidenz, in Behandlungsempfehlungen (z. B. S3-Leitlinien DGPPN 2005) zusammengefasst wurden (Kap. 6, Kap. 7). Dennoch sind bei 10–40 % der Patienten unzureichende Symptomremissionen oder Krankheitsrückfälle im Krankheitsverlauf zu beobachten, die mit z. T. lang andauernden Krankenhausaufenthalten einhergehen. „Non-Response“, „Therapieresistenz“, „Ultraresistenz“ und „(definitives) Therapieversagen“ sind Begriffe, die diese Problematik charakterisieren.

Definition und (Differenzial-)Diagnostik

Für die Verwendung der diagnostischen Kriterien schizophrener Störungen kann nach der Etablierung der gültigen Klassifikationssysteme (ICD-10 bzw. DSM-5) eine ausreichende Übereinstimmung angenommen werden. Dahingegen ist die Auffassung, wann von einem mangelnden oder unzureichenden Behandlungserfolg auszugehen ist, eher uneinheitlich. Um den Einfluss der Therapie auf den Krankheitsverlauf interpretieren zu können, sind zunächst folgende Voraussetzungen zu klären:
a) Validität der Diagnose.Die Diagnose einer Schizophrenie ist die Grundlage der Indikation für eine antipsychotische Therapie mit dem Ziel einer optimalen Symptomkontrolle und Rückfallprophylaxe. Dabei ist die diagnostische Sicherheit eine Voraussetzung für die Wahl einer adäquaten Therapie. Psychische oder somatische Komorbidität erfordert ggf. andere oder zusätzliche therapeutische Maßnahmen und schränkt u. U. den Behandlungserfolg ein.
b) Wirksamkeit der Therapie.Sowohl in der Symptomreduktion als auch in der Rückfallprophylaxe der Schizophrenie ist für die bereits seit Mitte der 1950er-Jahre entwickelten antipsychotisch wirksamen Pharmaka (Neuroleptika, Antipsychotika) der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Neben den „typischen“ Neuroleptika der „ersten“ Generation sind neuer Antipsychotika (sog. Atypika) entwickelt worden, die sich durch ein günstigeres Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil auszeichnen. Der Erfolg einer Behandlung wird von der Wahl der Substanz, ihrer Dosierung, der Anwendungsdauer und dem Einsatz von nichtmedikamentösen Therapiemaßnahmen mitbestimmt. Der Begriff der Therapieresistenz setzt demnach einen Konsens darüber, was eine adäquate Therapie ist, voraus (Brenner et al. 1990). Evidenzbasierte Leitlinien bilden einen solchen Konsens ab.
c) Therapieumsetzung.Einen weiteren Einflussparameter stellt die am Standard gemessene Qualität der Umsetzung einer Therapie dar. Non-Compliance seitens des Patienten und/oder ärztlich unsachgerechte Anwendung einer Therapie können den Verlauf einer Erkrankung erheblich beeinträchtigen. Um die höchstmögliche Effektivität einer Therapie erzielen zu können, sind eine optimale Compliance und Therapieanwendung, insbesondere unter Berücksichtigung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Besonderheiten der jeweiligen Substanz, zwingend erforderlich.
d) Symptomprofil.Die intra- und interindividuell im Krankheitsbild und Verlauf variierende Symptomatik der Schizophrenie erfordert eine mehrdimensionale Diagnostik und Therapieperspektive. Persistierende Positiv- und Negativsymptomatik, krankheitsbedingte Verhaltensstörungen, kognitive Beeinträchtigung, affektive Störungen, Suizidalität, soziale Funktionalität und Lebensqualität sind Parameter, die in die Medikationsstellung und Erfolgsbewertung einer Therapie mit einfließen.
„Non-Response“, „Therapieresistenz“, „Ultraresistenz“ und „(definitives) Therapieversagen“ werden in der Literatur uneinheitlich definiert. Im englischen Sprachgebrauch wird der Begriff der Therapieresistenz („treatment-resistance“) zunehmend durch „incomplete recovery“ (unvollständige Genesung/Besserung) ersetzt, wodurch das fehlende Ansprechen der Erkrankung selbst und nicht die des Patienten in einer Behandlung hervorgehoben werden soll. Die Literatur zur therapieresistenten Schizophrenie bezieht sich bisher überwiegend auf das unbefriedigende oder ganz ausbleibende Ansprechen der Positivsymptomatik auf antipsychotisch wirksame Medikamente der älteren und neueren Generation. Da Positivsymptomatik vor allem in erstmaligen oder wiederkehrenden akuten psychotischen Exazerbationen zu erwarten ist, bedeutet dies zugleich, dass Therapieresistenz vorrangig als eine Problematik der Akutbehandlung mit typischen oder atypischen Antipsychotika betrachtet wird.
Dementsprechend verlangt die derzeit von den aktuellen Praxisleitlinien national und international im Wesentlichen übereinstimmend vorgeschlagene Definition den Einsatz von mindestens zwei dieser Substanzen, darunter mindestens ein Atypikum, in der jeweils empfohlenen Dosierung (Tab. 6.8) über einen ausreichend langen Zeitraum zwischen 6 und 8 Wochen, bevor man auf Therapieresistenz schließen kann (Chakos et al. 2001; Kap. 6). Ein Ansprechen der Therapie ist aktuellen Untersuchungen zufolge auch nach ca. 2–4 Wochen absehbar (early response) (Ascher-Svanum et al. 2007; Chang et al. 2006; Correll et al., 2003; Jager et al. 2009; Kinon et al. 2008; Leucht et al. 2007; Leucht et al. 2008; Lin et al. 2007; Samara et al. 2015). Jedoch sollte insbesondere vor dem Einsatz von Clozapin ein ausreichender Beurteilungszeitraum von mindestens 4 Wochen gegeben sein.
Resistent gegenüber der Akuttherapie im Sinne dieser Definitionen bleiben nach heutigem Kenntnisstand bis zu 30 % der Patienten. Das heißt jedoch nicht, dass die danach immerhin anzunehmende befriedigende Besserung der Positivsymptomatik in bis zu 70 % der Fälle auch genauso günstige Wirkungen auf negative, affektive oder kognitive Symptome oder soziale Funktionalität und Lebensqualität mit einschließen müsste. Die vor wenigen Jahren von einem internationalen Konsortium (Andreasen et al. 2005) vorgenommene Standardisierung der Remissionskriterien anhand von PANSS-Score-Verminderungen, die z. T. auch diese anderen Symptomgruppen mit einschließen, und das damit verstärkt ins Blickfeld rückende längerfristige Ziel der „Recovery“ werden wahrscheinlich in Zukunft zu einer breiteren und kritischeren Resistenzdefinition führen. Selbst erstmals und bislang nur einmalig psychotisch Erkrankte erreichen nach jüngeren diesbezüglichen Studien eine solche Remission nur in knapp 50 % und volle Erfüllung aller altersadäquaten Rollenerwartungen, selbstständige tägliche Lebensbewältigung sowie ihr früheres Engagement in sozialen Interaktionen im Sinne der „Recovery“-Kriterien nur in knapp 15 % der Fälle über die nächsten 2–5 Jahre (Van Os et al. 2006). Dabei kann inzwischen als gesicherte Erkenntnis gelten, dass sich beides, sowohl Remission als auch „Recovery“, umso eher erwarten lässt, je früher die antipsychotische Behandlung beginnt (Marshall et al. 2005).
Umfasst die medikamentöse Behandlung zusätzlich den Therapieversuch mit Clozapin, wird im Fall einer ausbleibenden Besserung des Krankheitsbildes von einer „Ultraresistenz“ ausgegangen, die bei ca. 40–70 % der Patienten mit Therapieresistenz im Langzeitverlauf einer Schizophrenie angenommen wird (Mouaffak et al. 2006; Benkert und Hippius 2005).
Ein „definitives Therapieversagen“ (3–5 %) liegt schließlich vor, wenn Therapieversuche mit mindestens zwei Antipsychotika, darunter mindestens einem Atypikum, in der jeweils empfohlenen Dosierung (Tab. 6.8) und über einen ausreichend langen Zeitraum (6–8 Wochen), einschließlich der Therapie mit Clozapin sowie psychotherapeutischen Maßnahmen, eine unzureichende Wirkung erzielten (Benkert und Hippius 2005).
Der Begriff der „Non-Response“ wird bei fehlender oder unzureichender Besserung der (positiven) Zielsymptomatik infolge der Behandlung mit einem Antipsychotikum in empfohlener Dosierung und Dauer gebraucht (Benkert und Hippius 2005).
Differenzialdiagnostische Überlegungen beinhalten hauptsächlich die Möglichkeit einer Non-Compliance sowie einer unsachgerechten Anwendung der Therapie.
Für schizophrene Patienten konnte eine Non-Compliance-Rate zwischen 40 und 55 % mit einem 3,7-fach erhöhten Rückfallrisiko im Langzeitverlauf gezeigt werden (Lacro et al. 2002; Fenton et al. 1997). Fernerhin kann die fehlerhafte Interpretation von Symptomen zur fälschlichen Annahme eines mangelnden Ansprechens auf die Therapie führen (Beispiel: medikamentös bedingte Akathisie wird als psychotische Unruhe verkannt).
Eine internationale Arbeitsgruppe hat 2017 Standards vorgeschlagen hat, die in den bislang publizierten Studien nicht berücksichtig werden konnten, zukünftig jedoch Standard werden sollten (Howes et al. 2017).

Ursachen

Der pathophysiologische Prozess und die klinischen Faktoren, die ein unzureichendes Ansprechen auf eine antipsychotische Therapie bewirken, sind nicht ausreichend bekannt. In Anbetracht der Komplexität des Phänomens sind vielfältige ursächliche Faktoren (soziale, psychologische und biologische Faktoren) im Sinne des Vulnerabilitäts-Stress-Bewältigungs-Modells in Betracht zu ziehen (APA 2004; Gaebel 2002). Es gibt keine hinlänglich verlässlichen Prädiktoren zur Identifikation der Patienten (ca. 20 %), die auch ohne antipsychotische Behandlung keine Remanifestation der schizophrenen Erkrankung erleiden (APA 2004; DGPPN 2005). In Tab. 8.1 sind auslösende und aufrechterhaltende Faktoren für eine Therapieresistenz zusammengestellt.

Phasenspezifische Behandlungsplanung

In der Literatur zur Therapie der Schizophrenie, insbesondere in Leitlinienempfehlungen, hat es sich eingebürgert, eine Akutphase von einer postakuten Stabilisierungsphase sowie einer subakuten Remissionsphase zu unterscheiden. Wenn psychische Störungen episodisch, also phasenhaft oder schubförmig verlaufen, ist es wie bei ähnlich verlaufenden somatischen Erkrankungen sinnvoll, grob zwischen Akut- und Langzeitbehandlung zu unterscheiden. Allerdings fällt es nicht immer leicht, sich auf verbindliche Kriterien für diese Differenzierung zu einigen. So wird der Begriff der Akutbehandlung in der einschlägigen Literatur zu schizophrenen Störungen uneinheitlich, meist durch eines der vier folgenden Merkmale definiert (Geddes et al. 2000):
  • Therapiedauer (z. B. ein Zeitraum von 6 Monaten ab Beginn der antipsychotischen Pharmakotherapie)

  • Schweregrad der Symptomatik (z. B. ein mittlerer BPRS-Gesamtscore von über 33)

  • Verschlechterung der Symptomatik (z. B. um 20 % des PANSS-Gesamtscores) oder

  • stationäre Behandlungsbedürftigkeit (jedenfalls in Versorgungssystemen, die nicht über spezielle Strukturen zur ambulanten Bewältigung psychotischer Krisen durch aufsuchende Hilfen verfügen)

Bei dieser breiten Definition in den bis heute publizierten klinischen Studien, Reviews oder Metaanalysen empfiehlt es sich, von Akutbehandlung immer dann zu sprechen, wenn es darum geht, psychotische Exazerbationen mit ihrer vielgestaltigen Dynamik bis hin zu Eigen- oder Fremdgefährdung zu beherrschen. Diese meist durch hochgradige Angst, emotionalen Stress und schweren Leidensdruck gekennzeichneten Situationen verlangen als „Good Clinical Practice“ ein besonders umsichtiges Vorgehen, das auch den oft erst verzögerten vollen Wirkungseintritt der antipsychotischen Pharmakotherapie (bis zu 4 Wochen) einbeziehen muss (Gaebel et al. 2005).
Im postakuten Langzeitverlauf einer Schizophrenie ist dann von einer Therapieresistenz auszugehen, wenn ein oder mehrere produktiv-psychotische und/oder negative Symptome über die akute Phase hinaus persistieren oder eine zuvor remittierte Symptomatik unter einer adäquaten Therapie in der Remissionsphase erneut auftritt (Rückfall). Es lassen sich somit drei Gruppen von Patienten differenzieren:
  • Die erste Gruppe wird von den Patienten repräsentiert, deren produktive Symptomatik sich zwar unter einer antipsychotischen Behandlung bessert, bei denen jedoch unterschiedliche Faktoren (Tab. 8.1) trotz Fortführung der Therapie zu (häufigen) Exazerbationen führen (sog. „Drehtürpatienten“).

  • Die Patienten der zweiten Gruppe (5–15 % der Patienten) weisen trotz adäquater Therapie das Fortbestehen oder eine nur partielle Remission von inhaltlichen Denkstörungen, Wahn und Halluzinationen auf (Carpenter et al. 1994).

  • Die dritte Gruppe wird gekennzeichnet von Patienten mit einer persistierenden Negativsymptomatik.

Durch diese Darstellung wird die Schwierigkeit einer sinnvollen Abgrenzung der Begriffe „chronisch“ und „therapieresistent“ deutlich, wobei die Adäquatheit einer erfolgten Therapie hierbei ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal darstellt.
Eine weitere Unterscheidung, die sich bei episodisch verlaufenden Erkrankungen aufdrängt und dementsprechend auch für die schizophrenen Störungen eingebürgert hat, ist die zwischen Erst- und Wiedererkrankung. Da sowohl Erstmanifestationen als auch Rezidive typischerweise in Form von akuten psychotischen Episoden auftreten, wird heute folgerichtig auch in der Akuttherapie noch einmal zwischen Verfahrensweisen unterschieden, die sich mehr auf Erst- oder mehr auf Wiedererkrankungen beziehen.
Bei ersterkrankten Patienten müssen z. B. noch mehr die Probleme der diagnostischen Klärung, der Komorbidität, der Verunsicherung der Betroffenen und ihres Bezugsfeldes durch eine neuartige, noch völlig unbekannte psychische Störung und die besondere Empfindlichkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Akutbehandlungsplan Beachtung finden. Der Einbezug dieser Gesichtspunkte läuft zwar nicht auf eine grundsätzliche Änderung der allgemeinen Behandlungsprinzipien, wohl aber auf Modifikationen bei deren Umsetzung hinaus, die auch in den entsprechenden Empfehlungen zur Feststellung und zur Überwindung von Therapieresistenz zum Ausdruck kommen.
Auf der anderen Seite wäre bei Patienten, die zum zweiten oder bereits zum wiederholten Male erkranken, stärker z. B. auf die Tragfähigkeit therapeutischer Kontakte, die Einsicht in Behandlungsbedürftigkeit oder die individuellen Vorerfahrungen mit den Wirkungen und Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie zu achten. Auch diese Gesichtspunkte laufen dann ihrerseits wieder auf nicht grundsätzlich, aber doch im Detail etwas andere Empfehlungen zum Vorgehen bei Therapieresistenz hinaus (Lieberman et al. 2003).

Maßnahmen bei unzureichendem Ansprechen auf die Akutbehandlung

Die in der relevanten Literatur vorgeschlagenen und in den aktuellen Praxisleitlinien in einfach handhabbare Algorithmen umgesetzten Maßnahmen laufen alle mehr oder weniger auf dasselbe dreistufige Vorgehen hinaus:
Stufe I
Zunächst gilt es auf einer ersten Handlungsstufe das Vorliegen einer Therapieresistenz überhaupt definitionsgemäß sicherzustellen. Bei Ersterkrankten sind dazu vor allem dann, wenn ihre bisherige Behandlung nicht kontinuierlich im stationären Rahmen erfolgt ist, auch Fragen noch einmal aufzuwerfen und zu beantworten, die die Treffsicherheit der Diagnostik, mögliche somatische und psychische Komorbidität, begleitenden Substanzmissbrauch und andere therapieerschwerende Faktoren im Sinne des Vulnerabilitäts-Stress-Bewältigungs-Modells betreffen.
Demgegenüber geht es bei wiederholt Erkrankten – zumal dann, wenn vorher eine Rezidivprophylaxe angestrebt wurde – mehr um eine genauere Rekonstruktion der Behandlungsvorgeschichte mit all den psychosozialen und medikationsbedingten Faktoren, die sich auf die Compliance auswirken können. Im Ergebnis sollten die jeweiligen Störfaktoren unter Kontrolle gebracht und die Behandlungsmaßnahmen zu einem adäquaten Regime mit möglichst weitgehender Vermeidung auch von Nebenwirkungen optimiert werden.
Alle heute verfügbaren Antipsychotika, die konventionellen wie die Atypika, sind mit Empfehlungen versehen, die sich auf Start-, Ziel- sowie Höchstdosis beziehen und auch zwischen niedrigeren Zieldosen für Erst- und höheren für Mehrfacherkrankte unterscheiden (Tab. 6.8). Im Vergleich der Studien zur Akuttherapie hat sich herausgestellt, dass unterhalb von 250 bis 300 Chlorpromazin-Äquivalenten (CPZ) täglich noch kein befriedigendes Ansprechen und oberhalb von 800 bis maximal 1 000 CPZ-Einheiten pro Tag keine weitere Verbesserung eines unbefriedigenden Ansprechens mehr zu erwarten ist (Baldessarini et al. 1988). Dabei verlangt die Überprüfung der Resistenzkriterien ein sorgfältiges klinisches Monitoring über die vollen 6–8 Wochen unter Einschluss auch von Plasmaspiegelbestimmungen, die nicht nur ausreichende Compliance, sondern auch normale Metabolisationen sicherstellen müssen (Abb. 8.1).
Stufe II
Wenn bei nach wie vor unzureichendem Ansprechen nach Behandlungsoptimierung noch kein Atypikum eingesetzt wurde, wie es die Resistenzkriterien eigentlich schon verlangt hätten, sollte nunmehr das zuletzt verabreichte Typikum in einem behutsamen schrittweisen gleichzeitigen Absetz- und Aufdosierungsvorgang durch ein Atypikum ersetzt werden (Wobrock et al. 2004).
Auch nach bereits adäquat erfolgter Verabreichung eines Atypikums kann bei unzureichend bleibendem Ansprechen und damit definitionsgemäß bereits gegebener Therapieresistenz vor der Umstellung auf Clozapin, der Substanz mit den besten Wirksamkeitsbelegen für diese Behandlungssituation, erst noch ein weiteres anderes Atypikum gegeben werden. Als Rationale für einen solchen Zwischenschritt wären im Einzelfall jeweils die feineren Unterschiede zwischen den Wirkungs- und Nebenwirkungsspektren sowie den Rezeptorprofilen der Atypika zu nutzen.
Bliebe allerdings die Resistenz bestehen, sollte spätestens zu diesem Zeitpunkt mit der Clozapin-Medikation begonnen werden. Von der Startdosis von 25 mg wäre hierbei in langsamer Dosistitration über jeweils ausreichend lange Zeiträume von mindestens 6 Wochen zur Zieldosis von etwa 200–400 mg und nötigenfalls unter Plasmaspiegelkontrolle auch noch zur Höchstdosis von bis zu 900 mg überzugehen, gemäß einer praxisgeleiteten Empfehlung, die jedoch für Generalisierungen zu wenig evidenzbasiert ist (Abb. 8.2). Eine aktuelle Metaanalyse von ausschließlich verblindeten, randomisierten Studien erbrachte keine Überlegenheit von Clozapin gegenüber anderen Atypika (Samara et al. 2016). Akzeptiert man aber auch offene, randomisierte Studien, ist die Überlegenheit von Clozapin weiter eindeutig (Siskind et al. 2016).
Stufe III
Bleibt die Resistenz auch nach dem zweiten Schritt in diesem sequenziellen Stufenplan bestehen, sind additive oder alternative Therapiemaßnahmen in Betracht zu ziehen. Die hierfür derzeit gegebenen Empfehlungsstärken stehen jedoch sehr deutlich hinter denen für die Maßnahmen der Stufen I und II zurück, weil die wenigen randomisierten, doppelblind kontrollierten Studien zur Kombinationsbehandlung widersprüchliche Ergebnisse erbracht haben und alle sonst diesbezüglich mitgeteilten Beobachtungen nur aus offenen Untersuchungen, Fallserien oder Einzelfallberichten stammen.
Die Heterogenität der Studienergebnisse wurde durch eine systematische Übersichtsarbeit bestätigt, bei der sich zwar insgesamt eine Überlegenheit der Kombination zweier Antipsychotika im Vergleich zur Monotherapie ergab, aber unklar blieb, welche der vielen untersuchten Kombinationen sinnvoll sind (Correll et al. 2008). Ein systematisches Review schloss nur Kombinationen aus Clozapin und anderen Antipsychotika ein und fand bei offenen, aber nicht bei doppelblinden RCTs signifikante Effekte (Barbui et al. 2008). Dies wurde ähnlich von Galling et al. (2017) repliziert. Obgleich derartige antipsychotische Kombinationsbehandlungen wegen erhöhter unerwünschter Wirkungen nicht durchgängig empfohlen werden können, können ggf. einzelne spezifische Kombinationen unerwünschte Wirkungen auch reduzieren. So konnten Gallego et al. (2012) in Open-label- und randomisiert-kontrollierten Studien eine Reduktion von Hyperprolaktinämie und Amenorrhö bei der Augmentation von Haloperidol und Risperidon mit Aripiprazol und eine Reduktion von Körpergewicht, Lipid- und Glukoselevel bei der Augmentation von Clozapin oder Olanzapin mit Aripiprazol feststellen.
Sommer et al. (2011) untersuchten alle Kombinationen einzelner Antipsychotika mit Clozapin und fanden hierbei lediglich für Sulpirid, basierend auf nur einer Studie, signifikante Effekte. Insgesamt sind aufgrund des breiten Rezeptorprofils von Clozapin eher Substanzen zu bevorzugen, die wie Amisulprid, Sulpirid, Aripiprazol, Risperidon oder Haloperidol über eine dopaminspezifische Wirksamkeit verfügen. Darüber hinaus sollte die Vermeidung additiver unerwünschter Wirkungen wie Gewichtszunahme, orthostatische Dysregulation und anticholinerger Effekte im Vordergrund stehen.
Auch ein adjuvanter Einsatz von Stimmungsstabilisatoren kann offenbar nach Ausschöpfung aller anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Überwindung der Therapieresistenz beitragen. In einer systematischen Übersichtsarbeit zeigten Lamotrigin und Topiramat eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zur Kombination von Clozapin mit Placebo, wobei die Ergebnisse im Wesentlichen durch den Effekt von einzelnen Studien getragen wurden (Sommer et al. 2011). In einer Zusammenfassung vieler Metaanalysen stellen Correll et al. (2017) dies infrage.
Eine vergleichsweise starke Empfehlung lässt sich demgegenüber für die Ergänzung der Medikation durch kognitive kognitive Verhaltenstherapietherapieresistente SchizophrenieVerhaltenstherapie aussprechen, weil mehreren Studien zufolge der geschickten Nutzung individuell zugeschnittener Strategien tatsächlich auch eine günstige Wirkung auf persistierende psychotische Symptome zuzuschreiben ist (Pilling et al. 2002; Klingberg et al. 2005; Kap. 7).
Wenn trotz adäquater Anwendung auch alle adjuvanten möglichen Maßnahmen ohne Erfolg bleiben, sollte letztlich im Zuge einer sehr sorgfältigen Nutzen-Risiko-Kalkulation auch ein alternativer Einsatz der Elektrokrampftherapie (EKT)therapieresistente SchizophrenieElektrokrampftherapie erwogen werden.
Anders als bei besser vertretbaren Indikationen, z. B. der lebensbedrohlichen Katatonie, kommt dem Verfahren zur Überwindung von Therapieresistenz in Anbetracht nur weniger methodisch schwacher Wirksamkeitsbelege nur der Stellenwert einer Ultima Ratio zu (Tharyan und Adams 2005; Abb. 8.3).

Maßnahmen bei unzureichendem Ansprechen im Langzeitverlauf

Das Vorgehen bei vermindertem oder gänzlich fehlendem Ansprechen auf eine Therapie im Langzeitverlauf einer Schizophrenie erfordert häufig die Integration mehrerer Behandlungsmodalitäten sowie die abgestimmte Zusammenarbeit verschiedener Institutionen und Berufsgruppen. Hierbei werden häufig neben der Symptomkontrolle (von z. B. Positiv- und Negativ-Symptomatik) die Verbesserung der kognitiven Funktionen, die Verhinderung eines Rückfalls und die Verbesserung der sozialen Integration für eine Optimierung der Lebensqualität angestrebt.
Bei der Fülle von Zielparametern sollte zwischen „proximalen“ und „distalen“, d. h. im Gefolge einer erfolgreichen (Pharmako-)Therapie sekundär beeinflussbaren Merkmalen (Abb. 8.4), unterschieden werden (Lehman et al. 1996). In Anlehnung an die möglichen ursächlichen Faktoren einer therapierefraktären Schizophrenie wird der therapeutischen Allianz im Langzeitverlauf der Erkrankung ein hoher Stellenwert zugesprochen, im Rahmen derer es u. a. gilt, insbesondere die Compliance des Patienten und seine Motivation (u. U. durch spezielle verhaltenstherapeutische Maßnahmen) zu verbessern. Bezüglich der konkreten Behandlungsmaßnahmen im Langzeitverlauf sei hier angemerkt, dass – u. a. aufgrund der schwierigen Unterscheidung von der chronischen Schizophrenie und der uneinheitlichen phasenspezifischen Abgrenzung – im überwiegenden Teil der Literatur die genannten Behandlungsprinzipien der Akutphase im Wesentlichen auch für den Langzeitverlauf gelten.
Ausgehend vom Konzept des Vulnerabilitäts-Stress-Bewältigungs-Modells kommt der antipsychotischen Behandlung des Weiteren eine protektive Funktion im Langzeitverlauf der Schizophrenie zu. Doppelblinde, placebokontrollierte und randomisierte Untersuchungen ergaben Rückfallraten von 19 % unter Antipsychotika vs. 55 % unter Placebo nach einer 6-monatigen Behandlung (Davis et al. 1980), von 31 vs. 68 % nach 1 Jahr (Hogarty et al. 1973) und von 48 vs. 80 % nach 2 Behandlungsjahren (Hogarty et al. 1974). In Bezug auf den Einsatz von Antipsychotika der 2. Generation konnte im Rahmen einer Metaanalyse bei einer Studiendauer zwischen 6 und 12 Monaten eine Rückfallrate von insgesamt 18 % unter Atypika und entsprechend 38 % unter Placebo nachgewiesen werden (Leucht et al. 2009).
Gängige Behandlungsleitlinien empfehlen im Langzeitverlauf generell die Fortführung der Medikation, unter der eine Symptomremission eingetreten ist (DGPPN 2006; APA 2004; NICE 2002). Bleibt eine Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf der Langzeitbehandlung aus oder verschlechtert sich diese erneut nach einer vorangegangenen Symptombesserung oder Remission, empfiehlt sich zunächst, eine mögliche Behandlungsoptimierung in Betracht zu ziehen (Tab. 8.2).
Bei unzureichendem Erfolg durch die Behandlungsoptimierung ist für das weitere Vorgehen die Erhebung einer Behandlungsanamnese ausschlaggebend, um Aufschluss über individuelle erfolgreiche medikamentöse Behandlungen in der Vergangenheit zu erhalten und um ggf. die erneute Einstellung auf das Antipsychotikum vorzunehmen, unter dem eine Besserung des Krankheitsbildes im bisherigen Krankheitsverlauf eingetreten ist. Aufgrund der unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile und der interindividuellen Unterschiede, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanzen betreffen, ist generell eine individuelle Indikationsstellung bei der Substanzwahl zu beachten.
Bei bestehender medikamentöser Therapie mit einem konventionellen Antipsychotikum wird im Fall einer mangelnden Response zunehmend die Umstellung auf ein Atypikum unter Berücksichtigung des Wirkungs-/Nebenwirkungsprofils favorisiert (DGPPN 2005; APA 2004; NICE 2002), obgleich Ergebnisse von Metaanalysen diesbezüglich eher zurückhaltend ausfallen (Leucht et al. 1999; Geddes et al. 2000). Bei weiterhin unzureichendem Ansprechen orientiert sich die Substanzwahl im Langzeitverlauf an der Vorgehensweise bei Therapieresistenz in der Akutphase (Abb. 8.5). Hierbei ist jedoch zu beachten, dass ein Umsetzen unter einer schon bestehenden partiell wirksamen antipsychotischen Therapie immer mit dem Risiko einer Exazerbation verbunden ist.
Clozapintherapieresistente SchizophrenieClozapin ist das erste Antipsychotikum, für das eine Effektivität in der Behandlung therapieresistenter Schizophrenien beschrieben wurde (Kane et al. 1988), nach wie vor das Mittel der ersten Wahl auch bei Therapieresistenz im Langzeitverlauf (DGPPN 2006; APA 2004; NICE 2002). Bei einer Effektivität in einem Drittel der Fälle, in denen die Behandlung mit typischen Antipsychotika keine oder eine nur unzureichende Befundbesserung erbrachte (Conley et al. 1999), hat sich Clozapin in mehreren Studien konventionellen Antipsychotika deutlich überlegen gezeigt (Chakos et al. 2001; Wahlbeck et al. 2002). Bei unzureichendem Ansprechen auf die Therapie mit Antipsychotika der 2. Generation konnte für eine anschließende Behandlung mit Clozapin eine bessere Wirksamkeit nachgewiesen werden als für die Umstellung auf ein anderes atypisches Antipsychotikum. Hierbei konnte jedoch unter der Therapie mit Olanzapin eine höhere Haltequote gezeigt werden (McEvoy et al. 2006). Studien mit mehrfacherkrankten schizophrenen Patienten lassen erkennen, dass eine frühe effektive Behandlung mit Clozapin das Risiko einer Therapieresistenz im weiteren Krankheitsverlauf vermindern kann (Lieberman et al. 1998).
Es sollte beachtet werden, dass die Therapie mit Clozapin aufgrund einer möglichen zeitlichen Verzögerung der Response über 3–6 Monate mit einer Dosis bis zu 900 mg/d und einer Plasmakonzentration von 350–600 ng/ml (nur Clozapin, ohne Metaboliten) erfolgen sollte (Meltzer et al. 1989).
Andererseits zeigen einzelne Studien eine Überlegenheit der atypischen Antipsychotika Olanzapin (Breier et al. 1999) und Risperidon (Wirshing et al. 1999; Zhang et al. 2001) nach unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Antipsychotika. Beide Substanzen zeigten auch eine höhere Haltequote bei Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit atypischen Antipsychotika (Quetiapin, Ziprasidon) abgebrochen haben (Stroup et al. [CATIE II], 2006).
Patienten mit ungenügender Response auf Antipsychotika werden häufig mit ständig steigenden Medikamentendosen behandelt, obwohl Übersichtsarbeiten (Davis et al. 1990; Gerlach et al. 1994; Kane et al. 1993; Möller et al. 1996) darin übereinstimmen, dass Dosierungen von mehr als 10–15 mg/d Haloperidol (oder der äquivalenten Dosis anderer Antipsychotika) auch im Langzeitverlauf keine bessere oder schnellere Wirkung erzielen. Dahingegen gilt die niedrig dosierte Erhaltungsmedikation hinsichtlich ihrer rückfallprophylaktischen Wirksamkeit (und gleichzeitig geringen Nebenwirkungsinzidenz) heute als weitgehend anerkannte Alternative zur Standarddosierung, sofern sie nicht eine bestimmte Minimaldosis unterschreitet (Tab. 6.8).
Bei begleitender depressiver Symptomatik ist eine antipsychotische Monotherapie meist ausreichend, zumal eine zusätzliche Behandlung mit Antidepressiva die Rückbildung der produktiv-psychotischen Symptomatik u. U. verzögern kann (Davis et al. 1990; Kane et al. 1993) und somit eher kontraindiziert ist. Persistiert eine depressive Symptomatik nach Abklingen der floriden Symptomatik, wird eine medikamentöse antidepressive Behandlung empfohlen (Hogarty et al. 1995; Siris et al. 1990; Rummel et al. 2005).
Im Gegensatz zur Elektrokrampf-Monotherapie konnte für die Kombination der Elektrokrampftherapie (EKT)therapieresistente SchizophrenieElektrokrampftherapie (EKT) mit einer medikamentösen antipsychotischen Langzeitbehandlung eine erhöhte Wirksamkeit bei Therapieresistenz mit der Verbesserung „proximaler“ Symptome über einen längeren Zeitraum nachgewiesen werden (APA 2004; Chanpattana et al. 2006). Petrides et al. (2015) berichten von einer prospektiven, randomisierten Studie mit EKT als Augmentation einer Clozapinbehandlung; ca. 50 % der auf Clozapin resistenten Patienten respondierten auf diese Augmentationsstrategie.
Zur Wirksamkeit der transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) transkranielle Magnetstimulationbei pharmakotherapeutisch refraktären schizophrenen Psychosen liegen bisher nur wenige kontrollierte Studien vor. Es deuten sich am ehesten positive Effekte auf die Negativ-Symptomatik bei hochfrequenter 10-Hz-Stimulation am linken dorsolateralen Kortex an (Hajak et al. 2004).
Bei der Langzeitbehandlung nicht oder nur schwach respondierender schizophrener Erkrankungen hat sich die Anwendung der kognitiv-behavioralen Therapie, insbesondere in Kombination mit einer medikamentösen „Standard“-Behandlung, als wirkungsvoll erwiesen (Klingberg et al. 2005; Pilling et al. 2002; Kap. 7). In einer Vergleichsstudie war die kognitiv-behaviorale Therapie einer supportiven Psychotherapie auch in der Behandlung schwer kranker, bislang (ultra-)therapieresistenter (d. h. einschließlich der Therapie mit Clozapin) schizophrener Patienten überlegen (Valmaggia et al. 2005). Insbesondere in der längerfristigen Anwendung (über 3 Monate oder mehr als 10 Sitzungen über 6 Monate) konnte eine Verminderung der psychotischen Symptomatik und der Rückfallrate gezeigt werden (NICE 2002; WFSBP 2005).

Fazit

Die Behandlung der Schizophrenie erweist sich unter Berücksichtigung einer oftmals unzureichenden Symptomlinderung oder häufiger Reexazerbation weiterhin als schwierig. Hierbei erscheint die Unterscheidung der spezifischen Krankheitsphasen und Verlaufsformen erforderlich, wodurch die Notwendigkeit einer Anpassung therapeutischer Vorgehensweisen verdeutlicht wird. Diagnostische Überlegungen bedürfen der Klärung unterschiedlicher Voraussetzungen, die in der Literatur oft uneinheitlich gefordert werden. Im Sinne einer evidenzbasierten Medizin hat diese Entwicklung zu einer Etablierung von Therapieleitlinien geführt, die die Umsetzung des wissenschaftlichen Kenntnisstandes in der Praxis fördern sollen (Gaebel et al. 1999; Mellman et al. 2001).
Im Fall einer mangelnden Response stellen Antipsychotika nach wie vor die Grundlage einer integrierten Therapie, sowohl in der Akutphase als auch im Langzeitverlauf der Schizophrenie, dar. Für die akute Phase hat sich das in der relevanten Literatur und den gängigen Praxisleitlinien vorgeschlagene dreistufige Vorgehen etabliert, das nach einer definitionsgemäßen, diagnostischen Sicherstellung zunächst eine Behandlungsoptimierung und anschließend eine algorithmisierte medikamentöse und nichtmedikamentöse Vorgehensweise vorsieht.
Die speziellen Literaturangaben über Vorgehensweisen bei mangelnder Therapieresponse im postakuten Langzeitverlauf der Erkrankung sind, am ehesten aufgrund der uneinheitlichen zeitlichen Abgrenzung von der akuten Phase und der unklaren Differenzierung von der chronischen Schizophrenie, eher gering. Leitlinien verdeutlichen die Notwendigkeit eines mehrdimensionalen, diagnostischen und therapeutischen Handelns, das häufig die abgestimmte Arbeit verschiedener Institutionen und Berufsgruppen erfordert. Die konkreten medikamentös-therapeutischen Maßnahmen orientieren sich hierbei überwiegend an den Vorgaben der Leitlinienempfehlungen aus der Akutphase.
Der Forschung der nächsten Jahre obliegt es vordringlich, spezifische medikamentöse und nichtmedikamentöse (z. B. Psychotherapie) Behandlungsmethoden für die einzelnen Krankheitsphasen und Verlaufsformen (weiter) zu entwickeln, die sich gezielt und wirksamer an dem intra- und interindividuell variierenden Krankheitsbild des Patienten orientieren und so den Einfluss einer Therapie auf die Erkrankung verbessern.

Die wichtigsten Behandlungsgrundsätze

Dreistufiges Vorgehen bei unzureichendem Ansprechen auf die Akutbehandlung:

  • Stufe I: Überprüfung des Vorliegens einer Therapieresistenz (Compliance, Plasmaspiegel, Dosierung)

  • Stufe II:

    • Atypikum (falls noch nicht eingesetzt)

    • Clozapin bei fehlender Response auf anderes Atypikum

  • Stufe III:

    • Kombination verschiedener Antipsychotika

    • adjuvanter Einsatz von Stimmungsstabilisierern

    • kognitive Verhaltenstherapie

    • Elektrokrampftherapie

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