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B978-3-437-23021-9.00006-0

10.1016/B978-3-437-23021-9.00006-0

978-3-437-23021-9

Innovative pharmakologische Ansätze zur Behandlung von Suchterkrankungen

Tomislav Majić

Stefan Gutwinski

Christian A. Müller

Nikola Schoofs

Andreas Heinz

  • 6.1

    Hintergrund82

  • 6.2

    Cannabis und Cannabinoide: Abhängigkeit/Missbrauch83

  • 6.3

    Stimulanzienabhängigkeit84

  • 6.4

    Nikotinabhängigkeit85

    • 6.4.1

      Electronic Nicotine Delivery Systems (ENDS)85

    • 6.4.2

      Immunisierung gegen Nikotin85

  • 6.5

    Alkoholabhängigkeit86

  • 6.6

    Opioidabhängigkeit87

    • 6.6.1

      Hydromorphon87

    • 6.6.2

      Naltrexon: Depot/Implantat87

  • 6.7

    Fazit für die Praxis88

Kernaussagen

  • Suchterkrankungeninnovative pharmakologische AnsätzeMedikamentöse Behandlungsansätze bei Suchterkrankungen umfassen unterschiedliche Strategien wie den Einsatz von spezifischen Agonisten und Antagonisten, eine Behandlung mit Antidepressiva und GABA-/Glutamat-Modulatoren sowie anderen Substanzgruppen.

  • Evidenzbasierte und wirksame medikamentöse Behandlungsoptionen liegen für die Stimulanzien- und Cannabisabhängigkeit bis heute nicht vor.

  • Im Rahmen erster klinischer Studien ergaben sich Hinweise auf die Wirksamkeit neuartiger pharmakologischer Ansätze wie z. B. Gabapentin, Vareniclin oder Baclofen bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit. Weitere Studien sind nun erforderlich, um den Stellenwert dieser Therapiestrategien beurteilen zu können.

  • Neuartige Therapieansätze der Nikotinabhängigkeit umfassen den Einsatz von Electronic Nicotine Deliverance Systems (ENDS) wie z. B. der E-Zigarette sowie die Immunisierung gegen Nikotin.

  • Bei der Opioidabhängigkeit ergeben sich in der Applikationsform (intravenös, Depot) neue Behandlungsansätze. In Kombination mit bekannten Wirkstoffen, z. B. aus der Schmerztherapie, können daraus neuartige Strategien entstehen.

Hintergrund

Für pharmakologische Interventionen bieten SuchterkrankungenSuchterkrankungenmedikamentöse Therapie, Wirkungen mehrere Ansatzmöglichkeiten. Klassisch kann durch Medikamente die Wirkung der Suchtmittel abgeschwächt werden, sodass ihr verhaltensverstärkender Effekt geblockt wird und es den betroffenen Personen entsprechend leichter fällt, den Drogenkonsum nicht fortzuführen. Ein Beispiel hierfür ist der Einsatz von NaltrexonNaltrexonWirkung oder NalmefenNalmefenWirkung, der durch Blockade der µ-Opiatrezeptoren die positiv verstärkenden Wirkungen des Alkoholkonsums, der zentralnervös Endorphine freisetzt, reduzieren soll (Heinz et al. 2005; Heinala et al. 2001; Mitchell et al. 2012). Tatsächlich berichten einzelne Patienten, dass nach Gabe von Naltrexon „das erste Bier nicht mehr so richtig schmeckt“ und deshalb der Trinkkonsum nicht fortgeführt werden musste. Weitertrinken trotz abgeschwächter positiver Wirkungen habe dann aber doch den ursprünglich gewünschten Effekt, was zeigt, dass die Medikationsgabe allein nie als Ersatz für eine umfassende Einbindung pharmakologischer Behandlungsstrategien in ein allgemeines Behandlungssetting funktionieren kann.
Ein zweiter klassischer Wirkansatz ist der Ersatz der Drogenwirkung durch eine selbst möglichst nicht abhängig machende Substanz. Ein Beispiel hierfür ist möglicherweise die Gabe von BaclofenBaclofenWirkung, das über GABAB-Rezeptoren zu einer Muskelentspannung führt und darüber hinaus noch die Dopaminfreisetzung durch hemmende Wirkung auf die Ursprungsregion dopaminerger Neurone im Hirnstamm reduziert sowie weitere, alkoholartige Wirkungen im Bereich des Hippokampus bezüglich der GABAergen Neurotransmission hemmt (Fadda et al. 2003; Ariwodola und Weiner 2004). Substitution mit einer ebenfalls abhängig machenden, aber ärztlich besser zu steuernden Droge findet heute vielfältige Anwendung im Bereich der OpioidabhängigkeitOpioidabhängigkeitSubstitutionsbehandlung (Wittchen et al. 2004).
Im Bereich dieser beiden Behandlungsansätze, d. h. einerseits der Blockade der Drogenwirkungen und andererseits ihrer Substitution, finden sich verschiedene neuartige Substanzen, die – wie z. B. das Baclofen – in Deutschland aber bislang nicht zugelassen sind und nur im Einzelfall nach Scheitern besser evidenzbasierter Behandlungsversuche im Sinne eines individuellen Heilversuchs eingesetzt werden dürfen. Hierbei sind die betroffenen Personen besonders intensiv über mögliche Nebenwirkungen und über die nicht vorliegende Zulassung des Medikaments für diese Behandlungsindikation aufzuklären.
Innovative Behandlungsansätze bei Drogenerkrankungen können darüber hinaus unterschiedliche Ziele verfolgenSuchterkrankungeninnovative pharmakologische AnsätzeZieleSuchterkrankungenLernfähigkeit. Dazu zählt einerseits die Steigerung der Lernfähigkeit, die durch die dopaminerge Funktionsstörung bei Suchterkrankungen oft leicht bis mittelgradig beeinträchtigt ist (Park et al. 2010; Sebold et al. 2014). Mögliche Modulatoren der Lernfähigkeit sind hier das D-CycloserinD-Cycloserin, das die Extinktion z. B. der „cue reactivityCue reactivity“ befördern soll und dessen Gabe mit verminderter Hirnaktivierung im ventralen und dorsalen Striatum nach Extinktionstraining verbunden war (Kiefer et al. 2015). Eine weitere Substanz ist das N-AcetylcysteinN-Acetylcystein, das NMDA-Rezeptoren beeinflusst und das Verlangen nach Kokain durch Wiederherstellung der zuvor durch den Kokainkonsum veränderten glutamatergen Neurotransmission reduzieren soll (Nocito Echevarria et al. 2017). Vergleichbare Interventionen im verhaltenstherapeutischen Bereich, die ebenfalls auf ein verändertes Lernverhalten, insbesondere die Modifikation habitueller Verhaltensweisen zielen, konnten bzgl. ihrer klinischen wie neurobiologischen Wirksamkeit ebenfalls belegt werden (Wiers et al. 2014, 2015).
Ein weiterer innovativer Ansatz zielt auf die Veränderung des sog. SuchtgedächtnissesSuchtgedächtnisSuchterkrankungenSuchtgedächtnis, d. h. die weitgehend habituelle Interaktion von drogenspezifischen Reizen und gewohnheitsmäßigem Drogenkonsum, wie er dem Paradigma der „cue reactivity“ zugrunde liegt. Hier konnten z. B. Galli und Wolffgramm (2011) im Tiermodell zeigen, dass es nach Gewöhnung der Tiere an Nikotin und zwischenzeitlicher Abstinenz eine Rolle spielte, ob sie in der Gewöhnungsphase einen freien Zugang zu Nikotin gehabt hatten oder nicht. Tiere mit freiem Zugang zu Nikotin, nicht aber solche, die nur nikotinhaltiges Wasser konsumieren konnten, zeigten bei der nachfolgenden Testung einen exzessiven und unflexiblen Nikotinkonsum, der durch die Gabe von KortikosteronKortikosteron reduziert werden konnte. Bezüglich der Effekte der Kortikosterongabe werden u. a. Restrukturierungen der Gedächtnisinhalte z. B. durch Kortikosteronwirkung auf den Hippokampus diskutiert. In diese Richtung zielen möglicherweise auch Gaben von 5-HT2A-Rezeptor-Agonisten5-HT(ₓₑsub)2A(subₓₑ)-Rezeptor-Agonisten wie Lysergsäurediethylamid (LSDLSD (Lysergsäurediethylamid)Alkoholkonsum), Psilocybin, Dimethyltryptamin (DMT) oder Mescalin, die zu einer deutlichen Veränderung des Wirklichkeitserlebens und der damit verbunden Gedächtnisinhalte führen und damit möglicherweise langfristig zu einer Verhaltensänderungen führen könnten (Majić et al. 2015). Dabei werden eine Downregulation von 5-HT2A-Rezeptoren und regionale Effekte auf die Neurosynaptogenese über Neurotrophine wie BDNF und GDNF als mögliche Wirkmechanismen diskutiert (Bogenschutz und Johnson 2016). Studien aus den 1960er- und 1970er-Jahren zeigten größtenteils methodische Schwächen auf; eine Metaanalyse (Krebs und Johansen 2012) identifizierte jedoch sechs RCTs (N = 536) aus dieser Zeit, in denen einmalige hoch dosierte Gaben von Alkohol(abhängigkeit/-missbrauch)LSDLSD (450–800 µg) noch nach 3–6 Monaten günstige Effekte auf den Alkoholkonsum im Vergleich zu Placebo zeigten (OR = 1,66; p = 0,01), ohne dass es zu schweren unerwünschten Effekten oder anhaltenden Komplikationen gekommen wäre.
In einer neueren Pilotstudie ohne Kontrollgruppe (N = 10) wurde PsilocybinPsilocybinAlkohol-/Tabakabhängigkeit zweimalig bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit eingesetzt, eingebettet in ein Programm mit 14 Sitzungen Motivational Enhancement Therapy (MET) über 12 Wochen (Bogenschutz et al. 2015); eine weitere Pilotstudie (N = 12) untersuchte den Einfluss von Alkohol(abhängigkeit/-missbrauch)PsilocybinPsilocybin im Rahmen eines Raucherentwöhnungsprogramms auf dem Boden von kognitiver Verhaltenstherapie (KVT) (Johnson et al. 2014, 2016), wobei in beiden Studien Hinweise für eine gute Verträglichkeit und mögliche Wirksamkeit gefunden wurden. Eine Phase-2-Studie zur Gabe von Psilocybin bei Alkoholabhängigkeit (N = 180) ist noch nicht abgeschlossen (NCT02061293).
Im Folgenden werden Cannabis/Cannabinoideinnovative pharmakologische Ansätzeinnovative pharmakologische Ansätze anhand einzelner psychoaktiver Substanzen dargestellt, wobei Bezug auf aktuell gängige Therapieverfahren und experimentelle Ansätze genommen wird.

Cannabis und Cannabinoide: Abhängigkeit/Missbrauch

Cannabis/CannabinoideAbhängigkeit/MissbrauchDie Gruppe der „amphetaminartigen Stimulanzien“ (ATSAmphetaminartige Stimulanzien (ATS)) ist charakterisiert durch eine lange, ebene Grundstruktur mit einem Phenylring und einem Stickstoffrest an der Aryl-Seitenkette, wodurch strukturchemisch eine große Ähnlichkeit zu den endogenen Neurotransmittern Dopamin und Noradrenalin besteht.
Cannabinoide stellen die weltweit mit Abstand am häufigste eingenommene Gruppe von Drogen dar, die in den meisten Ländern zu den illegalisierten Substanzen zählen. Entgegen früherer Annahmen wird mittlerweile auch für die CannabisabhängigkeitCannabis/Cannabinoidepsychovegetatives Entzugssyndrom von einem psychovegetativen Entzugssyndrom ausgegangen, das auch im DSM-5 definiert wurde (APA 2013). Mehrere Medikamente wurden in den letzten Jahren zur Behandlung der NabiximolsCannabisabhängigkeitCannabisabhängigkeit evaluiert (Walther et al. 2016). Die untersuchten Behandlungsstrategien umfassen die Gabe von Agonisten, Antagonisten, Substanzen mit Einfluss auf das GABAerge und das glutamaterge System sowie Anxiolytika und Antidepressiva.
Cannabis/CannabinoideAbhängigkeit/Missbrauchmedikamentöse Therapie(ansätze)Analog zur SubstitutionSubstitutionsbehandlungCannabisabhängigkeit bei Opioidabhängigkeit werden Cannabinoid-1-Rezeptor-Agonisten mit der Intention verabreicht, Entzugssymptome abzumildern, ohne eine berauschende Wirkung zu erzeugen. Dabei fanden sich im stationären Behandlungsrahmen geringe, aber signifikante Effekte von Nabiximol (d = 0,442; p = 0,01) (Allsop et al. 2014) und DronabinolDronabinol (d = 0,223; p = 0,02) (Levin et al. 2011) auf die Entzugssymptomatik, nach 84 Tagen jedoch keine Effekte auf Abstinenz oder Konsummenge.
Ein weiterer Ansatz besteht im Einsatz von Cannabinoid-Rezeptor-AntagonistenCannabinoidrezeptor-Antagonisten wie RimonabantRimonabant, Cannabisabhängigkeit, die – in Analogie etwa zur Gabe von Naltrexon bei der Alkohol- und Opioidabhängigkeit – in der Rückfallprophylaxe der Cannabisabhängigkeit untersucht werden, wobei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) noch ausstehen (Huestis et al. 2007).
Auch der Einsatz von Anxiolytika und Antiepileptika wurde in Bezug auf unterschiedliche Endpunkte untersucht. Während Buspiron keine Effekte auf Entzugssymptome (McRae-Clark et al. 2009, 2015) und Valproat keine günstigen Effekte auf Entzugssyndrom oder Abstinenz (Levin et al. 2004) zeigten, fanden sich in einer Proof-of-Concept-Studie (N = 50) im Vergleich zu Placebo vielversprechende Effekte von GabapentinGabapentinCannabisabhängigkeit auf Entzugssymptomatik, Konsummenge, cannabisbezogene psychische und somatische Beschwerden, sowie eine Verbesserung der kognitiven Funktionen (Mason et al. 2012).
Mehrere Untersuchungen zu Antidepressiva konnten bisher keinen positiven Einfluss auf die Cannabisabhängigkeit zeigen. Vielmehr fanden sich Hinweise darauf, dass bestimmte Substanzen wie Escitalopram (Weinstein et al. 2014), Venlafaxin (Levin et al. 2013) oder Bupropion (Haney et al. 2001) ungünstige Effekte auf CravingAntidepressivaCraving-Symptome haben könnten, während unter Nefazodon (Carpenter et al. 2009) und Fluoxetin (Cornelius et al. 2010) im Vergleich zu Placebo keine Effekte berichtet wurden.
Das Nahrungsergänzungsmittel N-AcetylcysteinN-Acetylcystein (NAC, bekannt in der Behandlung als Hustenlöser) moduliert NMDA-Rezeptoren und führt vermutlich zu einer vermehrten Expression von Cystein-Glutamat-Austauschern im Nucleus accumbens (Nocito Echevarria et al. 2017). Positive Effekte von NAC auf die Cannabisabstinenz (OR = 2,4; p = 0,029) wurden in einer Studie mit Jugendlichen (N = 116) berichtet (Gray et al. 2012); 4 Wochen nach Ende der Behandlung waren die Effekte jedoch nicht mehr nachweisbar.

Resümee

Zusammenfassend stellte in einer früheren Studie vor allem Gabapentin einen vielversprechenden Behandlungsansatz für die Cannabisabhängigkeit dar; die Ergebnisse zu Cannabinoid-1-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten sowie zu NAC sind widersprüchlich; es gibt zudem Hinweise für ungünstige Effekte von Antidepressiva. Die Behandlung der Cannabisabhängigkeit erfolgt daher weiterhin vorwiegend nichtpharmakologisch.

Stimulanzienabhängigkeit

StimulanzienAbhängigkeitmedikamentöse TherapieDopaminerge StimulanzienStimulanziendopaminerge stellen nach Cannabis die Gruppe der weltweit am zweithäufigsten konsumierten illegalisierten Substanzen dar; sie umfassen Kokain und amphetaminartige Stimulanzien (ATS, Kap. 11), von denen Methamphetamin, Amphetamin und EntaktogeneEntaktogene wie MDMA („Ecstasy“) suchtmedizinisch zu den relevantesten Drogen zählen. Da es in den letzten Jahren zu einem epidemischen Anstieg des Methamphetamin-Konsums in Nordamerika, Europa und Südostasien gekommen ist, werden neue Behandlungsansätze am Beispiel der DextroamphetaminMethamphetaminabhängigkeitMethamphetaminabhängigkeit dargestellt.
Zu den Substanzklassen, die zur Behandlung der MethamphetaminabhängigkeitMethamphetamin(abhängigkeit/-missbrauch)PharmakotherapieSubstanzklassen untersucht wurden, zählen Dopaminagonisten, Antipsychotika, Antidepressiva, GABA-/Glutamat-Modulatoren, noradrenerge und dopaminerge Substanzen sowie Substanzen mit Wirkungen auf das Opioidsystem (Ballester et al. 2017).
Analog zur Behandlung der Opioidabhängigkeit werden in der pharmakologischen Behandlung mit Agonisten sicherere Substanzen mit einem geringeren Abhängigkeitspotenzial eingesetzt. Durch chronische Stimulanzienzufuhr kommt es (offenbar durch eine verminderte D2-Rezeptor-Dichte im ventralen Striatum) zu einem hypodopaminergen Zustand, dem durch dopaminerge Substanzen möglicherweise entgegengewirkt werden könnte. Bisher wurden Dextroamphetamin und MethylphenidatMethylphenidatMethamphetaminabhängigkeit untersucht, wobei widersprüchliche Ergebnisse auf den Konsum sowie Abstinenzraten von Methamphetamin, gemessen als negative Drogenscreenings im Urin (DSU), berichtet wurden (Galloway et al. 2011; Ling et al. 2014). Eine möglicherweise noch sicherere Variante ist Opioidabhängigkeit(Lis-)DexamphetaminLisdexamphetaminLisdexamphetaminMethamphetaminabhängigkeit, das nach Einnahme im Körper in Dexamphetamin umgewandelt wird und dadurch eine verzögerte Wirklatenz und ein geringes Missbrauchspotenzial hat, das generell zu bedenken ist.
Der Einsatz von AntipsychotikaAntipsychotikaMethamphetaminabhängigkeit wurde mit der Rationale untersucht, durch D2-partialagonistische Effekte zu einer Attenuierung der verstärkenden Effekte von Stimulanzien zu führen; das Antipsychotikum Aripiprazol zeigte jedoch gegenüber Placebo (N = 90) in Bezug auf die Zahl der positiven DSUs keine Überlegenheit (Coffin et al. 2013).
AntidepressivaAntidepressivaStimulanzienabhängigkeit werden in der Behandlung der VareniclinStimulanzienabhängigkeitCholinesterasehemmer, StimulanzienabhängigkeitStimulanzienabhängigkeit aufgrund von klinischen Überschneidungen zwischen depressiver Syndromatologie und den psychischen Symptomen im Stimulanzieninnovative medikamentöse AnsätzeStimulanzienentzug sowie aufgrund der häufigen Komorbidität zwischen beiden Störungen untersucht. Die meisten Substanzen wie Imipramin, Sertralin und Bupropion konnten bisher jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen. Eine Ausnahme stellt MirtazapinMirtazapin, Stimulanzienabhängigkeit dar, das in einer Studie mit methamphetaminabhängigen Männern (N = 60) zu einer Verminderung der positiven DSUs und zu einer Verminderung des sexuellen Risikoverhaltens führte (Colfax et al. 2011), und zwar unabhängig von antidepressiven Effekten.
Auch GABA-/Glutamat-ModulatorenGABA-/Glutamat-Modulatoren, Stimulanzienabhängigkeit wurden in dieser Indikation untersucht. In einer multizentrischen Studie (N = 140) wurden für eine Behandlung mit Topiramat keine vorteilhaften Ergebnisse berichtet (Elkashef et al. 2012). In einer kleinen Studie, in der N-Acetylcystein in Kombination mit Naltrexon eingesetzt wurde, ergab sich im Vergleich zu Placebo keine Überlegenheit (Grant et al. 2010). Potenziell günstige Effekte für den GABAB-Rezeptor-Agonisten BaclofenBaclofenStimulanzienabhängigkeit wurden in einer Studie berichtet, die Baclofen (N = 25) und Gabapentin (N = 26) gegen Placebo (N = 37) verglich (Heinzerling et al. 2006).
Im ZNS finden sich vielfältige Verbindungen zwischen dem noradrenergen und dem dopaminergen System, z. B. zwischen dem Locus coeruleus (LC) und der ventralen tegmentalen Area (VTA). Noradrenerge Neurone aktivieren die dopaminerge Neurotransmission über α1-adrenerge Rezeptoren (Noble et al. 2015). Daher werden auch Alpha-1-Rezeptor-AntagonistenAlpha-1-Rezeptor-Antagonisten, Stimulanzienabhängigkeit wie Prazosin und Doxazosin und andere Substanzen untersucht.
Für die Gruppe von Medikamenten mit Einfluss auf das Opioidsystem zeigten Studien mit dem µ-Rezeptor-Antagonisten NaltrexonNaltrexonStimulanzienabhängigkeit widersprüchliche Ergebnisse (Ray et al. 2015). Eine Studie (N = 40) untersuchte die Gabe des Partialantagonisten BuprenorphinBuprenorphinStimulanzienabhängigkeit (Salehi et al. 2015) und fand günstige Effekte auf das Craving im Vergleich zu Placebo. Dabei ist jedoch kritisch zu berücksichtigen, dass Buprenorphin selbst ein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial in sich birgt, sodass die Gabe an Patienten mit Stimulanzienabhängigkeit als problematisch zu bewerten wäre.
Die chronische Zufuhr von Stimulanzien führt vermutlich zur Aktivierung von Mikroglia, die Mediatoren von Entzündungsvorgängen im ZNS sind. Aktuell werden Substanzen untersucht, die einen hemmenden Einfluss auf neuroinflammatorische Prozesse zeigen. Zu diesen zählen das Antibiotikum MinocyclinMinocyclin, Stimulanzienabhängigkeit (Sofuoglu et al. 2011), das vielfach in der Behandlung der Akne eingesetzt wird, sowie der Phosphodiesterase-4-Inhibitor IbudilastIbudilast, Stimulanzienabhängigkeit (Worley et al. 2016). Ziele der sich noch im experimentellen Stadium befindenden Behandlung sind eine Reduktion des Cravings und die Verminderung der neurotoxischen Effekte des chronischen Stimulanzienkonsums.
Der Einsatz von Medikamenten zur Verbesserung der kognitiven Leistung, („cognitive enhanceCognitive enhancerr“) stellt einen weiteren Ansatz in der Behandlung der MethamphetaminabhängigkeitMethamphetamin(abhängigkeit/-missbrauch)kognitive Leistung dar. Durch den chronischen Konsum kommt es zu kognitiven Einbußen, die eine erfolgreiche Teilnahme an Entwöhnungstherapien u. U. beeinträchtigen können. Dabei sind derzeit verschiedene Studien zum Einsatz von Cholinesterase-Inhibitoren wie Rivastigmin (NCT01073319), partiellen Nikotinrezeptor-Agonisten wie Vareniclin und dem Inhibitor der Noradrenalin-Transporters Atomoxetin, StimulanzienabhängigkeitAtomoxetin (NCT01557569) auf dem Weg. In einer Studie mit Modafinil ergaben sich keine Vorteile gegenüber Placebo (Anderson et al. 2012). Zudem ist hier wiederum das Abhängigkeitsrisiko zu berücksichtigen (Heinz et al. 2014).
Ein weiterer innovativer Ansatz ist die Impfung gegen verschiedene SuchtmittelMethamphetamin(abhängigkeit/-missbrauch)Impfung, wie z. B. durch den Methamphetamin-AntikörperMethamphetamin-Antikörper Ch-mAb7F9, der durch Bindung an das Suchtmittel die Menge an Methamphetamin, die nach Eintritt in den Organismus die Blut-Hirn-Schranke passiert, reduziert. Auch das prosoziale Hormon OxytocinOxytocin, Methamphetaminabhängigkeit wird derzeit zur Behandlung der Methamphetaminabhängigkeit untersucht (NCT02881177).

Nikotinabhängigkeit

Die etablierten pharmakotherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten der NikotinabhängigkeitTabakabhängigkeitmedikamentlöse Therapie umfassen zum einen NikotinersatzstoffeNikotinersatzstoffe (in Form von Pflastern, Kaugummis oder Sprays), die je nach Dosierung als Agonist bzw. Antagonist am nikotinischen ACh-Rezeptor wirken, sowie VareniclinVareniclinRaucherentwöhnung, das als partieller Agonist am α4β2-Subtyp des nikotinischen ACh-Rezeptors ansetzt. Des Weiteren ist das noradrenerge/dopaminerge Antidepressivum BupropionBupropionRaucherentwöhnung zur Raucherentwöhnung zugelassen (Eisenberg et al. 2008).
Hinweise auf eine Wirksamkeit gibt es für das trizyklische Antidepressivum NortriptylinNortriptylin, Raucherentwöhnung sowie den α2-Rezeptor-Agonisten ClonidinClonidinRaucherentwöhnung, die in dieser Indikation nicht zugelassen sind (Prochaska und Benowitz 2016). Auch das Pflanzenalkaloid CytisinCytisin, Raucherentwöhnung setzt am α4β2-Subtyp des nikotinischen ACh-Rezeptors an und ist ein preisgünstiges Medikament, das in osteuropäischen Ländern bereits seit den 1960er-Jahren eingesetzt wurde. In einer placebokontrollierten Studie mit 740 Teilnehmern konnte Cytisin seine Überlegenheit gegen Placebo in Bezug auf die Beendigung des Zigarettenrauchens nach 12 Monaten zeigen (West et al. 2011). In einer Metaanalyse wurde der Behandlungseffekt von Cytisin als vergleichbar mit dem von Nikotinersatzstoffen, Bupropion, Nortriptylin und Clonidin angegeben (Hajek et al. 2013).
Derzeit befinden sich Baclofen, Carvedilol, D-Cycloserin, Labetalol, Lorcanserin und Topiramat zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit in klinischen Phase-II-Studien (Prochaska und Benowitz 2016).
Neue Tabakabhängigkeitinnovative pharmakologische Ansätzepharmakologische Ansätze umfassen zum einen ENDS (electronic nicotine deliverance systems)ENDS („electronic nicotine deliverance systems“, Kap. 6.4.1) wie z. B. die elektronische (E-)Zigarette oder NikotinverdampferNikotinverdampfer, die ein nikotinhaltiges Liquid verdampfen, das dann vom Konsumenten inhaliert oder gepafft wird, sowie eine Immunisierung gegen Nikotin (Kap. 6.4.2).

Electronic Nicotine Delivery Systems (ENDS)

TabakabhängigkeitElectronic Nicotine Delivery SystemsTabakabhängigkeitE-ZigaretteIn ihrer Literaturübersicht und Metaanalyse untersuchten Vanderkam et al. (2016) den möglichen Einfluss von ENDS auf die Reduktion bzw. Beendigung von Tabakkonsum. Es wurden zwei RCTs in die Metaanalyse einbezogen, in denen E-ZigarettenE-Zigaretten mit Nikotin und Placebo-E-Zigaretten ohne Nikotin verglichen wurden. Die Patienten in der E-Zigaretten-Gruppe hatten nach 6 Monaten einen signifikant geringeren Tabakkonsum als jene in der Placebogruppe. Zudem war die Anzahl von Patienten, die nach 3 Monaten das Zigarettenrauchen eingestellt hatten, höher in der Gruppe der Patienten, die die E-Zigarette erhalten hatten. Die Aussagefähigkeit der Metaanalyse ist bei nur zwei eingeschlossenen RCTs jedoch limitiert. Ein systematischer Cochrane-Review untersuchte den Einfluss von E-Zigaretten auf langfristige Tabakabstinenz. In einer kombinierten Stichprobe von 662 Patienten zeigten Patienten, die E-Zigaretten rauchten, nach mindestens 6 Monaten höhere Abstinenzraten als solche, die Placebo erhielten. Relevante Nebenwirkungen der E-Zigaretten wurden in dieser Arbeit nicht berichtet (Hartmann-Boyce et al. 2016).

Resümee

Es ist jedoch anzumerken, dass die Studienlage bisher noch nicht ausreichend ist und eine Beurteilung von möglichen Langzeitrisiken der E-Zigarette nicht vorliegt. Kritisch zu beleuchten sind zudem Hinweise darauf, dass E-Zigaretten als „Einstiegsdroge“ fungieren könnten (Miech et al. 2016; Nowak et al. 2014).

Immunisierung gegen Nikotin

TabakabhängigkeitImmunisierung gegen NikotinDie Immunisierung gegen Nikotin könnte eine zukunftsträchtige Strategie in der Behandlung der Nikotinabhängigkeit sein. In präklinischen Studien wurden zwei immunologische Strategien getestet, zum einen die aktive Immunisierung durch Impfung, zum anderen die passive Immunisierung durch Gabe von Antikörpern. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die Immunisierung die Pharmakokinetik von Nikotin, nämlich die Verteilung im Gehirn, beeinflussen kann (Hieda et al. 2000; Pentel et al. 2000) und dass ein hoher Titer eines Antikörpers, der Nikotin im Serum bindet und so dessen Passage der Blut-Hirn-Schranke verhindert, die Selbstverabreichung von Nikotin bei Ratten reduzierte (Lindblom et al. 2002).
Der Ansatz der aktiven Immunisierung hat den theoretischen Vorteil, dass die Antikörperspiegel im Serum sukzessive ansteigen, was die durch Nikotin ausgelösten Entzugssymptome vermindern könnte, und dass der mögliche Verbleib der Antikörper im Körper einen Langzeitschutz vermitteln sollte, der künftige Rückfälle möglicherweise zu verhindern vermag. Bisher konnten die sehr aussichtsreichen präklinischen Ergebnisse in klinischen Studien jedoch nicht reproduziert werden (Hartmann-Boyce et al. 2012). Der aktive Impfstoff NicVAXNicVAX erreichte bisher die Phase III klinischer Studien, konnte jedoch in einer neueren Studie keine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen (Fahim et al. 2013). Auch ließ sich durch NicVAX als Kombinationstherapie bei Patienten, die auch Vareniclin erhielten, keine Verbesserung der Abstinenz erzielen (Hoogsteder et al. 2014). Die Verbesserung der klinischen Impfstoffe, z. B. durch Nanopartikel, ist derzeit Gegenstand der Forschung (Pentel und LeSage 2014). Weitere Impfstoffe werden in klinischen Studien getestet, klinische Daten hierzu liegen bisher nicht vor.
Die passive Immunisierung durch Gabe von Antikörpern konnte in Tiermodellen das Auftreten eines Nikotin-Entzugssyndroms sowie weitere direkt durch Nikotin vermittelte Effekte wie Einfluss auf das kardiovaskuläre System lindern (Pentel et al. 2000; Malin et al. 2002). Auch ergaben sich in Verhaltensexperimenten durch passive Immunisierung in Ratten Hinweise auf eine Änderung der Stimuluseigenschaften des Nikotins (Malin et al. 2010). Dieser Ansatz wurde in der Forschung jedoch weitgehend verlassen.

Alkoholabhängigkeit

Zur pharmakologischen Behandlung der Alkoholabhängigkeit sind derzeit nur wenige zugelassene Substanzen verfügbar, die zur Abstinenzerhaltung bzw. Trinkmengenreduktion eingesetzt werden können. Die Substanz AcamprosatAcamprosat, AlkoholabhängigkeitAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Acamprosat, für die aktuell ein kalziumassoziierter Wirkmechanismus diskutiert wird (Spanagel et al. 2014), sowie der µ-Opioidrezeptor-Antagonist NaltrexonNaltrexonAlkoholabhängigkeitAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Naltrexon zeigen Metaanalysen zufolge gegenüber Placebo eine Überlegenheit hinsichtlich verschiedener konsumbezogener Endpunkte, wenngleich die Effekte hierbei als moderat einzuschätzen sind (Jonas et al. 2014; Rösner et al. 2010a, b). Weiterhin steht NalmefenNalmefenAlkoholabhängigkeitAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Nalmefen mit antagonistischer Aktivität an μ- und δ-Opioidrezeptoren und partialagonistischer Aktivität an κ-Opioidrezeptoren zur Trinkmengenreduktion zur Verfügung. Allerdings erbrachte eine Metaanalyse bezüglich verschiedener Endpunkte wie täglicher Alkoholkonsum, Lebensqualität und Mortalität keinen klaren Nachweis für einen therapeutischen Nutzen von Nalmefen bei der Behandlung alkoholabhängiger Patienten (Palpacuer et al. 2015). Die Befundlage hinsichtlich des Aversionstherapeutikums DisulfiramAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)DisulfiramDisulfiram ist insgesamt uneinheitlich. Eine Metaanalyse konnte in offenen Studien eine Überlegenheit von Disulfiram gegenüber Placebo bei der Abstinenzerhaltung zeigen, die sich in klinischen Doppelblindstudien jedoch nicht nachweisen ließ (Skinner et al. 2014).
Im Hinblick auf innovative pharmakologische AnsätzeAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)innovative pharmakologische Ansätze bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit ergaben sich u. a. für die im Folgenden genannten Substanzen aus ersten RCTs positive Befunde. So zeigten sich für das Antikonvulsivum GabapentinAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Gabapentin GabapentinAlkoholabhängigkeitunter Verwendung verschiedener Dosisstufen (900 bzw. 1.800 mg/d) abstinenzerhaltende sowie trinkmengenreduzierende Eigenschaften bei alkoholabhängigen Patienten (N = 150) (Mason et al. 2014). Im 12-wöchigen Studienverlauf fanden sich Abstinenzraten von 17 % in der 1.800-mg-Gruppe, 11 % in der 900-mg-Gruppe und 4 % in der Placebogruppe; die „No heavy drinking“-Rate betrug 45 % in der 1.800-mg-Gruppe, 30 % in der 900-mg-Gruppe und 23 % in der Placebogruppe.
Auch die zur Nikotinentwöhnung zugelassene Substanz VareniclinVareniclinAlkoholabhängigkeitAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Vareniclin, ein Partialagonist am α4β2-Subtyp des nikotinischen ACh-Rezeptors, wurde als pharmakotherapeutische Intervention bei alkoholabhängigen Patienten untersucht. Eine Übersichtsarbeit, die sieben RCTs berücksichtigte, konnte für Vareniclin moderate trinkmengenreduzierende, jedoch keine abstinenzerhaltenden Effekte ermitteln (Erwin und Slaton 2014). In einer jüngeren Studie ließ sich in einer Gruppe von 160 alkoholabhängigen Patienten hinsichtlich des Anteils schwerer Trinktage keine Überlegenheit von Vareniclin gegenüber Placebo feststellen, allerdings ergab die Analyse der sekundären Endpunkte in der Verumgruppe eine signifikante Reduktion des alkoholspezifischen Serummarkers PhosphatidylethanolPhosphatidylethanol (PEth) im Vergleich zur Placebogruppe (De Bejczy et al. 2015), was auf einen verminderten Alkoholkonsum hinweist.

Merke

Angesichts der ausgesprochen hohen Komorbidität von Nikotin- und Alkoholabhängigkeit (Batel et al. 1995) könnte Vareniclin insbesondere bei dieser Patientengruppe eine sinnvolle Therapieoption darstellen.

Weiterhin fanden klinische Studien Hinweise auf die Wirksamkeit des selektiven GABAB-Rezeptor-AgonistenAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Baclofen BaclofenBaclofenAlkoholabhängigkeit bei der Pharmakotherapie der Alkoholabhängigkeit, auch wenn die Datenlage insgesamt uneinheitlich ist. Für niedrig dosiertes Baclofen (30 mg/d) zeigten sich abstinenzerhaltende Eigenschaften bei alkoholabhängigen Patienten mit komorbid bestehender Leberzirrhose (Addolorato et al. 2007), während eine weitere Studie unter Verwendung derselben Dosierung bei Patienten ohne Lebererkrankung keine Überlegenheit gegenüber einer Placebobehandlung feststellen konnte (Garbutt et al. 2010). Basierend auf präklinischen Daten und Fallberichten zeigte eine erste klinische Studie, dass individuell titriertes, hoch dosiertes Baclofen (270 mg/d) im Hinblick auf den Anteil abstinenter Patienten (68 vs. 24%) und die kumulative Abstinenzdauer (67,8 vs. 51,8 Tage) Placebo überlegen war (Muller et al. 2015). Eine weitere Studie konnte diese Befunde nicht replizieren, allerdings kamen hierbei niedrigere Baclofen-Dosierungen (max. 150 mg/d) zur Anwendung (Beraha et al. 2016). Zwei weitere Studien, in denen die Wirksamkeit einer hoch dosierten Baclofen-Gabe an größeren Stichproben untersucht wurde, sind bereits abgeschlossen, die Ergebnisse sollen in Kürze publiziert werden (NCT01738282, NCT01604330).

Opioidabhängigkeit

SubstitutionsbehandlungOpioidabhängigkeitOpioidabhängigkeitOpioid-AgonistenOpioidabhängigkeitSubstitutionsbehandlungIn der Pharmakotherapie der Opioidabhängigkeit ist die Behandlung mit Opioid-Agonisten weiterhin Standard in der Substitutionstherapie der chronischen Opioidabhängigkeit (Bald et al. 2016; Schoofs et al. 2014). Hierbei ist die pharmakologische Therapie mit MethadonOpioidabhängigkeitMethadon die Therapie der ersten Wahl, wobei weitere Wirkstoffe eine ähnliche Wirksamkeit haben, so etwa LevomethadonLevomethadonOpioidabhängigkeit oder BuprenorphinBuprenorphinOpioidabhängigkeit (Gutwinski et al. 2016).
Bei schwer betroffenen Patienten mit z. B. häufigen Behandlungsabbrüchen oder Rückfällen sind alternative Behandlungsstrategien erforderlich (Bald et al. 2013). In diesem Zusammenhang wurde in sechs RCTs die Wirksamkeit von intravenösem Diacetylmorphin (Dia(cetyl)morphinSubstitutionstherapieDiamorphin, Heroin) bei besonders schwer betroffenen Patienten nachgewiesen (z. B. Haasen et al. 2007; Oviedo-Joekes et al. 2009). Ein Cochrane-Review wertete daher die Behandlung mit Diacetylmorphin für diese Indikation als vorteilhaft (Ferri et al. 2011). Da Diamorphin in vielen Ländern nicht verfügbar ist und sich vermutlich – auch aus politischen Gründen – nicht durchsetzen wird, wurden zuletzt einzelne Studien zur intravenösen Behandlung mit HydromorphonOpioidabhängigkeitHydromorphonHydromorphon, Opioidabhängigkeit durchgeführt (Oviedo-Joekes et al. 2016, 2010), die eine vergleichbare klinische Wirksamkeit und ähnliches Risikoprofil aufwiesen wie Diacetylmorphin (Kap. 6.6.1).
Weiterhin gibt es derzeit mehrere Untersuchungen zum μ-Opioidrezeptor-Antagonisten NaltrexonNaltrexonOpioidabhängigkeit, der aufgrund einer unzureichenden Wirksamkeit in der Behandlung der chronischen Opioidabhängigkeit bisher keine relevante Rolle gespielt hat (Ayanga et al. 2016; Krupitsky et al. 2013, 2012; Lee et al. 2016; Leslie et al. 2015). Die aktuellen Untersuchungen beziehen sich allerdings auf Präparate in Depotform bzw. Implantate („extended release“), die dadurch vor allem bei weniger schwer betroffenen Personen die Rückfallraten reduzieren könnten (Kap. 6.6.2).

Hydromorphon

OpioidabhängigkeitHydromorphonHydromorphon, OpioidabhängigkeitHydromorphon ist ein Opioid-Agonist, der bisher fast ausschließlich in der Behandlung von Schmerzen eingesetzt wurde. Seine Halbwertszeit in der nichtretardierten Form beträgt etwa 2,5 Stunden. In einer klinischen Untersuchung von heroinabhängigen Personen hatte sich 2009 erstmalig gezeigt, dass Menschen mit Opioidabhängigkeit Hydromorphon-Injektionen nicht von Heroin-Injektionen unterscheiden können (Oviedo-Joekes et al. 2009).
In einer ersten klinischen Pilotstudie erhielten 140 opioidabhängige und therapierefraktäre Personen über 12 Monate entweder intravenöses Diacetylmorphin (N = 115) oder intravenöses Hydromorphon (N = 25) (Oviedo-Joekes et al. 2010). Beide Gruppen zeigten fast identische Retentionsraten (Heroin 88,8 %; Hydromorphon 88,0 %) und Häufigkeiten des Heroinbeikonsums. Auch hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Substanzen. Die Teilnehmer selbst konnten bis zum Ende der Studie nicht sagen, ob sie Hydromorphon oder Heroin erhalten hatten.
Oviedo-Joekes et al. (2016) bestätigten diese Befunde: Bei 202 opioidabhängigen Personen, die mit Hydromorphon (N = 100) oder mit Diacetylmorphin (N = 102) behandelt worden waren, ergaben sich in Bezug auf den Beikonsum von Heroin, Retentionsraten, körperliche und psychologische Gesundheitsparameter oder den Konsum anderer Substanzen (Crack, Kokain) keine Unterschiede. Die beiden Gruppen unterschieden sich nur hinsichtlich des Auftretens von schweren Nebenwirkungen: Mit Hydromorphon behandelte Patienten hatten signifikant weniger Nebenwirkungen als mit Diacetylmorphin behandelte Personen (N = 5 vs. N = 24), vor allem hinsichtlich des Auftretens von Überdosierungen (N = 3 vs. N = 11).

Resümee

Anhand der bisherigen Ergebnisse erscheint Hydromorphon in der klinischen Wirksamkeit Diacetylmorphin als ebenbürtig und könnte daher eine sinnvolle Substanz in der Behandlung sehr schwer betroffener opioidabhängiger Personen sein, insbesondere in Ländern, in denen Diacetylmorphin nicht etabliert ist.

Naltrexon: Depot/Implantat

OpioidabhängigkeitNaltrexon, Depot/ImplantatNaltrexonDepot/ImplantatNaltrexonNaltrexonOpioidabhängigkeit ist ein Opioid-AgonistOpioid-Agonisten, chronische Opioidabhängigkeit, der sowohl einen Einfluss auf das Suchtverlangen haben als auch bei Opioidabhängigkeitinnovative pharmakologische AnsätzeOpioidabhängigkeit Entzugssymptome vermindern und eine Opioidtoleranz bewirken kann (Ayanga et al. 2016).
Krupitsky et al. (2012) untersuchten 306 Studienteilnehmer, von denen 102 Personen mit Naltrexon-Implantat und einem oralen Placebo, 102 mit Placebo-Implantat und oralem Naltrexon und 102 mit Placebo-Implantat und oralem Placebo behandelt wurden. Bei den mit Naltrexon-Implantat behandelten Personen ergaben sich bessere Retentionsraten (52,9 %) als bei Personen mit oralem Naltrexon (15,7 %) und Placebo (10,8 %). Der Effekt ließ sich auch hinsichtlich der Raten des Heroinbeigebrauchs feststellen, der unter Naltrexon-Implantat deutlich niedriger war als in den beiden anderen Gruppen.
Eine weitere Studie untersuchte die präventive Wirksamkeit von Naltrexon-Implantat bei 155 Personen und verglich diese mit 153 Personen, die eine unspezifische Standardbehandlung erhielten (Gesprächskontakte usw.). Die Probanden beider Gruppen waren opioidabhängig und bei Untersuchungsbeginn opioidabstinent; weiterhin nahmen alle Probanden aufgrund krimineller Handlungen an einem Präventionsprogramm zur Verhinderung von Opioidrückfällen bei Straftätern teil (Lee et al. 206). Lee und Kollegen beobachteten, dass bei Personen mit Opioidrückfall die Zeit bis zum Konsumbeginn unter Naltrexon-Implantat deutlich länger war als bei Personen mit Standardbehandlung (10,5 vs. 5,0 Wochen). Nach Abschluss der Behandlung nach 78 Wochen gab es allerdings keine Unterschiede hinsichtlich des Heroinkonsums (46 % ohne Nachweis von Heroin im Urin in beiden Gruppen).

Resümee

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Naltrexon-Implantat als Substanz nur speziellen Subgruppen helfen könnte, z. B. weniger schwer betroffenen Personen oder Personen mit dem starken Wunsch, eine opioidagonistische Behandlung zu vermeiden.

Fazit für die Praxis

Zusammenfassend gibt es aktuell verschiedene neuartige Ansätze für eine medikamentöse Behandlung von Abhängigkeitserkrankungen, die sich größtenteils jedoch noch im experimentellen Stadium befinden. Um abschätzen zu können, ob eine klinische Anwendung in der Suchtmedizin zukünftig möglich sein wird, müssen für die meisten Medikamente weitere Studien durchgeführt werden.
Es werden zurzeit verschiedene pharmakologische Behandlungsstrategien für die Behandlung von Suchterkrankungen evaluiert. Sie umfassen die Behandlung mit Agonisten im Sinne einer Substitution, Antagonisten zum Ziel der Wirkungsabschwächung, den Einsatz von Antidepressiva und Medikamenten, welche die glutamaterge und GABAerge Neurotransmission oder das Opioidsystem beeinflussen. Darüber hinaus werden die Immunisierung gegen spezifische Suchtmittel und Variationen der Applikationsform wie Depotmedikamente als Behandlungsoptionen diskutiert. Die Gabe von 5-HT2A-Agonisten bei Abhängigkeitserkrankungen befindet sich noch im experimentellen Stadium. Die genannten neuartigen Behandlungsoptionen sind z. T. vielversprechend, es bedarf jedoch weiterer Studien, um beurteilen zu können, ob sie einen Platz in der klinischen Praxis finden werden.

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