© 2021 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-23021-9.00014-X

10.1016/B978-3-437-23021-9.00014-X

978-3-437-23021-9

Abb. 14.1

[L231]

GABAA-RezeptorGABAA-Rezeptor: Untereinheiten und Bindungsstellen

Abb. 14.2

[L231]

Metabolismus der wichtigsten BenzodiazepineBenzodiazepineMetabolismus: Der Übersichtlichkeit halber sind nur die wichtigsten Stoffwechselwege und Metaboliten aufgeführt. Cytochrom-P450-Subtypen sind angegeben, wenn bekannt. Pharmakologisch aktive Substanzen/Metaboliten sind fett gedruckt. Als eigenständiges Präparat erhältliche Substanzen sind farbig durchgehend hinterlegt.

*Die Ausscheidung erfolgt in der Regel über den Urin nach Glukuronidierung, Wirkstoffe und Metaboliten sind aber in geringen Mengen auch unverändert in Urin und Stuhl nachweisbar.

Abb. 14.3

[L231]

Übersicht über vorgeschlagene BehandlungsschritteBenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchEntzugsbehandlung

BenzodiazepineBenzodiazepineklinische AnwendungBenzodiazepineGABAA-RezeptoreinheitenBenzodiazepineWirkung: Wirkung, GABAA-Rezeptoreinheiten und klinische Anwendung (Olsen und Sieghart 2008; Tan et al. 2011)

Tab. 14.1
Wirkung GABAA-Rezeptoreinheit Klinische Anwendung
Antikonvulsiv α1, (α3) Epilepsietherapie
Anxiolytisch α2, (α3) Angsterkrankungen, Akutpsychiatrie, Prämedikation
Muskelrelaxierend α2, α3, α5 Spastik
Sedierend/schlafanstoßend α1 Schlafstörungen
Anterograd anamnestisch α1, α5 Prämedikation
Abhängigkeitserzeugend (substanzvermittelte positiv verstärkende/euphorisierende Effekte) α1

Wichtige Benzodiazepine und ihre pharmakologischen Eigenschaften Benzodiazepinepharmakologische EigenschaftenZ-Substanzenpharmakologische Eigenschaften

(nach Ashton 2005; Documed 2014; Lader 2011; Poser und Poser 1996)

Tab. 14.2
Wirkstoff Dosierung (mg) Maximale Tagesdosis (mg) Tmax (h)1 Halbwertszeit (h)2 Äquivalenzdosis (mg)
Kurz wirksam (< 6 h)
Midazolam 7,5–15 15 1 1,5–2,5 7,5
Triazolam 0,125–0,25 0,25 1–2 1,5–5,5 0,5
Mittellang wirksam (6–24 h)
Alprazolam 0,5–4 6 1–2 12–15 1
Lorazepam 1–6 7,5 1–2,5 12–16 2
Lormetazepam 1–2 2 1,5 10–14 1–2
Oxazepam 15–100 150 2–3 7–11 30 (20–40)
Lang wirksam (> 24 h)
Bromazepam 1,5–9 36 1–2 15–28 6
Chlordiazepoxid 25 62,5 0,5–3 6–37 (36–200) 25
Clobazam 15–60 120 1,5–2 12–60 (50–100) 20
Clonazepam 1–4 20 2–4 19–60 1–2
Diazepam 5–20 200 0,5–1,5 25–100 (36–200) 10
Flunitrazepam 0,5–1 2 0,75–2 16–35 1
Flurazepam 15–30 30 0,5–2 1–2 (40–100) 30
Ketazolam 15–30 60 3 2 (36–200) 15–30
Nitrazepam 5–10 20 2 15–38 10
Prazepam 10–20 30 2,5–6 (36–200) 10–20
Z-Substanzen
Zolpidem 10 10 0,5–3 1,5–4 20
Zopiclon 7,5 7,5 1,5–2 4–8 15

1

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration

2

Aktive Metaboliten in Klammern

Charakteristika von Niedrigdosis- und HochdosisabhängigkeitBenzodiazepineHochdosisabhängigkeitBenzodiazepineNiedrigdosisabhängigkeit

Tab. 14.3
Niedrigdosisabhängigkeit Hochdosisabhängigkeit
Durchschnittliche Tagesdosis Therapeutische oder sogar tieftherapeutische Dosierungen Deutliches Überschreiten der therapeutischen Dosis
Typischer Patient Ältere Personen, Frauen, Personen mit Schlaf- oder Angststörungen, Personen mit chronischen Schmerzen Oft Polysubstanzgebrauchende, Patienten in opioidgestützter Behandlung
Einnahmemotive Behandlung der ursprünglichen Symptomatik, z. B. Schlafinduktion High-Erleben, Milderung negativer Stimulanzieneffekte, Selbstmedikation von Schlafstörungen, Angst oder posttraumatischen Symptomen
Applikationsweg Oral Meist oral, aber auch nasal oder intravenös
Gebrauch anderer Substanzen Selten, ggf. Alkohol Häufig Opioide, Stimulanzien
Entstehung Iatrogen Auf dem Boden anderer Abhängigkeitserkrankungen in vulnerablen Populationen
Bezugsquelle Verschreibung durch Arzt Oft Schwarzmarkt, „Doctor-Shopping“
Psych. Komorbidität Depression, Angststörungen Abhängigkeitserkrankungen, Angststörungen, PTBS
Häufig gebrauchte Substanzen Lorazepam, Oxazepam, Zolpidem, Triazolam, Alprazolam, Bromazepam Diazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Alprazolam
Überdosis Selten bis nie Risiko vorhanden
Entzugssymptome Vorhanden Vorhanden
Häufigkeit Häufig Selten
Einnahmemuster Dauerhaft Dauerhaft oder episodisch

Benzodiazepin-Entzugssyndrom und Häufigkeit der Symptome, soweit beschrieben (nach Lader 2011; Laux und König 1987; Schweizer und Rickels 1998)BenzodiazepineEntzugssymptome/-syndromEntzugssymptome/-syndromBenzodiazepine

Tab. 14.4
Psychisch % Körperlich %
Schlafstörungen 71–74 Muskelschmerzen/-steifigkeit 49
Angst 49–56 Tremor 38–46
Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit 49 Schwitzen 22–44
Wahrnehmungsänderungen (z.B. metallischer Geschmack) > 24 Überempfindlichkeit (gegen Geräusche, Licht, Berührung, Schmerz, Gerüche) > 38
Depersonalisations-, Derealisationserleben 24 Kopfschmerzen 38
Psychomotorische Unruhe Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust 36
Müdigkeit, Antriebslosigkeit Tachykardie, Palpitationen 34
Verwirrung Schwindel 34
Konzentrations-, Gedächtnisstörungen Missempfindungen 22
Halluzinationen, Illusionen Sehstörungen 20
Paranoide Vorstellungen Kreislaufstörung (Hypotonie) 10
Andere Psychosen Delir 7
Krampfanfälle (Grand-Mal) 2
Durchfall

Sedativa und Hypnotika

Marc Vogel

Carlo Caflisch

  • 14.1

    Einleitung260

  • 14.2

    Epidemiologie260

  • 14.3

    Pharmakologie261

  • 14.4

    Klinik266

    • 14.4.1

      Benzodiazepine266

    • 14.4.2

      Andere Sedativa268

  • 14.5

    Psychiatrische, neurologische und internistische Folgeschäden270

  • 14.6

    Psychotherapie270

  • 14.7

    Pharmakotherapie272

    • 14.7.1

      Umstellung auf ein lang wirksames BZD273

    • 14.7.2

      Gradueller Abbau274

    • 14.7.3

      Andere pharmakologische Interventionen274

    • 14.7.4

      Besonderheiten der Hochdosisabhängigkeit275

  • 14.8

    Fazit für die Praxis276

Kernaussagen

  • AbhängigkeitsubstanzgebundeneHypnotikaAbhängigkeitsubstanzgebundeneSedativaSuchterkrankungenSedativaSedativaDer Begriff der Sedativa und HypnotikaHypnotikaSuchterkrankungenHypnotika umfasst so unterschiedliche Substanzen wie Benzodiazepine (BZD), Z-Substanzen, Barbiturate, Antidepressiva, Antihistaminika, (niederpotente) Neuroleptika, Melatonin-Agonisten, Orexin-Rezeptor-Antagonisten oder pflanzliche Präparate wie Baldrian oder Hopfen.

  • BZD und Z-Substanzen binden an den GABAA-Rezeptor und bewirken eine Erhöhung der Affinität für den inhibitorischen Neurotransmitter GABA.

  • BZD wirken sedierend und schlafanstoßend, angstlösend, muskelentspannend, antikonvulsiv, und anterogad amnestisch. Die Toleranzentwicklung für die einzelnen Effekte ist unterschiedlich stark ausgeprägt.

  • Die Nebenwirkungen einer auch längerfristigen Einnahme sind bei Absetzen meist reversibel. Sie umfassen kognitive Einschränkungen, erhöhte Sturz- und Unfallgefahr sowie Überdosen vor allem in Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen.

  • Die Einnahme von BZD und Z-Substanzen kann mit der Entwicklung von Symptomen einer Abhängigkeitserkrankung einhergehen.

  • Das Sedativaentzugssyndrom umfasst ein weites Spektrum von Symptomen, die von leichter innerer Unruhe und Schlafstörungen bis hin zu Krampfanfällen und Delir reichen können.

  • In der Behandlung der BZD-Abhängigkeit steht der graduelle Abbau mit oder ohne vorgängige Umstellung auf ein lang wirksames Präparat im Vordergrund. Besondere Bedeutung hat die flankierende Diagnostik und Behandlung komorbider psychischer Störungen.

  • Die Entscheidung für einen Entzug von BZD muss immer unter Abwägung potenzieller Vor- und Nachteile für den Patienten erfolgen.

Einleitung

Als SedativaSedativa und HypnotikaHypnotika wird eine heterogene Gruppe von Substanzen bezeichnet, die zur Beruhigung oder Schlafförderung eingesetzt werden. Sedativa und Hypnotika lassen sich nach Stoffklassen und Wirkmechanismen unterteilen. Der Begriff umfasst unterschiedliche Substanzgruppen wie Benzodiazepine (BZDSedativaBenzodiazepineBenzodiazepine), Z-SubstanzenZ-Substanzen, BarbiturateBarbiturate, AntidepressivaAntidepressiva, AntihistaminikaAntihistaminika, (niederpotente) Neuroleptika, Melatonin-AgonistenMelatonin-Agonisten, Orexin-Rezeptor-AntagonistenOrexin-Rezeptor-Antagonisten oder pflanzliche Präparate wie BaldrianBaldrian oder HopfenHopfen.
Bereits im 19. Jahrhundert wurden Bromide und Paraldehyd als BeruhigungsBeruhigungsmittel siehe Sedativa- und SchlafmittelSchlafmittel siehe Hypnotika eingesetzt. Sie wurden im 20. Jahrhundert zunächst durch die Barbiturate abgelöst, die jedoch erhebliche Nebenwirkungen, eine geringe therapeutische Breite sowie ein deutliches Abhängigkeitspotenzial aufwiesen.
SedativaBenzodiazepineDas erste BZD ChlordiazepoxidChlordiazepoxid (Librium®) wurde 1955 von Leo Sternbach eher zufällig synthetisiert und 1957 erstmalig pharmakologisch getestet (Sternbach 1979). Aufgrund der damals überraschend starken anxiolytischen und sedierenden Wirkung wurden in kurzer Zeit erste Humanstudien durchgeführt und das Medikament bereits 1960 zur Anwendung bei „emotionellen, psychosomatischen und muskulären Störungen“ zugelassen. Innerhalb weniger Jahre folgten zahlreiche weitere BZD, welche die bis dahin als Sedativa verwendeten Barbiturate weitgehend ablösten. Zunächst als nebenwirkungsarm gepriesen, wurden sie zu einer der meist verschriebenen Substanzgruppen, vor allem in der Psychiatrie und Neurologie. Mit der Zeit zeigte sich jedoch, dass BZD ein gewisses Abhängigkeitspotenzial aufweisen. Aus diesem Grund wurde ihr Gebrauch zunehmend kritisch gesehen, insbesondere bei Patienten mit einer Substanzabhängigkeit in der Vorgeschichte. Gleichzeitig ist die verfügbare Evidenz zu verschiedenen Fragen der Abhängigkeits- und Toleranzentwicklung bei BZD-Einnahme zum jetzigen Zeitpunkt vergleichsweise dürftig. Sinnvoll und kontrolliert eingesetzt sind BZD jedoch auch heute noch sichere und effektive Substanzen, die aus der Medizin kaum wegzudenken sind.

Epidemiologie

BenzodiazepineEpidemiologieBZD gehören zu den am meisten verschriebenen Substanzen im deutschsprachigen Raum. Prävalenzzahlen zur Verschreibungshäufigkeit stammen meist aus Bevölkerungsbefragungen oder Arzneimittelstatistiken der Versicherer. In diese fließen Privatrezepte in Deutschland üblicherweise nicht mit ein, sodass das tatsächliche Verschreibungsniveau wohl noch höher liegt, da deren Anteil in den vergangenen 20 Jahren deutlich gestiegen ist (Hoffmann und Glaeske 2014). Einzelne Präparate wie Flunitrazepam oder Zolpidem werden mittlerweile in der Mehrzahl der Fälle auf Privatrezept verordnet, was als Hinweis auf ein erhöhtes Missbrauchspotenzial dieser Substanzen betrachtet werden kann (Hoffmann und Glaeske 2014). Während sich zwischen 1993 und 2012 in Deutschland insgesamt ein Rückgang der verschriebenen BZD und Z-Substanzen zeigte, nahm der proportionale Anteil letzterer in diesem Zeitraum deutlich zu (Hoffmann und Glaeske 2014).
Die 12-Monats-Prävalenz für die Einnahme von Schlaf- bzw. Beruhigungsmitteln liegt in Deutschland jeweils bei ca. 5 %, in der Schweiz für beide zusammengenommen bei 9,7 % (Gmel et al. 2015; Pabst et al. 2013). Die Häufigkeit der Einnahme nimmt im Gegensatz zu anderen Substanzen mit dem Alter zu und ist höher bei weiblichem Geschlecht (Gmel et al. 2015; Pabst et al. 2013; Petitjean et al. 2007). Die häufigste Indikation, die zu einer Verschreibung von Benzodiazepinen führt, ist die Insomnie. Laut einer Querschnittsuntersuchung leidet etwa jeder vierte Patient in deutschen Hausarztpraxen an einer solchen Störung (Wittchen et al. 2001). Dementsprechend wurde der Großteil der BZD-Rezepte in einer Schweizer Studie auch durch Allgemeinmediziner und Internisten ausgestellt (68%), während der Anteil der Psychiater deutlich geringer ausfiel (5 %; Petitjean et al. 2007).

Merke

Im Gegensatz zu anderen Substanzen nimmt die Häufigkeit einer Störung durch BZD-Einnahme mit weiblichem Geschlecht und mit steigendem Alter zu.

Die überwiegende Mehrheit der Patienten, die langfristig BZD einnehmen, steigert die Dosis im Verlauf nicht und nimmt die ärztlich verordnete Menge ein. Wenn Patient und Arzt aber unzufrieden sind mit der Medikation und das BZD absetzen möchten, dies jedoch durch Entzugssymptome verhindert wird, spricht man von NiedrigdosisabhängigkeitBenzodiazepineNiedrigdosisabhängigkeit. Die Kriterien nach ICD-10 für ein Abhängigkeitssyndrom werden in der Regel nicht erfüllt. Am anderen Ende des Spektrums des BZD-Abhängigkeitssyndroms steht die seltene HochdosisabhängigkeitBenzodiazepineHochdosisabhängigkeit mit dem Vollbild des Abhängigkeitssyndroms, das häufig bei Konsum und Abhängigkeit von weiteren psychotropen Substanzen (Opioide, Stimulanzien) beobachtet wird.
Die Häufigkeit der Niedrigdosisabhängigkeit von Schlafmitteln liegt laut epidemiologischem Suchtsurvey 2012 in Deutschland bei ca. 0,8 %, für Beruhigungsmittel bei 1,4 % (Pabst et al. 2013). Schädlicher Gebrauch von Schlaf- und Beruhigungsmitteln liegt bei jeweils 0,8 % der Bevölkerung vor (Pabst et al. 2013). Für die Hochdosisabhängigkeit fehlen aktuelle Prävalenzdaten weitgehend. Eine Analyse pharmakoepidemiologischer Daten aus der Schweiz fand, dass 0,16 % der Bevölkerung BZD-Dosen einnahmen, welche die empfohlene Tagesmenge um mehr als das Doppelte überschritten, was mit dem Vorliegen einer Hochdosisabhängigkeit vereinbar ist (Petitjean et al. 2007). Oft weisen alkoholabhängige Patienten eine komorbide Störung durch Benzodiazepine auf. Je nach Kollektiv liegt die entsprechende Häufigkeit zwischen 10 und 30 % (Morel et al. 2016).
Hochdosisabhängige finden sich häufig unter polysubstanzkonsumierendenBenzodiazepinePolysubstanzkonsum Patienten. Dabei bestehen erhebliche regionale Unterschiede. Bei nichtbehandelten heroinabhängigen Personen ist die Häufigkeit nicht immer höher als bei Patienten in substitutionsgestützter Behandlung (Backmund et al. 2005). Die Lebenszeitprävalenz für BZD-Gebrauch in dieser Population reicht je nach Studie von 35–94 % (Arbeitsgruppe HeGeBe Doppeldiagnosen et al. 2002; Iguchi et al. 1993; Vogel et al. 2011), die Querschnittsprävalenz lag in einer prospektiven deutschen Studie zwischen 73 % zu Beginn der substitutionsgestützten Behandlung und 52 % nach 1 Jahr (Eiroa-Orosa et al. 2010), d. h., sie konnte im Rahmen der Behandlung reduziert werden.

Pharmakologie

Benzodiazepinepharmakologische EigenschaftenDie klinisch verwendeten BZD und Z-SubstanzenZ-Substanzenpharmakologische Eigenschaften binden an γ-Aminobuttersäure-Rezeptoren vom Typ A (GABAA-R). Diese Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die unter physiologischen Bedingungen von GABA aktiviert werden, dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Gehirn. Die Aktivierung führt zu einem Einstrom von Chloridionen, der mit einer Hyperpolarisierung einhergeht und somit die Erregbarkeit der Nervenzelle herabsetzt. Der GABAA-R besitzt Bindungsstellen für BZD, Barbiturate, Alkohol, Antikonvulsiva und Neurosteroide, weshalb angenommen wird, dass die meisten Sedativa/Hypnotika ihre Wirkung über dieses Rezeptorsystem entfalten. Er besteht aus Untereinheiten, die acht verschiedenen Klassen zugehörig sind und von denen bisher 16 verschiedene Subtypen identifiziert wurden (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ɛ, θ, π, ρ) (Olsen und Sieghart 2008). In seiner im zentralen Nervensystem häufigsten Variante besteht er aus einer pentameren Struktur mit zwei α- und zwei β–Untereinheiten sowie einer γ-Untereinheit (meist γ2, Abb. 14.1). Die Untereinheiten und deren Subtypen sind im Gehirn regional unterschiedlich und zellspezifisch verteilt. Die Sensitivität der verschiedenen Rezeptoren hängt von der Zusammensetzung aus Untereinheiten und Subtypen, der regionalen Verteilung im Gehirn und der GABA-Konzentration ab.

Merke

BZD binden an den GABAA-RezeptorGABAA-Rezeptor und bewirken eine Erhöhung der Affinität für den inhibitorischen Neurotransmitter GABA. Damit die BZD an den Rezeptor binden können, muss dieser spezifische Untereinheiten enthalten (α1, α2, α3 oder α5), welche die einzelnen Effekte der BZD vermitteln.

Von besonderer Bedeutung für die Wirkung der BZD sind die γ2-Untereinheit sowie die Subtypen der α-Untereinheit. Letztere scheinen jeweils spezifische Wirkungen der BZD und Z-Substanzen zu vermitteln (Tab. 14.1). Die klassischen BZD wie DiazepamDiazepam entfalten ihre Wirkung nur, wenn der Rezeptor eine α1-, α2-, α3- oder α5- sowie die γ2- und eine β-Untereinheit enthält (Stephens et al. 2017). BZD binden an einen spezifischen Ort zwischen den α- und γ-Einheiten. Darüber hinaus sind die Subtypen auch mit unterschiedlichen Sensitivitäten für verschiedene Substanzen verbunden. So scheint z. B. die α1-Untereinheit mit einer hohen Sensitivität für Zolpidem einherzugehen, α2 und α3 mit einer mittleren und α5 mit einer geringen, was auch unterschiedliche Wirkschwerpunkte der Substanzen erklären kann (Olsen und Sieghart 2008). In diesem Zusammenhang ist die zukünftige Möglichkeit einer Entwicklung von Substanzen interessant, die jeweils selektiv für eine Untereinheit sind, sodass z. B. die anxiolytische Wirkung ohne gleichzeitigen substanzgebundenen positiven Verstärkereffekt erzeugt werden kann, was das AbhängigkeitspotenzialBenzodiazepineAbhängigkeitspotenzial reduzieren könnte.
Der Haupteffekt der BZD besteht in der Erhöhung der Affinität des Rezeptors für GABA. Im Gegensatz zu Barbituraten wirken sie also nur in Gegenwart dieses Neurotransmitters. Durch die verstärkte GABA-Wirkung kommt es zu einer Verminderung von noradrenerger und serotonerger Transmission (Lader 2011). Vereinfacht führen BZD auch zu einer Inhibition von GABAergen Interneuronen und in der Folge zu einer Disinhibition von dopaminergen Neuronen im ventralen Tegmentum, was einen Anstieg der Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens zur Folge hat. Diese verstärkte Aktivität dopaminerger Neurone könnte das Abhängigkeitspotenzial dieser Substanzen erklären (Tan et al. 2011).
FlumazenilFlumazenilBenzodiazepin-Überdosierung ist ein BZD-Antagonist, der die spezifischen Wirkungen der BZD (nicht jedoch die von Barbituraten) blockiert und in der Behandlung einer Überdosierung mit BZD eingesetzt wird. Es besitzt möglicherweise auch ein gewisses therapeutisches Potenzial. Weiterhin wurden inverse Agonisten (z. B. β-Carboline) beschrieben, deren Wirkung denen der BZD entgegengesetzt ist und die sowohl Krampfanfälle, als auch Ängste auslösen können (Tan et al. 2011). Sie binden an Rezeptorkomplexe, die α4 oder α6 enthalten.
BZD lassen sich klassifizieren nach: BenzodiazepineKlassifikation
  • chemischer Struktur,

  • Rezeptoraffinität,

  • Anflutungsgeschwindigkeit und

  • Wirkdauer.

Nach der chemischen Struktur sind die meisten als Arzneimittel eingesetzten BenzodiazepineBenzodiazepinechemische Struktur 1,4-Benzodiazepine (z. B. Diazepam). Daneben sind 7-Nitrobenzodiazepine (z. B. Flunitrazepam), Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam), Imidazolobenzodiazepine (z. B. Midazolam), 1,5-Benzodiazepine (z. B. Clobazam) und 3-Hydroxybenzodiazepine (z. B. Lorazepam) für die klinische Anwendung von Bedeutung. Gemeinsam ist den meisten BZD, dass ihr Metabolismus über die CYP450-Isoenzyme in der Leber und eine Glukuronidierung der Metaboliten mit anschließender Ausscheidung über die Nieren erfolgt (Olkkola und Ahonen 2008). Es lassen sich unterschiedliche Abbaumuster unterscheiden.
Die 1,4-Benzodiazepine werden durch Desalkylierung, Oxidation und Hydroxylierung abgebaut. Dabei entstehen die aktiven Metaboliten NordazepamNordazepam und OxazepamOxazepam, das als Glukuronid über die Nieren ausgeschieden wird. Für die 7-Nitrobenzodiazepine gilt, dass die Nitrogruppe über eine Reduktion zur 7-Aminogruppe wird und sie anschließend über N-Acetylierung, N-Demethylierung und schließlich 3-Hydroxylierung und Glukuronidierung ausgeschieden werden. Triazolo- und Imidazolobenzodiazepine unterliegen der 1- und 4-Hydroxylierung mit anschließender Glukuronidierung. 3-Hydroxybenzodiazepine (z. B. LorazepamLorazepam, Oxazepam) werden ohne vorherige Oxidation glukuronidiert und ausgeschieden. Zu einem geringen Grad können die einzelnen Substanzen auch unverändert im Urin vorhanden sein. BZD und ihre Abbauprodukte sind, abhängig von Dosis, Halbwertszeit und Dauer der Einnahme, zwischen Tagen und mehreren Wochen im Urin nachweisbar und können somit auch längerfristig positive Urinscreenings verursachen. Gerade im Hinblick auf qualitative Urinanalysen ist zu beachten, dass einige aktive Metaboliten auch als eigenständiges Präparat erhältlich sind (z. B. Oxazepam). Die wichtigsten Stoffwechselwege klinisch relevanter BZD können Abb. 14.2 entnommen werden.
Bei älteren Menschen oder fortgeschrittener Leberschädigung kann der Metabolismus der BZD eingeschränkt sein. Dies gilt in erster Linie für die oxidativen Stoffwechselprozesse, weniger für die Glukuronidierung. In diesen Fällen müssen die Dosierungen der meisten Präparate entsprechend reduziert werden. Eine Ausnahme stellen LorazepamLorazepam, LormetazepamLormetazepam und OxazepamOxazepam dar, die direkt nach Glukuronidierung ausgeschieden werden und daher bei Leberschädigung sicherer sind.

Merke

Der Abbau der BZD erfolgt vorwiegend oxidativ über die Leber. Eine wichtige Ausnahme stellen Lorazepam, Lormetazepam und Oxazepam dar, die direkt glukuronidiert werden. Der Einsatz dieser Substanzen ist daher bei einer Einschränkung der Leberfunktion vorzuziehen.

Aus dem Metabolismus ergibt sich für die meisten BZD ein pharmakokinetisches Interaktionspotenzial. In Zusammenhang mit einzelnen Substanzen, die – z. B. über eine Hemmung von CYP450-Isoenzymen – in den Metabolismus der BZD eingreifen (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Erythromycin, Cimetidin), kann es zu einer verstärkten Wirkung kommen. Die häufigsten involvierten Isoenzyme sind CYP3A4, 3A5 und 2C19. Daneben gilt aus pharmakodynamischer Sicht für alle BZD und Z-SubstanzenZ-Substanzenpharmakokinetisches Interaktionspotenzial, dass eine gemeinsame Einnahme mit ebenfalls sedierend wirkenden Substanzen (z. B. Methadon, Clozapin) das Risiko einer Überdosis und Atemdepression verstärken kann.
BenzodiazepineWirkdauerBZD können auch nach ihrer Wirkdauer eingeteilt werden. Bewährt hat sich die Einteilung in kurz (< 6 h), mittellang (6–24 h) und lang wirksame BZD (> 24 h), wobei die zeitlichen Cut-offs je nach Autor variieren. Hinzu kommen interindividuelle Schwankungen der Halbwertszeit, sodass insbesondere die Grenze zwischen mittellang und lang wirksamen Substanzen nicht immer eindeutig ist. Eine lange Wirkdauer ist mitunter durch die aktiven Metaboliten bedingt. Aufgrund des lipophilen Charakters der BZD können sie im Fettgewebe gespeichert und verzögert freigesetzt werden. Bei lang wirksamen BZD oder aktiven Metaboliten besteht daher das Risiko einer Kumulation insbesondere zu Beginn der Behandlung, die mit der Gefahr einer potenziellen Überdosierung verbunden ist.
Klinische Bedeutung hat daneben die Einteilung nach der AnflutungsgeschwindigkeitBenzodiazepineAnflutungsgeschwindigkeit, also der Dauer bis zum Eintreten der klinischen Wirkung, die gut mit der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) korreliert. BZD passieren die Blut-Hirn-Schranke zumeist rasch. Eine schnelle Anflutung ist insbesondere in der Anästhesie oder der Akutpsychiatrie gewünscht, während langsam anflutende Präparate eher in der Behandlung der Epilepsie oder auch der Langzeitbehandlung von Angststörungen verwendet werden. Die Anflutungsgeschwindigkeit spielt eine wichtige Rolle bei der Beurteilung des Abhängigkeitspotenzials, da rasch anflutende BZD mit einem höheren Abhängigkeitspotenzial verbunden zu sein scheinen (Liebrenz et al. 2010). Die wichtigsten BZD und ihre Eigenschaften sind in Tab. 14.2 aufgeführt.
Obwohl sie sich in ihrer chemischen Struktur unterscheiden, werden die Z-SubstanzenZ-Substanzen häufig zusammen mit den BZD beschrieben, da sie ebenfalls am GABAA-R eine Verstärkung der inhibitorischen Neurotransmission bewirken. Ihre Wirkdauer ist aber kürzer als die der meisten BZD. Die bekanntesten Vertreter sind ZolpidemZolpidem und ZopiclonZopiclon, daneben sind noch das aktive Enantiomer EszopiclonEszopiclon sowie ZaleplonZaleplon von Bedeutung. Zolpidem und Zopiclon wirken selektiv an Rezeptoren mit α1-Subtyp, während Zopiclon weniger spezifisch ist (Licata und Rowlett 2008).
Die Verstärkung der GABAergen Neurotransmission bewirkt die klinisch zu beobachtenden Effekte der BZD. Sie wirken sedierend/schlafanstoßend, anxiolytisch, muskelrelaxierend, antikonvulsiv und anterograd amnestisch. Alle BZD haben ein ähnliches Wirkprofil, das sich unter kontrollierten Bedingungen und äquivalenter Dosierung kaum auseinanderhalten lässt. Die Unterschiede erklären sich im Wesentlichen durch die oben erwähnten pharmakokinetischen Merkmale und die Applikationsweise, die insbesondere die Anflutung beeinflusst. Die wichtigsten Wirkorte sind Rückenmark (Muskelentspannung), Kleinhirn und Hirnstamm (Ataxie) sowie limbisches System und Kortex (Emotionen und Verhalten) (Tan et al. 2011).
Benzodiazepineklinische AnwendungAufgrund ihrer sedierenden und angstlösenden Wirkung kommen BZD in der Akutpsychiatrie breit zur Anwendung. Sie werden dabei nicht nur zur Behandlung von Angststörungen im engeren Sinne eingesetzt, sondern auch begleitend bei Erregungszuständen im Rahmen von Psychosen, komorbiden Schlafstörungen oder zu Beginn einer antidepressiven Behandlung. Sie sind zwar nicht als antidepressive Medikation zugelassen, scheinen aber möglicherweise die Therapieadhärenz zu verbessern (Pfeiffer et al. 2011). Ein Cochrane-Review fand eine vergleichbare antidepressive Effektivität von AlprazolamAlprazolam mit trizyklischen Antidepressiva. Die Autoren weisen aber darauf hin, dass die Effekte nur kurzfristig evaluiert wurden und eine längere Behandlung aufgrund des Abhängigkeitspotenzials problematisch sein könnte (van Marwijk et al. 2012). Letzteres muss immer gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden. In der Suchtmedizin werden sie häufig in der Behandlung des akuten AlkoholentzugssyndromsAlkoholentzugssyndromBenzodiazepine eingesetzt (Kap. 7.8.1), wo sie Entzugssymptome mildern und Komplikationen wie epileptische Anfälle verhindern können. Das Vorliegen einer Abhängigkeitserkrankung in der Vorgeschichte bedingt eine sorgfältige Abwägung der Indikation und intensives Monitoring, ist aber keine absolute Kontraindikation.
BZD wirken schlafanstoßend und werden häufig als Schlafmittel („Hypnotika“) eingesetzt, Z-Substanzen beinahe ausschließlichZ-Substanzenklinische Anwendung. So sind Schlafstörungen auch der häufigste Verschreibungsgrund. Sie verkürzen die Einschlaflatenz, vermindern nächtliches Erwachen und verbessern die Schlafqualität. Besonders in höheren Dosen scheinen sie aber auch die REM-Schlafdauer zu verkürzen, was eine unerwünschte Auswirkung auf die Schlafarchitektur darstellt. Bei Einnahme von Präparaten mit längerer Wirkdauer sowie bei spätnächtlicher Einnahme kann es zu einem morgendlichen Überhang mit entsprechender Einschränkung der Leistungs- und Fahrfähigkeit kommen.
BenzodiazepineSedierungDie Sedierung ist der häufigste Effekt und kann bei kurzer Einnahmedauer konsistent nachgewiesen werden. Während BZD allein eine große therapeutische Breite aufweisen, besteht gerade in Kombination mit anderen atemdepressiven Substanzen wie Alkohol, anderen Sedativa oder Opioiden das Risiko von Überdosierung und Mischintoxikationen (BenzodiazepineInteraktionenJones et al. 2012). Auch ist die parenterale Einnahme mit dem Risiko einer Atemdepression verbunden. Der BZD-Antagonist FlumazenilFlumazenil kann bei einer Überdosis sinnvoll als i. v. Antidot eingesetzt werden, unter Beachtung der jeweiligen Halbwertszeit (bei Flumazenil ca. 1 h), da die Gefahr eines erneuten Eintrübens besteht.
Die gleichzeitige Einnahme von Muskelrelaxanzien kann zu einer ungewünschten Verstärkung der gemeinsamen Wirkung führen. BZD gehen in die Muttermilch über und sind plazentagängig, was beim Neugeborenen zum sog. Floppy-Infant-SyndromFloppy-Infant-Syndrom führen kann. Eine Anwendung bei vorbestehenden Muskelerkrankungen ist in der Regel kontraindiziert.
BenzodiazepineNebenwirkungenDie akute, kurzfristige Einnahme von BZD geht mit reversiblen kognitiven Defiziten einher. Hier sind vor allem Lernen und Gedächtnis betroffen (Stewart 2005). Besonders die prospektive Speicherung neuer Gedächtnisinhalte kann beeinträchtigt sein, sodass nach BZD-Einnahme eine anterograde Amnesie eintreten kann. Kognitive Einschränkungen treten umso deutlicher zu Tage, je höher die kognitiven Anforderungen sind. Auch komplexe psychomotorische Abläufe wie Autofahren oder das Bedienen komplizierter Maschinen können beeinträchtigt werden (Dassanayake et al. 2011). Aufgrund der geringeren Toleranzentwicklung für die amnestischen Effekte im Vergleich zur Sedierung wird davon ausgegangen, dass die kognitiven Effekte nicht ausschließlich auf die sedierende Wirkung zurückgeführt werden können (Stewart 2005). Auch scheint es zwischen verschiedenen Präparaten Unterschiede zu geben (Lader 2011). Insbesondere rasch anflutende Präparate wie Flunitrazepam können mit solchen Defiziten einhergehen.
Die Einnahme von BZD ist mit einem erhöhten Risiko für Unfälle und Verletzungen verbunden. Dies gilt ganz besonders für ältere Menschen, deren Sturzrisiko durch die Einnahme von BZD um über die Hälfte ansteigt und oft mit Komplikationen wie Schenkelhalsbrüchen verbunden sein kann (Woolcott et al. 2009). Grundsätzlich scheint das Mortalitätsrisiko bei Benzodiazepingebrauch erhöht zu sein (Parsaik et al. 2016).
Zu beachten ist auch, dass BZD eine paradoxe enthemmende Wirkung entfalten können. Dabei treten Angst, Unruhe und Agitation bis hin zu aggressivem Verhalten auf, nicht selten verbunden mit anterogradem Gedächtnisverlust. Diese Symptomatik tritt in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 1 % der Behandelten auf, kann jedoch in bestimmten Patientengruppen mit Einschränkungen der Impulskontrolle deutlich häufiger vorkommen (z. B. bei Patienten mit Borderline-Störung, neurologischen Erkrankungen, bei Jugendlichen oder älteren Patienten) (Paton 2002). Das Risiko einer paradoxen Disinhibition ist bei Einnahme hoher Dosen oder parenteraler Applikation ebenfalls erhöht (Bond 1998).
Im Gegensatz zu anderen abhängigkeitserzeugenden Substanzen wie Alkohol oder Kokain sind die substanzvermittelten positiv verstärkenden Wirkungen der Sedativa/Hypnotika weniger ausgeprägt, was insbesondere für die BZD zutrifft. So werden besonders Substanzen mit bevorzugter Bindung an α1-Subtyp enthaltende Rezeptoren von gesunden Probanden als unangenehm empfunden und bei Auswahlexperimenten mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit als Placebo gewählt. Trotzdem konnte eine Selbstadministration sowohl in Tier- als auch in Humanversuchen gezeigt werden. Das Ausmaß der verstärkenden Effekte hängt von mehreren Variablen ab. Hierzu zählen Eigenschaften der Substanz (hohe Anflutungsgeschwindigkeit, α1-Subtyp-Selektivität), Applikationsart (i. v. Konsum), Einnahmeschema (selbstgesteuert oder bei Bedarf im Gegensatz zu festgelegtem Schema) oder Einnahmekontext (vor einer Entspannungsperiode höher als vor einer Aufgabe; höher bei Individuen mit ausgeprägter Ängstlichkeit oder in angsterzeugenden Experimenten). Weiterhin spielen vorbestehende Abhängigkeiten und Substanzerfahrungen eine Rolle (Griffiths und Weerts 1997; Licata und Rowlett 2008).

Resümee

BZD wirken sedierend und schlafanstoßend, angstlösend, muskelentspannend, antikonvulsiv und anterograd amnestisch. Hieraus ergeben sich auch die wichtigsten akuten Nebenwirkungen wie kognitive Einschränkungen, eine vor allem im Alter erhöhte Sturzgefahr und das Risiko von Überdosierung in Verbindung mit anderen zentral dämpfenden Substanzen.

Klinik

Benzodiazepine

SedativaBenzodiazepineKlinisch wird die relativ häufige „Niedrigdosisabhängigkeit“ von der seltenen „Hochdosisabhängigkeit“ unterschieden. Eine NiedrigdosisabhängigkeitBenzodiazepineNiedrigdosisabhängigkeit liegt vor bei Problemen mit einer längerfristigen Einnahme von therapeutischen oder sogar tieftherapeutischen Dosen von BZD ohne Dosissteigerung durch den Betroffenen. Manchmal wird die tägliche Einnahme einer Diazepam-Äquivalenzdosis von bis zu 20 mg zur Abgrenzung herangezogen. Dieser Wert ist allerdings eine mehr oder weniger willkürliche Festlegung, da die therapeutischen Dosen für manche Präparate darüber liegen (Tab. 14.3). Beide Formen der Abhängigkeit können überlappen und ineinander übergehen. Der Begriff „Niedrigdosisabhängigkeit“ ist jedoch unglücklich gewählt und teilweise irreführend. In der Regel erfüllt diese Patientengruppe nicht die formalen Kriterien der Abhängigkeit nach ICD-10 oder DSM-5 und unterscheidet sich auch im Konsummuster. Entzugssymptome sind oft die einzigen Symptome einer solchen BZD-gebundenen Störung. In der ICD-10 wird daher auch der Code F13.80 „sonstige psychische und Verhaltensstörung“ zur Codierung empfohlen. Vermutlich wäre es daher korrekter, von einer Störung durch Einnahme therapeutischer Dosen zu sprechen als von einer Abhängigkeit. Aus dem gleichen Grund wird im englischen Sprachgebrauch zwischen dependence und addiction durch BZD unterschieden. Da der Begriff der Niedrigdosisabhängigkeit sich im deutschen Sprachgebrauch jedoch etabliert hat, behalten wir ihn in diesem Kapitel bei.
Die Niedrigdosisabhängigkeit kann sich vergleichsweise rasch innerhalb weniger Wochen einstellen, daher sollte die Behandlungsdauer in der Regel auf maximal 4–8 Wochen begrenzt sein und in möglichst niedriger Dosierung erfolgen. Es handelt sich typischerweise um eine „iatrogene“ Abhängigkeit, bei der das BZD ursprünglich zur Behandlung einer Schlaf- oder Angststörung eingesetzt wird. Die Verschreibung wird dann über den empfohlenen Zeitraum hinaus fortgeführt, aufgrund der zu Beginn hervorragenden Wirksamkeit gegen die Beschwerden nicht selten auf Drängen der Patienten selbst. Es ist daher wichtig, die Patienten über das Abhängigkeitsrisiko aufzuklären und die Behandlung möglichst kurz zu halten. BZD-freie Intervalle können ebenfalls helfen, einer Abhängigkeit vorzubeugen.
BenzodiazepineHochdosisabhängigkeitBei hochdosisabhängigen Patienten am anderen Ende des Spektrums handelt es sich häufig um Menschen, die mehrere Substanzen gebrauchen bzw. mehrere Abhängigkeitssyndrome aufweisen. Allerdings sind auch Monoabhängigkeiten im Hochdosisbereich beschrieben. Im Gegensatz zur vorgenannten Gruppe können bei diesen Patienten alle Klassifikationskriterien der substanzgebundenen Störungen erfüllt sein. Die Hochdosisabhängigkeit geht oft mit einer markanten Dosissteigerung einher. Um an die teils hohen Mengen des eingenommenen Präparats zu kommen, werden die BZD mitunter auf dem Schwarzmarkt erworben oder Verordnungen von mehreren, auch wechselnden Ärzten eingeholt (sog. Doctor-Shopping). Das Gebrauchsmuster kann dabei neben den hohen Dosen durch eine nasale oder injizierte Einnahme mit dem Ziel des Erreichens eines „Flashs“ oder der Abmilderung negativer Effekte anderer Substanzen (vor allem Stimulanzien) gekennzeichnet sein (Vogel et al. 2013). Typischerweise werden von den Patienten zu diesem Zweck rasch anflutende Präparate eingesetzt. Der Gebrauch von Benzodiazepinen durch opioidabhängige Menschen ist mit schlechteren Behandlungsergebnissen einer opioidgestützten Behandlung sowie einem erhöhten Überdosis- und Mortalitätsrisiko verbunden (Jones et al. 2013). Neben der erwähnten Euphorie werden BZD in dieser Patientengruppe aber auch aus diversen (selbst)therapeutischen Motiven eingenommen, z. B. bei Angststörungen, depressiven Symptomen oder Schlafstörungen (Vogel et al. 2013). Entzugssymptome von BZD sind bei hochdosisabhängigen Patienten in der Regel vorhanden, jedoch gibt es auch Patienten mit dem Verhaltensmuster der Hochdosisabhängigkeit, starkem Craving und zwanghafter Einnahme, die keine physische Abhängigkeit aufweisen (Tab. 14.3).

Merke

Klinisch wird die Niedrigdosisabhängigkeit von der Hochdosisabhängigkeit unterschieden. Während die von der ersten Form betroffene Gruppe therapeutische Dosen einnimmt und Entzugssymptome oft die einzigen Abhängigkeitssymptome sind, liegen die Dosen bei der zweiten Gruppe deutlich höher, und es können alle Kriterien einer Abhängigkeitserkrankung vorliegen.

Die längerfristige EinnahmeBenzodiazepinelängerfristige Einnahme von BZD ist mit gegenregulatorischen neuroadaptiven Prozessen verbunden, die sowohl zu einer Abnahme der Rezeptorendichte als auch zu funktionellen Änderungen des GABAA-R wie z. B. der Subtypenzusammensetzung führen können (Gravielle 2016). Diese Umstellungen scheinen der physischen Abhängigkeit zugrunde zu liegen. Das Absetzen einer Benzodiazepinmedikation kann sowohl bei Niedrig- als auch Hochdosisabhängigkeit zu spezifischen und mitunter gefährlichen Symptomen führen. Diese werden in drei Kategorien unterteilt, die klinisch überlappen können: Rückfallsymptome, Reboundsymptome oder „echte“ Entzugssymptome (Schweizer und Rickels 1998):
  • Bei RückfallsymptomenBenzodiazepineRückfallsymptome handelt es sich um ein erneutes Auftreten der Symptomatik (z. B. Unruhe, Angst oder Schlaflosigkeit), die zur Behandlung geführt hat.

  • Solche Symptome werden als ReboundsymptomeBenzodiazepineReboundsymptome bezeichnet, wenn sie in stärkerem Ausmaß als vor Beginn der Behandlung auftreten. Rebound wurde vorwiegend für Schlaflosigkeit und Angst beschrieben, mitunter schon nach einer Einnahmedauer von einigen Tagen (Lader 2011). Reboundsymptome wurden auch nach einem längeren Zeitraum von 1 Jahr nachgewiesen (Rickels et al. 1993).

  • „Echte“ EntzugssymptomeBenzodiazepineEntzugssymptome/-syndromEntzugssymptome/-syndromBenzodiazepine im engeren Sinn sind hingegen Symptome, die vor der Behandlung nicht vorhanden waren. Sie können nicht nur bei abruptem Absetzen, sondern auch bei graduellem Abbau der BZD auftreten. Entzugssymptome treten dabei meist nach mehrmonatiger Einnahme von BZD auf, bei 15–30 % der Patienten jedoch auch schon nach 4–6 Wochen (Lader 1998). Je nach Halbwertszeit des eingenommenen Präparats treten diese Symptome nach einem Intervall von wenigen Stunden bis mehreren Tagen auf und dauern zwischen 1 und 6 Wochen an, manchmal auch Monate oder Jahre (vor allem Schlafstörungen) (Schweizer und Rickels 1998). Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens, weniger jedoch die Ausprägung des Entzugssyndroms hängt mit der Dauer der Einnahme und der eingenommenen Menge zusammen (Lader 1987). Dabei helfen vor allem der Zeitpunkt des Auftretens und die Dauer dabei, Entzugssymptome von einer vorbestehenden Angstsymptomatik zu unterscheiden. Einige Patienten erleben auch nach jahrelanger Einnahme hoher Dosen keinerlei Entzugssymptomatik (Lader 2011).

Eine prospektive skandinavische Studie untersuchte einen graduellen Abbau mit anschließender Nachbeobachtung über einen Zeitraum von 50 Wochen und fand vier charakteristische Ablaufmuster (Vikander et al. 2010): Benzodiazepinegradueller Abbau
  • 1.

    Allmähliche Abnahme über 50 Wochen

  • 2.

    Ausgeprägtere Symptome zu Beginn des Abbaus und Abnahme nach dem Abbau

  • 3.

    Ein Anstieg der Ausprägung 4 Wochen nach Beendigung des Abbaus

  • 4.

    Keine Änderung der Symptomatik über 50 Wochen

BenzodiazepineEntzugssymptome/-syndromEntzugssymptome/-syndromBenzodiazepineDas Benzodiazepin-Entzugssyndrom kann in Art und Ausprägung individuell erheblich variieren. Es umfasst ein buntes Symptombild mit gewissen Ähnlichkeiten zur Alkoholentzugssymptomatik, bei dem ebenfalls das GABAerge System beteiligt ist. Im Verlauf des Entzugssyndroms können die Symptome stark fluktuieren (Schweizer und Rickels 1998). Die wichtigsten Entzugssymptome und ihre Häufigkeiten können Tab. 14.4 entnommen werden.
Teil der Abhängigkeitssymptomatik ist die ToleranzentwicklungBenzodiazepineToleranzentwicklung, die vorliegt, wenn spezifische Wirkungen bei längerfristiger Einnahme von BZD nachlassen. Die Toleranzentwicklung ist für verschiedene Effekte unterschiedlich ausgeprägt. So entwickelt sie sich eher für die sedierenden, schlafanstoßenden und antikonvulsiven Effekte, weniger für die anxiolytische und amnestische Wirkung der BZD (Lader 2011). Die schlafanstoßende Wirkung verliert sich meist innerhalb weniger Wochen. Trotzdem berichten Patienten mit Schlafproblemen häufig über eine anhaltende Effektivität, was aber auch auf die Unterdrückung von Rebound- oder Entzugssymptomen zurückzuführen sein könnte (Ashton 2005).

Andere Sedativa

Barbiturate
SedativaBarbiturateDie BarbiturateBarbiturateWirkungen waren als wichtigste Sedativa und Hypnotika die Vorläufer der BZD und wurden durch diese weitgehend abgelöst. Sie haben eine erheblich geringere therapeutische Breite und können in höheren Dosierungen zu tödlichen Atemlähmungen sowie Herz-/Kreislaufversagen führen. Im Gegensatz zu BZD wirken sie agonistisch am GABAA-R und damit unabhängig vom Vorhandensein von GABA am Rezeptor. Daneben wirken sie hemmend auf glutamaterge Rezeptoren. Es gibt keinen spezifischen Antagonisten. Sie werden über das CYP450-System abgebaut und können eine erhebliche Enzyminduktion nach sich ziehen, was ihr großes Interaktionspotenzial mit anderen Arzneimitteln wie Antikoagulanzien, Antikonvulsiva, bestimmten Antibiotika oder Steroidhormonen (cave: Empfängnisverhütung!) erklärt. Hauptsächlich betroffen sind CYP1A2, 2C9, 2C19 und 3A4.
Barbiturate wirken sedierend bis hin zur Narkose und antikonvulsiv. Eingesetzt werden sie heute in der Regel nur noch als Medikament der zweiten oder dritten Wahl in der Epilepsietherapie sowie in der Anästhesie oder Intensivmedizin. Eine Anwendung als Schlafmittel ist obsolet. Die beiden wichtigsten Vertreter sind das lang wirksame PhenobarbitalPhenobarbital und das kurz wirksame ThiopentalThiopental. Aufgrund ihrer euphorisierenden Eigenschaften werden sie auch zur Erlangung eines „High“ eingesetzt. Barbiturate besitzen ein erhebliches Abhängigkeitspotenzial. Besonders gefährdet sind medizinisch tätige Personen sowie PolysubstanzgebrauchendeBenzodiazepinePolysubstanzkonsum, die Barbiturate manchmal auch zur Milderung unerwünschter Stimulanzienwirkungen anwenden. Beim Absetzen kann es zu starken Reboundphänomenen (insbesondere Schlafstörungen) kommen, die eine erneute Einnahme zur Unterdrückung dieser Symptome nach sich ziehen. Das Entzugssyndrom ist durch eine zentrale Übererregbarkeit, Tremor, Übelkeit, Schlafstörungen, Krampfanfälle bis hin zum Delir gekennzeichnet. Die Ausprägung des Entzugssyndroms ist abhängig von der Dauer und Menge der Einnahme sowie der Schwere der Abhängigkeit.
Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB/GBL)
SedativaGHBBei der Gamma-HydroxybuttersäureGamma-Hydroxybuttersäure siehe GHB (auch 4-Hydroxybutansäure, GHB, „Liquid EcstasyLiquid Ecstasy“) handelt es sich um eine kurzkettige Fettsäure, die auch endogen vom menschlichen Körper produziert wird. Sie ist sowohl Vorläufer als auch Metabolit von GABA. Gamma-ButyrolactonGamma-Butyrolacton (GBL) (GBL) ist ein Vorläuferstoff von GHB, der als Lösungsmittel erhältlich ist. Er wird im Körper rasch zu GHBGHB (Gammahydroxybuttersäure)Wirkungen umgewandelt. GHB ist als Salz (Natriumoxybat) zur Behandlung der Narkolepsie zugelassen. Es ist geruch- und farblos, schmeckt aber seifig oder salzig (Natriumoxybat) und wird deshalb von Konsumierenden oft geschmacksintensiven Flüssigkeiten beigemischt. GHB ist Agonist an einem GHB-Rezeptor. Die Hauptwirkung erfolgt jedoch über eine Aktivierung des GABAB-Rezeptors in höheren Dosen. Die vom Konsumierenden erwünschten Effekte umfassen Euphorie, Sedierung, Enthemmung, sexuelle Erregungssteigerung sowie eine, allerdings umstrittene, Freisetzung von Wachstumshormonen. Nebenwirkungen beinhalten Übelkeit und Erbrechen, Wahnvorstellungen, Krampfanfälle, Bradykardie und Blutdruckabfall, Hypothermie, Atemdepression und Koma. Überdosierungen kommen vor und können bei sehr hohen Dosen zum Tod führen. Bei Kombination mit anderen atemdepressiven Substanzen reichen auch niedrigere Plasmaspiegel aus. GHB wird aufgrund der Sedierung und oftmals bestehender retrograder Amnesie auch als sog. Date-Rape-Droge eingesetzt. Die Nachweisbarkeit wird durch das kurze Zeitfenster von etwa 6 Stunden erschwert, während derer GHB in Plasma und Urin messbar ist. Die Halbwertszeit von GHB ist mit 0,5–1 h kurz (White 2017).
Die GHB-ÜberdosierungGHB (Gammahydroxybuttersäure)Überdosierung sollte rasch und unter medizinischer Aufsicht behandelt werden, um Komplikationen wie Atemdepression, Krampfanfällen und Koma vorzubeugen. Gegebenenfalls kann eine intensivmedizinische Betreuung notwendig werden. Es gibt kein Antidot, und Flumazenil ist zu diesem Zweck nicht geeignet (Ausnahme: Vorliegen einer Mischintoxikation mit BZD).
Bei regelmäßiger Zufuhr höherer Dosen kommt es zur Toleranzentwicklung und beim Absetzen zu einem mitunter ausgeprägten Entzugssyndrom, das von Schlafstörungen, Halluzinationen, Verfolgungsideen, Angst, Agitation, Verwirrtheit, Tremor und Krampfanfällen geprägt ist. Das Entzugssyndrom tritt in einem Zeitraum von bis zu 12 h nach Letztkonsum auf und kann zwischen wenigen Tagen und 3 Wochen anhalten. Zur Behandlung der Entzugssymptome eignen sich in erster Linie pharmazeutisches GHB (Natriumoxybat), in zweiter Linie auch BZD (z. B. Diazepam, Oxazepam) (Nijmegen Institute for Scientist-Practitioners in Addiction 2013). Bei Komplikationen wie Halluzinationen oder Delir können Antipsychotika eingesetzt werden. Bei Monokonsumierenden ohne komorbide Substanzabhängigkeit und Einnahme moderater Dosen (< 17 g/d) kann eine Entzugsbehandlung ambulant erfolgen, bei Einnahme höherer Dosen sowie komorbider Abhängigkeitserkrankung (insbesondere von Alkohol) ist eine stationäre Behandlung zu empfehlen.
Antihistaminika
SedativaAntihistaminikaAntihistaminikaDiese Substanzgruppe entfaltet ihre Wirkung durch den Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren. Bekannte Vertreter sind DiphenhydraminDiphenhydramin, DoxylaminDoxylamin und PromethazinPromethazin. Die Metabolisierung erfolgt bevorzugt über CYP2D6. Die schlafinduzierende und sedierende Wirkung ist geringer als bei BZD, dennoch sind Kombinationen mit zentral dämpfenden Arzneimitteln und Alkohol zu vermeiden. In Einzelfällen wurden Abhängigkeitsentwicklungen beschrieben; dieses Potenzial ist jedoch deutlich geringer als bei den BZD.
Clomethiazol
SedativaClomethiazolClomethiazolClomethiazol ist ein Thiazolderivat, das ebenfalls über das GABAerge System wirkt. In niedrigeren Konzentrationen scheint es ähnlich wie die BZD die Wirkung von GABA zu verstärken, während es in hohen Dosen eine direkte aktivierende Wirkung am GABAA-R besitzt. Es gibt auch Hinweise auf eine antiinflammatorische Wirkung, die unabhängig von GABA zu sein scheint. Clomethiazol wird in hohem Ausmaß über die Leber metabolisiert, wobei vor allem CYP2A6 und CYP3A4/5 von Bedeutung sind. Die Halbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bis auf 9 Stunden ansteigen. Clomethiazol wird aufgrund seiner sedierenden, antiepileptischen Wirkkomponente im Wesentlichen zur Behandlung des AlkoholentzugssyndromsAlkoholentzugssyndromClomethiazol und seiner Komplikationen (Delir, Krampfanfälle) eingesetzt, seltener auch zur Behandlung von Agitation oder Schlafstörungen in der Alterspsychiatrie. Während der Behandlung können vor allem nach i. v. Gabe Blutdruckabfälle und Atemdepression auftreten. Die Kombination mit anderen atemdepressiven Substanzen (insbesondere BZD) ist daher zu vermeiden und eine Gabe bei respiratorischer Einschränkung äußerst zurückhaltend durchzuführen. Eine weitere wichtige unerwünschte Wirkung ist die Hypersekretion. Aufgrund der Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung sollte Clomethiazol innerhalb von 14 Tagen ausgeschlichen werden.

Psychiatrische, neurologische und internistische Folgeschäden

SedativaFolgeschädenBenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchFolgeschädenBenzodiazepineHochdosisabhängigkeitLangzeitgebrauchAn dieser Stelle ist es wichtig zu erwähnen, dass nicht jeder Patient, der langfristig BZD einnimmt, auch unter Folgeschäden zu leiden hat. Genaue Zahlen, wie viele Patienten davon betroffen sind, liegen in der Regel auch nicht vor. Während einige der kurzfristigen Wirkungen durch Toleranzentwicklung abgeschwächt werden können, persistieren andere oder treten im Verlauf neu auf. Dabei können Nebenwirkungen im Verlauf einer Behandlung zu jedem Zeitpunkt erstmals auftreten. Grundsätzlich ist bei einer Langzeiteinnahme von BZD auch mit allen bereits erwähnten akuten Nebenwirkungen zu rechnen. BenzodiazepineNebenwirkungenWichtigste negative Komplikation des LangzeitgebrauchsBenzodiazepineLangzeitgebrauch siehe Benzodiazepine, Abhängigkeit ist sicherlich die oben beschriebene Entwicklung einer psychischen und/oder körperlichen Abhängigkeit und der damit verbundenen Komplikationen wie Entzugssymptomen oder Toleranzentwicklung.
Grundsätzlich weisen Menschen, die BZD langfristig einnehmen, gegenüber solchen ohne BZD-Gebrauch physische und psychische Einschränkungen auf. Aufgrund der vielfältigen anderen Einflussfaktoren und der zur ursprünglichen BZD-Verschreibung führenden Symptomatik sind Studien zur Kausalität jedoch schwer durchführbar.
Unbestritten sind kognitive und mnestische Beeinträchtigungen unter der unmittelbaren Wirkung von BZD. Solche Beeinträchtigungen können aber auch bei längerfristiger Einnahme weiterhin vorkommen und vor allem beim Vollbild der Hochdosisabhängigkeit (Toleranzentwicklung mit z. T. massiver Dosissteigerung) ein beträchtliches Ausmaß annehmen. Diese Einschränkungen scheinen sich nach Absetzen der BZD zurückzubilden, sind jedoch z. T. auch nach 6 Monaten noch nachweisbar (Barker et al. 2004). Es ist noch unklar, ob insbesondere nach einer HochdosisabhängigkeitBenzodiazepineHochdosisabhängigkeit andauernde neuropsychologische Beeinträchtigungen persistieren können oder ob die Patienten sich wieder vollständig erholen. Bis heute gibt es keine eindeutigen Belege für anhaltende neuropsychologische Folgeschäden des Langzeitgebrauchs.
Dies trifft auch für die Frage einer ursächlichen Rolle von BZD in der Pathogenese einer Demenz im engeren Sinne zu (Zhong et al. 2015). Die bereits erwähnten Schwierigkeiten für den Nachweis der Kausalität sind auch hier anzuführen. So werden BZD wahrscheinlich in der Prodromalphase einer demenziellen Erkrankung vermehrt verordnet. Insgesamt ist die Evidenz zum jetzigen Zeitpunkt nicht eindeutig. Einige neuere Studien deuten jedoch eher darauf hin, dass es keinen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von BZD und der Entwicklung einer demenziellen Erkrankung gibt (Imfeld et al. 2015; Zhang et al. 2016). Hier ist insbesondere der fehlende Nachweis eines Dosis-Wirkungs-Zusammenhangs zu erwähnen, also z. B. eines gesteigerten Risikos bei Einnahme höherer Dosen im Vergleich zu geringeren (Gray et al. 2016), der bei einer kausalen Beziehung zu erwarten wäre.
Hochdosisabhängige Patienten berichten häufig über wiederholte BZD-induzierte anterograde Amnesien. Die so entstehenden „Lücken“ in der Autobiografie können bei den betroffenen Patienten für erhebliche Verunsicherung sorgen. Gut denkbar, aber nicht bewiesen ist, dass eine solcherart gestörte Autobiografie über die Jahre zur Entwicklung einer andauernden Persönlichkeits- oder VerhaltensstörungBenzodiazepinePersönlichkeits- oder Verhaltensstörungen beitragen kann. Diese Amnesien stellen für manche Patienten auch eine wichtige Veränderungsmotivation für einen Abbau oder eine Entzugsbehandlung dar.

Merke

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine eindeutigen Hinweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von BZD und der späteren Entwicklung einer demenziellen Erkrankung. Kognitive Einschränkungen und Amnesien sind jedoch häufig eine wichtige Veränderungsmotivation für die Betroffenen.

BenzodiazepineIntoxikationBei schweren Formen der Benzodiazepinabhängigkeit stellen wiederholte Intoxikationen ein Risiko mit dem Potenzial für Folgeschäden dar. Insbesondere schwere Mischintoxikationen (vor allem mit Alkohol, Opioiden oder GHB/GBL), die mit Koma, schweren Hypoxämien, ARDS oder Rhabdomyolysen einhergehen, können zu mehr oder weniger schweren internistischen und neurologischen Dauerschäden führen.
Andere Folgeschäden des Langzeitgebrauchs werden postuliert und kontrovers diskutiert, die Evidenz ist aber noch unzureichend. Hier ist insbesondere eine gewisse „emotionale Abstumpfung“ zu erwähnen, die manchmal bei Patienten unter Langzeiteinnahme zu beobachten ist, jedoch nach Reduktion oder Entzug wieder vollständig verschwindet.

Psychotherapie

BenzodiazepineLangzeitgebrauch/AbhängigkeitPsychotherapiePsychotherapieAbhängigkeit von Sedativa/HypnotikaAngesichts der Verbreitung des BZD-Gebrauchs erstaunt die vergleichsweise magere wissenschaftliche Evidenz zu verschiedenen Therapieansätzen. Grundsätzlich sollten aber psychotherapeutische und pharmakologische Therapieansätze (im Wesentlichen ein allmählicher Abbau der BZD) in der Behandlung der BZD-Abhängigkeit gemeinsam zur Anwendung kommen. Psychotherapeutische Techniken können nicht nur in der Behandlung der Abhängigkeit im engeren Sinne, sondern auch in der Behandlung von begleitenden Entzugssymptomen wie Angst, Depression oder Schlaflosigkeit sowie den der Verschreibung zugrunde liegenden komorbiden Störungen angezeigt sein.
Die BZD-Abhängigkeit wird in der Regel ambulant behandelt. Es gibt jedoch Situationen, in denen eine stationäre Aufnahme angezeigt sein kann. Hierzu gehören vorbekannte Komplikationen wie entzugsepileptische Anfälle oder Delir oder die Einnahme sehr hoher Dosen von BZD bei gleichzeitig bestehendem Wunsch nach vollständigem Abbau innerhalb weniger Wochen. Auch gescheiterte ambulante Entzugsversuche sowie ausgeprägte psychische Komorbiditäten wie Psychosen, schwere affektive Störungen oder andere Abhängigkeitserkrankungen (in erster Linie ist hier die Alkoholabhängigkeit zu erwähnen) können die Indikationsstellung zur stationären Aufnahme rechtfertigen.
BenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchTherapiezieleDie Therapieziele müssen – wie bei anderen Abhängigkeitserkrankungen auch – individuell mit dem Patienten vereinbart werden. In der Regel werden Abstinenz und kompletter Abbau von BZD das erste Ziel sein. Das Ziel kann aber je nach Verlauf und Ausgangssituation in einer Dosisreduktion, einer Umstellung auf Präparate mit weniger UAW oder der Sistierung des Konsums nicht verordneter BZD bestehen.
BenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchKurzinterventionenIm Bereich der Grundversorgung konnten vor allem Studien aus dem angelsächsischen Raum die Wirksamkeit von Kurzinterventionen in Verbindung mit allmählicher Dosisreduktion gerade bei Risikokonsum und Niedrigdosisabhängigkeit belegen (Parr et al. 2009). Solche Kurzinterventionen reichen in ansteigender Wirksamkeit vom Versand eines Briefes mit dem Vorschlag einer Sistierung der Einnahme mit oder ohne Angebot einer ärztlichen Konsultation über ein ärztliches Gespräch mit dem Rat zum BZD-Abbau mit oder ohne Abgabe eines schriftlichen Selbsthilfemanuals bis hin zu strukturierten ärztlichen Gesprächen mit graduellem Abbau. Diese Gespräche umfassen in der Regel psychoedukative Aspekte wie die Information über Abhängigkeit und Entzugssymptome, die erwähnten Nebenwirkungen insbesondere kognitive Einschränkungen oder Stürze, Ermutigung zur Dosisreduktion sowie Anweisungen zur Verbesserung der Schlafhygiene bei Patienten mit zugrunde liegender Insomnie. Jede der erwähnten Interventionen scheint die Erfolgsquote für eine Abstinenz nach 12 Monaten zu verbessern, die ohne Intervention bei unter 10 % liegt. Strukturierte ärztliche Gespräche verbunden mit allmählicher BZD-Reduktion steigern die Erfolgschancen auf etwa 45 % nach 12 Monaten (Vicens et al. 2014). Dabei scheint es von untergeordneter Bedeutung zu sein, ob die Patienten nach dem strukturierten Erstgespräch Folgetermine mit direktem Kontakt zum Arzt wahrnehmen oder schriftliche Instruktionen mit einem individualisierten Abbauschema erhalten. Der Versand eines Briefes mit dem Vorschlag der Reduktion mag zwar kosteneffektiv sein, doch sind die Erfolgschancen so gering, dass darauf im suchtmedizinischen Setting zugunsten anderer Methoden verzichtet werden sollte.
BenzodiazepineAbhängigkeit/Langzeitgebrauchkognitive VerhaltenstherapieDie höchsten Erfolgschancen und die beste Evidenz liegen für kognitive VerhaltenstherapieKognitive Verhaltenstherapie (KVT)Benzodiazepinabhängigkeit (KVT) in Verbindung mit graduellem Dosisabbau vor. Ein systematischer Review fand Erfolgsquoten von 65–85 % für eine Abstinenz bei älteren Patienten (Gould et al. 2014). Ein kürzlich erschienener Cochrane-Review zeigte eine Verbesserung der Erfolgschancen für den Totalabbau um 40–50 % gegenüber alleinigem Dosisabbau nach 4 Wochen bzw. 3 Monaten, die Ergebnisse für längere Zeiträume waren aber uneinheitlich (Darker et al. 2015). Gleiches gilt, wenn als Endpunkt eine Dosisreduktion statt der erreichten Abstinenz gewählt wurde. Die KVT ist psychotherapeutische Intervention der Wahl bei der Behandlung der BZD-Abhängigkeit. Ihr Einsatz scheint bei Patienten, die unter Insomnie (Morin et al. 2004) oder Angststörungen leiden (Otto et al. 1993), besonders vorteilhaft zu sein. Sie ist sowohl im Einzel- als auch im Gruppensetting wirksam. Wie in der Therapie anderer Abhängigkeiten auch umfasst sie psychoedukative Anteile, Verhaltensanalysen, Elemente zur Rückfallprävention und zum Umgang mit Craving sowie Problemlösetraining und spezifische Ansätze für komorbide Störungen (z. B. Schlafrestriktion bei Insomnie). Die KVT wird in Kap. 5 detaillierter beschrieben. Unseres Wissens gibt es zurzeit noch keine manualbasierten KVT-Interventionen zur BZD-Abhängigkeit in deutscher Sprache. Es bleibt abzuwarten, ob sich internetbasierte KVT ebenfalls als effektiv herausstellen wird. Während solche Interventionen eine gute Akzeptabilität aufweisen, sind die Teilnahmeraten noch unzureichend (Parr et al. 2011).
BenzodiazepineAbhängigkeit/Langzeitgebrauchmotivierende GesprächsführungMotivational InterviewingBenzodiazepinabhängigkeitAuch die motivierende Gesprächsführung (Motivational Interviewing, MI) wird in der Behandlung der BZD-Abhängigkeit eingesetzt, erbrachte aber in dem bereits erwähnten Cochrane-Review keine eindeutigen Ergebnisse (Darker et al. 2015). Der Einsatz motivierender Gesprächstechniken sowohl zu Beginn als auch im Verlauf begleitend zur graduellen Dosisreduktion hat sich klinisch aber eindeutig bewährt. Aufgrund seiner einfachen, kurzfristigen und breiten Anwendbarkeit und der Unabhängigkeit von spezifischen Settings ist MI durchaus zu empfehlen.
Für andere psychotherapeutische Interventionen besteht kaum positive Evidenz. Entspannungstechniken allein sind ebenfalls wenig hilfreich, können aber im Zusammenhang mit gradueller Dosisreduktion und verhaltenstherapeutischen Ansätzen sinnvoll sein, insbesondere bei komorbider Angst oder Insomnie, die auch als Entzugssymptome im Laufe der Behandlung auftreten können. Die Anwendung von Kontingenzmanagement kann kurzfristig unterstützend sein, die Nachhaltigkeit ist aber fraglich (Stitzer et al. 1992).

Resümee

Die beste Evidenz für eine psychotherapeutische Intervention bei BZD-abhängigen Personen liegt für die KVT vor. Sie kann auch zur Behandlung komorbider Störungen oder auftretender Entzugssymptome wie z. B. Angst oder Insomnie zum Einsatz kommen.

Pharmakotherapie

BenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchPharmakotherapieZunächst einmal ist anzumerken, dass nicht jeder Patient, der eine Niedrigdosisabhängigkeit aufweist, die BZD zwingend entziehen muss. Die Entscheidung für einen Entzug sollte immer Risiken und Nutzen für den Patienten berücksichtigen. Sind die Probleme im Rahmen der BZD-Einnahme gering und ist gleichzeitig ein langer, mit erheblichen Symptomen einhergehender und möglicherweise auch komplikationsreicher Entzug zu erwarten, so kann eine Beibehaltung der Langzeitverschreibung von BZD sinnvoll sein (Joughin et al. 1991). Es gibt keine festgelegten Kriterien, um diese Entscheidung zu erleichtern, im klinischen Alltag hat es sich aber bewährt, folgende Punkte einzubeziehen:
  • Motivation und Fähigkeiten des Patienten zur Veränderung

  • Toleranzentwicklung, Reboundsymptome, Entzugssymptome

  • Folgeerscheinungen und Nebenwirkungen der BZD-Einnahme (und Risiko für deren Entwicklung)

  • Alter des Patienten

  • Allgemeinzustand des Patienten

  • Zahl der (misslungenen) vorgängigen Entzugsversuche

  • Behandelbarkeit der gesicherten oder vermuteten Grundstörung

Vor- und Nachteile einer Umstellung oder eines Abbaus müssen stets sorgfältig abgewogen werden. Sind die Patienten mit der BZD-Medikation gut eingestellt, d. h. vernünftige Dosierungen, gute Wirkung, keine unerwünschten Wirkungen, so muss die Medikation nicht unbedingt geändert werden. Das Vorhandensein einer körperlichen Abhängigkeit mit den entsprechenden Entzugssymptomen ist zwar unangenehm, aber keine zwingende Indikation für einen BZD-Abbau, wenn beispielsweise die behandelte Grunderkrankung (z. B. Angststörung) hiermit gut eingestellt ist.
Gibt es aber Probleme mit der Dosierung, mit übermäßiger Tagessedierung, kognitiven Beeinträchtigungen und insbesondere mnestischen Störungen, so ist eine sorgfältige Neuevaluation der Indikation angezeigt. Im höheren Alter muss auch die etwas erhöhte Sturzneigung berücksichtigt werden. Je nach Grunderkrankung oder komorbider Störung kann eine Umstellung auf oder Ergänzung mit Antidepressiva, Antipsychotika oder Antiepileptika sinnvoll sein. Eventuell könnten auch andere Sedativa geprüft werden.
Ist ein Patient motiviert, seinen Langzeitgebrauch von Benzodiazepinen aufzugeben, sollte eine EntzugsbehandlungBenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchEntzugsbehandlung geplant und durchgeführt werden. Im stationären Setting können BZD-Entzüge rascher durchgeführt werden als ambulant. So ist es meist möglich, auch hohe Dosierungen innerhalb von 4–6 Wochen abzubauen. Dabei gilt es, die bisherigen Erfahrungen des Patienten mit Entzugsbehandlungen und seine Motivation zu berücksichtigen und im Verlauf zu prüfen. In der Regel wird der Entzug jedoch ambulant durchgeführt werden.
Bei zu raschem Abbau können starke Entzugssymptome auftreten. Reboundsymptome wie Angst und Schlafstörungen können in stärkerer Ausprägung auftreten als vor Behandlungsbeginn mit BZD und auch über längere Zeit andauern. Beide Symptomgruppen gehen mit einer erhöhten Gefahr des Therapieabbruchs einher. Aus diesem Grund ist ein sorgfältiges und geduldiges Ausschleichen möglichst unter Vermeidung von Entzugs- bzw. Reboundsymptomen wichtig. Eine Übersicht des Vorgehens bei der Behandlung von Menschen mit BZD-gebundenen Störungen ist Abb. 14.3 zu entnehmen.

Resümee

Nicht jeder Patient mit einer Niedrigdosisabhängigkeit muss zwingend entzogen werden. Die Entscheidung hängt ab von Nutzen und Schaden der Langzeiteinnahme sowie der Motivation und Veränderungsfähigkeit des Betroffenen.

Umstellung auf ein lang wirksames BZD

BenzodiazepineSwitch auf lang wirksames PräparatEs kann empfehlenswert sein, vor Beginn des Abbaus auf ein lang wirksames Präparat zu wechseln (Denis et al. 2006; Murphy und Tyrer 1991). Zur Frage, wann ein solcher Switch sinnvoll ist, gibt es leider keine eindeutige Evidenz. Klinisch hat sich dieses Vorgehen aber bewährt, wenn die Patienten unter Nebenwirkungen, starken Entzugssymptomen oder ausgeprägter Abhängigkeit leiden, z. B. bei lang dauernder Einnahme hoher Dosen. Ebenso ist eine Umstellung angezeigt, wenn kurz wirksame BZD oder Z-Substanzen oder Präparate eingenommen werden, deren Darreichungsformen keine kleinen Dosisreduktionen (z. B. 1–2,5 mg Diazepam-Äquivalent) besonders zum Ende der Behandlung hin erlauben würden. Je nachdem kann es aber auch ratsam sein, die Dosisreduktionen mit der bereits eingenommenen Substanz vorzunehmen, z. B. wenn der Patient stark auf das eingenommene Präparat fixiert ist oder einer Umstellung sehr ängstlich gegenübersteht.
Gut geeignete Substanzen für die Umstellung auf ein lang wirksames BZD sind ClonazepamClonazepam, Benzodiazepin-Abbau, DiazepamDiazepamBenzodiazepin-Abbau und retardiertes AlprazolamAlprazolamBenzodiazepin-AbbauAlprazolamretardiertes. Es ist allerdings zu beachten, dass Diazepam rasch anflutet und damit vermeintlich auch ein höheres Abhängigkeitspotenzial aufweist und die retardierten Darreichungsformen von Alprazolam oft die erwähnten kleinen Dosisreduktionen nicht zulassen. Bei der Umstellung muss beachtet werden, dass es aufgrund der langen Halbwertszeit mehrere Tage dauert, bis stabile Plasmaspiegel des neuen Medikaments erreicht werden.

Merke

Bei Einschränkung der Leberfunktion oder bei älteren Patienten ist die Umstellung auf Diazepam aufgrund der ausgeprägteren Kumulationsgefahr zu vermeiden. In diesen Fällen ist die Umstellung auf Oxazepam oder Lorazepam trotz der kürzeren HWZ sicherer.

Der Switch auf eine lang wirksame Substanz sollte im ambulanten Rahmen schrittweise und entsprechend den Äquivalenzdosen aus Tab. 14.2 erfolgen. Aufgrund der oft zu Beginn auftretenden Sedierung ist es in der Regel sinnvoll, mit der Abenddosis zu beginnen. Nach einigen Tagen kann dann die Morgendosis ersetzt werden, gefolgt von einer Reduktion und Sistierung der tagsüber eingenommenen Dosen des bisher verwendeten BZD mit entsprechender Steigerung der morgendlichen und abendlichen Dosis des neuen, lang wirksamen Präparats. Nicht immer müssen dabei die errechneten Äquivalenzdosen auch erreicht werden. Die Umstellung kann in der Regel innerhalb von 1 oder 2 Wochen abgeschlossen werden. Aus Gründen der Übersichtlichkeit und der Compliance ist es sinnvoll, eine zweimal tägliche Einnahme anzustreben. Nach erfolgter Stabilisierung kann erneut eine Abwägung zwischen Nutzen und Schaden der Medikation erfolgen. Möglicherweise sind die Nebenwirkungen unter dem neuen Präparat gebessert bei guter Wirksamkeit in Bezug auf die ursprüngliche Symptomatik, sodass eine Langzeitverschreibung sinnvoll erscheint. Ist dies nicht der Fall, wird mit den Dosisreduktionen begonnen. Im stationären Setting kann ein Switch auch abrupt vorgenommen werden; allfällige Entzugssymptome können mithilfe einer Reservemedikation gut gesteuert werden. Hier kann die Einnahme mehrerer über den Tag verteilter Dosen gemäß der normalen Medikamentenabgabe sinnvoll sein.

Resümee

Eine Umstellung auf ein lang wirksames Präparat vor Beginn eines graduellen Abbaus kann insbesondere bei Einnahme von rasch anflutenden kurz wirksamen Benzodiazepinen, intermittierend auftretenden Entzugssymptomen oder bei Einnahme hoher Dosen sinnvoll sein.

Gradueller Abbau

Benzodiazepinegradueller AbbauDie Evidenz für die Vorteile eines allmählichen Abbaus der BZD über Wochen und Monate gegenüber abruptem Absetzen ist eindeutig. So ist er effektiver und komplikationsärmer (Denis et al. 2006) und geht mit einer geringeren Zahl an Therapieabbrüchen und höheren Abstinenzraten auch im Langzeitverlauf einher (Voshaar et al. 2006, 2003). Abruptes Absetzen kann zu schweren EntzugssymptomenBenzodiazepineEntzugssymptome/-syndrom wie Verwirrung, Delir, Krampfanfällen oder Psychosen führen und ist daher obsolet. Die Wahrscheinlichkeit solcher schwerwiegenden Ereignisse ist bei hohen BZD-Dosen gesteigert. Insbesondere Krampfanfälle und Psychosen können bei entsprechender Prädisposition, aber auch bei niedrigen Dosen auftreten (Schweizer und Rickels 1998).
Die optimale Geschwindigkeit für einen BZD-Abbau ist unbekannt und muss daher individuell auf den Patienten abgestimmt werden. Als Faustregel hat sich im klinischen Alltag ein schrittweiser wöchentlicher Abbau der Tagesdosis von 10–25 % bewährt. Falls dies nicht funktioniert, kann auch ein langsamer Entzug über einen deutlich längeren Zeitraum von 6–12 Monaten oder länger angestrebt werden. In jedem Fall ist es wichtig, einen individuellen Abbauplan festzulegen, der den individuellen Bedürfnissen im Verlauf flexibel angepasst werden kann. Hierzu dienen (nicht nur zu Beginn der Behandlung) regelmäßige und engmaschige Gespräche, um den Patienten zu unterstützen und Probleme und Entzugssymptome frühzeitig zu erkennen.
Patientengesteuerte Reservedosen sind zumindest im ambulanten Rahmen eher zu vermeiden, da hiermit das Einnahmemuster nur erschwert zu durchbrechen ist. Stationär kann die Reduktion deutlich schneller erfolgen, z. B. täglich um 10 % der Dosis. Nicht alle Patienten sind in der Lage, den BZD-Abbau erfolgreich zu Ende zu führen. In solchen Fällen empfiehlt es sich, den Patienten mitzuteilen, dass auch eine Reduktion hilfreich sein kann, etwa um die Nebenwirkungen zu reduzieren. Ein weiterer Abbau kann mitunter auch in einem zweiten Schritt zu einem späteren Zeitpunkt vollzogen werden.

Resümee

Ein allmählicher Abbau der Medikation ist die effektivste Behandlungsmethode der Benzodiazepinabhängigkeit. Geschwindigkeit und Größe der Reduktionsschritte müssen individuell festgelegt werden, als Faustregel haben sich jedoch 10–25 % pro Woche (ambulant) oder 10 % pro Tag (stationär) bewährt.

Andere pharmakologische Interventionen

BenzodiazepineAbhängigkeit/LangzeitgebrauchPharmakotherapieBegleitend können neben dem allmählichen Ausschleichen der BZD auch zusätzliche pharmakologische Maßnahmen zur Anwendung kommen. Insbesondere die Behandlung einer der ursprünglichen BZD-Einnahme zugrunde liegenden psychischen Störung ist sinnvoll und sollte frühzeitig initiiert werden. Wichtig ist hierbei die Abgrenzung einer solchen Störung von Symptomen des BZD-Entzugs, die auch bei einem allmählichen Abbau in wechselnder Ausprägung vorkommen. Ist die zugrunde liegende Störung diagnostisch gesichert, sollte die entsprechende störungsspezifische Behandlung bereits während des BZD-Abbaus zum Einsatz kommen.
Die Evidenz für eine pharmakologische Unterstützung des BZD-Abbaus ist gering (Parr et al. 2009). Einzelne Studien fanden positive Ergebnisse für einen Einsatz von Paroxetin bei Patienten ohne Depression (Nakao et al. 2006), von Melatonin (Garfinkel et al. 1999), von Imipramin und Buspiron bei Patienten mit generalisierter Angststörung (Rickels et al. 2000) sowie für Valproinsäure und Trazodon (Rickels et al. 1999). Die positiven Ergebnisse der letzten Studie waren jedoch nach 12 Wochen nicht mehr nachweisbar. Eine begleitende Pharmakotherapie kann aufgrund dieser Ergebnisse nicht generell empfohlen werden, im Einzelfall aber hilfreich sein.
Eine weitere, zurzeit noch experimentelle Intervention besteht in der einen raschen Abbau begleitenden i. v. oder s. c. Anwendung von FlumazenilFlumazenilBenzodiazepin-Abbau. In einer randomisierten placebokontrollierten Studie fanden sich Vorteile in Bezug auf Entzugssymptomatik, Craving und Abstinenzraten für eine i. v. Applikation von Flumazenil über 8 Tage im Vergleich zu einem Abbau mit Oxazepam über den gleichen Zeitraum bzw. der Einnahme von Placebo (Gerra et al. 2002).

Besonderheiten der Hochdosisabhängigkeit

BenzodiazepineHochdosisabhängigkeitBesonderheitenSedativaBesonderheiten der HochdosisabhängigkeitEine besondere Herausforderung sind Patienten mit einer Hochdosisabhängigkeit von Sedativa, in der Regel kompliziert durch den Konsum weiterer psychotroper Substanzen und schwerer komorbider Störungen. Ist die Evidenz zur Behandlung der Niedrigdosisabhängigkeit schon unzureichend, so gilt dies erst recht in Bezug auf die Hochdosisabhängigkeit. Viele der bei der Niedrigdosisabhängigkeit erwähnten Maßnahmen können analog aber auch bei Hochdosispatienten eingesetzt werden.

Merke

Zu Beginn der Behandlung ist ein sorgfältiges Assessment von Einnahmemotiven, Gebrauchsmuster, Entzugssymptomen und Schwere der Abhängigkeit angezeigt. Sind die Einnahmemotive selbsttherapeutisch, sollte die zugrunde liegende komorbide Störung unbedingt von Beginn an gezielt psycho- oder pharmakotherapeutisch mitbehandelt werden.

Bei opioidsubstituierten Patienten sollte zuerst die Opioiddosis optimiert werden, falls die Betroffenen zu geringe Dosen einnehmen. Eine solche Optimierung kann schon zum Erfolg führen. Ebenso gilt, dass unbehandelte Patienten mit begleitender OpioidabhängigkeitOpioidabhängigkeitkomorbide Benzodiazepin-Abhängigkeit unbedingt einer substitutionsgestützten Behandlung zugeführt werden sollten. Die Haltung der Behandelnden sollte hierbei berücksichtigen, dass die Patienten neben der Opioidabhängigkeit in der Regel mindestens eine weitere psychische Störung aufweisen, nämlich eine BZD-Abhängigkeit oder die mit BZD mehr oder weniger effektiv behandelte zugrunde liegende Störung. Eine rein repressive Handhabung, wie sie die Rahmenbedingungen z. T. vorgeben, wird daher den Patienten nicht gerecht und ist nicht geeignet, die Störung zu verbessern.
Ein klarer Behandlungsplan mit eindeutigen Dosierungen ist von Vorteil. Nicht immer müssen dabei für die initiale Stabilisierung gleich hohe Dosen wie vom Patienten berichtet erreicht werden. In jedem Fall empfiehlt sich aber, unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen, eine schrittweise Steigerung der verschriebenen BZD-Dosis bis zur Sistierung der Einnahme nichtverschriebener BZD. Eine gute Geschwindigkeit ist hierbei z. B. eine Steigerung um 1 mg/d Clonazepam. Im stationären Rahmen kann die Einstellung rascher und nebenwirkungsorientiert erfolgen, mit Clonazepam etwa in 2-stündigem Abstand bis zu einer milden Sedierung. Der Abbau kann dann wie bei der Niedrigdosisabhängigkeit anhand der Entzugssymptome gesteuert werden, im stationären Rahmen etwa täglich ca. 10 % der aktuellen Dosis, ambulant ca. 10 % wöchentlich.
Aufgrund hoher Rückfall- und Abbruchraten im Entzug ist die Reduktion auf „therapeutische Dosen“ ein adäquates Ziel, auf dem ggf. weiter aufgebaut werden kann (McGregor et al. 2003; Vorma et al. 2003, 2002). Die reduzierten Dosen werden dabei auch über längere Nachbeobachtungszeiträume gehalten (Vorma et al. 2003). Zwar fand eine Studie keine Vorteile für ein symptomgetriggertes Vorgehen gegenüber fixen Abbauschemata, allerdings wurden die Reduktionen vergleichsweise schnell durchgeführt (Diazepam 5–10 mg/d) (McGregor et al. 2003). Erfolgsraten für die komplette Abstinenz sind mit etwa 27 % vergleichsweise gering, liegen für die Reduktion aber höher (ca. 50 %) (McGregor et al. 2003; Vorma et al. 2002). Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, eine vollständige Abstinenz von BZD zu erreichen (z. B. bei mehrfach gescheiterten Entzugsversuchen), kann nach sorgfältiger Abwägung auch die längerfristige Gabe eines langsam anflutenden und lang wirksamen BZD (analog zur Opioidsubstitution auch in höheren Dosen) erfolgen. Die Umstellung auf dieses Präparat kann wie zuvor beschrieben durchgeführt werden. Anschließend ist das geduldige Einstellen einer möglichst niedrigen Erhaltungsdosis angezeigt (unter Abwägung eines möglichst geringen Beikonsums gegen möglichst geringe kognitive und mnestische Beeinträchtigungen). Eine kontrollierte Abgabe (bei Opioidabhängigen gekoppelt an die Abgabe des Substituts) ist anzustreben.
Zwar wird dieses Vorgehen z. B. in der Schweiz bereits seit einiger Zeit angewandt und auch von der Schweizerischen Gesellschaft für Suchtmedizin empfohlen, es gibt jedoch kaum Studien, die diesen Ansatz untersucht haben. Weizman et al. (2003) fanden einen Rückgang des selbstberichteten BZD-Konsums bei Patienten unter Clonazepam-Substitution gegenüber solchen, die auf Clonazepam eingestellt wurden und dies langsam abbauten. Auch die Ergebnisse für eine Anwendung von Flumazenil mit anschließender Einstellung auf Clonazepam sind vielversprechend (Quaglio et al. 2012). In jedem Fall sollte eine solche Langzeitbehandlung regelmäßig auf alternative Behandlungsmöglichkeiten überprüft werden.

Resümee

Bei Hochdosisabhängigkeit ist die Diagnostik und Behandlung komorbider Störungen und Abhängigkeiten von herausgehobener Bedeutung. Ist ein vollständiger Abbau nicht erreichbar, so kann eine Stabilisierung auf einer geringeren, im Idealfall therapeutischen Dosierung erfolgen. Manchmal ist der vollständige Abbau dann in einem zweiten Schritt realisierbar.

Fazit für die Praxis

BZD gehören zu den am meisten verschriebenen Substanzen in der Medizin. Häufigstes Zielsymptom sind Schlafstörungen. Die Anwendung von BZD ist bei Beachtung der Indikation und beschränkter Dauer in der Regel sicher. Bei Leberfunktionsstörung sind die Präparate Lorazepam, Lormetazepam und Oxazepam zu bevorzugen, da ihr Abbau hiervon weniger betroffen ist. Insbesondere bei längerfristiger Einnahme besteht aber die Gefahr der Entwicklung einer Abhängigkeit. Im Vergleich zu anderen Substanzen weisen BZD hierbei einige Besonderheiten auf. So gehören Frauen und ältere Personen zu den häufiger betroffenen Risikogruppen. Daneben wird zwischen Niedrig- und Hochdosisabhängigkeit unterschieden. Bei der ersten Gruppe werden therapeutische Dosen eingenommen, und Entzugssymptome können die einzigen Symptome einer Abhängigkeit sein. Hochdosisabhängige Menschen hingegen zeigen oft das Vollbild einer Abhängigkeitserkrankung. Besonders häufig sind polysubstanzkonsumierende Menschen von ihr betroffenBenzodiazepinePolysubstanzkonsum.
Die beste Evidenz zur Behandlung der BZD-Abhängigkeit liegt für den graduellen Abbau über Wochen bis Monate vor. Die Reduktionsschritte müssen individuell festgelegt werden, vorzugsweise in einem klaren Behandlungsplan. Als Faustregel haben sich 10–25 % pro Woche im ambulanten Setting oder 10 % pro Tag im stationären Rahmen bewährt. Besonders bei Abhängigkeit von rasch anflutenden, kurz wirksamen Benzodiazepinen, intermittierend auftretenden Entzugssymptomen oder Einnahme hoher Dosen kann eine vorgängige Umstellung auf ein langsam anflutendes, lang wirksames Präparat gemäß den Äquivalenzdosen sinnvoll sein. Unterstützend können kognitive Verhaltenstherapie sowie motivierende Gesprächsführung eingesetzt werden.
Allerdings muss nicht jeder von einer Niedrigdosisabhängigkeit betroffene Mensch zwingend entzogen werden. In die Entscheidungsfindung müssen Nutzen und Schaden der Langzeiteinnahme sowie Motivation und Veränderungsfähigkeit des Betroffenen einbezogen werden. Ebenso gilt, dass eine Stabilisierung auf geringeren Dosen in der Behandlung der Hochdosisabhängigkeit ein legitimes (Zwischen-)Ziel darstellen kann, vor allem bei vorgängig gescheiterten Entzugsversuchen. Gegebenenfalls kann diese Behandlung, analog zur Opioidsubstitution, auch langfristig erfolgen. Sie sollte aber regelmäßig auf Alternativen geprüft werden.
Von hervorgehobener Bedeutung sowohl zu Beginn als auch im Behandlungsverlauf sind eine sorgfältige Diagnostik und Behandlung begleitender psychischer Störungen.

Literatur

HeGeBe Doppeldiagnosen et al., 2002

Arbeitsgruppe HeGeBe Doppeldiagnosen A. Frei J. Rehm Komorbidität: psychische Störungen bei Opiatabhängigen zu Beginn einer heroingestützten Behandlung Psychiat Prax 29 05 2002 251 257

Ashton, 2005

H. Ashton The diagnosis and management of benzodiazepine dependence Curr Opin Psychiatry 18 3 2005 249 255

Backmund et al., 2005

M. Backmund K. Meyer C. Henkel Co-consumption of benzodiazepines in heroin users, methadone-substituted and codeine-substituted patients J Addict Dis 24 4 2005 17 29

Barker et al., 2004

M.J. Barker K.M. Greenwood M. Jackson S.F. Crowe Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis Arch Clin Neuropsychol 19 3 2004 437 454

Bond, 1998

A.J. Bond Drug-induced behavioural disinhibition CNS Drugs 9 1 1998 41 57

Darker et al., 2015

C.D. Darker B.P. Sweeney J.M. Barry Psychosocial interventions for benzodiazepine harmful use, abuse or dependence Cochrane Database Syst Rev 5 2015 CD009652

Dassanayake et al., 2011

T. Dassanayake P. Michie G. Carter A. Jones Effects of benzodiazepines, antidepressants and opioids on driving: a systematic review and meta-analysis of epidemiological and experimental evidence Drug Saf 34 2 2011 125 156

Denis et al., 2006

C. Denis M. Fatseas E. Lavie M. Auriacombe Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings Cochrane Database Syst Rev 3 2006 CD005194

Documed, 2014

Documed Arzneimittel-Kompendium der Schweiz http://compendium.ch/home/de 2014 (letzter Zugriff: 17.5.2018)

Eiroa-Orosa et al., 2010

F.J. Eiroa-Orosa C. Haasen U. Verthein Benzodiazepine use among patients in heroin-assisted vs. methadone maintenance treatment: findings of the German randomized controlled trial Drug Alcohol Depend 112 3 2010 226 233

Garfinkel et al., 1999

D. Garfinkel N. Zisapel J. Wainstein M. Laudon Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach Arch Intern Med 159 20 1999 2456 2460

Gerra et al., 2002

G. Gerra A. Zaimovic F. Giusti Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo-controlled study Addiction Biology 7 4 2002 385 395

Gmel et al., 2015

G. Gmel L. Notari C. Gmel Suchtmonitoring SchweizVertiefende Analysen zur Einnahme von Schlafmitteln, Beruhigungsmitteln sowie Psychostimulanzien im Jahr 2014 Lausanne, Schweiz; www.suchtmonitoring.ch/docs/library/gmel_y9anjukthblq.pdf 2015 (letzter Zugriff: 17.5.2018)

Gould et al., 2014

R.L. Gould M.C. Coulson N. Patel Interventions for reducing benzodiazepine use in older people: meta-analysis of randomised controlled trials Br J Psychiatry 204 2 2014 98 107

Gravielle, 2016

M.C. Gravielle Activation-induced regulation of GABAA receptors: Is there a link with the molecular basis of benzodiazepine tolerance? Pharmacol Res 109 2016 92 100

Gray et al., 2016

S.L. Gray S. Dublin O. Yu Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study BMJ 352 2016 i90

Griffiths and Weerts, 1997

R.R. Griffiths E.M. Weerts Benzodiazepine self-administration in humans and laboratory animalsimplications for problems of long-term use and abuse Psychopharmacology (Berl) 134 1 1997 1 37

Hoffmann and Glaeske, 2014

F. Hoffmann G. Glaeske Benzodiazepine hypnotics, zolpidem and zopiclone on private prescriptions Nervenarzt 85 11 2014 1402 1409

Iguchi et al., 1993

M.Y. Iguchi L. Handelsman W.K. Bickel R.R. Griffiths Benzodiazepine and sedative use/abuse by methadone maintenance clients Drug Alcohol Depend 32 3 1993 257 266

Imfeld et al., 2015

P. Imfeld M. Bodmer S.S. Jick C.R. Meier Benzodiazepine use and risk of developing Alzheimer's disease or vascular dementia: a case-control analysis Drug Saf 38 10 2015 909 919

Jones et al., 2012

J.D. Jones S. Mogali S.D. Comer Polydrug abuse: a review of opioid and benzodiazepine combination use Drug Alcohol Depend 125 1–2 2012 8 18

Joughin et al., 1991

N. Joughin P. Tata M. Collins In-patient withdrawal from long-term benzodiazepine use Br J Addict 86 4 1991 449 455

Lader, 1987

M. Lader Long-term anxiolytic therapy: the issue of drug withdrawal J Clin Psychiatry 48 Suppl 1987 12 16

Lader, 1998

M. Lader Withdrawal reactions after stopping hypnotics in patients with insomnia CNS Drugs 10 6 1998 425 440

Lader, 2011

M. Lader Benzodiazepines revisitedwill we ever learn? Addiction 106 12 2011 2086 2109

Laux and König, 1987

G. Laux W. König Long-term use of benzodiazepines in psychiatric inpatients Acta Psychiatr Scand 76 1 1987 64 70

Licata and Rowlett, 2008

S.C. Licata J.K. Rowlett Abuse and dependence liability of benzodiazepine-type drugs: GABA(A) receptor modulation and beyond Pharmacol Biochem Behav 90 1 2008 74 89

Liebrenz et al., 2010

M. Liebrenz L. Boesch R. Stohler C. Caflisch Agonist substitutiona treatment alternative for high-dose benzodiazepine-dependent patients? Addiction 105 11 2010 1870 1874

McGregor et al., 2003

C. McGregor A. Machin J.M. White In-patient benzodiazepine withdrawal: comparison of fixed and symptom-triggered taper methods Drug Alcohol Rev 22 2 2003 175 180

Morel et al., 2016

A. Morel M. Grall-Bronnec S. Bulteau Benzodiazepine dependence in subjects with alcohol use disorders: what prevalence? Expert Opinion on Drug Safety 15 10 2016 1313 1319

Morin et al., 2004

C.M. Morin C. Bastien B. Guay Randomized clinical trial of supervised tapering and cognitive behavior therapy to facilitate benzodiazepine discontinuation in older adults with chronic insomnia Am J Psychiatry 161 2 2004 332 342

Murphy and Tyrer, 1991

S.M. Murphy P. Tyrer A double-blind comparison of the effects of gradual withdrawal of lorazepam, diazepam and bromazepam in benzodiazepine dependence Br J Psychiatry 158 1991 511 516

Nakao et al., 2006

M. Nakao T. Takeuchi K. Nomura Clinical application of paroxetine for tapering benzodiazepine use in non-major-depressive outpatients visiting an internal medicine clinic Psychiatry Clin Neurosci 60 5 2006 605 610

Nijmegen Institute for Scientist-Practitioners in Addiction, 2013

Nijmegen Institute for Scientist-Practitioners in Addiction Praxisbezogene Empfehlungen zur Entzugsbehandlung bei GHB Abhängigkeit – Ergebnisse Auswertung praxisbezogener Ergebnisse Nijmegen, NL: www.nispa.nl 2013 (letzter Zugriff: 17.5.2018)

Olkkola and Ahonen, 2008

K.T. Olkkola J. Ahonen Midazolam and other benzodiazepines Handb Exp Pharmacol (182) 2008 335 360

Olsen and Sieghart, 2008

R.W. Olsen W. Sieghart International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-aminobutyric acid (a) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function Update. Pharmacol Rev 60 3 2008 243 260

Otto et al., 1993

M.W. Otto M.H. Pollack G.S. Sachs Discontinuation of benzodiazepine treatment: efficacy of cognitive-behavioral therapy for patients with panic disorder Am J Psychiatry 150 10 1993 1485 1490

Pabst et al., 2013

A. Pabst L. Kraus G. de Matos D. Piontek Substanzkonsum und substanzbezogene Störungen in Deutschland im Jahr 2012 Sucht 59 6 2013 321 331

Parr et al., 2009

J.M. Parr D.J. Kavanagh L. Cahill Effectiveness of current treatment approaches for benzodiazepine discontinuation: a meta-analysis Addiction 104 1 2009 13 24

Parr et al., 2011

J.M. Parr D.J. Kavanagh R.M. Young G. Mitchell Acceptability of cognitive-behaviour therapy via the Internet for cessation of benzodiazepine use Drug Alcohol Rev 30 3 2011 306 314

Parsaik et al., 2016

A.K. Parsaik S.S. Mascarenhas D. Khosh-Chashm Mortality associated with anxiolytic and hypnotic drugs. A systematic review and meta-analysis Aust N Z J Psychiatry 50 6 2016 520 533

Paton, 2002

C. Paton Benzodiazepines and disinhibition: a review Psychiatr Bull 26 12 2002 460 462

Petitjean et al., 2007

S. Petitjean D. Ladewig C.R. Meier Benzodiazepine prescribing to the Swiss adult population: results from a national survey of community pharmacies Int Clin Psychopharmacol 22 5 2007 292 298

Pfeiffer et al., 2011

P.N. Pfeiffer D. Ganoczy K. Zivin M. Valenstein Benzodiazepines and adequacy of initial antidepressant treatment for depression J Clin Psychopharmacol 31 3 2011 360 364

Poser and Poser, 1996

W. Poser S. Poser Medikamente – Mißbrauch und Abhängigkeit 1996 Thieme Stuttgart

Quaglio et al., 2012

G. Quaglio C. Pattaro G. Gerra High dose benzodiazepine dependen description of 29 patients treated with flumazenil infusion and stabilised with clonazepam Psychiatry Res 198 3 2012 457 462

Rickels et al., 1993

K. Rickels E. Schweizer S. Weiss S. Zavodnick Maintenance drug treatment for panic disorder. II. Short- and long-term outcome after drug taper Arch Gen Psychiatry 50 1 1993 61 68

Rickels et al., 1999

K. Rickels E. Schweizer F. Garcia Espana Trazodone and valproate in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal symptoms and taper outcome Psychopharmacology (Berl) 141 1 1999 1 5

Rickels et al., 2000

K. Rickels N. DeMartinis F. Garcia-Espana Imipramine and buspirone in treatment of patients with generalized anxiety disorder who are discontinuing long-term benzodiazepine therapy Am J Psychiatry 157 12 2000 1973 1979

Schweizer and Rickels, 1998

E. Schweizer K. Rickels Benzodiazepine dependence and withdrawal: a review of the syndrome and its clinical management Acta Psychiatr Scand Suppl 393 1998 95 101

Stephens et al., 2017

D.N. Stephens S.L. King J.J. Lambert GABAA receptor subtype involvement in addictive behaviour Genes Brain Behav 16 1 2017 149 184

Sternbach, 1979

L.H. Sternbach The benzodiazepine story J Med Chem 22 1 1979 1 7

Stewart, 2005

S.A. Stewart The effects of benzodiazepines on cognition J Clin Psychiatry 66 Suppl 2 2005 9 13

Stitzer et al., 1992

M.L. Stitzer M.Y. Iguchi L.J. Felch Contingent take-home incentive: effects on drug use of methadone maintenance patients J Consult Clin Psychol 60 6 1992 927 934

Tan et al., 2011

K.R. Tan U. Rudolph C. Luscher Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction Trends Neurosci 34 4 2011 188 197

van Marwijk et al., 2012

H. van Marwijk G. Allick F. Wegman Alprazolam for depression Cochrane Database Syst Rev 7 2012 CD007139

Vicens et al., 2014

C. Vicens F. Bejarano E. Sempere Comparative efficacy of two interventions to discontinue long-term benzodiazepine use: cluster randomised controlled trial in primary care Br J Psychiatry 204 6 2014 471 479

Vikander et al., 2010

B. Vikander U.M. Koechling S. Borg Benzodiazepine tapering: a prospective study Nord J Psychiatry 64 4 2010 273 282

Vogel et al., 2011

M. Vogel K.M. Dursteler-Macfarland M. Walter Prolonged use of benzodiazepines is associated with childhood trauma in opioid-maintained patients Drug Alcohol Depend 119 1–2 2011 93 98

Vogel et al., 2013

M. Vogel B. Knöpfli O. Schmid Treatment or “high”: benzodiazepine use in patients on injectable heroin or oral opioids Addict Behav 38 10 2013 2477 2484

Vorma et al., 2002

H. Vorma H. Naukkarinen S. Sarna K. Kuoppasalmi Treatment of out-patients with complicated benzodiazepine dependen comparison of two approaches Addiction 97 7 2002 851 859

Vorma et al., 2003

H. Vorma H. Naukkarinen S. Sarna K. Kuoppasalmi Long-term outcome after benzodiazepine withdrawal treatment in subjects with complicated dependence Drug Alcohol Depend 70 3 2003 309 314

Voshaar et al., 2003

R.C. Voshaar W.J. Gorgels A.J. Mol Tapering off long-term benzodiazepine use with or without group cognitive-behavioural therapy: three-condition, randomised controlled trial Br J Psychiatry 182 2003 498 504

Voshaar et al., 2006

R.C. Voshaar J.E. Couvee A.J. van Balkom Strategies for discontinuing long-term benzodiazepine use: meta-analysis Br J Psychiatry 189 2006 213 220

Weizman et al., 2003

T. Weizman M. Gelkopf Y. Melamed Treatment of benzodiazepine dependence in methadone maintenance treatment patients: a comparison of two therapeutic modalities and the role of psychiatric comorbidity Aust N Z J Psychiatry 37 4 2003 458 463

White, 2017

C.M. White Pharmacologic, pharmacokinetic, and clinical assessment of illicitly used gamma-hydroxybutyrate J Clin Pharmacol 57 1 2017 33 39

Wittchen et al., 2001

H.U. Wittchen P. Krause M. Höfler NISAS-2000 – die „Nationale Insomnie Awareness und Screening Studie”. Insomnien und Schlafstörungen in der allgemeinärztlichen Versorgung Nervenheilkunde 20 2001 4 16

Woolcott et al., 2009

J.C. Woolcott K.J. Richardson M.O. Wiens Meta-analysis of the impact of 9 medication classes on falls in elderly persons Arch Intern Med 169 21 2009 1952 1960

Zhang et al., 2016

Y. Zhang X.H. Zhou D.H. Meranus Benzodiazepine use and cognitive decline in elderly with normal cognition Alzheimer Dis Assoc Disord 30 2 2016 113 117

Zhong et al., 2015

G. Zhong Y. Wang Y. Zhang Y. Zhao Association between benzodiazepine use and dementia: a meta-analysis PLoS One 10 5 2015 e0127836

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen