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B978-3-437-24911-2.00010-9

10.1016/B978-3-437-24911-2.00010-9

978-3-437-24911-2

Abb. 10.1

(modifiziert nach Kupfer 1991). [L231/G695-002]

Drei Phasen der antidepressiven Behandlung

Abb. 10.2

(aus verschiedenen Studien; nach Daten aus Geddes et al. 2003). [L231]

Rückfallraten (%) nach 1 bzw. 2 Jahren unter Antidepressiva vs. Placebo bei Patienten, die zuvor eine 4- bis 6-monatige Erhaltungstherapie hatten

Abb. 10.3

(nach Daten von Lepine et al. 2004). [L231]

Zeit bis zum Rückfall nach Remission bei Patienten mit rezidivierender Major DepressionLangzeitverlaufDepression

Abb. 10.4

(nach 4–8 Monaten; nach Serretti und Mandelli 2010). [L231]

Gewichtsveränderungen unter antidepressiver Langzeittherapie

Abb. 10.5

[F696-001]

Fahrtauglichkeit unter Antidepressiva bei Klinikentlassung (Brunnauer und Laux 2010).

Abb. 10.6

(modifiziert nach Elkin et al. 1989; Remissionsrate nach 16-wöchiger Behandlung).[L231/H015-001]

Placeboproblem

KVT = Kognitive Verhaltenstherapie; IPT = Interpersonelle Psychotherapie; IMI = Imipramin; PLA = Placebo; CM = Clinical Management.

Abb. 10.7

[L231]

Längere Wirklatenz von Psychotherapie (nach Schulberg et al. 1996); * IPT vs. Nortriptylin: p < 0,01;

IPT = Interpersonelle Psychotherapie.

Abb. 10.8

(nach Hollon et al. 2014). [L231/H015-002]

Zeitverlauf bis zu Recovery in Abhängigkeit von Erkrankungsschwere und Behandlung. Recovery: 6 Monate ohne Rückfall nach Remission. a: leichte Depression, initialer HRSD < 22. b) Schwere Depression, initialer HRSD > 22. ADM: antidepressive Medikation, CT+ADM = Kognitive Therapie kombiniert mit ADM. HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression. Gepunktete Linien: Median Zeit bis Recovery (50. Perzentil). a: p <.001

Abb. 10.9

[L231]

IPT plus Pharmakotherapie bei stationären depressiven Patienten – Carry-Over-Effekte (modifiziert nach Schramm et al. 2007; N = 105).

* IPT = Interpersonelle Psychotherapie; CM = Clinical Management; Med. = Medikation; Mon = Monate; Wo = Wochen.

Abb. 10.10

[L231/H015-003]

Erhaltungstherapie mit IPT-M und/oder Imipramin bei rezidivierenden depressiven Störungen – 3 Jahre (modifiziert nach Frank et al. 1990).

IPT = Interpersonelle Psychotherapie; IMI = Imipramin; PLA = Placebo; CM = Clinical Management.

Unipolare Depression – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 10.1
Lebenszeitprävalenz 13–26 %1, 2
Punktprävalenz 5,6 %2
Geschlechterverhältnis w > m, ca. 2:12, 3, 4, 12
Erkrankungsalter in jedem Lebensalter, 50 % vor 30. Lebensjahr, nach 60. LJ Ersterkrankung selten
Wichtige Komorbiditäten Angst- und Panikstörung 30–50 %4, 5, Suchterkrankungen 30–60 %5, 6gehäuft: Essstörungen, somatoforme Störungen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangserkrankungen7, 8
Erblicher Faktor Verwandte von Patienten: Risiko 5-fach erhöht6
Leitlinien APA 20109, NICE 200910, S3-Leitlinie der DGPPN 201511

1

APA 2007

2

Jacobi et al. 2004

3

Kessler 2003

4

Kaufmann und Charney 2000

5

Hasin et al. 2005

6

Kessler et al. 1994

7

Skodol et al. 1999

8

Hirschfeld 1999b

9

APA 2010

10

NICE 2009

11

DGPPN 2015

12

Wittchen et al. 2010

Initial-, Standardtages- sowie Maximaldosis der zurzeit in Deutschland im Handel befindlichen Antidepressiva Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, selektive (SSRI)DosierungSerotonin-Wiederaufnahmehemmer, selektive (SSRI)DosierungSerotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)DosierungSerotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)DosierungNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)DosierungNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)DosierungMelatoninagonistenDosierungMelatoninagonistenDosierungMAO-HemmerDosierungMAO-HemmerDosierungAntidepressiva, trizyklische (TZA)DosierungAntidepressiva, trizyklische (TZA)DosierungAntidepressiva, tetrazyklischeDosierungAntidepressiva, tetrazyklischeDosierungAntidepressiva, atypischeDosierungAntidepressiva, atypischeDosierungAntidepressivaDosierungAntidepressivaDosierung

Tab. 10.2
Wirkstoff Initialdosis (mg/d) Standardtagesdosis (mg/d) Maximaldosis (mg/d)
Trizyklische Antidepressiva
Amitriptylin 50 150 300
Amitriptylinoxid 60 180 300
Clomipramin 25 150 300
Doxepin 50 150 300
Imipramin 50 150 300
Nortriptylin 50 150 300
Trimipramin 50 150 300
Tetrazyklische Antidepressiva
Maprotilin 50 150 225
Mianserin 30 60 120
Chemisch andersartige Antidepressiva
Trazodon 75 300 600
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Citalopram 20 20 40
Escitalopram 10 10 20
Fluoxetin 20 20 80
Fluvoxamin 100 200 300
Paroxetin 20 20 40
Sertralin 50 100 200
Glutamatmodulatoren
Tianeptin 37,5 37,5 37,5
Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)
Venlafaxin 75 150 375
Milnacipran 100 100 200
Duloxetin 60 60 120
Noradrenerg spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA)
Mirtazapin 15 30 75
Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
Reboxetin 4 6 12
Selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI)
Bupropion 150 300 300
Multimodales Antidepressivum
Vortioxetin 5 10 20
Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)
Moclobemid 150 300 600
Tranylcypromin 10 20 40
Melatoninagonisten (MASSA)
Agomelatin 25 25 50
Atypische Antidepressiva
Sulpirid 100 250 400

Nebenwirkungsprofile der in Deutschland verfügbaren AntidepressivaaAntidepressivaNebenwirkungenAntidepressivaNebenwirkungen

(modifiziert nach Bauer et al. 2002a)

Tab. 10.3
Generischer Name (in alphabetischer Reihenfolge) Anticholinergb Übelkeit/gastrointestinal Sedation Schlaflosigkeit/Erregung Sexuelle Dysfunktion Orthostatische Hypotension Gewichtszunahme Spezifische unerwünschte Nebenwirkungen Letalität bei Überdosierung
Agomelatin + + + CYP1A2-Substrat gering
Amitriptylin +++ +++ + +++ +++ EKG-Veränderungenc; kann die Krampfschwelle herabsetzen hoch
Bupropion + + + kann die Krampfschwelle herabsetzen gering
Citalopram ++ ++ ++ QTC-Verlängerung > 40 mg/d gering
Clomipramin +++ + + + +++ ++ ++ EKG-Veränderungenc; kann die Krampfschwelle herabsetzen mittel
Doxepin +++ +++ + +++ +++ hoch
Duloxetin ++ ++ + gering
Escitalopram ++ ++ ++ QTC-Verlängerung > 20 mg/d gering
Fluoxetin ++ ++ ++ inhibitorische Wirkungen auf CYP2D6d gering
Fluvoxamin ++ + ++ ++ inhibitorische Wirkungen auf CYP1A2, CYP2C19d gering
Imipramin ++ + ++ + ++ ++ EKG-Veränderungenc; kann die Krampfschwelle herabsetzen hoch
Maprotilin ++ ++ + ++ ++ erhöhtes Anfallsrisiko/Krampfrisiko hoch
Mianserin + ++ + + Blutdyskrasie (selten) gering
Milnacipran ++ + + gering
Mirtazapin ++ + +++ Restless Legs gering
Moclobemid + + + gering
Nortriptylin + + + + + + EKG-Veränderungenc; kann die Krampfschwelle herabsetzen hoch
Paroxetin + ++ ++ ++ + inhibitorische Wirkungen auf CYP2D6d gering
Reboxetin + ++ + ++ gering
Sertralin ++ ++ ++ gering
Tianeptin + + ++ frgl. Missbrauch und Abhängigkeit gering
Tranylcypromin + + + ++ + ++ + Hypertensive Krisee; Gefahr eines Serotonin-Syndromsf hoch
Trazodon + ++ ++ + + Priapismus (selten) gering
Trimipramin ++ +++ + ++ ++ EKG-Veränderungenc; kann die Krampfschwelle herabsetzen hoch
Venlafaxin ++ ++ ++ Hypertension gering
Vortioxetin ++ + gering

Kategorien der Stärke der Nebenwirkungen: +++ (hoch/stark), ++ (moderat), + (gering/schwach), − (sehr gering/keine)

a

die Nebenwirkungsprofile der Antidepressiva sind nicht vollständig und nur für einen groben Vergleich geeignet. Details zu den verwendeten Medikamenten, wichtige Warnhinweise und Wechselwirkungen sollten in einem Lehrbuch oder in Reviews (z. B. Kent 2000; Benkert und Hippius 2011), in der Originalliteratur, im Beipackzettel oder in der Roten Liste nachgelesen werden

b

diese beziehen sich auf Symptome, die gewöhnlich durch muskarinerge Rezeptorblockade ausgelöst werden, einschließlich Mundtrockenheit, Schwitzen, verschwommenes Sehen, Konstipation und Urinretention

c

Reizleitungsverzögerungen

d

Es werden nur die inhibitorischen Wirkungen auf hepatische CYP-450-Enzyme gezeigt, die klinisch relevant sind; für Details s. Brosen (1998) und Kent (2000)

e

Erhöhtes Risiko mit Nahrungsmitteln, die einen erhöhten Tyramingehalt haben, und mit Sympathikomimetika

f

in Kombination mit serotonergen Medikamenten

Unipolare Depression – Pharmakotherapie und Psychotherapie (ICD-10 F3)

  • 10.1

    Pharmakotherapie Max Schmauß173

    • 10.1.1

      Einleitung173

    • 10.1.2

      Akuttherapie depressiver Episoden175

    • 10.1.3

      Arzneimittelsicherheit und -verträglichkeit188

    • 10.1.4

      Antidepressiva und internistische bzw. neurologische Erkrankungen193

    • 10.1.5

      Antidepressiva in Schwangerschaft und Stillzeit195

    • 10.1.6

      Antidepressiva und Fahrtauglichkeit196

    • 10.1.7

      Zusammenfassung196

  • 10.2

    Psychotherapie Elisabeth Schramm und Mathias Berger198

    • 10.2.1

      Diagnosen affektiver Störungen198

    • 10.2.2

      Psychotherapeutische Behandlung198

Pharmakotherapie

Max Schmauß

Einleitung

Die Kenntnis der DepressionunipolareBehandlungsmöglichkeiten depressiver Erkrankungen ist für jeden Arzt wegen der Häufigkeit in allen Bereichen des Gesundheitssystems von außerordentlicher Bedeutung. Es wird kontrovers diskutiert, ob Antidepressiva eher krankheits- oder eher syndrombezogen verordnet werden sollen (Möller und Grunze 2000). Die Antwort hängt meist von schulbezogenen Ausgangspositionen sowie von der Frage, ob man psychiatrische Erkrankungen als nosologische Entitäten auffasst oder sie eher als Syndrome höherer Ordnung interpretiert, ab. Wegen der Schwierigkeit der differenzialdiagnostischen Abgrenzung und empirischen Validierung von endogenen und neurotischen Depressionen im Querschnitt und wegen grundsätzlicher konzeptioneller Überlegungen spricht die ICD-10 bei allen deutlich ausgeprägten depressiven Zuständen nichtorganischer Genese von depressiven Episoden, ohne zwischen endogener und neurotischer Depression zu differenzieren. Diese können isoliert oder in Kombination mit anderen Achse-I-Störungen, Persönlichkeitsstörungen oder organischen Erkrankungen auftreten.
Depressive Episoden werden nach drei DepressionSchweregradeSchweregraden differenziert (leichte, mittelgradige und schwere depressive Episode). Zur weiteren Typisierung wird bei der leichten und mittelgradigen depressiven Episode hinsichtlich des Vorliegens bzw. Nichtvorliegens somatischer Symptome unterschieden und bei der schweren depressiven Episode hinsichtlich des Vorliegens bzw. Nichtvorliegens psychotischer Symptome (Stupor, Wahn, Halluzinationen) differenziert. Depressive Episoden können auch im Rahmen rezidivierender depressiver Störungen und bipolarer affektiver Störungen auftreten (Tab. 10.1).
Der in den folgenden Ausführungen dargestellte hohe Stellenwert der Antidepressiva in der Therapie depressiver Erkrankungen sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass Antidepressiva nur einen Therapiepfeiler in der Behandlung depressiver Störungen darstellen. Zwei weitere gehören dazu: psychotherapeutische und sozialpsychiatrische Verfahren unterschiedlichen Differenzierungs- und Intensitätsgrades, je nach den speziellen Gegebenheiten der depressiven Störung (DGPPN 2015).
Hierunter sind auf jeden Fall die Erstellung eines Behandlungsplans, Aufbau und Aufrechterhaltung einer therapeutischen Beziehung und die Überprüfung der Diagnose, des psychischen Befundes – einschließlich des Suizidrisikos – sowie des Behandlungserfolgs zu subsumieren. Auch das Monitoring des Allgemeinzustands einschließlich möglicher internistischer Probleme, der unerwünschten Arzneimittelwirkungen der antidepressiven Therapie sowie die Verbesserung der Behandlungscompliance durch Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen sind erforderlich (Bauer et al. 2002). Behandlungsziel jeder akuten depressiven Episode ist die vollständige Remission der Symptomatik, da dies die Chance einer dauerhaften Heilung deutlich erhöht. Eine erfolgreiche Behandlung mit Antidepressiva setzt die Information des Patienten und seiner Angehörigen über die zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen und -alternativen, die Wirklatenz der Antidepressiva, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen und deren Behandlungsmöglichkeiten sowie den zu erwartenden Behandlungsverlauf voraus.
Für die Akutbehandlung depressiver Störungen wurden in den vergangenen 60 Jahren zahlreiche vergleichbar wirksame Antidepressiva entwickelt. Sie stellen neben der AntidepressivaElektrokonvulsionstherapie das bisher wirksamste und am besten belegte Therapieverfahren bei schweren Depressionen dar. So lässt sich auch Metaanalysen zufolge die depressive Symptomatik durch eine antidepressive Behandlung innerhalb von 4–8 Wochen wirksamer reduzieren als durch Gabe von Placebo (Arroll et al. 2009; Cipriani et al. 2018). Auch bei älteren Patienten sind Antidepressiva in der Therapie depressiver Störungen wirksamer als Placebo (Roose und Schatzberg 2005; Nelson et al. 2008; Beyer und Johnson 2018), möglicherweise aber weniger wirksam als bei jüngeren depressiven Patienten (Tedeschini et al. 2011).
Neben den klassischen trizyklischen Antidepressiva stehen heute Antidepressiva der 2. (Antidepressiva2. GenerationMianserin, Maprotilin, Trazodon) und der 3. Generation wie die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, selektive (SSRI)Depression(SSRI; Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) und andere neue Substanzen mit unterschiedlichem Wirkprinzip (Mirtazapin [NaSSA], Duloxetin, Milnacipran und Venlafaxin [SSNRI], Reboxetin [SNRI], Moclobemid RIMA], Bupropion [SNDRI]), Agomelatin als Melatoninrezeptoragonist [MASSA], Tianeptin [GMO] und Vortioxetin [MMA]) zur Verfügung.
Die Wirksamkeit insbesondere der Antidepressiva der 3. Antidepressiva3. GenerationGeneration (SSRI, SSNRI, RIMA, NaSSA, MASSA, SNDRI, MMA) im Vergleich zu Placebo und den Trizyklika ist gut untersucht und größtenteils mit ausreichend hoher statistischer Aussagekraft belegt. Vor einigen Jahren wurde jedoch deutlich, dass eine Reihe negativer Studien nicht publiziert wurde und somit ein „publication bias“ besteht (Turner et al. 2008; Moncrieff und Kirsch 2005). Für Reboxetin hat eine Neubewertung unter Berücksichtigung aller durchgeführten Studien eine im Vergleich zu Placebo nicht ausreichend belegte Wirksamkeit ergeben. Antidepressiva der 3. Generation werden häufig wegen ihrer meist besseren Verträglichkeit in der ambulanten, zunehmend aber auch als Mittel der ersten Wahl in der stationären Therapie depressiver Syndrome eingesetzt. Dies gilt sowohl für die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) (Anderson 2000, 2001; Hirschfeld und Vornik 2004), die selektiven und reversiblen MAO-Hemmer (Lotufo-Neto et al. 1999), Mirtazapin (Thase et al. 2010, Benjamin und Doraiswamy 2011), Venlafaxin (Schueler et al. 2011), Duloxetin (Schueler et al. 2011), Milnacipran (Papakostas und Fava 2007; Kasper und Pail 2010), Bupropion (Patel et al. 2016), Tianeptin (Kasper und McEwen 2008; Volz 2012), Agomelatin (Guaiana et al. 2013; Fornaro et al. 2010) und Vortioxetin (Henigsberg et al. 2012, Mc Intyre et al. 2014; Koesters et al. 2017). Ihre Wirksamkeit ist empirisch sehr gut belegt und wird auch durch eine Cochrane-Metaanalyse unterstrichen (Geddes et al. 2000); dabei scheinen sie klassischen TCA nicht unterlegen (Level A; AHCPR 1999). Wirkvorteile von SSRI im Vergleich zu Imipramin als klassischem Trizyklikum wurden für weibliche Patienten beschrieben (Kornstein et al. 2000).

Akuttherapie depressiver Episoden

Auswahl des Antidepressivums
Behandlungsvorgeschichte
Depression, PharmakotherapieAkuttherapieAntidepressivaunipolare DepressionTrotz intensiver Forschung lässt sich bisher nicht zuverlässig Antidepressivavorhersagen, welches Antidepressivum im Einzelfall die besten Erfolgsaussichten bietet. Deshalb muss die Auswahl des ersten Antidepressivums häufig der individuellen Erfahrung des behandelnden Arztes überlassen bleiben. Um die Auswahl dennoch nicht zufällig treffen zu müssen, sollen einige Auswahlkriterien eine Orientierungshilfe bieten.
So hat ein Antidepressivum, mit dem der Patient in früheren depressiven Phasen erfolgreich behandelt wurde, auch bei einer erneuten Phase in der gleichen Dosierung sowie Applikationsart eine erhöhte Erfolgswahrscheinlichkeit und sollte deshalb zunächst als Medikament der ersten Wahl eingesetzt werden (Bauer et al. 2008).
Auch die persönlichen Präferenzen eines Patienten sowie die damit verbundene Compliance bezüglich einzelner Antidepressiva sind von erheblicher Bedeutung.
Ausprägung der Symptome
Neben der Behandlungsvorgeschichte ist der psychische Querschnittsbefund der aktuellen Phase ausschlaggebend für die Wahl eines Antidepressivums, da Antidepressiva – bei weitgehend identischer antidepressiver Wirksamkeit – gewisse Unterschiede hinsichtlich ihrer sedierenden Eigenschaften aufweisen.
In der Praxis orientiert sich die Auswahl des zu verordnenden Antidepressivums häufig an der Ausprägung von Schlafstörungen, psychomotorischer Erregung, Angst und vor allem dem Grad der Suizidalität. Sind diese Symptome ausgeprägt, sollten primär initial stärker sedierend wirkende Antidepressiva bevorzugt werden. Sind die beschriebenen Symptome leichter oder nicht vorhanden, können auch weniger sedierende Antidepressiva eingesetzt werden. Einige Antidepressiva wie Clomipramin, Imipramin oder Maprotilin nehmen hierbei eine Mittelstellung ein.
Nebenwirkungsprofil, Toxizität
AntidepressivaNebenwirkungenAusschlaggebend für die Wahl eines Antidepressivums sind die Medikamentenanamnese des Patienten, das Nebenwirkungsprofil, die Substanz und die Vertrautheit des Arztes mit einzelnen Antidepressiva. Ein wichtiges Kriterium für die Auswahl eines Antidepressivums stellt sein Nebenwirkungsprofil dar. So sind anticholinerg wirkende Antidepressiva bei Patienten mit bestehenden Überleitungsstörungen im EKG, Glaukom, Prostatahypertrophie, Harnverhalt und Obstipation zu vermeiden. Gleiches gilt für Patienten, die anamnestisch Hinweise auf eine starke Empfindlichkeit gegenüber anticholinergen Wirkkomponenten bieten. Bei diesen Fällen sind auf jeden Fall die besser verträglichen Antidepressiva der dritten Generation (wie SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin, Milnacipran, Duloxetin, Vortioxetin, Moclobemid und Agomelatin) zu bevorzugen, insbesondere unter dem Aspekt der Compliance und Adhärenz (Sheehan et al. 2008, Papakostas 2008).
Dabei sollte aber nicht übersehen werden, dass die Antidepressiva der neueren Generation zwar keine anticholinergen, zum Teil aber andere unangenehme Nebenwirkungen – z. B. Übelkeit, Unruhe und sexuelle Dysfunktionen bei SSRI – und sogar schwere andere Nebenwirkungen, z. B. ein serotonerges Syndrom oder Hyponatriämien, haben können (Carvallo et al. 2016).
Vor allem bei suizidgefährdeten Patienten im ambulanten Bereich sollte auch der Aspekt der Toxizität der AntidepressivaToxizitätAntidepressiva im Fall eines Suizidversuchs unter allen Umständen berücksichtigt werden. SSRI und die anderen Antidepressiva der 3. Generation sind deutlich sicherer und haben eine geringere Toxizität als tri- und tetrazyklische Antidepressiva (Canadian Psychiatric Association 2001; Frey et al. 2000).
Sonstige Prädiktoren
Die Besserung innerhalb der ersten 7–14 Tage ist prädiktiv für das (spätere) Ansprechen auf die Medikation (Response). Abgesehen von der Behandlungsvorgeschichte und dem syndromatologischen Querschnittsbefund ließen sich bisher keine weiteren validen Prädiktoren feststellen, die bei der spezifischen Auswahl eines Antidepressivums hilfreich sind. Die bisher durchgeführten Prädiktoruntersuchungen (Schmauß und Erfurth 1993; Klein et al. 1999) ergaben lediglich, dass vor allem die Diagnose einer schweren depressiven Episode einen Prädiktor für das Ansprechen auf trizyklische Antidepressiva darstellt und dass die Erfolgswahrscheinlichkeit eines Antidepressivums abnimmt mit
  • der Zahl bereits durchgemachter depressiver Episoden,

  • der Chronizität des depressiven Syndroms,

  • dem Ausmaß neurotischer Persönlichkeitszüge,

  • dem Ausmaß von chronischen Störungen der sozialen Adaptation sowie

  • dem Vorliegen wahnhafter Symptome.

Die Möglichkeit einer besseren Prädiktion im Einzelfall wäre insbesondere deshalb wichtig, weil man bei der speziellen Zielgruppe der Poor-Responder von vornherein, und nicht erst nach Kenntnis des Behandlungsverlaufs, andere Behandlungsstrategien, z. B. höhere Dosierung (Adli et al. 2005), Kombinations- bzw. Augmentationstherapie u. a., einsetzen könnte (Möller 2004; Dodd et al. 2005; Schmauß und Messer 2007, 2009; Trivedi et al. 2006, Papakostas 2010).
Akuttherapie
Depression, PharmakotherapieAkuttherapieDie miteinander in Verbindung stehenden Konzepte der Akut- und Erhaltungstherapie mit Antidepressiva gehen auf die frühen 1960er-Jahre zurück. Durch das hohe Rückfallrisiko depressiver Erkrankungen nach plötzlichem Absetzen der Antidepressiva alarmiert, betonten verschiedene Kliniker die Wichtigkeit einer Erhaltungstherapie mit Antidepressiva über mehrere Monate nach völligem Abklingen eines depressiven Syndroms (Bauer et al. 2002; APA 2010).
Der Begriff „Akuttherapie“ wurde für die initiale Beeinflussung depressiver Symptome verwandt, mit „Erhaltungstherapie“ wurde das Fortsetzen der antidepressiven Behandlung nach völligem Abklingen der depressiven Symptome beschrieben.
Die Darstellung der Akuttherapie mit Antidepressiva orientiert sich im Wesentlichen an den in der ICD-10 aufgeführten Depressionsformen:
  • schwere depressive Episode ohne DepressionFormenpsychotische Symptome (Major Depression, endogene Depression, Melancholie; F 32.2)

  • mittelgradige depressive Episode (mit und ohne somatische Symptome; F 32.11)

  • leichte depressive Episode (mit und ohne somatische Symptome; F 32.00)

  • schwere depressive Episode mit psychotischen Symptomen (psychotische Depression, wahnhafte Depression; F 32.3)

  • depressive Episode im Rahmen bipolarer affektiver Störung (F 31.3, F 31.4, F 31.5)

  • Sonderform: Depressive Episode bei Rapid Cycling im Rahmen bipolarer affektiver Störungen (RCBD)

  • andere depressive Episode (atypische Depression; F 32.8).

Schwere depressive Episode ohne psychotische Symptome
Trizyklische Antidepressiva
Trizyklische Antidepressiva, trizyklische (TZA)DepressionAntidepressiva sind bei schweren depressiven Episoden ohne psychotische Symptome (endogene Depression) ohne Zweifel effektiv. In zahlreichen placebokontrollierten Doppelblindstudien ist die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva für diese depressiven Episoden bewiesen. Trizyklische Antidepressiva sind Placebo überlegen, zwischen den einzelnen trizyklischen Antidepressiva lässt sich jedoch keine Differenz in der globalen antidepressiven Wirksamkeit feststellen (Arroll et al. 2009). Barbui et al. (2004) identifizieren vor allem die Diagnose einer schweren depressiven Episode als Prädiktor für ein günstiges Ansprechen auf Trizyklika. Diese Autoren betonen ebenfalls, dass Symptome wie Anhedonie, Appetit- und Gewichtsverlust, psychomotorische Gehemmtheit sowie frühmorgendliches Erwachen positive Prädiktoren für ein günstiges Ansprechen auf trizyklische Antidepressiva sind.
MAO-Hemmer
In adäquater Dosierung besitzen MAO-Hemmer bei der Behandlung schwerer MAO-HemmerDepressiondepressiver Episoden eine den trizyklischen Antidepressiva vergleichbare Wirkung (Stahl und Felker 2008). Im Vergleich zu klassischen MAO-Hemmern scheint der reversible und selektive Inhibitor der Monoaminoxidase A (RIMA) Moclobemid etwas weniger wirksam (Level B), jedoch besser verträglich (Lotufo-Neto et al. 1999). Im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva stellte sich Moclobemid als ähnlich wirksam, aber besser verträglich heraus (Lotufo-Neto et al. 1999). Dieses Ergebnis ist erstaunlich, da sich im klinischen Alltag Moclobemid häufig als weniger wirksam als trizyklische Antidepressiva erweist.
Neuere Antidepressiva
Einsicht in die Problematik des Wirksamkeitsnachweises neuerer Antidepressiva lässt sich auch mithilfe der statistischen Metaanalyse gewinnen (Maier und Möller 2005). Die Ergebnisse derartiger statistischer Metaanalysen sollten jedoch nicht überbewertet werden, da jeweils verschiedene Studien einbezogen sowie unterschiedliche Methoden zugrunde gelegt werden und deshalb unterschiedliche Aussagen durchaus möglich sind (Lieberman et al. 2005; Maier und Möller 2005; Turner et al. 2009). Metaanalysen, in deren Rahmen auch zwischen leichteren und schwereren Depressionen unterschieden worden war, erbrachten gewisse Hinweise für eine bessere Wirksamkeit der Trizyklika (Amitriptylin und Clomipramin in einer Dosierung von mehr als 100 mg/d) bei schweren Depressionen (Level A = größte Evidenz, Kap. 12; Anderson 2000, 2001; APA 2000; Barbui et al. 2004). Jedoch ergab eine andere Metaanalyse mit einer geringeren Anzahl randomisierter kontrollierter Studien und einer anderen Methodik, dass die stärkere Wirksamkeit der Trizyklika im Vergleich zu SSRI keine statistische Signifikanz erreicht (Geddes et al. 2002).
Insgesamt lässt sich aus den vorliegenden Analysen nicht schließen, dass Antidepressiva der 3. Generation weniger wirksam sind als die klassischen Trizyklika (Anderson 2000; Barbui 2002; Geddes et al. 2002). Im Vergleich der Antidepressiva der 3. Generation untereinander scheinen sich hingegen, in Bezug auf die Wirkstärke und das Erreichen der Vollremission, Vorteile für Venlafaxin und teilweise Duloxetin (Anderson 2001; Thase 2001; Thase et al. 2003, 2004; Smith et al. 2002; Volz 2006; Machado et al. 2006; Nemeroff et al. 2008), Escitalopram (Kennedy et al. 2006; Montgomery et al. 2007; Cipriani et al. 2009) bzw. Mirtazapin und Agomelatin (Khoo et al. 2015) im Vergleich zu SSRI abzuzeichnen. In einer aktuellen Netzwerkmetaanalyse von Cipriani et al. (2018) waren alle 21 untersuchten Antidepressiva wirksamer als Placebo mit Odds Ratios zwischen 2.13 für Amitriptylin und 1.37 für Reboxetin. Hinsichtlich der Verträglichkeit waren nur Agomelatin (OR 0.84) und Fluoxetin (OR 0.88) mit einer geringeren Anzahl von Dropouts assoziiert als Placebo, Clomipramin schnitt diesbezüglich von allen untersuchten Antidepressiva am schlechtesten ab und auch schlechter als Placebo (OR 1.30). SSRI sind im Allgemeinen sicherer und besser verträglich als Trizyklika, da sie weniger anticholinerge und kardiovaskuläre Nebenwirkungen besitzen (Level A; Mace und Taylor 2000; Peretti et al. 2000) und sie zeigen in randomisierten Studien eine etwas geringere Abbrecherrate (Level A; Anderson 2000; Peretti et al. 2000).
Mittelgradige depressive Episode
Auch bei mittelgradigen depressiven Episoden mit und ohne somatische Symptome ist die Gabe eines Antidepressivums eine wirksame Therapieform. Für Trizyklika, MAO-Hemmer und neuere Antidepressiva gelten die gleichen Gesichtspunkte, die bei der Therapie der schweren Episode dargestellt wurden.
Leichte depressive Episode
Bei leichten Depressionen ist ein Unterschied zwischen Antidepressiva und Placebo statistisch nicht nachweisbar, sodass nur sehr wenige Patienten von einer Behandlung mit Antidepressiva profitieren dürften („leicht“ ist hierbei meist definiert als Ausgangswert von ≤ 15 auf der HAM-D-17-Skala) (Khan et al. 2002; Kirsch et al. 2008; DGPPN 2015; Fournier et al. 2010).
Depressive Episoden mit psychotischen Symptomen
Wijkstra et al. (2015) kommen in einer aktuellen Cochrane-Metaanalyse zu dem Ergebnis, dass eine antidepressiv-antipsychotische Augmentationstherapie in der Behandlung psychotischer Depressionen sowohl einer antidepressiven Monotherapie wie auch Placebo signifikant überlegen ist. Eine klinische Wirksamkeit scheint dabei sowohl bei einer Augmentation von SSRIs mit klassischen Neuroleptika (Rothschild et al. 1993) wie auch mit atypischen Neuroleptika (Rothschild et al. 2004; Adson et al. 2004; Farahani und Correll 2012) gegeben.
Depressive Episode im Rahmen einer bipolaren affektiven Störung
Grundbaustein der Behandlung bipolarer Patienten stellt die langfristige, möglichst ununterbrochene Einnahme eines Stimmungsstabilisierers („Mood Stabilizer“) dar, sowohl während akuter Episoden als auch während symptomfreier Intervalle (Bauer et al. 2002). Die Frage, ob bei der akuten bipolaren Depression zusätzlich Antidepressiva verabreicht werden sollen, wird in der Literatur ausgesprochen kontrovers diskutiert (Thase 2006; Sachs et al. 2007; Goodwin et al. 2008; Vieta 2008; Ghaemi et al. 2008a, b; Nivoli et al. 2011; Sidor und Macqueen 2011; Baldessarini et al. 2018). Sachs (2000), Comptom und Nemeroff (2000), Grunze et al. (2002), Goodwin (2003) und Möller et al. (2006) befürworten die zusätzliche Gabe eines Antidepressivums, die APA (2002) und Calabrese et al. (2004) empfehlen primär eine Therapie ausschließlich mit Mood Stabilizern bzw. Quetiapin (d. h. keine Antidepressiva). Die derzeit aktuellen Leitlinien zur medikamentösen Behandlung bipolarer Depressionen, werden ausführlich in dem Beitrag „Medikamentöse Therapien bei bipolaren Störungen“ (Kap. 13) dargestellt.
Wenngleich Antidepressiva einen Umschlag der Stimmung in die Manie („switch“) hervorrufen können (Grunze 2008), unterscheidet sich die Behandlung bipolar depressiver Patienten in der klinischen Praxis nicht grundsätzlich von der unipolar Depressiver. Antidepressiva scheinen in der Behandlung beider Depressionsformen vergleichbar wirksam (Möller et al. 2001; Vieta et al. 2002; Post et al. 2003; Leverich et al. 2006).
Dies betrifft auch die Dauer einer zusätzlichen Antidepressiva-Therapie, sofern der Patient anamnestisch nicht ein hohes „Switch-Risiko“ (Umschlagen der Stimmung in die Manie unter Antidepressiva-Therapie) aufweist (Altshuler et al. 2003; Grunze 2008). Eine Metaanalyse der bisher vorliegenden Untersuchungen (Gijsman et al. 2004) weist darauf hin, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer nur bei 3,2 %, hingegen trizyklische Antidepressiva bei 10,0 % der bipolar depressiven Patienten einen Umschwung in die Manie hervorrufen. Daraus wäre zu schließen, dass alle Antidepressiva bei bipolar depressiv Erkrankten ein geringes Risiko für einen Umschlag in die Manie beinhalten, SSRI gegenüber den klassischen trizyklischen Antidepressiva jedoch bevorzugt werden sollten (Compton und Nemeroff 2000; Gijsman et al. 2004). Möglicherweise besitzt auch Venlafaxin ein höheres „Switch-Risiko“ als SSRI bzw. Bupropion (Vieta et al. 2002; Leverich et al. 2006).
Depressive Episode im Rahmen eines Rapid Cycling bei bipolar affektiver Störung (RCBD)
Rapid Cycling bedeutet vier oder mehr affektive Episoden pro Jahr (Kupka et al. 2003; Grunze 2008): Es erscheint mit gleicher Häufigkeit bei den bipolaren Störungen Typ I und Typ II, 80–95 % der Patienten sind Frauen (Tondo et al. 1998). Rapid Cycling stellt in der Regel eine – oft zeitlich begrenzte – Phasenzunahme innerhalb des Erkrankungsverlaufs dar (Post et al. 2000).
Es gibt seit langem gut begründete Hinweise dafür, dass Antidepressiva ein Rapid Cycling auslösen können. Dabei wurde oft spekuliert, dass evtl. der Typus eines Antidepressivums für die Induktion eines Rapid Cycling ausschlaggebend sein kann. Nach Untersuchungen, die einen Zusammenhang zwischen antidepressiver Therapie mit Rapid Cycling postulieren, sind – mit Ausnahme von Trazodon und Bupropion – alle gängigen Antidepressiva (Trizyklika, MAO-Hemmer, neuere Antidepressiva) mit einer Induktion bzw. Verschlechterung eines Rapid Cycling assoziiert (Post et al. 2000; Calabrese et al. 2001; APA 2002). Bei Patienten mit Rapid Cycling sollte auch nach den CANMAT-Leitlinien eine Behandlung mit Antidepressiva vermieden werden (Yatham et al. 2009).
Es gibt aber auch viele Argumente gegen ein durch Antidepressiva induziertes Rapid Cycling, z. B. wurde Rapid Cycling bereits in der Zeit vor den Psychopharmaka beobachtet. Zusammenfassend ist noch kein abschließendes Urteil über ein durch Antidepressivabehandlung induziertes Rapid Cycling bei bipolaren Erkrankungen möglich.
Ein Absetzen der Antidepressiva wird vorgeschlagen, wenn eine Verkürzung der Episoden oder ein Umschlag in die Manie kurz nach Beginn einer antidepressiven Therapie auftritt. Darüber hinaus wird eine Kombinationstherapie der Antidepressiva mit Valproat oder Lamotrigin dringend empfohlen (Grunze et al. 2002), wenn eine antidepressive Therapie für notwendig erachtet wird.
Andere depressive Episode (atypische Depression)
Während der vergangenen Jahrzehnte wurde der Begriff „atypische Depression“ verwandt, um verschiedene, von den „typischen“ endogenen Depressionen abweichende depressive Zustandsbilder zu beschreiben. Während in der ICD-10 die atypische Depression unter der Rubrik F 32.8 (andere depressive Episode) lediglich als Ausschlussdiagnose für Personen mit depressiven Syndromen aufgeführt wird, die nicht als eine typische oder eine andere spezifische affektive Störung oder als Anpassungsstörung diagnostiziert werden können, wurden die Begriffe der atypischen Depression und der hysteroiden Dysphorie von Klein (1964) sowie West und Dally (1959) geprägt. Charakteristika dieser nahezu bedeutungsgleichen Depressionsformen sind (Angst et al. 2006):
  • histrionisch-verführerische Verhaltensweisen

  • ausgeprägte interpersonale Kränkbarkeit („reaction sensitivity“)

  • Auslenkbarkeit der Stimmung während der depressiven Episode

  • dramatische Stimmungseinbrüche mit bleierner Müdigkeit

  • Rückzugstendenzen ins Bett, Hyperphagie und Hypersomnie.

Bei der Behandlung von Patienten mit atypischen Depressionen sollte die Anamneseerhebung hinsichtlich vorausgegangener hypomaner Phasen äußerst sorgfältig erfolgen, da eine deutliche Überschneidung mit Patienten mit bipolaren Störungen Typ II (rezidivierende Depressionen mit Hypomanien) besteht (Angst et al. 2006).
MAO-Hemmer
West und Dally (1959) berichteten erstmals, dass MAO-Hemmer bei der Behandlung „MAO-HemmerDepressionnichtendogener“ oder „atypischer“ Depressionen einen deutlicheren therapeutischen Erfolg zeigen als bei endogenen Depressionen. In den folgenden Jahrzehnten wurde die Wirksamkeit der MAO-Hemmer in der Therapie atypischer Depressionen mehrfach bestätigt.
Einer Metaanalyse von Henkel et al. (2006) zufolge scheinen MAO-Hemmer in der Behandlung atypischer Depressionen wirksamer zu sein als trizyklische Antidepressiva. In den Leitlinien der APA (2000) und der Canadian Psychiatric Association (2001) werden MAO-Hemmer weiterhin als Mittel der ersten bzw. zweiten Wahl in der Behandlung atypischer Depressionen aufgeführt, auch Menkes et al. (2016) weisen auf die Bedeutung der MAO-Hemmer bei der Behandlung atypischer und „therapieresistenter“ Depressionen hin.
Probleme der Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern liegen vor allem in der Notwendigkeit einer tyraminarmen Diät und im Interaktionspotenzial mit anderen Pharmaka (z. B. Serotonin-Syndrom) (Riederer et al. 2004; Youdim und Weinstock 2004; Köhler et al. 2014).
Erhaltungstherapie bei depressiven Episoden und Rezidivprophylaxe
Depression, PharmakotherapieErhaltungstherapieKupfer veranschaulichte 1991 die drei Behandlungsphasen einer Depression (Akuttherapie, Erhaltungstherapie, Rezidivprophylaxe; Abb. 10.1).
Eine antidepressive Therapie ist zunächst auf jeden Fall bis zum völligen Abklingen einer depressiven Symptomatik durchzuführen. Nach erfolgreicher Therapie sollte das Antidepressivum im Rahmen einer Erhaltungstherapie über 6 Monate beibehalten werden (Bauer et al. 2002; Keller 1999). Einige Autoren empfehlen jedoch eine Erhaltungstherapie von bis zu 9 Monaten (Hirschfeld 2001; Rush und Kupfer 2001).
Bei Patienten mit einer Anamnese lang anhaltender depressiver Episoden sollte die Erhaltungstherapie länger als 6–9 Monate andauern. Da residuale Symptome (partielle Remission) starke Prädiktoren für einen nachfolgenden frühen Rückfall sind, wird allgemein empfohlen, die Behandlung bis zum völligen Abklingen dieser Symptome durchzuführen. Die Erhaltungstherapie einer psychotischen Depression sollte ebenfalls länger andauern als die einer nicht psychotischen Depression. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls hängt im Wesentlichen mit der Anzahl der vorausgegangenen depressiven Phasen sowie der Schwere der gegenwärtigen depressiven Phase zusammen (APA 2000, 2010; Solomon et al. 2000).
Eine Erhaltungstherapie mit einem Antidepressivum ist auch dann indiziert, wenn gleichzeitig eine Lithiumprophylaxe eingeleitet werden soll, weil der vollständige prophylaktische Effekt des Lithiums frühestens nach 6 Monaten eintritt. Eine Erhaltungstherapie sollte mit der Dosis des Antidepressivums durchgeführt werden, mit der ein Abklingen des depressiven Syndroms erreicht wurde. Eine Dosisreduktion im Rahmen einer Erhaltungstherapie birgt häufig die Gefahr eines Rückfalls in sich (Papakostas et al. 2007). Bei Patienten mit fehlender Restitutio ad integrum, bei denen also Restsymptome zurückbleiben, ist eine Fortführung der antidepressiven Therapie in adäquater Dosis zur Symptomsuppression auf jeden Fall indiziert.
Über den Effekt einer Erhaltungstherapie mit trizyklischen Antidepressiva gibt es einige Studien, die über durchweg positive Resultate berichten (Zusammenfassungen: Hirschfeld 2001; Geddes et al. 2003). In all diesen Studien war die Rückfallrate für Patienten unter Placebo signifikant höher als für Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva, MAO-Hemmern oder Lithium behandelt worden waren. Zusammengefasst erlitten in der Placebogruppe etwa 50 % und in der aktiven Behandlungsgruppe nur 20 % der Patienten einen Rückfall. In der Placebogruppe traten die meisten depressiven Syndrome relativ rasch nach Absetzen der Antidepressiva wieder auf, meist zwischen 1 und 12 Wochen nach Absetzen dieser Substanzen.
In zahlreichen placebokontrollierten Doppelblindstudien konnte auch überzeugend die Wirksamkeit der neueren Antidepressiva (Hansen et al. 2008, Borges et al. 2014) in der Erhaltungstherapie gezeigt werden. Eine vor kurzem veröffentlichte Cochrane-Analyse belegt zudem die Vorteile einer antidepressiven Erhaltungstherapie über 12 Monate bei älteren depressiven Patienten (Wilkinson und Izmeth 2016).
Es ist zu empfehlen, im Rahmen einer Erhaltungstherapie das in der Akuttherapie wirksame Antidepressivum weiter zu verordnen. Dabei ist unter allen Umständen zu beachten, dass die Dosis dieses Antidepressivums nicht reduziert werden sollte (Level A; Paykel 2001; Rush und Kupfer 2001; Thase 1999). Tritt während der Erhaltungstherapie kein Rückfall auf, sollte anschließend die antidepressive Medikation schrittweise und vorsichtig reduziert werden, wobei ein sorgfältiges Monitoring der Patienten während und sofort nach dem Absetzen empfohlen wird, um die Stabilität der Remission zu verifizieren (APA 2000, 2010). Sollte die schrittweise Reduktion zu einem Wiederauftreten von depressiven Symptomen führen, müssen die Antidepressiva in ihrer ursprünglichen Dosis für mindestens weitere 6 Monate verordnet werden, bevor ein schrittweises Absetzen erneut in Erwägung gezogen wird.
Pharmakotherapie der Rezidivprophylaxe
Depression, PharmakotherapieRezidivprophylaxeDie Pharmakotherapie ist die am besten untersuchte Behandlungsform bei der langfristigen Behandlung von rezidivierenden unipolaren Depressionen (Bauer et al. 2002). Die Datenlage ist am besten für Antidepressiva und Lithium, die sich in der Mehrzahl der kontrollierten Studien zur Rezidivprophylaxe als wirksam erwiesen haben (AHCPR 1999; Davis et al. 1999; Cipriani et al. 2006).
Erste Wahl bei der Rezidivprophylaxe der Major Depression ist in der Regel das Antidepressivum, mit dem während der Akut- und Erhaltungstherapie eine Remission erzielt wurde. Die Mehrzahl der depressiven Patienten erhält während der Akut- und Erhaltungstherapie Antidepressiva. Die beste Behandlungsempfehlung, um ein Wiederauftreten depressiver Symptome zu verhindern, ist, die antidepressive Therapie in der Phasenprophylaxe in derselben Dosierung fortzusetzen wie in den vorangegangenen Behandlungsphasen. In einer Analyse von fünf randomisierten doppelblinden Studien zeigten die Patienten, die nur die Hälfte der Dosis der Akutbehandlung mit Imipramin, Maprotilin, Amineptin, Paroxetin und Phenelzin erhalten hatten, signifikant höhere Rezidivraten (Papakostas et al. 2007).
Randomisierte placebokontrollierte Studien (meist über 1–2 Jahre) zeigen, dass u. a. TZA, irreversible MAOI und neuere Antidepressiva wie SSRI, SSNRI und andere wirksam sind und Rezidive verhindern können. Eine Untersuchung von Lepine und Mitarbeitern (2004) bei Patienten, die bereits mindestens drei depressive Episoden erlitten hatten, wurde die Wirksamkeit einer Rezidivprophylaxe mit einem SSRI (Sertralin) im Vergleich mit Placebo über einen Zeitraum von 18 Monaten untersucht, wobei nur Patienten eingeschlossen wurden, die zuvor remittiert und auch über 2 Monate ohne Gabe eines Antidepressivums, d. h. unter Placebobehandlung keinen raschen Rückfall nach Absetzen der vorherigen antidepressiven Behandlung erlitten hatten (Abb. 10.2). Das Risiko des Wiederauftretens einer depressiven Episode konnte durch Gabe von Sertralin etwa halbiert werden (17 % unter Sertralin vs. 33 % unter Placebo). Eine Metaanalyse aller bis zum Jahr 2003 veröffentlichten Studien zur Rezidivprophylaxe im Anschluss an eine Erhaltungstherapie fand ein Risiko von Wiedererkrankungen von knapp 25 % unter Antidepressiva im Vergleich zu 62 % (!) unter Placebo innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren (Geddes et al. 2003; Abb. 10.3), eine weitere Metaanalyse aller bis zum Jahr 2006 veröffentlichten Studien zur Rezidivprophylaxe (1 Jahr oder mehr) im Anschluss an eine Erhaltungstherapie bestätigt ebenfalls nachdrücklich die Wirksamkeit neuer Antidepressiva (Hansen et al. 2008). Buoli et al. (2015) berichteten über eine geringere Wirksamkeit von Bupropion und Fluvoxamin im Vergleich zu anderen Antidepressiva in der Langzeitbehandlung (24 Monate) depressiver Erkrankungen. Diese Ergebnisse bedürfen jedoch der Bestätigung durch RCTs mit großen Patientenkollektiven.
Wirkeintritt
Depression, PharmakotherapieWirkeintrittDie antidepressive Wirkung tritt gelegentlich bereits nach 1 Woche, meist aber erst nach 3–4 Wochen ein, sodass ein Umsetzen der antidepressiven Medikation wegen Wirkungslosigkeit nach der 4. Behandlungswoche erfolgen sollte. Über den üblicherweise verzögerten antidepressiven Wirkungseintritt müssen die Patienten vor Behandlungsbeginn ausführlich aufgeklärt werden, damit sie nicht vorzeitig wegen auftretender Nebenwirkungen und ausbleibender Wirkung eine Antidepressivabehandlung abbrechen.
Stassen et al. (1996), Nierenberg et al. (2000), Pasternak und Zimmerman (2005) und Papakostas et al. (2006) erwarten eine adäquate antidepressive Wirkung in aller Regel in den ersten beiden Behandlungswochen und ordnen spätere Besserungen eher der Spontanremission zu. In einer von Taylor et al. (2006) veröffentlichten Metaanalyse placebokontrollierter Doppelblindstudien mit SSRI in der Behandlung depressiver Störungen ließ sich feststellen, dass der antidepressive Effekt in der ersten Behandlungswoche am größten ist und mit jeder weiteren Woche abnimmt. Ein Drittel des gesamten therapeutischen Effekts nach 6 Wochen war somit bereits in der ersten Woche erkennbar. Beobachtet man in den ersten 3 Wochen der Behandlung keinerlei Zeichen einer Besserung, so sinkt die Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Ansprechens unter 10 %; spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte eine Modifikation durch Dosiserhöhung, Kombination oder Augmentation oder Wechsel des Antidepressivums erfolgen, um eine unnötig lange und letztlich nicht zielführende Behandlung zu vermeiden.
Es bestehen Hinweise, dass sich bestimmte Antidepressiva hinsichtlich ihres Wirkungseintritts unterscheiden könnten, aber die meisten dieser Befunde sind nicht konsistent mit den Ergebnissen anderer Studien (Blier 2003; Montgomery et al. 2002; Papakostas et al. 2006).
Evaluation der Wirksamkeit
Depression, PharmakotherapieWirksamkeitUm die klinische Wirksamkeit einer antidepressiven Behandlung zu evaluieren, muss ein Antidepressivum über einen klar definierten Zeitraum verabreicht und anschließend das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung (Response) entsprechend erfasst werden. Hierzu erscheinen die gängigen Fremdbeurteilungsskalen wie CGI (klinischer Gesamteindruck), HAMD (Hamilton-Depressionsskala) und MADRS (Montgomery-Asberg-Depressionsskala) am besten geeignet. Als Non-Response wird üblicherweise eine 25-prozentige Besserung oder weniger, als partielle Response eine zwischen 26 und 49 % liegende Besserung und als Response eine mindestens 50-prozentige Besserung oder mehr definiert (Hirschfeld et al. 2002). Eine Remission wird üblicherweise auf der MADRS mit einem Gesamtscore von ≤ 10 und auf der HAMD-Skala mit einem Gesamtscore von ≤ 7 definiert.
In den letzten Jahren wird zunehmend kontrovers diskutiert, ob die Definition einer Response als 50-prozentige Besserung oder mehr im Vergleich mit dem Ausgangswert einer gängigen Depressionsskala als Kriterium für den Therapieerfolg ausreichend ist, insbesondere bei Patienten mit schweren Depressionen. So bleibt bei diesen Patienten z. B. bei einer 50-prozentigen Besserung auf der HAMD-Skala ein beträchtliches Ausmaß an depressiver Symptomatik weiter bestehen. Diese noch bestehende Symptomatik steht in einem deutlichen Zusammenhang mit einer schlechten Langzeitprognose (Judd et al. 2000). Deshalb wird in den letzten Jahren in der psychopharmakologischen Therapieforschung depressiver Störungen zunehmend die Remission als Zielkriterium bevorzugt. Selbst Patienten, auf welche die Kriterien für eine vollständige Remission im Sinne eines definierten Cut-Off-Scores einer Depressionsskala zutreffen, können immer noch Symptome zeigen. Diese bestehen neben depressiver Restsymptomatik häufig aus Angst und Reizbarkeit mit persistierender sozialer Dysfunktion (Nierenberg et al. 1999). In Studien, die als Remissionskriterium einen Wert ≤ 7 auf der HAMD-Skala definierten, blieb bei einem Drittel der Patienten ein gewisses Ausmaß der Symptomatik noch bestehen.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Remission, wie oben definiert, nicht als Synonym für einen vollständig symptomfreien Zustand angesehen werden kann. Bei der Auswahl einer antidepressiven Substanz und der Festlegung der Ergebnisse einer Behandlung erscheint es daher wichtig, andere Aspekte, wie Lebensqualität, Kognition und psychosoziale Adaptation, mit zu berücksichtigen.
Therapieform und Dosierung
Therapieform
In der Regel sollte eine Antidepressiva-Therapie als Monotherapie durchgeführt werden. Eine Kombinationsbehandlung mit Neuroleptika oder Tranquilizern sollte nur bei spezieller Indikation in Betracht gezogen werden. Dazu sind wahnhaft-depressive Syndrome, depressiv-suizidale Syndrome, schwer agitiert depressive bzw. depressiv-ängstliche Syndrome sowie therapieresistente Depressionen zu zählen. Die Vorteile einer Kombinationsbehandlung zweier Antidepressiva sind bisher nur für die Kombinationen eines SSRI, SSNRI, SNDRI mit Mirtazapin gut belegt (Übersichten: Dodd et al. 2005; Schmauß und Messer 2009).
Dosierung
Depression, PharmakotherapieDosierungInitialdosis, Standardtagesdosis: Antidepressiva werden im Allgemeinen einschleichend dosiert. Vor allem bei ambulanten Patienten sollte eine Therapie in den ersten 3 Tagen mit einer niedrigen Dosis beginnen. Die mittlere Tagesdosierung sollte dann zwischen dem 4. und 6. Behandlungstag erreicht werden. Falls eine Sedierung erwünscht ist, können entsprechend wirksame Antidepressiva auch schneller höher dosiert werden.
Trizyklische Antidepressiva werden in Deutschland üblicherweise bei körperlich gesunden Patienten in einer Dosis von 75–150 mg verordnet, bei ungenügender Therapie-Response sollte 150 mg und mehr einer Substanz eingesetzt werden.
Bollini et al. (1999) führen als Ergebnisse eines systematischen Reviews an, dass sich die Symptomatik bei etwa 50 % der depressiven Patienten bei einer Dosis von 100–200 mg Imipramin deutlich besserte. Durch eine höhere Dosierung ließ sich zwar die Wirksamkeit steigern, es traten dann jedoch gehäuft unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf.
Einen Überblick über Initialdosis, Standardtagesdosis sowie Maximaldosis der zurzeit in Deutschland befindlichen Antidepressiva gibt Tab. 10.2. Bei Alterspatienten oder Vorliegen somatischer Erkrankungen liegen die Initial- und Standardtagesdosis bei 30–50 % der üblichen Dosis (Bauer et al. 2002; Schmauß 2003). Die Standardtagesdosis sollte wenigstens 3 Wochen beibehalten werden, falls nicht Nebenwirkungen dagegen sprechen und ein sichtbarer Therapieerfolg ausbleibt. Therapieresistenz ist häufig auf eine Unterdosierung, seltener auf eine Überdosierung zurückzuführen.
Bei neueren Antidepressiva gestaltet sich die Dosierung einfacher als bei den klassischen Antidepressiva, da nicht mehr zwangsläufig aufdosiert werden muss, sondern eine adäquate Dosis bereits ab dem ersten Tag bzw. innerhalb weniger Tage verabreicht werden kann.
Dosisverteilung
Meist werden Antidepressiva AntidepressivaDosisverteilungdreimal über den Tag verteilt gegeben. Aufgrund der langen Halbwertszeit der Antidepressiva oder/und ihrer Metaboliten ist aber eine Dosisverteilung auf zweimal oder nur einmal täglich gerechtfertigt. Die Einnahme etwa 1 Stunde vor dem Schlafengehen ist zu bevorzugen, wenn es sich um ein sedierendes bzw. nicht aktivierendes Antidepressivum handelt. Dadurch werden Schlafstörungen günstig beeinflusst und Nebenwirkungen von Patienten in geringerem Ausmaß wahrgenommen. Untersuchungen zur Compliance zeigen, dass die Einnahmezuverlässigkeit deutlich zunimmt, wenn die Gesamttagesdosis auf zwei oder sogar nur auf eine Einzeldosis verteilt wird.
Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzklassen
Umfassende Übersichten zu Wirkunterschieden zwischen den einzelnen Substanzklassen geben Schmauß und Messer (2005) und Baghai et al. (2011).
SSRI vs. Trizyklika
AntidepressivaSubstanzklassenDie Ergebnisse einer Reihe von Studien deuten darauf hin, dass SSRI im Allgemeinen sicherer und besser verträglich sind als Trizyklika, da sie weniger anticholinerge und kardiovaskuläre Nebenwirkungen besitzen (Mace und Taylor 2000; Peretti et al. 2000). SSRI zeigen in randomisierten Studien eine etwas geringere Abbrechrate als Trizyklika (AHCPR 1999; Anderson 2000; Bech et al. 2000; Peretti et al. 2000). Einige metaanalytische Untersuchungen, die sich direkt mit dem Vergleich der klinischen Wirksamkeit von SSRI und Trizyklika beschäftigen, liegen vor. AHCPR (1999), Anderson (2000) Freemantle et al. (2000) und Geddes et al. (2002) untersuchten randomisierte kontrollierte Studien, in denen SSRI mit anderen Antidepressiva (vor allem Trizyklika) in der Behandlung depressiver Patienten verglichen wurden und fanden keinen Hinweis auf statistisch oder klinisch signifikante Unterschiede zwischen diesen Antidepressivagruppen.
SSRI vs. Venlafaxin
In einer Metaanalyse aller Studien, in denen SSRI mit Venlafaxin verglichen wurden, kamen Thase et al. (2001) zu dem Ergebnis, dass mit Venlafaxin höhere Remissionsraten erreicht werden als mit SSRI oder Placebo. Diese postulierte überlegene Wirksamkeit wurde dem „dualen Wirkungsmechanismus“ von Venlafaxin attributiert. Weil diese Metaanalyse häufig als Argument für die Evidenz der Überlegenheit dualer Antidepressiva herangezogen wird, wurde von Schmauß und Messer (2005) eine genauere Analyse der Daten durchgeführt. In der Zusammenschau der einzelnen in die Metaanalyse (Thase et al. 2001) integrierten Studien lässt sich festhalten, dass bei keiner dieser Studien der Vergleich von Venlafaxin mit SSRI in den Remissionsraten als primärer Ergebnisparameter definiert war. Darüber hinaus sind die Studien äußerst inhomogen bezüglich Design, Behandlungsdauer, jeweiliger Patientenpopulation sowie Dosierungen der verwendeten Antidepressiva. Harvey et al. (2000) weisen darauf hin, dass die in den Studien verwendeten Dosen von Venlafaxin nicht hoch genug waren, um überhaupt einen Einfluss auf die noradrenerge Neurotransmission zu erzielen. In dieser Hinsicht erscheint Venlafaxin somit auch nicht als die „ideale“ Substanz, um die Hypothese der besseren Wirksamkeit bei dualem Wirkmechanismus im Vergleich mit nur einem Wirkmechanismus (SSRI) zu prüfen (Debonnel et al. 2006), Duloxetin bzw. Milnacipran wären hier zu präferieren (Detke et al 2002; Hirschfeld und Vornik 2004). Papakostas und Fava (2007) konnten dabei in einer Metaanalyse von 6 Studien jedoch keine Überlegenheit von Milnacipan über SSRI feststellen.
Smith et al. (2002) stellten in einer umfassenden und sorgfältigen Metaanalyse, eine statistisch signifikante Überlegenheit für Venlafaxin mit einer Effektstärke von −0,14 fest. Hansen et al. (2005) kamen in ihrer systematischen Übersicht zu dem Ergebnis, dass nur drei von 24 Head-to-head-Vergleichsstudien eine signifikante Überlegenheit von Venlafaxin über einen SSRI (in allen drei Studien Fluoxetin) zeigten und grenzen die in einigen Metaanalysen gezeigte Überlegenheit von Venlafaxin über SSRI auf eine Überlegenheit über Fluoxetin ein. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen Nemeroff et al. (2008), während Weinmann et al. (2008) in einer Metaanalyse über 17 Studien keine statistisch signifikante Überlegenheit von Venlafaxin über SSRI feststellten.
Nach bisher vorliegenden kontrollierten Doppelblindstudien ist Escitalopram, der bisher selektivste SSRI, vergleichbar wirksam wie Venlafaxin in Dosierungen bis zu 225 mg/d, zeigt jedoch etwas weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Bielski et al. 2003; Montgomery et al. 2004; Kennedy et al. 2006). Bei der Behandlung schwerer Depressionen scheint Escitalopram nach bisher vorliegenden Untersuchungen Vorteile gegenüber anderen Antidepressiva zu besitzen (Boulenger et al. 2006; Lam und Andersen 2006; Montgomery et al. 2007).
SSRI vs. SSRI
Es existieren nur wenige Studien, in denen die Wirksamkeit verschiedener SSRI placebokontrolliert und randomisiert miteinander verglichen wurde.
SSRI hemmen zwar alle die Serotonin-Wiederaufnahme, unterscheiden sich aber strukturell, pharmakologisch und auch pharmakokinetisch recht deutlich. Jeder der verfügbaren SSRI hat ein unterschiedliches Rezeptoraktivitätsprofil und kann klinisch möglicherweise unterschiedlich eingesetzt werden.
In einer der vier bisher veröffentlichten placebokontrollierten SSRI-vs.-SSRI-Studien konnte sowohl für Fluoxetin als auch für Paroxetin ein im Vergleich zu Placebo signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit, jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden aktiven Substanzen gezeigt werden. Dieses Ergebnis wurde von Hansen et al. (2005) in einem systematischen Review bestätigt. In zwei placebokontrollierten Studien – Escitalopram vs. Citalopram – wurde gezeigt, dass Escitalopram zum einen klinische Vorteile gegenüber Citalopram besitzen kann, zum anderen früher als Citalopram der Gabe von Placebo signifikant überlegen ist (Burke et al. 2002; Lepola et al. 2003).
Cipriani et al. (2009) verglichen in einer Metaanalyse 117 randomisierter kontrollierter Studien mit 2 528 Patienten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwölf neuen Antidepressiva und kamen zu dem Ergebnis, dass Mirtazapin, Escitalopram, Venlafaxin und Sertralin signifikant wirksamer als die anderen neueren Antidepressiva (Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Milnacipram, Paroxetin und Reboxetin) sind und Escitalopram und Sertralin das beste Verträglichkeitsprofil aller untersuchten Substanzen besitzen. Gartlehner et al. (2011) hingegen kamen zu dem Ergebnis, dass keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den untersuchten neueren Antidepressiva bestehen und daher kein spezifisches Antidepressivum empfohlen werden kann. In einer Netzwerkanalyse stellten Khoo et al. (2015) fest, dass Agomelatin, Escitalopram und Mirtazapin Vorteile in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu anderen neueren Antidepressiva (SSRIs, SSNRIs, Trazodon) besitzen.
Wirksamkeit von Johanniskraut
Es gibt Hinweise aus einer großen Anzahl kontrollierter Studien, dass Johanniskraut (JohanniskrautDepressionHypericum perforatum) in der Behandlung leichter bis moderater depressiver Störungen Placebo signifikant überlegen ist (Kim et al. 1999; Williams et al. 2000; Lecrubier et al. 2002). Während sich in einer placebokontrollierten Multicenterstudie keine Vorteile von Johanniskraut im Vergleich zu Placebobehandlung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression fanden (Shelton et al. 2001), konnten Szegedi et al. (2005) – in einer nicht placebokontrollierten Studie – auch bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer Depressionen eine vergleichbare Wirksamkeit und eine bessere Verträglichkeit vs. Paroxetin zeigen.
Linde et al. (2005) weisen in ihrer Metaanalyse auf eine inkonsistente und verwirrende Datenlage bzw. Evidenz bezüglich der antidepressiven Wirksamkeit von Johanniskraut hin. So zeigen größere placebokontrollierte Studien bei Patienten mit einer Major Depression nur minimale Effekte im Vergleich zu Placebo, während kleinere – und meist ältere – Studien, die sich diagnostisch nicht auf eine Major Depression beschränkten, weitaus deutlichere Effekte zeigen. Hauptproblem ist, dass für diese pflanzlichen Zubereitungen erhebliche Standardisierungsprobleme mit stark schwankenden Dosen der möglicherweise bioaktiven Substanzen (z. B. Hypericin und Hyperforin) bestehen (Butterweck 2003).
Leitlinien und Therapiealgorithmen
Als ein Mittel zur Optimierung DepressionLeitliniender Behandlung depressiver Erkrankungen gelten Leitlinien und Therapiealgorithmen. Bei Letzteren handelt es sich um explizite und systematisierte Behandlungsprotokolle, die standardisierte Handlungsanweisungen für therapeutische Entscheidungen, die Diagnosestellung, die Definition des Behandlungsziels sowie die Definition der Kontrollinstrumente und die Kontrolle des Therapieerfolgs in einem zeitlich festgelegten Rahmen enthalten. In den vergangenen Jahren haben die verschiedensten Verbände und Gesellschaften auf nationaler wie auf internationaler Ebene große Anstrengungen unternommen, Leitlinien zur Diagnostik und Therapie depressiver Störungen zu entwickeln. Derzeit steht eine ganze Reihe deutsch- (DGPPN 2015) und englischsprachiger Leitlinien (NICE 2004; APA 2010; CANMAT 2009) zur Verfügung. Nationale und internationale Studien liefern jedoch den Befund einer vielfach noch unzureichenden Leitlinienkonformität und von Varianzen in der Qualität (Menke und Gaebel 2005).
Nichtmedikamentöse somatische Therapieverfahren
Elektrokrampftherapie
Die Elektrokrampftherapie (EKT)DepressionElektrokrampftherapie DepressionElektrokrampftherapie (EKT)ist eine äußerst wirksame antidepressive Therapie, die in randomisierten, kontrollierten Studien einer Therapie mit trizyklischen Antidepressiva sogar überlegen war (Abrams 2002). Auch eine Metaanalyse von Pagnin et al. (2004) zeigt eine signifikante Überlegenheit der Elektrokrampftherapie über eine simulierte EKT, Placebo, Antidepressiva im Allgemeinen, aber auch Trizyklika und MAO-Hemmer. Aufgrund der möglichen Risiken der Anästhesie und dem Auftreten postiktaler Verwirrtheitszustände wird die Elektrokrampftherapie dennoch nicht als Therapie der ersten Wahl eingesetzt. In Deutschland ist der primäre Indikationsbereich der Elektrokrampftherapie bei der Behandlung der Depression weitestgehend die Therapieresistenz auf antidepressive Behandlung.
EKT kann jedoch auch als Behandlungsverfahren bei schwer depressiven Episoden mit psychotischen Symptomen, schwer depressiven Episoden mit psychomotorischer Verlangsamung oder bei ausgeprägt suizidalen Patienten in Betracht gezogen werden (APA 2000, 2010; Fink 2001; NICE 2004; UK ECT Review Group 2003). Unter EKT werden in bis zu 80 % der Fälle Remissionen erzielt mit einer maximalen Response nach 2–4 Wochen. Bei Patienten mit psychotischen Symptomen liegt die Remissionsrate unter EKT sogar bei ca. 90 % mit einer zu erwartenden deutlichen Entlastung des Patienten nach etwa 2 Wochen (Petrides et al. 2001). Zudem gibt es Hinweise, dass das Suizidrisiko durch EKT relativ rasch reduziert wird (Kellner et al. 2006).
Schlafentzugstherapie (Wachtherapie)
Die Schlafentzugstherapie (vollständiger Schlafentzug oder partieller Schlafentzug in der zweiten Nachthälfte) SchlafentzugstherapieDepressionkann im Laufe einer DepressionSchlafentzugBehandlung mit Antidepressiva als Add-On-Therapie durchgeführt werden, um eine schnellere und durchgreifende Besserung zu erzielen. Das Risiko des in der Regel nach der nächsten geschlafenen Nacht auftretenden Rückfalls lässt sich durch eine Vorverlagerung der Schlafphasen reduzieren (Voderholzer et al. 2003). Ob sich Response- und Remissionsraten nach 4 Wochen durch eine zusätzliche Schlafentzugsbehandlung verbessern lassen, ist bisher kaum in randomisierten, kontrollierten Studien geprüft worden.
Lichttherapie
Die LichttherapieDepressionWirksamkeit von DepressionLichttherapieLichttherapie bei saisonal abhängigen Stimmungsstörungen ist durch eine Metaanalyse aus 23 randomisiert kontrollierten Studien (Golden et al. 2005) gut belegt. Die Responserate auf Lichttherapie liegt bei saisonal abhängigen Stimmungsstörungen bei 60–90 %, wobei die Response innerhalb von 2–3 Wochen auftritt (Kennedy et al. 2001). Die Wirksamkeit von Lichttherapie für nicht-saisonal abhängige depressive Störungen wird jedoch sehr kontrovers diskutiert. Kontrollierte Studien zu dieser Fragestellung weisen häufig kleine Stichproben, relativ kurze Behandlungszeiten und widersprüchliche Ergebnisse auf. Entsprechend gibt es gegenwärtig keine ausreichenden Belege, um Lichttherapie für nicht saisonal abhängige Depressionen zu empfehlen. Dennoch kann ein Nutzen einer Add-On-Lichttherapie zur medikamentösen Therapie bei manchen depressiven Patienten angenommen werden.

Arzneimittelsicherheit und -verträglichkeit

Wie bereits dargestellt, sind die neueren Antidepressiva wie SSRI den Trizyklika bezüglich Verträglichkeit, Nebenwirkungen und Sicherheit bei Überdosierungen überlegen (AHCPR 1999). Die neueren Substanzen weisen weniger anticholinerge Nebenwirkungen und eine geringere kardiovaskuläre Toxizität als die Trizyklika auf, sind deshalb insbesondere bei ambulanten Patienten sowie bei Patienten mit somatischer Komorbidität Mittel der ersten Wahl.
Antidepressiva, trizyklische (TZA)NebenwirkungenNeben Miktions- und Akkommodationsstörungen zählen Subileus sowie pharmakogene Delirien zu den gravierenden Nebenwirkungen der Trizyklika. Die bei Patienten mit kardialen Erkrankungen und älteren Patienten wichtigsten kardiovaskulären Nebenwirkungen sind orthostatische Hypotonie, Herzfrequenzanstieg und Erregungsleitungsstörungen (elektrokardiografische Verlängerung der PQ-, QRS- und QT-Intervalle) (Alvarez und Pickworth 2003).
Bei den Serotonin-WiederaufnahmehemmerNebenwirkungenSSRI stehen gastrointestinale Nebenwirkungen wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen und Diarrhö im Vordergrund (Papakostas 2010). Vor allem bei höheren Dosierungen und Therapiebeginn sind gelegentlich innere Unruhe und Agitiertheit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und ein Zwangsgähnen zu beobachten. Selten können SSRI durch Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in die Thrombozyten das Auftreten von Blutungen begünstigen (Gelenberg 2005), besondere Vorsicht gilt bei älteren Patienten, einer Anamnese gastrointestinaler Blutungen oder bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (Dalton et al. 2003). Die SSRI Fluoxetin und Paroxetin sind Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP 2D6, Fluvoxamin ist Inhibitor von CYP 1A2 und CYP 2C19. Daher ist bei Kombination dieser Antidepressiva mit Pharmaka, die Substrate dieser CYPs sind, mit pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu rechnen. Vor allem bei älteren Patienten sind Hyponatriämien zu beachten, deren Auftreten durch entsprechende Komedikation, z. B. Diuretika, verstärkt werden kann.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten typischerweise überwiegend in den ersten Behandlungstagen auf und klingen im Laufe der Therapie ab. Zur Sicherung der Compliance sollten die Patienten über Art und Verlauf der Nebenwirkungen detailliert informiert werden. Unter trizyklischen Antidepressiva mit ausgeprägter anticholinerger Wirkkomponente können u. a. eine erektile Dysfunktion, unter SSRI vor allem eine verzögerte Ejakulation als sexuelle Nebenwirkungen beobachtet werden (Montejo et al. 2018). Die Raten für sexuelle Nebenwirkungen (Libidominderung, erektile Dysfunktion, verzögerte Ejakulation) unter allen SSRI liegen in den meisten Studien bei mindestens 30–40 % (Walther und Mahlberg 2006; Reichenpfader et al. 2013; Clayton et al. 2014; Leth-Moller et al. 2016; De Picker et al. 2014).
Anwendungsbeschränkungen und Kontraindikationen leiten sich vom Nebenwirkungsprofil, insbesondere von den anticholinergen Wirkeigenschaften, den Kombinations- und Wechselwirkungen der Antidepressiva, der Vorbehandlung sowie von der Komorbidität mit Einschränkungen von Alter, Geschlecht und Ernährungszustand der Patienten ab (DGPPN 2003; Carvalo et al. 2016).
Anwendungsbeschränkungen für alle Antidepressiva
Anwendungsbeschränkungen für alle AntidepressivaAnwendungsbeschränkungenAntidepressiva sind die Folgenden (DGPPN 2003):
  • Schilddrüsen- und Stoffwechselstörungen

  • hirnorganische Schädigung

  • Störung der Harnentleerung

  • Blutbildstörungen

  • Schwangerschaft (1. Trimenon) und Stillzeit.

Eine Übersicht der Nebenwirkungsprofile, spezieller unerwünschter Arzneimittelwirkungen und des Letalitätsrisikos bei Überdosierungen ist in Tab. 10.3 dargestellt.
Entzugssymptome nach Absetzen
Garner et al. haben bereits 1993 darauf hingewiesen, dass das Absetzen von trizyklischen Antidepressiva, trizyklische (TZA)EntzugssymptomeAntidepressiva zu Entzugssymptomen führen kann. In besonderem Maße wurden Entzugssyndrome auch nach Absetzen von SSRI und SSNRI beschrieben (Renoir 2013). Diese Absetzphänomene sind durch Schwindel, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, ein grippeähnliches Gefühl, Müdigkeit, Schlafstörungen und dysphorische Stimmung gekennzeichnet. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde von Fava et al. (2015) das Auftreten von Entzugssymptomen beim Absetzen von SSRI untersucht, dabei wurden Hinweise auf mögliche Absetzsymptome insbesondere bei Paroxetin identifiziert. Ob ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Absetzsymptome und einem erhöhten Wiedererkrankungsrisiko besteht, ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt unklar. Es ist jedoch zu empfehlen, Antidepressiva, insbesondere SSRI und Venlafaxin sowie Duloxetin langsam über Wochen auszuschleichen.
Induktion eines Restless-Legs-Syndroms
Restless-Legs-SyndromAntidepressivaRestless-Legs-SyndromKlinische Beobachtungen sprechen dafür, dass insbesondere Mirtazapin, aber auch SSRI, Venlafaxin und Duloxetin ein Restless-Legs-Syndrom induzieren bzw. ein bereits bestehendes verstärken können (Rottach et al. 2008; Kolla et al. 2018). Unklar bleibt in vielen Fällen, ob es sich um das Vollbild des RLS oder nur um ein PMLS (periodische Beinbewegungen im Schlaf) handelt. Bisher liegt jedoch keine systematische Erfassung dieser unerwünschten Arzneimittelwirkung in kontrollierten Studien vor.
Antidepressiva und Gewichtsveränderungen
AntidepressivaGewichtsveränderungen Langzeitbehandlung mit Antidepressiva führt häufig zu Gewichtszunahmen (Gafoor et al. 2018). Drieling et al. (2007) zufolge sind unter den Tri- und Tetrazyklika Amitriptylin und Nortriptylin die Antidepressiva mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für Gewichtszunahmen. Auch unter Doxepin, Imipramin und Maprotilin kam es zu mäßigen bis starken Gewichtszunahmen. SSRI erwiesen sich mit Ausnahme von Paroxetin weitgehend als gewichtsneutrale Substanzen. Mirtazapin ist mit mäßiger bis starker Gewichtszunahme assoziiert, dies wird auch in einer Studie von Arterburn et al. (2016) bestätigt. MAO-Hemmer lassen – mit Ausnahme von Phenelzin – kaum Gewichtszunahmen erwarten. Unter Bupropion ist eine leichte Gewichtsabnahme wahrscheinlich. Eine Übersicht über Gewichtsveränderungen unter antidepressiver Langzeittherapie findet sich in Abb. 10.4. Andersohn et al. (2009) kommen zu dem Ergebnis, dass eine Langzeitbehandlung (> 24 Monate) mit Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs und Venlafaxin) in mäßigen bis hohen Dosen auch mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus assoziiert ist.
Antidepressiva und Suizidalität
In den letzten Jahren wurde intensiv diskutiert, ob eine Behandlung mit Antidepressiva und Suizidalitätbei Antidepressiva-TherapieAntidepressivaSuizidalitätspeziell mit SSRI das Auftreten suizidaler Ideen oder von Suizidversuchen erhöhen kann. Eine systematische Übersicht über randomisierte, kontrollierte Studien von Fergusson et al. (2005) fand bei insgesamt mehr als 80 000 Patienten ein erhöhtes Risiko für Suizidversuche bei mit SSRI im Vergleich zu placebobehandelten Patienten, jedoch keine Unterschiede zwischen SSRI und Trizyklika.
Bezüglich der Häufung von Suizidversuchen mit tödlichem Ausgang ließen sich keine Unterschiede zwischen Antidepressiva und Placebo feststellen. Daten der FDA (Healy und Whitaker 2003) stellten eine erhöhte Rate suizidaler Handlungen unter SSRI im Vergleich zu Placebo fest. Die Autoren führen an, dass die als Nebenwirkung auftretende innere Unruhe und Getriebenheit insbesondere in den ersten Behandlungswochen zu diesem Risiko beitragen kann. Gunnell et al. (2005) und Simon et al. (2006) konnten in ihren Metaanalysen kein erhöhtes Risiko für Suizide oder Suizidversuche unter SSRI feststellen. Tiihonen et al. (2006) untersuchten 15 390 Patienten ohne Psychose, die in den Jahren 1997–2003 wegen eines Suizidversuchs hospitalisiert wurden, über 3,4 Jahre nach. Die Autoren setzten die Suizidversuche und Todesfälle in diesem Beobachtungszeitraum mit der Medikation der Patienten in Verbindung. Das Risiko eines vollendeten Suizids war bei mit Antidepressiva behandelten Patienten zwar um 9 % niedriger als bei den Patienten ohne Antidepressiva, zwischen den einzelnen Antidepressiva gab es jedoch große Unterschiede. So war z. B. die Behandlung mit dem SSRI Fluoxetin mit einem deutlich geringeren Risiko suizidalen Verhaltens assoziiert als die mit dem SSNRI Venlafaxin.
Friedman und Leon (2007) haben die wichtigsten Ergebnisse eines 140-seitigen FDA-Memorandums über 273 Studien mit fast 100 000 Teilnehmern zusammengefasst. Sie zeigen, dass das Risiko suizidalen Verhaltens oder der Suizidalität nach Einnahme von Antidepressiva primär vom Alter der Patienten abhängt. Bei Kindern und jungen Teenagern ist das Risiko zwei- bis dreifach erhöht. Es nimmt jedoch mit zunehmendem Alter der Patienten ab. Auf der Basis dieser Daten verfügte die FDA am 2. Mai 2007 eine erweiterte „black box warning“, dass alle Antidepressiva die Information eines erhöhten Risikos für suizidales Verhalten bei jungen Erwachsenen von 18–24 Jahren beinhalten müssen.
Bauer et al. (2006) kamen im Rahmen einer Kohortenstudie bei „Hochrisikopatienten“ mit bipolaren Störungen zu dem Ergebnis, dass weder der Beginn einer antidepressiven Behandlung noch die Erhöhung der antidepressiven Medikation mit dem erstmaligen Auftreten eines suizidalen Verhaltens assoziiert sind.
Zusammengefasst ist bei inhomogener Datenlage besonders bei Patienten mit Suizidalität in der Vorgeschichte bzw. Suizidalität bei Behandlungsbeginn sowie jungen Erwachsenen im Alter von 18–24 Jahren auf eine zeitweilige Verstärkung bzw. auf ein evtl. erhöhtes Risiko suizidaler Handlungen zu achten. Bei der Bewertung der inhomogenen Ergebnisse ist zudem darauf hinzuweisen, dass es sich bei der überwiegenden Mehrzahl der Studien um Kurzzeitstudien handelt und sich deshalb keine Aussage ableiten lässt, ob auch bei länger andauernder Therapie, d. h. Erhaltungstherapie oder Rezidivprophylaxe ein erhöhtes Suizidrisiko besteht (Bauer und Möller 2006).
Eine ausgezeichnete Übersicht zur Frage, ob SSRI bzw. Antidepressiva im Allgemeinen mit erhöhter Suizidalität assoziiert sind, findet sich in einem 2008 veröffentlichten Consensus Statement der WPA Section on Pharmacopsychiatry (Möller et al. 2008).

Antidepressiva und internistische bzw. neurologische Erkrankungen

Häufig müssen ältere Patienten mit körperlichen Erkrankungen mit Antidepressiva behandelt werden, sei es, um organisch bedingte Depressionen oder unabhängig von der körperlichen Erkrankung auftretende depressive Störungen zu therapieren (Taylor et al. 2011). Bei Patienten mit körperlichen Erkrankungen wird die Behandlung mit Antidepressiva vor allem durch die Wechselwirkungen mit anderen zur Behandlung notwendigen Arzneimitteln kompliziert. Weiterhin müssen Besonderheiten der jeweiligen körperlichen Erkrankungen im Hinblick auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Antidepressiva beachtet werden.
Bei den zur Verfügung stehenden tri- und tetrazyklischen Antidepressiva sind pharmakodynamische Interaktionen ein bedeutsames Problem, da durch sie nicht nur Rezeptorsysteme im zentralen, sondern auch im peripheren Nervensystem beeinflusst werden können. Die neueren Antidepressiva zeigen vielmehr Unterschiede in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, aus denen sich die unterschiedlichen Interaktionspotenziale dieser Antidepressiva ableiten. Einzelne neuere Antidepressiva können mit allen wichtigen Internistika wie Antikoagulanzien, Analgetika, Antibiotika, Antimykotika, Antidiabetika, Antiallergika, Antiasthmatika, nichtsteroidalen Antirheumatika, Chemotherapeutika, Hormonen, Immunsuppressiva, Lipidsenkern und kardiologischen Medikamenten interagieren. Von besonders großer Bedeutung erscheint die adäquate Behandlung depressiver Störungen beim Schlaganfall, bei kardiovaskulären Erkrankungen und beim Parkinson-Syndrom, da sie den Therapieverlauf aller aufgeführten Krankheiten negativ beeinflussen (Rayner et al. 2010).
Post-Stroke-Depression
Der Post-Stroke-DepressionDepressionnach SchlaganfallSchlaganfall ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Eine Vielzahl epidemiologischer Studien zeigt, dass die Post-Stroke-Depression als Komplikation des Schlaganfalls in nahezu 50 % der Fälle zu beobachten ist (Niedermeier und Heuser 2002), 25–35 % aller Patienten erkranken dabei im ersten Jahr nach einem Schlaganfall an einer Major Depression. In den letzten Jahren gibt es zunehmend Hinweise, dass Schlaganfallpatienten mit einer Depression eine höhere Mortalität zeigen (Ayerbe et al. 2014).
Die Hypothesen zur Bedeutung der Lokalisation eines Schlaganfalls für die Entstehung einer Post-Stroke-Depression sind ausgesprochen widersprüchlich. Einflussfaktoren auf die Entwicklung der Post-Stroke-Depression sind vielfältig, wobei neben Lokalisation und Größe der zerebralen Schädigung sowie dem Ausmaß der körperlichen Behinderung auch das Lebensalter (jüngere Patienten entwickeln häufig eine Post-Stroke-Depression) von Bedeutung zu sein scheint. Unabhängig von diesen Faktoren zeigt die Post-Stroke-Depression eine deutliche Assoziation mit einer schlechteren Erholung der kognitiven und motorischen Leistungen der betroffenen Patienten (Herrmann et al. 1998). Die Post-Stroke-Depression hat damit erhebliche sozialmedizinische Relevanz, da sie die Rehabilitation der betroffenen Patienten nachhaltig beeinträchtigt, die Reintegration in den Arbeitsprozess verzögert und zu erhöhten Versorgungskosten beiträgt (Robinson und Jorge 2016).
Die Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Behandlung der Post-Stroke-Depression ist in einer Metaanalyse von Chen et al. (2006) auf der Basis von 16 RCTs bei 1 320 Patienten vs. Placebo nachgewiesen. Chen et al. (2007) führten auch eine Metaanalyse zur Wirksamkeit von Antidepressiva in der Prophylaxe einer Depression bei nicht depressiven Schlaganfallpatienten durch (10 RCTs, 703 Patienten) und kamen zum Ergebnis, dass Antidepressiva das Risiko für das erstmalige Auftreten einer Post-Stroke-Depression deutlich reduzieren können. Aufgrund ihrer anticholinergen Wirkkomponente und der Gefahr kardialer Nebenwirkungen sind Trizyklika bei Post-Stroke-Depression mit Vorsicht einzusetzen. Insgesamt spricht das günstigere Nebenwirkungsprofil bei gesicherter Wirksamkeit für den Einsatz von SSRI zur Behandlung der Post-Stroke-Depression, falls keine speziellen Kontraindikationen vorliegen (Price et al. 2011, Mead et al. 2015; Robinson und Jorge 2016; Deng et al. 2018).
Depression bei koronarer Herzerkrankung
Depressionbei koronarer HerzkrankheitFrazure-Smith et al. zeigten bereits 1995, dass schwere Depressionen als unabhängiger Risikofaktor für kardiale Mortalität nach einem Myokardinfarkt anzusehen sind. Patienten mit Depressionen haben ein um das Vierfache erhöhtes Sterberisiko. Inzwischen wurde mehrfach bestätigt, dass das Vorliegen sowohl leichter als auch schwerer depressiver Störungen als bedeutsames Risiko sowohl für die Entstehung einer koronaren Herzerkrankung als auch für ihren weiteren Verlauf zu werten ist (Celano et al. 2011; Summers et al. 2010; Kuehl et al. 2012, Whooley und Wong 2013; Sundball et al. 2017; Yang et al 2018).
Die in klinischen und epidemiologischen Studien nachgewiesene Relation von koronarer Herzerkrankung und Depression wirft eine Reihe von Fragen nach den zugrunde liegenden psychobiologischen Wirkmechanismen auf (Honig und Maes 2000). Als pathogenetische Mechanismen werden u. a. eine Dysregulation des HPA-Systems, eine Dysregulation der sympathikoadrenalen Achse, eine Verringerung der Herzratenvariabilität, eine myokardiale Ischämie und ventrikuläre Instabilität als Reaktion auf Stressoren, Veränderungen der Thrombozytenrezeptoren und/oder -funktionen und eine Aktivierung des Immunsystems diskutiert (Kuehl et al. 2012; Lederbogen und Ströhle 2012).
Selbst wenn es nicht immer gelingen sollte, durch eine adäquate antidepressive Therapie die kardiale Prognose eines Patienten zu verbessern (Smolderen et al. 2017), so wird es doch mit hoher Wahrscheinlichkeit möglich sein, einen für den Patienten schwerwiegenden Leidenszustand erheblich zu verbessern.
Bei Patienten mit kardialen Erregungsleitungsstörungen und Arrhythmien ist extreme Vorsicht beim Einsatz von Trizyklika angezeigt. Die Wirkung dieser Antidepressiva entspricht nämlich die der Antiarrhythmika vom Typ 1a, da sie über einen chinidinartigen Effekt die Erregungsleitung verlangsamen und zu einer Verlängerung der PQ-, QRS- und QTC-Zeit führen (Haferkamp et al. 2002). Eine groß angelegte Studie scheint ein Exzessrisiko von Myokardinfarkten unter Langzeitmedikation mit Trizyklika, nicht aber mit SSRI zu belegen (Barefoot und Williams 2000).
Die Einführung neuer Antidepressiva hat zu erheblich verbesserten Therapiemöglichkeiten gerade von Patienten mit schweren Herzerkrankungen geführt. Die hohe Selektivität dieser Substanzen verhindert, dass diese Präparate – im Gegensatz zu den herkömmlichen Trizyklika – Rezeptoren beeinflussen, deren Funktionen sich ungünstig auf die kardiale Leistungsfähigkeit und Reizleitung auswirken können. SSRIs gelten als Antidepressiva der ersten Wahl bei depressiven Patienten nach Myokardinfarkt oder mit koronarer Herzerkrankung (Vieweg et al. 2006; Taylor 2008; Hare et al. 2014). Im Vergleich mit Trizyklika zeigen diese Substanzen zwar keine Vorteile bei der antidepressiven Wirksamkeit, aber sie beweisen ein deutlich sichereres kardiales Verträglichkeitsprofil (Pizzi et al. 2011; Mavrides und Nemeroff 2013). Den Rote-Hand-Briefen zu Citalopram und Excitalopram zufolge besitzt aktuell Sertralin die beste Evidenz bezüglich des Einflusses auf kardiale Funktion, des Interaktionsprofils (z. B. CYP450-Inhibition) und der Sicherheit (Glassmann et al. 2002; Albus et al. 2014). Die kardiale Sicherheit der SSNRIs Venlafaxin und Duloxetin, des SNDRI Bupropion und des NaSSA Mirtazapin ist bisher bei depressiven Patienten nicht ausreichend untersucht (Roose 2003; Jiang und Davidson 2005). Eine Übersicht zur Epidemiologie und Pathophysiologie der Depression bei Patienten mit KHK sowie zur Effektivität und Sicherheit verschiedener Therapieoptionen wurde von Agorastos et al. (2015) verfasst.
Von Bedeutung erscheinen außerdem Befunde, die antiinflammatorische Eigenschaften sowohl der Trizyklika als auch der SSRI belegen (Honig und Maes 2000); für eine Normalisierung der Herzratenvariabilität unter antidepressiver Medikation, vor allem unter SSRI, sprechen sowie eine günstige Modifikation der depressionsassoziierten Thrombozytenaktivierung unter SSRI belegen (Markowitz et al. 2000).
Depression bei Parkinson-Syndrom
Depressionbei Parkinson-SyndromDas gemeinsame Auftreten von Depressionen und einem Parkinson-Krankheitund DepressionParkinson-Syndrom ist ausgesprochen häufig. Bei Verwendung moderner Klassifikationssysteme gibt die Mehrzahl der Autoren Prävalenzraten von 30–50 % an (Lemke et al. 2004). Diese Komorbidität wird jedoch zu selten diagnostiziert und viel zu selten behandelt (Lemke 2008). Depressionen sind hierbei nicht lediglich als Reaktion auf das Parkinson-Syndrom zu interpretieren, da die Depressionen nicht selten bereits in der präsymptomatischen Phase des Parkinson-Syndroms zu beobachten sind und auch bei deutlicher Besserung des Parkinson-Syndroms unter entsprechender Medikation häufig sistieren.
Man kann deshalb davon ausgehen, dass sowohl der Depression als auch dem Parkinson-Syndrom gemeinsame neurochemische Dysfunktionen zugrunde liegen. Hier ist neben der Funktionsstörung des dopaminergen Systems auch an eine gleichzeitig vorhandene serotonerge Dysfunktion zu denken.
Es liegen insgesamt mehrere doppelblinde placebokontrollierte Studien vor, welche die Wirksamkeit der Trizyklika belegen (Price et al. 2011). Nachteilige Effekte auf die Motorik wurden nicht beobachtet, was wegen der anticholinergen Wirkung der Trizyklika nicht zu erwarten ist. Nicht ohne Bedeutung kann eine Orthostase sein, da sich die alphaadrenerge Blockade der Trizyklika und die L-Dopa-Wirkung potenzieren können.
Bomasang-Layno et al. (2015) bestätigen in einem systematischen Review und einer Metaanalyse über 853 Patienten die Wirksamkeit von Antidepressiva – insbesondere der SSRI – bei einer Depression i. R. einer Parkinsonerkrankung.
In den letzten Jahren sind Dopamin-Agonisten und ihre potenziellen antidepressiven Eigenschaften bei Morbus Parkinson in das Zentrum des wissenschaftlichen Interesses gerückt (Lemke 2007). Substanzen wie Ropinirol, Pramipexol und Pergolid zeigen bei depressiven Patienten mit Morbus Parkinson neben der Wirkung auf motorische Defizite antidepressive und antianhedone Effekte, sodass Lemke (2008) in einem Behandlungsalgorithmus zunächst Dopaminagonisten als ersten Schritt, bei Non-Response dann SSRI, SNRI oder Moclobemid als zweiten Schritt und schließlich TZA als dritten Behandlungsschritt vorschlägt.

Antidepressiva in Schwangerschaft und Stillzeit

Bei AntidepressivaSchwangerschaftder AntidepressivaStillzeitBeschreibung von einzelnen Antidepressiva und ihrer Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sind tierexperimentelle Ergebnisse nicht immer zu berücksichtigen, da diese, zumal bei Vorliegen von Daten beim Menschen, eine untergeordnete Bedeutung haben. Sie sind nicht ohne weiteres und nicht immer auf den Menschen übertragbar. Dies liegt sowohl an den verwendeten Dosen als auch an anderen Stoffwechselschritten, unterschiedlichen Rezeptoren und anderen Eigenarten der pränatalen Entwicklung.
Für die Antidepressiva-Therapie in Schwangerschaft und Stillzeit gelten nach Rohde et al. 2010 folgende Regeln:
  • Von Ausnahmen abgesehen, möglichst kein Absetzen oder Medikationswechsel bei einer gut eingestellten Patientin! Dies gilt besonders für schwer einstellbare Patientinnen mit ausgeprägter Symptomatik.

  • Frühgeburtlichkeit und intrauterine Wachstumsverzögerung wurden in Zusammenhang mit Antidepressiva-Behandlung beobachtet. Da diese Effekte aber unspezifisch bei verschiedenen Mitteln und zum Teil auch bei anderen Psychopharmaka beobachtet wurden, ist unklar, ob dies auch Folge der mütterlichen Erkrankung ist.

  • Alle Antidepressiva können zu zentralnervösen, gastrointestinalen und respiratorischen Anpassungsstörungen beim Neugeborenen führen, die im Allgemeinen selbstlimitierend und ohne Folgen für die weitere Kindheitsentwicklung sind.

Trizyklika
In den 1970er- und 1980er-Jahren wurden den TCA auch beim Menschen Fehlbildungen attribuiert, darunter Herzfehler, Polydaktylie, Hypospadie und Extremitätenanomalien. Neuere Studien mit insgesamt mehreren Hundert Trizyklika exponierten Schwangeren fanden jedoch keine Belege für Teratogenität (Davis et al. 2007; Pearson 2007). Bei einer Nachuntersuchung an 80 Kindern, die pränatal Trizyklika exponiert waren, zeigte sich im Vorschulalter gegenüber einer Kontrollgruppe keine Abweichung hinsichtlich Verhalten, Sprach- und Intelligenzentwicklung (Nulman 1997).
Bei Neueinstellung in der Schwangerschaft sind gut erprobte Präparate wie Amitriptylin, Imipramin oder Nortriptylin zu bevorzugen. Bei Neueinstellung bzw. Umstellung in der Schwangerschaft ist zu berücksichtigten, ob eine Patientin ggf. stillen kann, damit nach der Geburt nicht noch einmal eine Umstellung erfolgen oder das Antidepressivum abgesetzt werden muss.
SSRI und SSNRI
Weit über 10 000 in verschiedenen Studien ausgewertete Schwangerschaftsverläufe zu SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram und Sertralin) haben überwiegend keine eindeutigen Hinweise auf eine Fehlbildungsrate erbracht (Alwan 2007; Einarson 2008; Wichman et al. 2009). Andererseits kann ein Zusammenhang spezieller Fehlbildungen mit einer SSRI-Einnahme im 1. Trimenon nicht vollständig ausgeschlossen werden (Alwan 2007). Insbesondere wurde in einigen Arbeiten ein gering erhöhtes Risiko für Septumdefekte des Herzens bei Paroxetin (Källén 2007) und Fluoxetin (Diav-Citrin 2008) diskutiert. Zudem ist bei etwa jedem dritten Neugeborenen, dessen Mutter bis zur Geburt mit SSRI behandelt wurde, mit zentralnervösen, gastrointestinalen und respiratorischen Anpassungsstörungen zu rechnen, die auch als serotonerge Überstimulation interpretiert werden können (Moses-Kolko 2005). Ob der persistierende pulmonale Hochdruck beim Neugeborenen eine sehr seltene SSRI-Folge sein kann, wird kontrovers diskutiert (Andrade 2009; Källén 2008; Wichman et al. 2009).
SSRI und SSNRI können zur Behandlung depressiver Störungen in der Schwangerschaft und Stillzeit bei Beachtung der o. g. kontroversen Diskussion geringer teratogener Effekte und möglicher Anpassungsstörungen nach der Geburt eingesetzt werden (Rohde et al. 2015; Furu et al. 2015; Sasser et al. 2016). Aufgrund des Erfahrungsumfangs sind Sertralin und Citalopram unter den SSRI Mittel der ersten Wahl, Fluoxetin sollte aufgrund seiner langen Halbwertszeit und der damit einhergehenden schlechten Steuerbarkeit vermieden werden (Rohde und Schaefer 2010).
Monoaminoxidasehemmer sind unzureichend untersucht. Auch Bupropion ist in seiner Wirkung bezüglich Schwangerschaft und Stillzeit weniger gut untersucht.

Antidepressiva und Fahrtauglichkeit

Für die Alltagstauglichkeit sind evtl. auftretende Beeinträchtigungen kognitiver und psychomotorischer Funktionen außerordentlich bedeutsam. Entsprechende Untersuchungen zeigen, dass unbehandelte, schwer depressive Patienten die schlechtesten Testergebnisse aufweisen und es nach ca. 2-wöchiger Behandlung mit Antidepressiva zu einer signifikanten Besserung der psychomotorischen Leistungsparameter kommt (Brunnauer und Laux 2010).
Kognitive und psychomotorische Defizite bessern sich im Rahmen einer Response bzw. Remission unter Antidepressiva-Therapie. Akuteffekte von (insbesondere sedierenden) Antidepressiva können das Unfallrisiko erhöhen, dieses verschwindet aber im Allgemeinen relativ rasch unter remissionsstabilisierender Medikation (Brunnauer und Laux 2017).
Brunnauer und Laux (2010) kamen anhand eigener Untersuchungen bei kurz vor der Entlassung aus der stationären Behandlung stehenden teilremittierten Patienten zu dem Ergebnis, dass nur bei ca. 60 % von einer bedingten Fahreignung auszugehen ist. Dabei schnitten Patienten unter neueren selektiven Antidepressiva signifikant günstiger als unter Trizyklika ab (Abb. 10.5).
Nach Brunnauer und Laux (2010) dürfte die Einnahme von Antidepressivaund FahrtauglichkeitAntidepressiva in folgenden Situationen mit Fahruntauglichkeit einhergehen:
  • 1.

    Zu Beginn einer Behandlung (insbesondere bei relativ hoher Initialdosis, bei Infusionstherapie sowie bei stark sedierenden Antidepressiva), d. h. etwa in der ersten Behandlungswoche

  • 2.

    bei Medikamentenumstellungen

  • 3.

    bei Patienten mit schweren Depressionen z. B. mit wahnhaft depressiven Symptomen oder akuter Suizidalität.

Zusammenfassung

  • Antidepressiva sind in der Akuttherapie mittelschwerer und schwerer depressiver Episoden, in der Erhaltungstherapie und in der Rezidivprophylaxe rezidivierender depressiver Störungen wirksam. Diese Wirksamkeit ist empirisch sehr gut belegt.

  • Wirkunterschiede zwischen einzelnen Substanzklassen wurden in einer Reihe von Metaanalysen herausgearbeitet, die Ergebnisse sind jedoch nicht konsistent.

  • Die neueren Antidepressiva sind den Trizyklika bezüglich Verträglichkeit, Nebenwirkungen und Sicherheit bei Überdosierungen überlegen.

  • Anwendungsbeschränkungen und Kontraindikationen leiten sich vom Nebenwirkungsprofil, den Kombinations- und Wechselwirkungen der Antidepressiva sowie von der Komorbidität mit Einschränkungen von Alter, Geschlecht und Ernährungszustand der Patienten ab.

  • Antidepressiva sind in der Therapie depressiver Störungen bei einer Reihe von komorbiden internistischen (z. B. koronare Herzerkrankung; Diabetes mellitus) und neurologischen (z. B. Schlaganfall, Parkinson-Syndrom) Erkrankungen sehr wirksam.

  • Bei der Verordnung von Antidepressiva ist besonders bei Patienten mit Suizidalität in der Vorgeschichte bzw. Suizidalität bei Behandlungsbeginn sowie jungen Erwachsenen im Alter von 18 bis 24 Jahren auf eine zeitweilige Verstärkung bzw. auf ein evtl. erhöhtes Risiko suizidaler Handlungen zu achten.

  • Für die Antidepressiva-Therapie in Schwangerschaft und Stillzeit gelten Regeln, die in diesem Kapitel detailliert dargestellt sind.

  • Elektrokrampftherapie ist eine sehr wirksame antidepressive Therapie, die Schlafentzugstherapie ist als Add-On-Therapie zu Antidepressiva geeignet, um eine schnellere und durchgreifende Besserung zu erzielen.

Die wichtigsten Behandlungsgrundsätze

  • In der Regel sollte eine Antidepressiva-Therapie als Monotherapie durchgeführt werden.

  • Antidepressiva sollten in einer adäquaten Dosierung (Tab. 10.2) und über eine adäqaute Dauer (4–8 Wochen) verordnet werden.

  • Ziel einer antidepressiven Therapie ist die Remission.

  • Eine Erhaltungstherapie sollte mindestens 6 Monate andauern und mit der Dosis des Antidepressivums durchgeführt werden, mit der die Remission erreicht wurde.

  • Erste Wahl bei der Rezidivprophylaxe rezidivierender depressiver Störungen ist das Antidepressivum, mit dem während der Akut- und Erhaltungstherapie eine Remission erzielt wurde.

Psychotherapie

Elisabeth Schramm und Mathias Berger

Diagnosen affektiver Störungen

Depression, PsychotherapieDepressionDiagnostikDepressionen gehören weltweit zu den häufigsten und folgenreichsten Erkrankungen. Mehr als 20 von 100 Menschen leiden im Laufe ihres Lebens unter einer klinischen Depression, 350 Millionen Menschen aller Altersgruppen sind weltweit davon betroffen (WHO 2015). Etwa 8 % der deutschen Bevölkerung erfüllt innerhalb eines Jahres die Kriterien einer unipolaren Depression (Jacobi et al. 2014).
Depressive Episoden sind gekennzeichnet durch spezifische Symptome, die über einen Zeitraum von mindestens 2 DepressionSymptomeWochen anhalten. Zu den typischen Symptomen gehören Niedergeschlagenheit oder ein Gefühl der Gefühllosigkeit, Interessenverlust oder Verlust der Freude, Antriebslosigkeit, Verlangsamung oder Agitiertheit, Gedanken an den Tod und zahlreiche körperliche Beschwerden, z. B. Schlafstörungen. Bei gleichzeitigem Vorliegen von vier bis fünf Symptomen gilt eine depressive Episode nach ICD-10 als „leicht“, bei sechs bis sieben als „mittelschwer“ und bei acht und mehr Symptomen als „schwer“.
Für eine weitere Untergliederung der Gesamtgruppe affektiver Störungen werden der Verlauf (uni- bzw. bipolar, einmalig bzw. rezidivierend oder chronisch), die Schwere (leicht, mittelgradig, schwer) und die besondere Ausprägung der Symptomatik (z. B. somatisch, psychotisch) herangezogen.
Von einer rezidivierenden depressiven Störung spricht Depressionrezidivierendeman, wenn neben der Indexepisode in der Anamnese mindestens eine weitere depressive Episode vorliegt. Zwischen der früheren und der aktuellen Episode müssen allerdings mindestens 2 Monate weitgehender Symptomfreiheit bestanden haben. Einige depressive Symptome, z. B. fehlende emotionale Reagibilität, Früherwachen oder Morgentief, haben eine spezielle klinische Bedeutung und werden im ICD-10 „somatisch“ (früher „endogen“) genannt.
Psychotische Depressionen werden Depressionpsychotischediagnostiziert, wenn stimmungskongruente wahnhafte Symptome, z. B. Verarmungsideen oder Schuldwahn, vorliegen.
Zu den chronischen (länger als 2 Jahre) depressiven Störungen gehören neben der chronischen depressiven Episode und den rezidivierenden depressiven Episoden ohne volle Remission zwischen den Phasen auch eine leichtere Form von anhaltender depressiver Symptomatik, die sogenannte Dysthymie. Wenn zu einer dysthymen Grundstörung DepressionDysthymieeine ausgeprägte depressive Episode hinzukommt, spricht man von einer „double depression“.
Weitere Spezifizierungen depressiver Störungen ergeben sich durch das jahreszeitlich gebundene Auftreten affektiver Störungen („saisonal abhängige Depression“) und durch das Auftreten einer Depression in zeitlichem Zusammenhang mit der Geburt eines Kindes („Post-partum-Depression“). Nähere Ausführungen dazu finden sich bei Berger et al. (2015).

Psychotherapeutische Behandlung

Neben der Pharmakotherapie gehören psychotherapeutische Ansätze zur Firstline-Behandlungsstrategie depressiver Störungen (Meister et al. 2018). Bei Berücksichtigung der empirischen Datenlage ergibt sich ein komplexes differenzialtherapeutisches Spektrum. Für die Praxis stellen sich folgende Fragen:
  • 1.

    Wann bzw. bei wem ist eine alleinige und welche Psychotherapie indiziert?

  • 2.

    Wann bzw. bei wem ist eine Kombinationsbehandlung aus Psycho- und Pharmakotherapie indiziert?

  • 3.

    Wie lange halten die Therapieeffekte nach der Akutbehandlung an und wer benötigt Erhaltungstherapie?

  • 4.

    Welche Verfahren sind bei chronischen Depressionen indiziert?

Auf die vierte Frage wird in Kapitel 12 detailliert eingegangen.
Es liegen zahlreiche randomisiert-kontrollierte Psychotherapiestudien, systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen vor, welche die Wirksamkeit psychotherapeutischer Behandlung bei Depressionen belegen (Meister et al. 2018). Eine aktuelle Metaanalyse legt nahe, dass Psychotherapie nicht nur zu einer deutlichen Reduktion der depressiven Symptomatik führt, sondern auch die Lebensqualität positiv beeinflusst. Die Veränderungen in der Lebensqualität waren dabei nicht gänzlich auf die Reduktion depressiver Symptome zurückzuführen (Kolovos et al. 2016).Die Beschreibung der Datenlage in den folgenden Abschnitten bezieht sich weitgehend auf Metaanalysen, um einen Überblick zu liefern.
Wann bzw. bei wem ist eine alleinige Psychotherapie indiziert?
Depression, PsychotherapieIndikationenDie Nationalen Versorgungsleitlinien (S3-Leitlinie 2015) für die ambulante Praxis besagen, dass bei einer leichten depressiven Episode im Sinne einer aktiv-abwartenden Begleitung zunächst von einer depressionsspezifischen Behandlung abgesehen werden kann. Sollte sich die Symptomatik nach 14 Tagen nicht gebessert haben, werden niederschwellige Behandlungsangebote (z. B. psychoedukativ-supportive Gespräche oder Problemlöseansätze) empfohlen. Bei ambulant behandelbaren Patienten mit akut mittelschweren und schweren Depressionen wird auf eine vergleichbare Wirksamkeit von Psychotherapie und Antidepressiva hingewiesen (S3-Leitlinie 2015; s. a. Metaanalyse von Cuijpers et al. 2013b). Diese Aussage erscheint jedoch bei näherer Betrachtung zu undifferenziert, denn die im Folgenden unter a bis d aufgeführten Punkte sollten ebenfalls berücksichtigt werden (langfristige Effekte, Nebenwirkungen, Wirklatenz, Absetzeffekte, Verfügbarkeit etc.). Außerdem spielt die Präferenz des Patienten für den Behandlungserfolg eine wichtige Rolle (z. B. Kocsis et al. 2009), wobei laut einem metaanalytischen Review (McHugh et al. 2013) drei Viertel aller Patienten eine Psychotherapie einer medikamentösen Therapie vorziehen.
a) Welches psychotherapeutische Verfahren?
Folgende Ansätze sind entweder spezifisch für die akute oder phasenprophylaktische Therapie der Depression entwickelt worden oder sie finden häufige Anwendung:
  • 1.

    kognitive Verhaltenstherapie (KVT) nach Beck und Lewinsohn

  • 2.

    interpersonelle Psychotherapie (IPT) nach Klerman und Weissman

  • 3.

    Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) nach McCullough

  • 4.

    Achtsamkeitsbasierte kognitive Therapie (MBCT) nach Segal

  • 5.

    psychodynamische Kurz- und Langzeitansätze (PDT)

  • 6.

    Gesprächspsychotherapie (GT)

Während die ersten vier Verfahren speziell auf die Eigenheiten depressiver Erkrankungen zugeschnitten sind, sind psychodynamische und gesprächstherapeutische Ansätze eher allgemeiner Natur.
Die kognitive Verhaltenstherapie (KVT; Beck et al. 1979; Hautzinger 2003) und die interpersonelle Psychotherapie (IPT; Klerman et al. 1984; Weissman und Markowitz 2018; Schramm 2010) sind als störungsspezifische Verfahren von besonderer Bedeutung, da ihre Wirksamkeit als Monotherapien oder in Kombination mit Psychopharmaka bei Depressionen am besten belegt ist (z.B. Barth et al. 2013; Cuijpers 2017). Einzelne Wirksamkeitsnachweise liegen ebenfalls für bestimmte Varianten strukturierter, psychodynamischer Kurzzeittherapien (Driessen et al. 2015a; Meister et al. 2018) und der Gesprächspsychotherapie vor. Psychoanalysen bzw. langfristige, hochfrequente tiefenpsychologische Psychotherapien sind bisher nur unzureichend evaluiert.
Eine, allerdings umstrittene (Schramm und Berger 2012), Metaanalyse von Leichsenring (2001) sowie eine neuere Metaanalyse von Driessen und Kollegen (2015a) kommen zu dem Schluss, dass die psychodynamische Kurzzeittherapie Depression, Psychotherapiepsychodynamische Kurzzeittherapiebei depressiven Erwachsenen insgesamt wirksam ist, wenn man sie mit aktiven Vergleichsgruppen in Relation setzt. Die Evidenz ist aufgrund der geringeren Anzahl an untersuchten Patienten jedoch weniger robust im Vergleich mit anderen untersuchten Therapieverfahren. Zur analytischen Psychotherapie existiert nur eine randomisiert-kontrollierte Studie, die eine schnellere Symptomreduktion in den psychodynamischen und lösungsorientierten Kurzzeittherapien nachwies. Allerdings war die psychodynamische Langzeittherapie den Kurzzeitpsychotherapien zu den Follow-up-Zeitpunkten überlegen (Meister et al. 2018). Weitere hochqualitative Untersuchungen sind erforderlich, um fundiertere Aussagen treffen zu können.
Verhaltenstherapie (inkl. Social-Skills-Training und Social-Skills-TrainingEntspannungsübungen) erwies sich wirksamer als psychodynamische Therapien (Evidenzstufe 1a: Shinohara et al. 2013; Cochrane-Review). Aufgrund methodischer Mängel in Verbindung mit geringen Fallzahlen der zugrunde liegenden Primärstudien besteht jedoch auch hier weiterhin Forschungsbedarf.
Zur Wirksamkeit der Gesprächspsychotherapie (GT) Depression, PsychotherapieGesprächspsychotherapienliegen bislang eine depressionsspezifische Auswertung einer umfangreichen Metaanalyse sowie einige kontrollierte Studien vor (zusf. Meister et al. 2018). Die GT gilt zwar als wirksam, die Studienlage ist jedoch weit weniger robust als für andere Verfahren.
Zur kognitiven VerhaltenstherapieDepression, Psychotherapiekognitive Verhaltenstherapie (KVT) liegen die meisten kontrollierten Therapievergleichsstudien an depressiven Patienten vor (metaanalytische Übersicht bei Shinohara et al. 2013; Watts et al. 2015; für Patienten in der Primärversorgung bei Linde et al. 2015). Dabei erreicht die Methode nicht nur bessere Ergebnisse in der Akutbehandlung im Vergleich zu Warte-, Placebo-, Treatment-as-Usual- (Watts et al. 2015) oder unterstützenden bzw. Clinical-Management-Bedingungen, sondern sie führt auch zu vergleichbaren Effekten wie eine psychopharmakologische Behandlung oder andere spezifische Psychotherapien (zusf. Meister et al. 2018). Den Ergebnissen von Metaanalysen zufolge sind KVT und eine antidepressive medikamentöse Behandlung bei ambulanten depressiven Patienten vergleichbar wirksam (Berger et al. 2015; Meister et al. 2018). Für schwere Depressionen, insbesondere mit einem melancholischen Symptommuster, wird die Kombination von KVT mit einer Pharmakotherapie vorgezogen (DeRubeis et al. 2005; Hollon et al. 2014).
Mehrere Metaanalysen haben die Wirksamkeit von achtsamkeitsbasierten Weiterentwicklungen der KVT untersucht. Die achtsamkeitsbasierte kognitive Therapie Depression, PsychotherapieAchtsamkeitsbasierte Kognitive Therapie (MBCT)(MBCT; Segal et al. 2010) wurde als 8-wöchige Gruppentherapie zur Rückfallprävention depressiver Störungen konzipiert. Eine Metaanalyse (Piet und Hougaard 2011) kommt zu dem Schluss, dass MBCT im Durchschnitt das Rückfallrisiko bei Patienten mit drei oder mehr depressiven Episoden um 43 % im Vergleich zu einer TAU-Gruppe reduziert. Entsprechend wird die Methode in internationalen Behandlungsleitlinien (z. B. National Institute of Health and Clinical Excellence 2009) bei rezidivierenden Depressionen empfohlen, in einer aktuellen Metaanalyse (Gotink et al. 2015) auch bei anderen Erkrankungen. In einer neueren „Dismantling“-Studie (Williams et al. 2014) erwies sich die MBCT im Vergleich zu kognitiver Psychoedukation (ohne Meditationstraining) und zu TAU allerdings nur bei Patienten mit erhöhter Vulnerabilität im Rahmen früher Traumatisierungen als überlegen. Eine neue großangelegte Untersuchung (Kuyken et al. 2015) legt jedoch nahe, dass MBCT eine gleichwertige Alternative zur Erhaltungsmedikation darstellt.
Die Wirksamkeit der Akzeptanz- und Commitmenttherapie (ACT) wurde im Rahmen einer Metaanalyse mit drei Studien untersucht und zeigte eine vergleichbare Effektivität von ACT und KVT in Bezug auf die Reduktion depressiver Symptome bei Patienten mit zumeist mittelschwerer Depression. Allerdings wurde die Stärke der Evidenz aufgrund der geringen Anzahl an Studien und teilweise geringen Studienqualität als „niedrig“ beurteilt.
In einer Metaanalyse zur interpersonellen Psychotherapie Depression, Psychotherapieinterpersonelle Psychotherapie(IPT) von Cuijpers und Kollegen (2016) von 90 Studien mit mehr als 11 000 Patienten wies der Ansatz im Vergleich zu den Kontrollbedingungen mittlere bis große Effekte auf und zeigte im Vergleich zu anderen Psychotherapieformen und Pharmakotherapie keine Unterschiede. Eine Kombination beider Verfahren war wirksamer als alleinige IPT. Darüber hinaus erwies sich die Intervention auch präventiv und als Rückfallprophylaxe als wirksam. Die Autoren schlussfolgern, dass die IPT mit und ohne medikamentöse Begleittherapie ihren Platz in den internationalen Behandlungsleitlinien als eine der am besten empirisch validierten antidepressiven Behandlungen verdient.
Dies gilt auch für die Behandlung von depressiven Kindern und Jugendlichen mit IPT (Zhou et al. 2015). Das Cognitive Behavioral Analysis System of PsychotherapyDepression, PsychotherapieCognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) (CBASP) wurde von McCullough (2000; Schramm et al. 2006) speziell zur Behandlung chronischer Depressionen entwickelt und erwies sich in einer Netzwerk-Metaanalyse als vorteilhaftestes Verfahren (Kriston et al. 2014). Das Verfahren und die Studienlage zum CBASP werden in Kap. 12 näher beschrieben.
Zur Frage der Differenzialindikation Depression, PsychotherapieDifferenzialindikationzwischen den einzelnen Psychotherapien wurde in Metaanalysen die Wirksamkeit effektiver psychologischer Depressionstherapien verglichen (Cuijpers et al. 2008; Barth et al. 2013). Dabei schnitten die verschiedenen Ansätze (IPT, KVT, behaviorale Aktivierung, Problemlösetherapie, psychodynamische Therapie, soziales Kompetenztraining, supportive Therapie) im Allgemeinen ebenbürtig ab, bis auf die IPT, die anderen Methoden gegenüber Vorteile aufwies (z. B. geringere Dropout-Rate). Allerdings weist eine aktuelle kritische Arbeit darauf hin, dass sämtliche Vergleichsstudien unterpowert und von zu geringer Studienqualität sind, um zu gültigen Aussagen bezüglich einer differenziellen Indikation zwischen den Psychotherapien zu gelangen (Cuijpers et al. 2016). Bei der Abschätzung der Wirksamkeit einzelner Verfahren ist darüber hinaus in der Psychotherapieforschung wie in der Psychopharmakologie stets ein Publikationsbias zu berücksichtigen (Driessen et al. 2015b).
Neue Entwicklungen verweisen auf die zunehmende Bedeutsamkeit internetgestützter Therapien, die für Menschen mit depressiver Symptomatik (in den meisten Untersuchungen wurde keine formale Diagnose einer Depression gestellt) von angeleiteten Selbsthilfeprogrammen bis zu videogestützten Therapiesitzungen reichen. Bei depressiven Erscheinungsbilder gibt es bereits einzelne Belege für eine gute Wirksamkeit und Kosteneffizienz (Cuijpers at al. 2011b; Andersson et al. 2014; Solomon et al. 2015). Dabei erwiesen sich therapeutisch angeleitete Selbsthilfeprogramme im Vergleich zu jenen ohne therapeutischen Kontakt als effektiver (Berger 2015). Von grundsätzlicher Bedeutung ist es jedoch, den Patienten die Akzeptanz dieser neuen Anwendungsform zu erleichtern (Ebert et al. 2015), da häufig hohe Abbrecherquoten bzw. geringe Adhärenz die Forschungsaussagen einschränken (Cuijpers et al. 2011b; Gilbody et al. 2015).
Ein neuer Trend ist ebenfalls bei der Entwicklung transdiagnostischer und modularer Konzepten zur Angst- und Depressionsbehandlung zu beobachten, wobei die Studienlage nicht ausreichend ist, um eine Überlegenheit in der Wirksamkeit oder Kosteneffizienz gegenüber störungsspezifischen Methoden nachzuweisen (Andersen et al. 2016).
b) Placeboproblem
Depression, PsychotherapiePlaceboproblemVor allem bei leichteren Depressionen gilt es, das sog. Placeboproblem zu berücksichtigen. Unter „Placeboproblem“ ist gefasst, dass sich eine beträchtliche Anzahl depressiver Patienten (ca. 30 %) auch unter Placebobehandlung deutlich verbessert (Cuijpers und Cristea 2015). Dies lässt sich eindrucksvoll an einer älteren Studie von Elkin et al. (1989) demonstrieren (Abb. 10.6).
In Abb. 10.6 zeigt sich nach 16-wöchiger Behandlung ein sehr hoher Placeboeffekt von über 30 %, sodass sich die verglichenen Vorgehensweisen bei leichteren Depressionen (Hamilton-Wert < 20) nicht signifikant voneinander unterscheiden. Dieses Phänomen verschwindet, wenn man sich die Ergebnisse zu den schwereren Depressionen (Hamilton-Wert > 20) ansieht. Hier sind die Imipramin- und die IPT-Behandlung am wirksamsten und nahezu ebenbürtig. Um bei depressiven Störungen mit leichterer Ausprägung signifikante Unterschiede zwischen der aktiven Therapie und einer Placebobehandlung nachweisen zu können, werden sehr hohe Fallzahlen benötigt. Außerdem handelt es sich bei der sogenannten Placebobehandlung in der Regel um eine Kombination aus einem Medikamentenplacebo und unterstützenden psychiatrischen Kurzgesprächen, die einer unspezifischen Psychotherapie nahekommen und durchaus nicht unwirksam sind. Wampold und Kollegen (2011) weisen in einer Metaanalyse darauf hin, dass in vielen Studien die Placebo- und Treatment-As-Usual-Bedingungen heterogen und oftmals unzureichend beschrieben sind.
c) Wirklatenz
Weiterhin muss die relativ lange Wirklatenz der Psychotherapie im Vergleich zur medikamentösen Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressionen erwähnt werden (Hollon et al. 2005). In einer Analyse von Thase et al. (1997) wird aufgezeigt, dass die Wirklatenz bei einer Therapiefrequenz von wöchentlichen Sitzungen bei ungefähr 12 Wochen liegt (im Vergleich zu ca. 2–4 Wochen bei pharmakologischen Ansätzen). Dies ist auch anhand einer randomisierten kontrollierten Untersuchung von Schulberg et al. (1996) an 276 depressiven Patienten aus der Allgemeinarztpraxis nachzuvollziehen (Abb. 10.7).
Cuijpers et al. (2013a) untersuchten 70 Studien hinsichtlich eines potenziellen Zusammenhangs zwischen Behandlungseffekt und Anzahl, Häufigkeit und Intensität der Therapie und stellten dabei fest, dass lediglich die Anzahl der therapeutischen Sitzungen pro Woche mit einem besseren Behandlungsergebnis einherzugehen schien. So könnten die Behandlungseffekte möglicherweise durch eine Konzentration der Sitzungen innerhalb eines relativ kurzen Zeitfensters gesteigert werden.
d) Längerfristige Effekte
Die Prävention von Rückfällen und Wiederauftreten stellt eines der wichtigsten Ziele in der Depressionsbehandlung dar (Cuijpers 2015). Psychotherapeutische Ansätze zur Akutbehandlung von Depressionen wie die KVT, die IPT, behaviorale Ansätze und die psychodynamisch-interpersonelle Therapie zeigen – im Gegensatz zu rein pharmakologischen Ansätzen – auch nach Beendigung der Therapie Langzeitwirkung (Vittengl et al. 2007; Cuijpers et al. 2013c; Karyotaki et al. 2016). Diese metaanalytischen Befunde weisen außerdem darauf hin, dass mit einer Behandlung durch KVT, MBCT und IPT im Anschluss an eine medikamentöse oder psychotherapeutische Akutbehandlung bis zur 1-Jahres-Katamnese eine deutliche Reduktion der Rückfallhäufigkeit erreicht werden konnte.
Voderholzer et al. (2016) fassen in einer aktuellen Übersichtsarbeit zusammen, dass die Studienlage für eine längerfristige Überlegenheit von Psychotherapie oder einer Kombination aus Psycho- und Pharmakotherapie im Vergleich zu alleiniger Pharmakotherapie (mit und ohne Erhaltungsphase) spricht. In diesem Zusammenhang wird auf die Bedeutung von Absetzeffekten bei medikametöser Behandlung hingewiesen. Während es bei Patienten, die in der akuten Behandlungsphase auf Antidepressiva ansprachen, nach dem Absetzen in 68 % der Fälle über einen Zeitraum von 68 Wochen zu Rückfällen und Wiedererkrankungen kam, zeigten Patienten, die in der Akutphase auf KVT angesprochen hatten, nur in 39 % Rückfälle (Vittengl et al. 2007). Bei letzterer Gruppe ließ sich außerdem keine höhere Rückfallwahrscheinlichkeit feststellen als bei Patienten, die mit einer medikamentösen Erhaltungstherapie weiterbehandelt wurden (Dobson et al. 2008; Hollon et al. 2005; Cuijpers et al. 2013c).
Auch bezüglich der Lebensqualität und psychosozialen Anpassung schnitten mit Psychotherapie behandelte Patienten im längerfristigen Verlauf besser ab (Renner et al. 2014).
Wenn man die Punkte a) bis d) berücksichtigt, lässt sich eine evidenzbasierte Differenzialindikation für die ambulante Therapie leichter bis mittelschwerer Depressionen folgendermaßen ableiten:
Wirksamkeit von Psychotherapie:
  • 1.

    vergleichbare Wirksamkeit von KVT, IPT und psychodynamischer Kurzzeittherapie und Antidepressiva, jedoch längere Wirklatenz und geringere Verfügbarkeit bei Psychotherapie (PT)

  • 2.

    Hinweise auf längerfristige Effekte, geringere Rückfallrate und bessere soziale Anpassung bei PT im Vergleich zu Pharmakotherapie

  • 3.

    Hinweise auf höhere Responder- und Remissionsraten bei KVT und IPT

  • 4.

    höhere Compliance bei KVT und IPT.

Wann bzw. bei wem ist eine Kombinationsbehandlung aus Psycho- und Pharmakotherapie indiziert?
Depression, KombinationstherapieIn einer Metaanalyse (Cuijpers et al. 2014b) wird die Überlegenheit von kombinierter psycho- und pharmakotherapeutischer Behandlung gegenüber alleiniger Medikation nachgewiesen, wobei die Psychotherapie und die Medikation gleichermaßen additiv zum Kombinationseffekt beitragen und der Effekt auch 2 Jahre nach Behandlung stabil bleibt. Darüber hinaus sind unter einer Kombinationstherapie weniger Behandlungsabbrüche, eine höhere Medikamentencompliance und höhere Responseraten zu verzeichnen. Nationalen und internationalen Leitlinien ist zu entnehmen, dass insbesondere bei schweren und chronischen Depressionen eine Kombination aus Psycho- und Pharmakotherapie wirksamer ist als eine MonotherapieDepression, KombinationstherapieWirksamkeit.
Eine Studie von Hollon et al. (2014) differenziert dabei, dass durch eine zusätzlich zur Medikation eingesetzte KVT die Remissionsrate nur bei Patienten mit schwerer, nichtchronischer Depression erhöht werden kann (Abb. 10.8). Möglicherweise hätte ein spezifisches Verfahren wie das CBASP in Kombination mit Pharmakotherapie bei der Patientengruppe der chronisch Depressiven besser abgeschnitten. Außerdem waren die Dropout-Rate sowie Nebenwirkungen bei der Kombinationsbehandlung niedriger als bei alleiniger Medikation. Allerdings ist der direkte Vergleich dieser Studie mit anderen Therapiestudien vor dem Hintergrund eines außergewöhnlich langen Behandlungszeitraums von bis zu 42 Monaten und einem weitgehend liberalen Medikationsalgorithmus erschwert.
Craighead und Dunlop (2014) schlagen einen evidenzbasierten Behandlungsalgorithmus vor, demzufolge bei nicht chronischen Depressionen zunächst eine initiale Monotherapie (ADM oder PT) empfohlen wird, falls diese nicht zur Remission führt, eine weiterführende Kombinationsbehandlung. Bei chronischen Depressionen wird von Beginn an eine Kombinationsbehandlung angeraten.
In einer randomisierten, kontrollierten Studie (Schramm et al. 2007) bei 124 schwer depressiven, hospitalisierten Patienten zeigte sich die Kombinationsbehandlung aus IPT und Medikation einer Standardbehandlung (Medikation + Clinical Management) signifikant überlegen. Dies trifft sowohl auf die Hamilton-Werte als auch auf die Responder- sowie Remissionsraten nach 5 Wochen, bei Entlassung und bei den Katamnesen 3 und 12 Monate nach Entlassung zu.
Auch in einer Studie von Dekker et al. (2013) ergab sich ein Vorteil einer entsprechend durchgeführten Kombinationsbehandlung aus PDT und Medikation. Bei Behandlungsende erreichten alle Patienten, die mit PDT begonnen hatten, ein signifikant besseres Behandlungsergebnis als Patienten, die mit Pharmakotherapie begonnen hatten, und zwar unabhängig davon, ob sie später die zusätzliche Medikation akzeptierten oder nicht. Hieraus schlussfolgerten die Autoren, dass nicht nur die Kombinationstherapie an sich, sondern insbesondere auch der Beginn mit Psychotherapie zu bevorzugen ist.
Ebenfalls erwies sich die Kombination von IPT als Erhaltungstherapie mit einem Antidepressivum bei älteren Patienten mit rezidivierender Depression den Einzelbedingungen überlegen (Reynolds et al. 1999). Zwischen der Medikation und der IPT bestanden keine signifikanten Unterschiede, jedoch unterschieden sich beide deutlich von der Placebobehandlung. Nach einem einjährigen Follow-up ließ sich außerdem eine bessere soziale Anpassung der kombiniert behandelten Patienten feststellen, während die Patienten, die mit den Monotherapien behandelt wurden, sich in ihrer sozialen Anpassung verschlechterten (Lenze et al. 2002). Bei depressiven Patienten ab 70 Jahren, die allerdings unter höheren kognitiven Einschränkungen sowie ausgeprägteren körperlichen Begleiterkrankungen litten als die zuvor untersuchte Stichprobe, schien die IPT weder mit noch ohne Medikation erfolgreich zu sein (Reynolds et al. 2006). Auch neuere Übersichtsarbeiten zu dieser Patientengruppe erbringen uneinheitliche Ergebnisse: Während Wilkinson und Izmeth (2012) weder für Pharmako- noch für Psychotherapie klare positive Effekte beobachteten, fanden andere Autoren (Gould et al. 2012) eine höhere Wirksamkeit von KVT und anderen aktiven Behandlungsprogrammen im Gegensatz zu passiven Kontrollgruppen. Eine Metaanalyse (Cuipers et al. 2012) weist schließlich auf gute Ergebnisse für den Einsatz von Kombinationstherapien bei älteren Patienten hin.
Aus diesen Befunden lässt sich eine evidenzbasierte Depression, KombinationstherapieDifferenzialindikationDifferenzialindikation folgendermaßen ableiten:
Kombinationsbehandlung mit Psycho- und Pharmakotherapie:
  • 1.

    Besonders bei schweren, chronischen und Altersdepressionen ist eine Kombination aus Psycho- und Pharmakotherapie wirksamer als eine Monotherapie mit PT bzw. Medikation.

  • 2.

    Die Kombinationstherapie ist besonders längerfristig der Monotherapie mit Antidepressiva vorzuziehen.

  • 3.

    Unter Psychotherapie in Kombination mit Antidepressiva brechen weniger Patienten eine Therapie ab, zeigen eine höhere Medikamentencompliance sowie die deutlichsten Responderraten.

Wie lange halten die Therapieeffekte nach der Akutbehandlung an und wer benötigt Erhaltungstherapie?
Die S3-Leitlinien (2015) beinhalten die Empfehlung, dass im Anschluss an eine akute Depressionsbehandlung eine angemessene psychotherapetische Nachbehandlung (Erhaltungstherapie) angeboten werden soll. Diese Empfehlung beruht auf Katamneseergebnissen einer Reihe von umfassenden, kontrollierten Studien (u. a. Hollon et al. 2005; Paykel et al. 1999). Einer aktuellen Metaanalyse (Cuijpers et al. 2013c) zufolge liegt ein wesentlicher Vorteil der Psychotherapie (KVT) in ihrer längerfristigen Effektivität. Mittlerweile hat sich durch zahlreiche positive Studien die Evidenz erhöht, dass eine Erhaltungs-KVT (E-KVT) zur langfristigen und nachhaltigen Senkung des Rückfallrisikos und zur Verringerung der Residualsymptomatik ausgesprochen wirksam ist (Review: Paykel 2007). Fava et al. (2007) konnten nachweisen, dass das Rückfallrisiko bei nichtmedizierten Patienten mit E-KVT im Vergleich zu nichtmedizierten Patienten mit klinischem Management noch nach 6 Jahren signifikant reduziert war (40 % vs. 90 %).
Depression, PsychotherapieLangzeiteffekteAuch bei der bereits erwähnten eigenen Studie (Schramm et al. 2007) konnten wir im naturalistischen Follow-up nach 3 sowie nach 12 Monaten bei der IPT-Bedingung eine weitere Abnahme der Hamilton-Werte sowie weiterhin eine signifikante Überlegenheit der mit IPT plus Pharmakotherapie behandelten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie feststellen (Abb. 10.9). Dass alleinige Psychotherapie in der Depression, PsychotherapieErhaltungstherapieErhaltungstherapie bei rezidivierenden depressiven Patienten mit mindestens drei depressiven Episoden im mittleren Bereich wirksam ist, weist die umfassende Studie von Frank et al. (1990) nach (Abb. 10.10). Obwohl die Erhaltungs-IPT hier nur mit einer monatlichen Frequenz durchgeführt wurde, war sie im Vergleich zu der Placebo-plus-Clinical-Management-Behandlung eindeutig überlegen. Sie reichte jedoch nicht an die medikamentöse und kombinierte Behandlung heran, was die Autoren auf einen Deckeneffekt zurückführen, zumal die Medikation in einer sehr hohen Dosis über 3 Jahre hinweg verabreicht wurde. Eine anschließende Auswertung der Prozessforschungsergebnisse zeigte, dass bei einer hohen Qualität der IPT die IPT-Effekte denen der Medikationseffekte gleich kamen (Frank et al. 1991). Eine Folgeuntersuchung (Frank et al. 2007) erbrachte, dass monatliche IPT-Erhaltungssitzungen über einen 2-jährigen Zeitraum als Phasenprophylaxe durchaus genügen. Dies galt allerdings nur für die Gruppe von Patientinnen, die in der Akutphase mit alleiniger IPT zur Remission gelangten, nicht für diejenigen, die dazu zusätzliche Medikation benötigten. Die Verdichtung auf wöchentliche oder 14-tägige Erhaltungssitzungen konnte die phasenprophylaktische Wirkung überraschenderweise nicht steigern.
Als der robusteste Befund im Bereich der Rückfallverhinderung gilt die nachgewiesene Wirksamkeit von MBCT (Craighead und Dunlop 2014). Generell können psychologische Interventionen, die in der akuten Behandlungsphase eingesetzt werden, die Genesung (recovery) eines Patienten signifikant verlängern (Metaanalyse von Clarke et al. 2015). Die Ergebnisse einer weiteren Metaanalyse (Guidi et al. 2011) sprechen für eine sequenzielle Integration von Psycho- und Pharmakotherapie zur Verhinderung von Rückfällen und neuen Episoden. Das Absetzen antidepressiver Medikation war gut durchführbar, wenn sequenziell Psychotherapie durchgeführt wurde.
Für die Nachhaltigkeit der Therapieeffekte lassen sich folgende Aussagen treffen:
  • Carry-over-Effekte sind bei KVT und bei zusätzlicher IPT höher als bei medikamentöser Behandlung.

  • Erhaltungstherapie bei rezidivierenden und chronischen Depressionen:

    • IPT und KVT als Erhaltungstherapie im Anschluss an eine medikamentöse, psychotherapeutische oder kombinierte Akutbehandlung reduzieren langfristig das Rückfallrisiko und senken die Rückfallrate.

    • Erhaltungs-IPT ist im mittleren Bereich wirksam, aber die Kombination aus IPT-M und antidepressiver Medikation zeigt bessere Effekte als IPT alleine.

    • Kombination aus PT und Medikation als Erhaltungstherapie beugt Rückfällen wirksamer vor als Medikation alleine bzw. Standardbehandlung.

    • MBCT hat sich zur Rückfallprophylaxe besonders bei sog. Hochrisikopatienten als effektiv erwiesen.

Eine psychotherapeutische Erhaltungstherapie bzw. eine phasenprophylaktische psychotherapeutische Behandlung sollte insbesondere bei Hochrisikopatienten, die durch frühen Erkrankungsbeginn, frühe Traumatisierungen, chronischen oder rezidivierenden Verlauf sowie durch persistierende Residualsymptome charakterisiert sind, in Erwägung gezogen werden. Dabei kann generell empfohlen werden, das Verfahren anzuwenden, auf das die Patienten auch in der Akutbehandlung angesprochen haben (z. B. KVT oder IPT), oder die MBCT durchzuführen.

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