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B978-3-437-23021-9.00003-5

10.1016/B978-3-437-23021-9.00003-5

978-3-437-23021-9

Abb. 3.1

[L231]

Darstellung des dopaminergen SystemsDopaminerges System, das in der Substantia nigra und dem ventralen tegmentalen Areal (VTA) entspringt und das ventrale und dorsale Striatum sowie limbische und präfrontale Areale innerviert

Abb. 3.2

[L231]

Darstellung des neurophysiologischen Stresssystems, das bei Stress durch Aktivierung der HPA-Achse u. a. zur Freisetzung von Kortisol in den Blutkreislauf führt HPA-AchseSuchterkrankungenStressStresssystem, neurophysiologisches

Abb. 3.3

[L231]

Synaptische Verbindung zwischen einer präsynaptischen Nervenendigung, in der eintreffende Impulse zur Freisetzung von Neurotransmittern aus den präsynaptischen Vesikeln (Präsynapse) freigesetzt werden, und dem postsynaptischen Dendriten, auf dem die spezifischen Rezeptoren lokalisiert sind

Neurobiologie

Marc Walter

Christian A. Müller

Andreas Heinz

  • 3.1

    Begriffsbestimmung24

  • 3.2

    Entwicklung und Verlauf der Sucht24

  • 3.3

    Genetik26

  • 3.4

    Das dopaminerge Belohnungssystem27

  • 3.5

    Das Stresssystem28

  • 3.6

    Toleranzentwicklung und Entzugssymptome30

  • 3.7

    Chronische Veränderungen30

  • 3.8

    Fazit für die Praxis31

Kernaussagen

  • SuchterkrankungenNeurobiologieDie Aktivierung des mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystems verstärkt die Motivation, Drogen zu konsumieren.

  • Drogenkonsum führt über das Stresssystem zu einer Reduktion von Stress und Angst.

  • Gene verschiedener Transmittersysteme und ungünstige Umweltfaktoren erhöhen die Vulnerabilität für die Entwicklung einer Suchterkrankung.

  • Das glutamaterge und das GABAerge System sind an der Toleranzentwicklung und Entzugssymptomatik bei Suchterkrankungen beteiligt.

  • Anhaltender Drogenkonsum kann zu morphologischen Veränderungen der Gehirnsubstanz suchtkranker Patienten führen.

Begriffsbestimmung

Als „NeurobiologieNeurobiologie“ wird allgemein eine interdisziplinäre Forschungsrichtung bezeichnet, die sich die Aufklärung von Struktur und Funktion des Nervensystems zum Ziel gesetzt hat. In den letzten Jahrzehnten ist das Wissen um die neurobiologischen Grundlagen der Suchtentwicklung und der Suchterkrankungen stetig gewachsen. Mittels Forschung wird versucht, die biologischen Mechanismen zu verstehen und abzubilden, die mit den klinischen Phänomenen der Sucht verbunden sind, sie aufrechterhalten und verstärken.
Neben molekularbiologischen Befunden haben insbesondere auch moderne Methoden der Bildgebung (strukturelle und funktionelle MRT) inkl. der nuklearmedizinischen Darstellung von Transportern und Rezeptoren unterschiedlicher TransmittersystemeTransmittersysteme, funktionelle/strukturelle Bildgebung (PET, SPECT) zu neuen Erkenntnissen auch in der Suchtmedizin beigetragen. Die strukturelle Bildgebung erfasst die Substanz des Gehirns wie z. B. graue und weiße Substanz und die Ventrikel. Funktionelle Bildgebungsverfahren bilden Veränderungen neuronaler Aktivität ab. Am häufigsten angewendet werden funktionelle Bildgebungsmethoden, die indirekt den Blutfluss, den Metabolismus oder den Sauerstoffgehalt im Gehirn messen. Mittels dieser Verfahren ist es möglich, die Aktivierung von Hirnregionen unter unterschiedlichen Bedingungen zu untersuchen. Durch Kombination von strukturellen mit nuklearmedizinischen und funktionellen Bildgebungsverfahren lassen sich zudem die Erkenntnisse über die Funktionsweise des Gehirns vertiefen und die Zusammenhänge zwischen ätiologischen Faktoren und Funktionsänderungen des Gehirns bei Patienten mit Suchterkrankungen aufklären (Linden und Thome 2011). Letztlich soll ein besseres Verständnis dieser Zusammenhänge die Identifikation geeigneter Marker für ein frühzeitiges Erkennen und ein frühes Therapieansprechen sowie innovative Behandlungsstrategien der Suchterkrankungen ermöglichen.
Der Begriff „SuchtSuchtBegriffsbestimmung“ bzw. „SuchterkrankungSuchterkrankungenBegriffsbestimmungbezeichnet dabei einen Zustand, der individuell schädliche Funktionsbeeinträchtigungen beschreibt. Dies ist nicht allein auf den Konsum psychotroper Substanzen beschränkt. Nichtsubstanzgebundene Suchtprobleme wie pathologisches Glücksspiel oder Internetsucht können auch mit dem Begriff der „VerhaltenssuchtVerhaltenssüchte“ beschrieben werden. Im Zusammenhang mit dem Konsum psychotrop aktiver Substanzen spricht man auch von Abhängigkeitserkrankungen oder Substanzstörungen, während der übergeordnete Begriff „SuchterkrankungenSuchterkrankungenBegriffsbestimmung“ sowohl die Verhaltenssucht als auch die Substanzstörungen beinhaltet.
SuchterkrankungenSuchterkrankungenMerkmale sind charakterisiert durch Gewöhnung und Toleranzentwicklung gegenüber der Droge oder dem Spielen, durch Entzugssymptomatik, ein starkes Verlangen (Craving) und eine verminderte Kontrolle über den Konsum von Substanzen oder suchtassoziierten Reizen trotz negativer und schwerwiegender Konsequenzen. Der Konsum psychotroper Substanzen ist mit einem Anstieg positiver Emotionen oder mit einer Reduktion negativer Emotionen verbunden. Initial wird bei allen psychotropen Substanzen und entsprechenden Reizen in der Regel eine positive Stimmung und eine Verhaltensverstärkung ausgelöst, deren neurobiologische Korrelate bei chronischem Substanzgebrauch oder süchtigem Spielverhalten zu Neuroadaptationen führen sollen, die das süchtige Verhalten bevorzugen (Camí und Farré 2003). Der chronische und Langzeitverlauf von SuchterkrankungenSuchterkrankungenNeuroadaptationenSuchterkrankungenNeuroadaptationen ist mit weiteren Anpassungen und strukturellen Hirnveränderungen verbunden.

Entwicklung und Verlauf der Sucht

SuchterkrankungenEntwicklung und VerlaufEine für die Entwicklung von Suchterkrankungen entscheidende Rolle spielt das sog. belohnungsassoziierte LernenSuchterkrankungenbelohnungsassoziiertes Lernen. Über das mesolimbische Verstärkungs- oder BelohnungssystemBelohnungssystemVerstärkungssystem, mesolimbisches werden allgemein Lernprozesse in Gang gesetzt, die eine Belohnung vorhersagen können (Hyman et al. 2006). Diese Prozesse sind mit einem belohnungsassoziierten Verhalten wie etwa einer Substanzeinnahme assoziiert, was in der weiteren Folge zu einer Verstärkung des belohnungsassoziierten Verhaltens führen kann. Das Suchtverhalten kann grundsätzlich sowohl zu angenehmen Konsequenzen (positive Verstärkung) als auch zur Vermeidung unangenehmer Konsequenzen (Reduzierung negativer Emotionen) beitragen (negative Verstärkung). Dabei dient das sog. „Belohnungssystem“ primär der Motivation, eine psychotrope Substanz zu konsumieren. Andere Systeme wie das Stresssystem tragen dazu bei, dass der Drogenkonsum zu einer Erleichterung und Stressreduktion im Sinne einer Selbstmedikation beiträgt (Heinz et al. 2012).
Trotz Unterschieden in den akuten Effekten und pharmakologischen Eigenschaften unterschiedlicher psychotroper Substanzen geht der Substanzmittelkonsum mit einer Veränderung insbesondere der dopaminergen Aktivität im mesolimbischen System einher. Diese im Nucleus accumbensNucleus accumbens (NAc) erfolgende mesolimbische Transmission von Dopamin wird nicht nur durch Substanzeinnahme, sondern insbesondere auch durch appetitive und aversive Reize ausgelöst und erhält damit eine zentrale Bedeutung für die Verhaltensaktivierung und Motivation wie für das Verlangen nach psychotropen Substanzen (Heinz 2002; Salamone und Correa 2012). Die neurobiologische Wirkungsweise gilt grundsätzlich sowohl für psychotrope Substanzen wie Alkohol oder Drogen als auch für die Verhaltenssüchte (Kiefer et al. 2013). Der Konsum psychotroper Substanzen ist Studien zufolge mit einem schnellen Dopaminanstieg und Aktivierung im ventralen Striatum und anderen Hirnarealen verbunden. Es wird davon ausgegangen, dass die mesolimbische DopamintransmissionSuchterkrankungenDopamintransmission, mesolimbische einen Teil der suchtassoziierten Wirkungen darstellt und dass andere Transmitter wie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Hirnareale wie Amygdala, Hippokampus und präfrontaler Kortex (PFC) involviert sind (Hauber und Sommer 2009). Die mesolimbisch-mesokortikalen Dopaminbahnen umfassen Projektionen vom ventralen tegmentalen Areal zu limbischen (Amygdala, ventrales Pallidum, Hippokampus und NAc) und kortikalen (präfrontaler, orbitofrontaler und zingulärer Kortex) Strukturen (Koob und Volkow 2010; Abb. 3.1). In den assoziierten motivationalen Prozessen, die zu Substanzeinnahme oder Rückfall führen können, sind Funktionen wie Emotionen und Gedächtnis beteiligt.
Es ist anzunehmen, dass die durch chronischen Suchtmittelgebrauch induzierte neuronale Plastizität zur Ausbildung eines impliziten Gedächtnisses führt und dass der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen auf der Basis des belohnungsassoziierten Lernens und der Ausbildung eines impliziten Suchtgedächtnisses verschiedene biologische, psychische, soziale und substanzbezogene Determinanten zugrunde liegen (Ladewig 1996).
Der genetische Anteil nimmt in der Ätiologie der SuchterkrankungenSuchterkrankungenGenetik eine bedeutsame Rolle ein (Eisen et al. 1998). Umweltfaktoren im Sinne der wiederholten Erfahrung von körperlichem, sexuellem und/oder emotionalem Missbrauch bzw. von Vernachlässigung in der Kindheit gehören zu denjenigen traumatisierenden ErlebnissenSuchterkrankungentraumatische Kindheitserlebnisse, die bei Suchterkrankungen besonders häufig vorkommen und ebenfalls einen wichtigen Faktor bei der Entwicklung der Störung darstellen (Gerber und Walter 2013). Verschiedene Theorien der Suchtentstehung postulieren, dass Impulsivität eine disponierende Persönlichkeitseigenschaft ist (Walter et al. 2009; Ersche et al. 2012). Allerdings findet sich ein auf kurzfristige eher als auf langfristige Gewinne ausgerichtetes Verhalten auch bei ärmeren Menschen und könnte mit dem Ausmaß der Ressourcen zusammenhängen, die es erlauben, langfristige höhere Gewinne gegenüber kurzfristigen Belohnungen zu bevorzugen (Heinz et al. 2012). Zudem ist „ImpulsivitätSuchterkrankungenImpulsivität“ ein komplexes Konstrukt, dessen Teilaspekte (motorische Inhibition vs. Bevorzugung kurzfristiger Gewinne) kaum miteinander korrelieren (Rupp et al. 2016). Es ist also wichtig, die einzelnen Mechanismen genau zu betrachten, die als „Impulsivität“ gekennzeichnet werden. Bezüglich neurobiologischer Korrelate fanden sich entsprechend der Heterogenität des Konstrukts bei Gesunden eine Verminderung der Dopamin-D2-Autorezeptoren im Hirnstamm und eine erhöhte Dopaminfreisetzung nach Stimulanzien bei höheren Impulsivitätsratings der Gesunden (Buckholtz et al. 2010), im ventralen Striatum bei Gewinnerwartung demgegenüber eine Reduktion der funktionellen Aktivierung (Beck et al. 2009) sowie eine möglicherweise drogenbedingte Reduktion der grauen Substanz im PFC bei Menschen mit höherer Impulsivität (Moreno-Lopez et al. 2012).
Der langjährige und chronische Einfluss psychotroper Substanzen führt im Verlauf einer Suchterkrankung neurobiologischen Studienergebnissen zufolge zu verschiedenen strukturellen Veränderungen neuronaler Strukturen (Koob und LeMoal 2006). Für die Verhaltenssucht liegen hier noch zu wenige Langzeitstudien vor. Der Substanzkonsum wie die Verhaltenssucht gehen auch mit Veränderungen in der dopaminergen Aktivität einher; dabei sind positive affektive Effekte des Konsums und die Verstärkung des süchtigen Verhaltens mit einem schnellen Dopaminanstieg bei Konsum und Präsentation konditionierter Hinweisreize (drogenassoziierte Reizen) und Interaktionen mit anderen Transmittersystemen verbunden. Der Konsum hat im Stadium des einfachen Rauschzustands zunächst meist eine positive Wirkung. Die chronische Abhängigkeit mit dauerhafter Substanzeinnahme ist nach Entgiftung aber mit einer reduzierten dopaminergen Aktivität verbunden (Heinz et al. 2004). Diese Reduktion der dopaminergen Aktivität ist Studienergebnissen zufolge mit einer Dysfunktion präfrontaler Hirnregionen assoziiert (Volkow et al. 2003) und könnte zur Beeinträchtigung belohnungsabhängigen Lernens beitragen (Park et al. 2010). Auch für das serotonerge System sind Veränderungen im Zusammenhang mit SuchterkrankungenSuchterkrankungenserotonerges System beschrieben worden, hierbei auch im Hinblick auf alkoholbezogene Aggression (Heinz et al. 2011). Chronischer Alkoholkonsum könnte dabei durch eine Beeinträchtigung der serotonergen Transmission in der Amygdala und dem PFC zu einer Enthemmung limbischer Verarbeitungsprozesse von bedrohlichen Reizen und einer Beeinträchtigung flexibler Verhaltenskontrolle führen und damit alkoholbezogene Aggression begünstigen.
Neben diesen Veränderungen in der Transmitteraktivität zeigen sich bei fast allen psychotropen Substanzen im chronischen Verlauf morphologische Veränderungen, die meist einer Reduktion der grauen und weißen Hirnsubstanz entsprechen. Diese Veränderungen können sich bei Reduktion des Substanzkonsums oder Abstinenz teilweise wieder zurückbilden.

Genetik

SuchterkrankungenGenetikDopaminerge und andere für Entwicklung und Verlauf der Sucht entscheidende Systeme unterscheiden sich in ihrer Funktionalität in Abhängigkeit von der jeweils individuellen genetischen Ausstattung. Es erscheint daher auch wahrscheinlich, dass genetische Polymorphismen innerhalb dieser Systeme einen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko haben können. Suchterkrankungen sind grundsätzlich typische Beispiele für komplexe und genetisch beeinflusste Erkrankungen.
Um den Einfluss von Genen vom Einfluss des familiären Umfelds unterscheiden zu können, werden Familienstudien, Zwillings- und Adoptionsstudien durchgeführt. SuchterkrankungenZwillingsstudienZwillingsstudien nutzen den Umstand, dass Zwillingspaare üblicherweise gemeinsam aufwachsen und somit vergleichbaren Umwelteinflüssen ausgesetzt sind. Da eineiige Zwillinge 100 % ihres genetischen Materials gemeinsam haben, zweieiige Zwillinge aber im Schnitt nur 50 %, erlauben diese Studien Rückschlüsse auf die Auswirkung der genetischen Faktoren auf die Abhängigkeitsentstehung. Die Mehrzahl der in den letzten Jahren durchgeführten Zwillingsstudien zur Sucht zeigt, dass die Konkordanzraten als der Grad an Übereinstimmung bei eineiigen Zwillingen höher sind als bei zweieiigen Zwillingen. Adoptionsstudien sind ein weiterer Ansatz zur Unterscheidung zwischen dem Einfluss von genetischen Faktoren und Umweltbedingungen. Untersuchungen an Halbgeschwistern sowie die Evaluation des Erkrankungsrisikos adoptierter Kinder von Patienten mit Suchterkrankungen belegen ebenfalls die Vermutung, dass das Risiko für die Entstehung einer Sucht genetisch beeinflusst wird. Die aus Zwillings- und Adoptionsstudien abgeschätzte Heritabilität liegt für die Alkoholabhängigkeit zwischen 50 und 60 % (Dick und Bierut 2006), für das pathologische Glücksspiel bei etwa 50 % (Wölfling et al. 2009) und für die Drogenabhängigkeit zwischen 45 und 79 % (Agrawal und Lynskey 2006; Kendler et al. 2003). Dabei ist der Anteil der Frauen etwa gleich groß einzuschätzen wie der der Männer. Vermutlich ist das genetische Risiko bei einer Störung durch Opioide und Kokain stärker als das bei einer Störung durch Halluzinogene zu bewerten (Goldman et al. 2005). Allerdings ist der epigenetische und damit doch wieder umweltabhängige Anteil an der vermeintlichen „Erblichkeit“ noch nicht definiert, sodass diese niedriger liegen könnte.
Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien geben insgesamt keinen Hinweis darauf, dass einfache dominante oder rezessive Faktoren zum Risiko der Entstehung von Suchterkrankungen beitragen. Die genetische Veranlagung für Suchterkrankung wird durch eine Vielzahl von Genen beeinflusst. Zur Ausprägung der Erkrankung ist dann eine Wechselwirkung zwischen diesen genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen erforderlich.
Vor dem Hintergrund der hohen psychiatrischen Komorbidität von SuchterkrankungenSuchterkrankungenkomorbide Störungen (Walter und Gouzoulis-Mayfrank 2014) ist es weiterhin interessant, mögliche gemeinsame genetische Grundlagen mit anderen psychischen Störungen zu diskutieren. Obwohl die Suchterkrankungen dem externalisierenden Cluster zugeordnet werden, sind die besonders häufig komorbid auftretenden affektiven Störungen mit dem internalisierenden Cluster assoziiert, was für das Vorliegen von genetischen Faktoren für beide Cluster spricht (Grant et al. 2004). Die „Externalisierung“ bei Alkohol- und Drogenabhängigkeit ohne psychiatrische Komorbidität wird auch als ImpulskontrollstörungImpulskontrollstörungen konzeptualisiert; der Faktor Substanzkonsum ist mit den Faktoren Impulsivität und Aggressivität der Faktor, der eine besonders hohe Assoziation mit dem Cluster Externalisierung bei psychischen Störungen aufweist (Krueger und South 2009).
Das Wissen über spezifische neurochemische Systeme, die zur Entwicklung und Aufrechterhaltung von SuchterkrankungenSuchterkrankungenneurochemische Systeme beitragen, kann dabei helfen, innovative und effektive pharmakologische Behandlungsansätze zu entwickeln, um den Patienten die gerade auch bei Suchterkrankungen essenziellen Frühinterventionen anbieten zu können. Die Forschungsansätze befassen sich mit der Bedeutung von Genen, die allgemein das dopaminerge, das cannabinoide, das opioide, das cholinerge und das GABAerge System oder den Alkoholmetabolismus (Alkoholdehydrogenase-Gencluster) betreffen (Goldman et al. 2005). Kritisch kann eingewendet werden, dass entsprechende Gene mehrheitlich einen Zusammenhang mit der Alkoholabhängigkeit, aber weniger mit der Drogenabhängigkeit zeigen (Dick und Agrawal 2008). Außerdem bleibt es bislang noch häufig unklar, durch welche neurobiologischen Mechanismen das erhöhte Suchtrisiko zu erklären ist. Andere Studien befassen sich intensiver mit den Auswirkungen umgebungsassoziierter Einflüsse wie Stress und Traumatisierung auf die Suchtentwicklung und -aufrechterhaltung (Schäfer et al. 2010; Taplin et al. 2014). Vermutlich ist auch das impulsive, auf kurzfristige Belohnung zielende Verhalten überwiegend umweltbedingt einzuschätzen, da es unter dem Stressfaktor der sozialen Isolation entstehen kann (Heinz et al. 1998).
Ein weiterer interessanter Ansatz wird in diesem Zusammenhang von Schuckit et al. (2012) vertreten: Für die AlkoholabhängigkeitAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Genetik konnte hier nachgewiesen werden: Je weniger stark die neurobiologischen Effekte von Alkohol wahrgenommen wurden und je mehr Alkohol für diesen Effekt getrunken wurde („low level of response“), desto größer war auch möglicherweise das Risiko, später alkoholabhängig zu werden. Es konnte zudem eine Assoziation dieses „low level of response“ sowohl mit der positiven Familienanamnese als auch mit dem Faktor Externalisierung bei der Alkoholabhängigkeit nachgewiesen werden, was für eine genetische Verknüpfung dieses Risikofaktors spricht (Schuckit et al. 2014).
Mittlerweile wurden auch Ergebnisse zu genomweiten Assoziationsuntersuchungen bei Suchterkrankungen publiziert (Uhl et al. 2008). Ihre Befunde geben u. a. Hinweise darauf, dass bestimmte Gene, die zur Ausprägung spezifischer Persönlichkeitsmerkmale beitragen, auch bei der Entwicklung von Suchterkrankungen eine Rolle spielen, so etwa das CDH13- oder das CDH23-Gen, die für die Ausprägung der „Extraversion“ von Bedeutung zu sein scheinen (Terracciano et al. 2010).
Auch genomweite Assoziationsuntersuchungen liefern allgemein nur korrelative Resultate. Das heißt, dass Gene und Polymorphismen in einem signifikanten Zusammenhang zu einem bestimmten Merkmal (oder Phänotyp) wie etwa der Extraversion stehen. Unklar bleibt dabei aber, wie dieser Zusammenhang aussieht; die Kausalität muss dann in weiteren Studien untersucht werden.
Dennoch können pharmakogenetische Untersuchungsansätze von dieser Methode profitieren. Ein wichtiges Ziel ist in diesem Zusammenhang die Entwicklung fokussierter und effektiver Präventions- und Therapiemaßnahmen im Sinne einer möglichst individualisierten Intervention. Das zunehmende Wissen über die biologischen Mechanismen und genetischen Einflüsse, die zu spezifischen Subtypen einer erhöhten Vulnerabilität führen, könnten sowohl die Prävention als auch die Frühintervention deutlich verbessern (Kiefer 2010).

Merke

In Zukunft wird es wichtig sein, die genetischen und sozialen Risikofaktoren mit jenen intermediären neurobiologischen Prozessen wie dem Belohnungssystem oder der Stressregulation in Verbindung zu bringen, die bedeutsam für die Entwicklung und den Verlauf der Suchterkrankungen sind.

Das dopaminerge Belohnungssystem

Suchterkrankungendopaminerges BelohnungssystemBelohnungssystemdopaminergesWelche Effekte hat eine psychotrope SubstanzPsychotrope SubstanzenEffekte auf das Gehirn auf das Gehirn? Zunächst wurde angenommen, dass der Substanzkonsum und drogenassoziierte Reize eine Ausschüttung des Transmitters Dopamin im ventralen Striatum bewirken, die direkt mit Euphorie verbunden sind und somit zur Verstärkung (Belohnung) führen (Wise 1988). Umgekehrt zeigte sich auch, dass durch die Blockade von D2-Rezeptoren bei einer antipsychotischen Medikation die Fähigkeit verloren geht, Freude zu empfinden (Heinz et al. 1994). DopaminDopamin, Belohnungssystem vermittelt aber eher Vorfreude und Motivation (engl. „wanting“) statt Genuss (engl. „liking“). Nach der Theorie von Robinson und Berridge (1993) kommt es durch die Wiederholung eines spezifischen belohnungsassoziierten Verhaltens zu einer durch neuroadaptive Prozesse vermittelten Sensitivierung des dopaminergen mesolimbischen Systems. Daraus entsteht eine intensivierte Aufmerksamkeitszuwendung für die entsprechenden Hinweisreize. Die Autoren nehmen also an, dass Dopamin eher als ein belohnungsankündigendes und aufmerksamkeitslenkendes Signal fungiert (Robinson und Berridge 1993). Die dopaminerge Aktivierung motiviert also zu einer weiteren Substanzeinnahme, ohne dass es zwingend zu einem Lustempfinden nach Drogenkonsum kommen muss. Studien von Volkow et al. (2003) sprechen allerdings dafür, dass die Dopaminfreisetzung auch mit der Euphorie nach Drogenkonsum eng verbunden ist. Es ist aber davon auszugehen, dass die Euphorie, die unmittelbar nach dem Konsum auftritt, als Interaktion von Dopamin mit anderen Transmittersystemen wie dem noradrenergen und dem serotonergen System entsteht. Die dopaminvermittelte Motivation oder „Vorfreude“ ist damit prinzipiell vom Genuss bei Substanzkonsum zu unterscheiden (Heinz et al. 2012).
Aus präklinischen Studien gewonnene Erkenntnisse zur Rolle des Dopamins wurden durch Computermodelle zu belohnungsassoziiertem Lernen ergänzt. Die Modelle basieren auf der Hypothese, dass Organismen ihr Verhalten auf den maximal wahrscheinlichen Erhalt zukünftiger Belohnungen ausrichten. Demnach wird die Prädiktion für eine Belohnung als „besser als erwartet“ mit einem phasischen Anstieg (positiver Vorhersagefehler für Belohnungsereignisse) oder „schlechter als erwartet“ mit einer phasischen Abnahme (negativer Vorhersagefehler für Belohnungsereignisse) der dopaminergen Transmission codiert (Kiefer 2010).

Merke

Basierend auf den Lernmodellen zu positiven und negativen Vorhersagefehlern konnte gezeigt werden, dass Drogen durch ihre direkten pharmakologischen Eigenschaften eine stärkere Wirkung haben als natürliche Verstärker.

Dabei wird durch den pharmakologisch induzierten Anstieg der dopaminergen Transmission immer das Signal „besser als erwartet“ erzeugt, unabhängig vom subjektiven Empfinden der Wirksamkeit des Suchtmittels. Dieser Hypothese folgend resultiert daraus ein pathologisches „Überlernen“ drogenassoziierter Reize im Vergleich zu den Assoziationen mit natürlichen Verstärkern wie Essen oder Sexualität (Montague et al. 2004).
Insgesamt findet der Konsum trotz gegenteiliger Absichten (also im Sinne einer Kontrollminderung) offenbar dann statt, wenn die hauptsächlich durch Dopamin gesteuerte Motivation die bewusste Entscheidung, keine Drogen einzunehmen, „überrennt“ (Heinz et al. 2012). Die Balance zwischen aktivierten und hemmenden Systemen könnte auch durch eine schwächere Kontrollfunktion in Schieflage geraten. Prämorbide verminderte graue Hirnsubstanz in präfrontalen Arealen und sich durch chronischen Konsum entwickelnde Volumendefizite in diesen Bereichen der Kontrolle können diese „Dysbalance“ weiter verstärken (Bechara 2005). Eine aktuelle Studie zeigt allerdings keine Hinweise auf präfrontal vermittelte Kontrolldefizite zu Beginn des Alkoholkonsums (Alkohol(abhängigkeit/-missbrauch)dopaminerges BelohnungssystemStuke et al. 2016). Die häufig mit exzessivem Drogenkonsum in Verbindung gebrachte Impulsivität und die Verminderung exekutiver Kontrollfunktionen mit Bezug auf den PFC könnte also Folge eines langjährigen Alkoholkonsums sein, während eine verstärkte Aktivierung des ventralen Striatums bereits beim schädlichen Gebrauch auftrat und zur Suchtentwicklung beizutragen scheint (Stuke et al. 2016).
Suchterkrankungenglutamaterge NeuroneWährend Dopamin die konditionierten Verstärkungsprozesse vermittelt, sind im fortgeschrittenen Stadium von Suchterkrankungen auch vermehrt glutamaterge Neurone im PFC und deren Projektionen in den NAc für die Konsolidierung des Verhaltens von Bedeutung (Kalivas und Volkow 2005). Glutamaterg innervierte exzitatorische Neurone umfassen insgesamt ungefähr 40 % der Netzwerke im Gehirn. Interferiert also Alkohol mit der Funktion des NMDA-Rezeptors, so wird der Einstrom von Kalziumionen vermindert. Damit nimmt die Frequenz exzitatorischer Potenziale ab. Alkohol reduziert damit die Wirkung des wichtigsten exzitatorischen Systems, wobei gleichzeitig die Funktion des wichtigsten inhibitorischen Systems (GABA) durch die Bindung an GABA-Rezeptoren verstärkt wird. In verschiedenen präklinischen Studien bei klassischen stoffgebundenen Suchterkrankungen konnte gezeigt werden, dass z. B. das Wiedereinsetzen eines kokainassoziierten „Drogensuchtverhaltens“ über die gesteigerte glutamaterge Transmission vom PFC in die Kernregion des NAc vermittelt wird und über die Blockade der glutamatergen Synapsen im NAc gehemmt werden kann (Kalivas und Volkow 2005). Dauerhafte synaptische Veränderungen in den glutamatergen Projektionen vom PFC in den NAc könnten sowohl den zwanghaft wirkenden Drogenkonsum als auch die Bedeutungsminderung natürlicher Verstärker wie Essen oder Sexualität erklären.
Auch die dopaminerge Aktivität verändert sich im Verlauf der Suchterkrankungen. Der Alkoholkonsum etwa ist mit einer Abnahme von zentralen D2-Rezeptoren und einer verzögerten Erholung dieser Rezeptoren nach dem Entzug assoziiert. In der frühen Abstinenz zeigten alkoholabhängige Patienten weniger D2-Rezeptoren im ventralen Striatum als Gesunde, was wiederum mit einer erhöhten Aktivierung im PFC und im anterioren Zingulum auf alkoholassoziierte Reize im fMRT korreliert war (Heinz et al. 2004).
Weiterhin konnte in PET-Untersuchungen eine Abnahme der striären Dopamin-D2-Rezeptor-Verfügbarkeit bei chronischem Kokainkonsum gezeigt werden. Dieser Befund korrelierte mit einer Verringerung des regionalen Glukosemetabolismus im anterioren Zingulum sowie im dorsolateralen präfrontalen und im orbitofrontalen Kortex (Volkow et al. 1993). KokainKokaindopaminerge Aktivität blockiert offenbar Dopamintransporter, die dafür kompensatorisch hochreguliert werden: Bildgebende Befunde zeigen, dass die Verfügbarkeit der striären Dopamintransporter bei chronischem Kokainkonsum erhöht ist (Williams und Galli 2006). Nach längerfristiger (> 3 Wochen) Abstinenz war im Tiermodell bei chronischem Alkoholkonsum die Dopamin-D1-Rezeptor-Verfügbarkeit im ventralen Striatum erhöht, was zu weiteren Sensitivierungsprozessen und zum Rückfallgeschehen beitragen könnte (Jia et al. 2016).

Das Stresssystem

SuchterkrankungenStressStresssystem, neurophysiologischesDer klassischen Stresstheorie zufolge sind Anforderungen bzw. Herausforderungen, welche die Anpassungs- bzw. Bewältigungskapazitäten eines Individuums zu übersteigen drohen, grundsätzlich als Stress anzusehen (Selye 1950). Unter den zahlreichen Mechanismen zur Stressregulation stellt die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-AchseHypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse siehe HPA-Achse (HHNA- bzw. HPA-AchseHPA-Achse) eines der wichtigsten physiologischen Stresssysteme dar. Als die Hauptregulations- und -kontrollinstanz des Organismus verbindet sie das zentralnervöse mit dem hormonellen System, ist unabdingbar bei der Unterstützung vegetativer Körperfunktionen und übt eine Schlüsselfunktion bei der Stressregulation aus. Während an kurzfristigen (Abwehr-)Stressreaktionen die sympathisch-adrenerg-medulläre (SAM)-Achse beteiligt ist, die durch die Katecholaminsekretion für eine schnelle Energiemobilisierung in Stresssituationen sorgt, wird die HPA-Achse auch bei der längerfristigen Regulation von Stressreaktionen beansprucht. Unter einer Stressexposition werden neuronale Signale zum Hypothalamus ausgesendet, der die Sekretion des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH oder CRF) veranlasst. CRH stimuliert wiederum die Hypophyse, die ihrerseits die Ausschüttung von Adrenocorticotropin (ACTH) auslöst. Die Einwirkung von ACTH auf die Nebennierenrinde resultiert schließlich in der Freisetzung von Kortisol. KortisolKortisol beeinflusst wiederum verschiedene physiologische Prozesse bei der Bewältigung der Stresssituation und unterdrückt auf der zentralnervösen Ebene den stressinduzierten Noradrenalinanstieg (Abb. 3.2).
Die HPA-Achse wird von zahlreichen negativen Rückkopplungsmechanismen kontrolliert, insbesondere unter Beteiligung des Locus coeruleus sowie des Hippokampus und der Amygdala (LeDoux 1998). Die Amygdala reguliert u. a. die Konsolidierung des emotionalen Gedächtnisses durch Projektion auf andere Hirnareale wie den Hippokampus und den PFC (McGaugh 2004). Hier führt erhöhtes Stresserleben zwar zu einer verbesserten Konsolidierung, aber auch zu einem schlechteren Abruf bestehender Gedächtnisinhalte (de Quervain et al. 1998). Letzteres kann ggf. therapeutisch genutzt werden, indem Kortisol und andere Glukokortikoide bei psychischen Erkrankungen und Suchterkrankungen kurzfristig eingesetzt werden (Walter et al. 2015a).

Merke

Bei Suchterkrankungen führt Stress grundsätzlich zu einem Anstieg des subjektiven Angstempfindens, der ACTH- und Kortisolsekretion und des physiologischen Arousals (Herz- und Pulsfrequenz, Blutdruck, noradrenerge Aktivität), wie dies auch Drogenreize bewirken. Stressinduziertes CravingCravingstressinduziertes ist Studien zufolge mit einem hohen Rückfallrisiko verbunden (Sinha et al. 2006).

Auch in Tierexperimenten konnte ein stressinduziertes Konsumverhalten nach einer Abstinenzphase beobachtet werden (Shalev et al. 2000; Shaham et al. 2003). Dieses ist offenbar von der extrahypothalamischen CRF-Distribution abhängig (Koob und Le Moal 2006). Während zu Beginn der Sucht die positive Verstärkung häufig im Vordergrund steht, kommt es im Verlauf der Sucht zu chronisch-negativ emotionalen Zuständen. Nach der Theorie von Koob (2009) verändert sich eine initiale „Impulsivität“ in eine zunehmende „Zwanghaftigkeit“ des Substanzkonsums; in der Tat wird die positive Verstärkung im Verlauf der Entwicklung einer Abhängigkeit immer mehr durch eine negative Verstärkung als charakteristische Verhaltensmotivation ersetzt: Durch erhöhte Kortisolkonzentrationen kann das CRF-System in der Amygdala sensitiviert werden, was zu einer vermehrten Ausschüttung von extrahypothalamischem CRF, Noradrenalin sowie verschiedener Neuropeptide führen und so die negativen, häufig ängstlich-dysphorischen Zuständen im Verlauf der Suchterkrankung erklären kann, die auch bei länger andauernden Abstinenzphasen anhalten und vermehrt zur negativen Verstärkung der Drogeneinnahme beitragen könnten (Koob 2008).
Studien bei Opiatabhängigen zeigen, dass Craving bei drogenabhängigen Patienten durch negative emotionale Zustände wie Ärger ausgelöst wird (Epstein et al. 2009) und durch Opioidgabe wieder reduziert werden kann, auch ohne dass nachweisbare Entzugssymptome festgestellt wurden (Schmidt et al. 2013).

Merke

In kontrollierten Studien mit drogenabhängigen Patienten verminderten MethadonMethadonStressantwort und HeroinHeroin(abhängigkeit)Stressantwort die Kortisolsekretion, die negativen Emotionen sowie den stressabhängigen Startle-Reflex (Walter et al. 2011).

Im Vergleich zu Placebo führt Heroin bei substituierten Patienten zu einer allgemeinen Reduktion der Stressantwort (Walter et al. 2013). Diese Befunde zeigen, dass heroinabhängige und opioidsubstituierte Patienten offenbar dann eine unauffällige Stressantwort wie Gesunde haben, wenn sie vor dem Stressor ihre tägliche Heroindosis erhalten. In einer fMRT-Studie konnte gezeigt werden, dass sowohl die Amygdalaaktivierung als auch negative Emotionen während Stressreizen durch die Substanzeinnahme bei drogenabhängigen Patienten reduziert werden konnten; die Amygdalaaktivierung korrelierte dabei sowohl mit Angst als auch mit den Konzentrationen von ACTH und Kortisol im Blut (Schmidt et al. 2014).
Alkohol(abhängigkeit/-missbrauch)StressantwortStudien zum Alkoholkonsum ergaben, dass auch Alkohol die Reaktion auf Stressreize verändert. Nach Alkoholkonsum, nicht aber nach Placebo konnte eine Reduzierung der Amygdalaaktivierung unter Stress nachgewiesen werden (Sripada et al. 2011). Eine vergleichbare Reduktion konnte auch bei sozialen Trinkern gezeigt werden (Gilman et al. 2012), was für einen akuten stressreduzierenden Effekt von Alkohol spricht.

Toleranzentwicklung und Entzugssymptome

SuchterkrankungenToleranzentwicklungToleranz(entwicklung)Ursachen und FolgenSuchterkrankungenEntzugssymptome/-syndromEntzugssymptome/-syndromBei anhaltendem und chronischem Konsum psychotroper SubstanzenPsychotrope SubstanzenToleranzentwicklung entwickelt sich regelhaft eine Toleranz. Das bedeutet, dass die Dosis gesteigert werden muss, um den gleichen Effekt einer Substanz zu erleben. Dieser Toleranzentwicklung liegt eine Veränderung der Gleichgewichtszustände (Homöostase) des Gehirns zugrunde: Wird das Gehirn durch Substanzeinnahme in seiner Funktion beeinträchtigt, werden gegenregulatorische Anpassungsmechanismen in Gang gesetzt, die das Gleichgewicht entsprechend der zugeführten Substanzmenge wieder neu regulieren.

Merke

Eine Folge der Toleranzentwicklung durch Neuroadaptation sind je nach entsprechender Pharmakodynamik und -kinetik dieser Substanz auftretende Entzugssymptome, sobald die Zufuhr der Substanz wieder gestoppt wird (Heinz et al. 2012).

Die wesentlichen Transmitter, die an der Toleranzentwicklung und EntzugssymptomatikEntzugssymptome/-syndromGABAerges und glutamaterges System beteiligt sind, sind insbesondere das glutamaterge und das GABAerge System (Krystal et al. 2006). Die Transmitter Glutamat und GABA sind besonders an der schnellen Informationsverarbeitung im Kortex und in den subkortikalen Arealen beteiligt. Glutamat hat in der Regel, wie bereits beschrieben, eine exzitatorische Funktion an den Neuronen, GABA aktiviert inhibitorische GABAA- und GABAB-Rezeptoren (Heinz et al. 2012).
Alkohol(abhängigkeit/-missbrauch)ToleranzentwicklungAlkohol und BenzodiazepineBenzodiazepineToleranzentwicklung aktivieren hemmende GABAA-Rezeptoren. Wird über einen längeren Zeitraum kontinuierlich Alkohol zugeführt, kommt es hier zu einer Reduktion der GABAA-Rezeptoren (Hu et al. 2008). Alkohol interferiert aber auch mit der Funktion der NMDA-Rezeptoren und vermindert über diesen Weg die erregende Wirkung von Glutamat auf die Neurone. Bei chronischem Alkoholkonsum kommt es in der Folge zu einer kompensatorischen Zunahme der NMDA-Rezeptoren (Carpenter-Hyland und Chandler 2007). Entfällt die hemmende Wirkung von Alkohol auf die NMDA-Rezeptoren im Alkoholentzug, trifft Glutamat auf eine erhöhte Anzahl an aktivierbaren Rezeptoren, was mit Krampfanfällen und anderen EntzugssymptomenAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Entzugssymptome in Verbindung gebracht wird (Soyka und Preuss 2003; Abb. 3.3).

Chronische Veränderungen

Psychotrope SubstanzenPsychotrope SubstanzenHirnveränderungen können im Verlauf der Suchterkrankung bei anhaltendem Konsum zu substanzspezifischen morphologischen Veränderungen der Gehirnsubstanz führen, die mit z. T. erheblichen neurokognitiven Veränderungen einhergehen. Allgemein wurde festgestellt, dass alkoholabhängige Patienten einen 10–20 Jahre verfrüht eintretenden kognitiven Leistungsabfall erleiden (Weiss et al. 2014). Besonders Defizite der exekutiven Funktionen, Fähigkeiten des Problemlösens, der Abstraktion und des Planens sowie Schwierigkeiten der Kontrollfähigkeit wurden bei chronischem Alkoholkonsum beschrieben (Crews und Boettiger 2009).
Die wahrscheinlich bekannteste substanzinduzierte Veränderung des Hirngewebes ist die Induktion einer Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume als Ausdruck einer Atrophie der Hirnsubstanz infolge chronischen AlkoholkonsumsAlkohol(abhängigkeit/-missbrauch)Hirnatrophie. Dieser Befund tritt bei alkoholabhängigen Patienten mit einer Häufigkeit von etwa 50–70 % auf (Mann et al. 2001) und hängt offenbar vom Alter und der Dauer des Alkoholkonsums ab. So zeigten sich in MRT-Untersuchungen Minderungen im Gesamtvolumen sowie in präfrontalen und parietalen Hirnarealen (Fein et al. 2002). Bei längerfristiger Abstinenz sind viele dieser pathologischen Befunde wieder rückläufig: Während bei abstinenten Patienten nach mehreren Monaten ein Volumenzuwachs im MRT besonders im anterioren Zingulum und in der Insula nachgewiesen werden konnte, zeigten sich bei in dieser Zeit rückfälligen Patienten keine Änderungen (Cardenas et al. 2007; Demirakca et al. 2011). Bei der Untersuchung von Patienten mit Wernicke-EnzephalopathieWernicke-Enzephalopathie und Korsakow-SyndromKorsakow-Syndrom wurde eine deutliche Abnahme der grauen Substanz vor allem im Dienzephalon, im Thalamus sowie in den medialen und zentralen Raphe-Kernen nachgewiesen. Diese Befunde weisen darauf hin, dass die Erkrankung über eine isolierte Atrophie der Corpora mamillaria hinausgeht (Sullivan et al. 1999).
Möglicherweise ist auch die chronische Einnahme von OpioidenOpioidehirnmorphologische Veränderungen mit einer Schädigung des neuronalen Parenchyms assoziiert. Bei heroinabhängigen Patienten konnte in MRT-Studien eine Abnahme der grauen Hirnsubstanz insbesondere in präfrontalen (Walter et al. 2015b) und temporalen (Wang et al. 2012) Arealen sowie in subkortikalen Strukturen (Seifert et al. 2015) gegenüber Gesunden beobachtet werden. Auch bei regelmäßiger Opioideinnahme wurden ähnliche Befunde beschrieben (Upadhyay et al. 2010). Derzeit liegen noch keine Längsschnittuntersuchungen vor, sodass der Befund bereits schon am Beginn der Substitutionsbehandlung vorgelegen haben könnte. Einige Studien konnten allerdings einen Zusammenhang zwischen der Dauer der Suchterkrankung und der beschriebenen Volumenminderung nachweisen (Li et al. 2014).
Kokainhirnmorphologische VeränderungenAuch bei der Kokainabhängigkeit konnten Verminderungen der grauen Hirnsubstanz in präfrontalen und temporalen Bereichen gegenüber Gesunden gezeigt werden, die als beschleunigter Altersprozess bei chronischem Kokainkonsum interpretiert wurden (Ersche et al. 2012).
Bei cannabisabhängigen Patienten wurden Volumenminderungen in subkortikalen Arealen wie Amygdala und Hippokampus festgestellt, allerdings gilt dies für Studien, die schweren und anhaltenden Konsum über viele Jahre untersucht hatten (Yücel et al. 2008). Bei Patienten, die eine Abstinenz vom Konsum erreicht hatten, waren keine kognitiven Leistungseinbußen gegenüber Gesunden feststellbar (Schreiner und Dunn 2012).

Fazit für die Praxis

In den letzten Jahrzehnten konnten auf neurobiologischer Ebene wesentliche Erkenntnisse zur Ätiologie und Pathogenese von Suchterkrankungen gewonnen werden, die eine komplexe Interaktion von genetischer Disposition, Umweltbedingungen, Lernprozessen und Neuroadaptationen infolge chronischen Substanzkonsums nahelegen. Hinsichtlich genetischer Faktoren scheinen neben Genen verschiedener Transmittersysteme (u. a. GABAerges, serotonerges, dopaminerges System) insbesondere auch Gene, welche die Metabolisierung und die Empfindlichkeit gegenüber der akuten Wirkung einer Substanz beeinflussen, relevant zu sein. Umweltfaktoren wie z. B. wiederholte traumatisierende Erfahrungen von körperlichem und/oder emotionalem Missbrauch in der Kindheit können bei Suchterkrankungen gehäuft beobachtet werden und scheinen ebenfalls einen wichtigen Faktor bei der Entwicklung dieser Krankheitsbilder darzustellen. Weiterhin kommt dem belohnungsassoziierten Lernen und damit dem sog. mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystem eine wesentliche Rolle zu. Dieses System scheint wesentlich zur Motivationsbildung hinsichtlich eines anhaltenden Substanzkonsums beizutragen. Darüber hinaus sprechen auch zahlreiche Befunde dafür, dass das endokrine System der HPA-Achse, das Stressreaktionen moduliert, an der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen beteiligt ist.
Neuroadaptive Veränderungen infolge chronischen Konsums können zur Toleranzentwicklung und Entzugssymptomatik bei Reduktion bzw. Beendigung des Substanzkonsums führen. Im Laufe der Erkrankung wird dann die initial positive Verstärkung des Konsums zunehmend durch eine negative Verstärkung als zugrunde liegende Verhaltensmotivation ersetzt und die Symptomatik damit aufrechterhalten.
Das zunehmende Wissen über die neurobiologischen Grundlagen von Suchterkrankungen kann durch die Identifikation geeigneter Marker sowie die Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien einen erheblichen Beitrag zur Verbesserung der Prävention und Therapie dieser Krankheitsbilder leisten.

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