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B978-3-437-21833-0.00003-6

10.1016/B978-3-437-21833-0.00003-6

978-3-437-21833-0

Häufigkeit und Heritabilität psychischer StörungenPsychische StörungenHeritabilitätPsychische StörungenHäufigkeit

[L231]

Identifizierung genetischer RisikovariantenGenetikIdentifizierung von Risikovarianten

(mod. nach McCarthy 2008) [L231]

Genomweit signifikanter BefundGenetikgenomweit signifikante Befunde

[L231]

SNP-Heritabilität HeritabilitätSNP-basierteSNP (single nucleotide polymorphism)Heritabilitätfür verschiedene PhänotypenPhänotypen, SNP-Heritabilität

(mod. nach Yang et al. 2013) [L231]

Genetik

  • 3.1

    Epigenetik: Neues zur Anlage-/Umweltdiskussion Klaus Zerres29

    • 3.1.1

      Genregulation als Schlüssel für das Verständnis differenzierter Entwicklung29

    • 3.1.2

      Epigenetik30

    • 3.1.3

      Genomische Prägung (Imprinting): Transgenerationseffekte30

    • 3.1.4

      Exkurs in die klassische Genetik: die Entstehung von Volkskrankheiten31

    • 3.1.5

      „The case of the missing heritability“31

    • 3.1.6

      Beobachtungen epigenetischer Mechanismen bei Tieren31

    • 3.1.7

      Hinweise für die Bedeutung epigenetischer Mechanismen beim Menschen32

    • 3.1.8

      Ernährung und gesundheitliche Risiken für Nachkommen32

    • 3.1.9

      Epigenetik und Gehirn: vielfältige Hinweise für ihre bedeutende Rolle33

    • 3.1.10

      Bedeutung und Ausblick34

  • 3.2

    Genetik psychischer Störungen Marcella Rietschel35

    • 3.2.1

      Ausgangslage und Ziele der genetischen Forschung35

    • 3.2.2

      Forschungsansätze35

    • 3.2.3

      Phänotyp, Endophänotyp, Research Domain Criteria40

    • 3.2.4

      Ausblick42

Epigenetik: Neues zur Anlage-/Umweltdiskussion

Klaus Zerres

GenetikEpigenetik/epigenetische MechanismenIn der psychosomatischen Medizin wird davon ausgegangen, dass Umwelt und Mensch sich gegenseitig beeinflussen. Als Basis solcher Wechselwirkungen werden in der Regel Mechanismen postuliert, die zwar zeitlich begrenzt sind und insbesondere nach dem Sistieren einer äußeren Einwirkung zum Erliegen kommen, jedoch nachhaltige Krankheitszustände verursachen können. Im vorliegenden Beitrag werden ausgewählte Erkenntnisse der Epigenetik zusammengefasst, die einen molekularen Erklärungsansatz für diese prinzipiell reversible Wechselwirkung liefern. Epigenetische Veränderungen können als eine Art Speichermedium zwischengeschaltet werden, über das Einflussfaktoren über längere Zeit, u. U. über mehrere Generationen hinweg, wirksam sind. Unterschieden werden sollten sog. multigenerationale von transgenerationalen Einflüssen. Bei multigenerationalen EinflüssenKrankheitUmwelteinflüssemultigenerationale führt eine Einwirkung wie z. B. ein Schadstoff oder Stressfaktor in der Schwangerschaft zu einer Einwirkung auf den Feten und dessen Gonaden und könnte so eine Wirkung auf zwei nachfolgende Generationen ausüben, während transgenerationale EinflüsseKrankheitUmwelteinflüssetransgenerationale auf Veränderungen der Keimzellen (sog. EpimutationenEpimutationen) zurückzuführen sind damit auch weitere Generationen betreffen können (Szyf 2015). Epimutationen betreffen Mechanismen der Genaktivität, sie verändern die DNA selbst jedoch nicht.

In den vergangenen Jahrzehnten ist unser Wissen über das menschliche GenomGenom dramatisch angewachsen. Mit seiner 2002 postulierten vollständigen Entschlüsselung schien der Siegeszug der Genetik unaufhaltsam festzustehen. Es zeigte sich jedoch schon sehr schnell, dass unser Wissen nur rudimentär war. Die Zahl der Gene war nicht bekannt. Entgegen der Erwartung war sie kleiner als vermutet. Wir gehen heute davon aus, dass der Mensch lediglich etwas mehr als 20 000 Gene besitzt. Bedenkt man, dass weit niedere Organismen wesentlich mehr Gene besitzen können, wird deutlich, dass es Mechanismen geben muss, die den Menschen auch mit einer eher kleineren Anzahl von Genen zu einem hochdifferenzierten Wesen werden lassen.

Genregulation als Schlüssel für das Verständnis differenzierter Entwicklung

Ein komplexes Programm der GenregulationGenregulation ist die Voraussetzung für die EntwicklungEntwicklungGenregulation jedes Lebewesens aus einer einzelnen Zelle. Sie trägt das Potenzial für die Entwicklung eines ganzen Menschen, der schließlich über mehr als 200 verschiedene Gewebetypen mit gänzlich unterschiedlichen Funktionen verfügt.
Regulationsmechanismen sorgen dafür, dass jede Zelle über ein sehr differenziertes Genaktivierungsmuster verfügen kann. In einem einzigen Zelltyp ist wahrscheinlich jeweils nur ca. ein Drittel der Gene aktiv. Von besonderer Bedeutung ist, dass Gene nicht nur in bestimmten Geweben des Körpers selektiv reguliert bzw. an- oder abgeschaltet werden können, sondern dass diese Aktivitätsmuster auch durch äußere Einflüsse prinzipiell beeinflussbar sind.
Unter den vielen bisher bekannten Steuerungsmechanismen der GenaktivitätGenaktivitätSteuerungsmechanismen sind vor allem drei hervorzuheben:
  • DNA-MethylierungDNA-Methylierung: Das Anbringen von Methylgruppen (CH3) an bestimmten Stellen der DNA, vor allem den sog. Promotoren, bewirkt eine Blockade der Eiweißbildung. Das betreffende Gen kann vollständig ausgeschaltet werden: Methylierung schaltet aus.

  • HistonmodifikationHistonmodifikation: Die DNA formiert sich an bestimmten Stellen um die sog. Histone. Die Anbringung sog. Acylgruppen (CH3CO) an den Histonen bewirkt ein Einschalten der Proteinbildung: Acetylierung schaltet ein.

  • RNA-InterferenzRNA-Interferenz: Kleine, kurze RNA-Bestandteile (sog. Mikro-RNAsMikro-RNA) können über einen speziellen Mechanismus die Aktivität eines Gens beeinflussen bzw. das Gen funktionell gänzlich ausschalten.

Epigenetik

Die EpigenetikEpigenetik/epigenetische MechanismenDefinition in einer sehr allgemeinen Definition befasst sich mit Faktoren, welche die Genaktivität beeinflussen. Hier soll der Begriff jedoch enger gefasst und insbesondere die Weitergabe von Eigenschaften an Nachkommen betrachtet werden, die nicht auf Abweichungen in der DNA-Sequenz zurückgehen, sondern auf eine vererbbare Änderung der Genregulation und Genexpression. Die Epigenetik rüttelt damit an einem Dogma der Evolution, das davon ausgeht, dass die Weitergabe von „Erbinformationen“ ausschließlich durch Gene erfolgt. Der Biologe Conrad Hal Waddington hat 1942 den Begriff Epigenetik geprägt.
Die derzeit größte Beachtung der rasant an Bedeutung gewinnenden Forschung findet die Epigenetik bis heute zweifelsfrei in der onkologischen Forschung.
Epigenetik in der Natur
Epigenetik/epigenetische Mechanismenin der NaturEpigenetik ist im Tier- und Pflanzenreich seit Langem gut bekannt. Dass aus einer wenig attraktiven Larve ein Schmetterling werden kann, ist Ergebnis eines komplizierten Regulierungsmechanismus von Genaktivitäten. Die Larve besitzt die gleichen Gene wie der Schmetterling, sie sind nur in einer anderen Zusammensetzung aktiv. In der Tierwelt gibt es viele Beispiele für die Metamorphose, die einem komplexen Programm folgt. Im Bienenstaat sind zunächst alle Bienenlarven mit dem gleichen Genom ausgestattet; erst die Verfütterung des Geleé royale lässt eine Biene zur Königin werden.
Die EvolutionstheorieEvolutionstheorie basiert darauf, dass es aufgrund von Mutationen zu einer Veränderung der genetischen Ausstattung kommt, die den jeweiligen Lebewesen einen Selektionsvorteil verschafft. Zentraler Mechanismus sind Genmutationen. Diese weitgehend stochastisch ablaufenden Prozesse sind naturgemäß sehr träge, und es bleibt die Frage, ob derart „langsame“ Mechanismen geeignet sind, das Überleben in einer sich schnell verändernden Umwelt effizient zu sichern.
Die Epigenetik sollte gewissermaßen in Ergänzung zur Evolution gesehen werden. Die epigenetische Steuerung von Genaktivitäten ermöglicht eine schnelle, zielgerichtete und klar abgestufte Reaktion des Organismus auf eine sich ändernde Umwelt. Es überrascht nicht, dass derartige Mechanismen für Pflanzen von besonderer Bedeutung sind, da sie den sich ändernden Umweltbedingungen nicht ausweichen können.

Genomische Prägung (Imprinting): Transgenerationseffekte

TransgenerationseffektePrägung(en)genomischeImprintingImprinting(mechanismen) bewirkt in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft der Gene in der frühen Embryonalentwicklung deren unterschiedliche Aktivität. Einige Gene sind nur aktiv, wenn sie von der Mutter, andere nur, wenn sie vom Vater geerbt wurden. Der zentrale biochemische Mechanismus des Imprinting ist vermutlich die MethylierungMethylierung, DNA der DNA. Unser Wissen über Imprintingmechanismen rührt wesentlich von seltenen Krankheitsbildern, deren Phänotyp von der elterlichen Herkunft der jeweiligen Mutation abhängig ist. Beispiele sind das Prader-Willi-SyndromPrader-Willi-Syndrom (mentale Retardierung, Hypogonadismus, Kleinwuchs, Adipositas), das u. a. aus einem Stückverlust des väterlichen Abschnitts des kurzen Arms von Chromosom 15 resultiert, während das sog. Angelman-SyndromAngelman-Syndrom (mentale Retardierung, Mikrozephalie, Ataxie, unmotivierte Lachanfälle) Folge eines mütterlichen Stückverlusts der gleichen chromosomalen Region sein kann.
Es gibt zahlreiche weitere Beispiele dafür, dass die elterliche Herkunft einer genetischen Veränderung für das klinische Bild verantwortlich ist. Diese Phänomene wurden auf molekularer Ebene intensiv beforscht. Es wurde lange spekuliert, welchen Sinn derartige geschlechtsspezifische Regulationsmechanismen haben könntenGenregulationgeschlechtsspezifische Mechanismen. Vor allem die Interpretation der molekularen Mechanismen von WachstumsstörungenWachstumsstörungen, Imprintingmechanismen, bei denen Imprintingmechanismen von Bedeutung sind, lieferten die Basis für die 1991 von Moore und Craig formulierte „KonflikthypotheseKonflikthypothese, embryonales Wachstum“. Sie basiert auf der Annahme, dass bzgl. des embryonalen Wachstums unterschiedliche elterliche Interessen bestehen: Väterlich exprimierte Gene tendieren dazu, das Wachstum des Embryos ohne Rücksicht auf die mütterlichen Ressourcen zu steigern. Mütterlich exprimierte Gene wirken dem entgegen und reduzieren das Embryowachstum so weit, dass auch weitere Schwangerschaften (evtl. mit anderen Vätern) möglich sind. Inwieweit diese „neodarwinistisch“ anmutende Theorie Bestand haben wird, bleibt abzuwarten. Wir gehen heute davon aus, dass vielleicht bis zu 100 Gene einem genomischen Imprinting unterliegen. Geschlechtsunterschiede müssen heute auch unter dem Aspekt der geschlechtsspezifischen Regulation von Genen betrachtet werden.
In den frühen Phasen der Embryonalentwicklung kommt es bei der Maus bis zum Blastozystenstadium zu einer fast vollständigen Demethylierung des Genoms, die in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft unterschiedlich schnell abläuft. Es kann danach von Neuem eine (geschlechtsspezifische) MethylierungGenom(De-)Meythlierung einsetzen. Methylierung und Demethylierung befinden sich in einem komplexen dynamischen Gleichgewicht, das prinzipiell lebenslang anhält. Die Analyse von Methylierungsmustern eineiiger Zwillinge zeigt mit zunehmendem Alter deutliche Unterschiede. Dieser Befund kann ein Schlüssel für das Verständnis diskordanter Merkmale eineiiger Zwillinge sein.
Wir müssen annehmen, dass die Demethylierung des Genoms in der frühen Embryogenese nicht vollständig erfolgt. Hier könnte eine Erklärung für die überraschende Beobachtung sog. Transgenerationseffekte liegen, die mit klassischen Methoden nicht von der Vererbung von Genveränderungen unterschieden werden können. Der in diesem Zusammenhang in der Literatur gelegentlich gebrauchte Begriff soft inheritanceSoft inheritance soll den Unterschied zu Mechanismen der klassischen Genetik nach Mendel herausstellen, die auf Veränderungen der DNA beruht.

Exkurs in die klassische Genetik: die Entstehung von Volkskrankheiten

Wir verdanken der rasanten Entschlüsselung des Genoms mit der Identifizierung einer Vielzahl von Genen ein zunehmendes Verständnis von physiologischen wie auch pathophysiologischen Vorgängen. Zentrale Beiträge hierzu haben die vergleichsweise seltenen Krankheiten geliefert, die Mendelschen Erbgängen folgen und unser biologisches und medizinisches Grundlagenwissen dramatisch erweitert haben. Die häufigsten von ihnen haben eine Häufigkeit von weniger als 1 : 1 000. Der Erkenntnisgewinn aus der Erforschung monogen erblicher Krankheiten ist trotz ihrer Seltenheit für Biologie und Medizin sehr groß. Durch den Ausfall der Funktion eines einzelnen Gens einer Erbkrankheit gelang über dessen DNA-Sequenz regelmäßig die Identifizierung des jeweiligen verantwortlichen Proteins und machte damit das Studium der Funktion dieses Proteins möglich. Die HumangenetikHumangenetik hat sich innerhalb weniger Jahre zu einer Schlüsselwissenschaft in der Medizin entwickelt.
Volkskrankheiten GenetikVolkskrankheitenVolkskrankheiten, epigenetische Mechanismenwie die koronare HerzkrankheitKoronare Herzkrankheit (KHK)Genetik (KHK), BluthochdruckHypertonieGenetik, DiabetesDiabetes mellitusgenetische Faktoren, AtopienAtopische ErkrankungenGenetik, SchizophrenienSchizophrenieGenetik und affektive StörungenAffektive StörungenGenetik sind die Herausforderung der Medizin und damit auch der sozialen Gesundheitssysteme. Die Entstehung von Volkskrankheiten wird nach gängiger Vorstellung damit erklärt, dass sie Folge eines Zusammenspiels von exogenen Einflussfaktoren und einer in der Regel ererbten genetischen Disposition sind. Die genetische Basis wiederum ist polygen, geht also auf eine Beteiligung vieler Gene zurück. Nach diesem Modell sind folglich viele Gene mit individuell kleinen Beiträgen involviert. Klassisches Beispiel ist die KHKKoronare Herzkrankheit (KHK)Einflussfaktoren, exogene. Exogene Einflussfaktoren wie Adipositas, Rauchen und Bewegungsmangel sind als Risikofaktoren gut bekannt. Weitere KHK-Risikofaktoren wie Diabetes und Hypertonie stellen gewissermaßen ein Bindeglied zwischen rein genetischen und exogenen Einflussfaktoren dar (Kap. 78.1).
Ergebnisse klassischer Methoden der Genetik wie Familien- und Zwillingsstudien liefern sehr plausible Belege für die Bedeutung genetischer Einflussfaktoren. Es ist gut belegt, dass erstgradig Verwandte (Kinder, Geschwister, Eltern) gegenüber der Normalbevölkerung erhöhte Erkrankungsrisiken für die klassischen Volkskrankheiten aufweisen. Die höchsten Risiken (Konkordanzraten) tragen eineiige Zwillingsgeschwister, welche die gleichen Erbanlagen tragen. Diese Beobachtungen führten dann auch zum Konzept der HeritabilitätHeritabilität (Kap. 3.2.2), die den genetisch bedingten Anteil der Varianz eines phänotypischen Merkmals beschreibt. Für alle genannten Krankheiten wurde eine Vielzahl von Risikogenen identifiziert.

„The case of the missing heritability“

Mit dieser Überschrift hat Mahar (2008) in einem Editorial der Zeitschrift Nature die insgesamt enttäuschenden Ergebnisse von Assoziationsstudien thematisiert. Aktuelle genomweite Assoziationsstudien (GWAS)Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Genen, die z. B. für die Entstehung von Diabetes oder für die Körpergröße verantwortlich sind, lieferten nicht die erwarteten Ergebnisse. Es zeigte sich, dass die Beiträge der identifizierten Gene an der Entstehung der Krankheiten bzw. Merkmale sehr klein und damit die Zahl der beteiligten Gene sehr groß sein muss. Diese Ergebnisse waren eher ernüchternd und haben die in den letzten Jahren zunehmend aufkommende Skepsis an der tatsächlichen Bedeutung von Genveränderungen, die als Mutationen, zumindest aber als Varianten eines Gens dessen Wirksamkeit beeinflussen und für die jeweiligen Erkrankungen ursächlich von Bedeutung sind, erneut unterstrichen.
Einer der zahlreichen denkbaren Erklärungen für die missing heritability sind epigenetische Veränderungen der GenaktivitätGenaktivitätmissing heritability, die nicht auf eine Veränderung der DNA zurückgehen; sie steuern vielmehr die Aktivitäten von Genen. EpigenetischeEpigenetik/epigenetische Mechanismenmissing heritability Mechanismen können in Familien- und Zwillingsstudien von solchen, die auf Veränderungen der DNA selbst beruhen, nicht unterschieden werden. Mechanismen, welche die Aktivität von Genen beeinflussen und die an die nächste Generation weitergegeben werden können, bekommen für das Verständnis von der Entstehung von Volkskrankheiten daher besondere Bedeutung.

Beobachtungen epigenetischer Mechanismen bei Tieren

Bereits in den 1970er-Jahren wurden Hungerexperimente an trächtigen Ratten durchgeführt, welche die Bedeutung der EpigenetikEpigenetik/epigenetische MechanismenTransgenerationseffekte belegen. Die Experimente zeigen erstens, dass junge Ratten, deren Mütter in der Schwangerschaft mangelernährt waren, ebenfalls wieder unterernährt waren, und darüber hinaus zweitens, dass dies in abgeschwächter Form auch für die Nachfahren folgender Generationen (TransgenerationseffektTransgenerationseffekte) galt.
In anderen Experimenten konnte gezeigt werden, dass Ratten, die über ein aktives (demethyliertes) Agouti-Gen verfügen, eine Art metabolisches SyndromMetabolisches SyndromEpigenetik entwickelten und eine deutlich geringere Lebenserwartung aufwiesen. Die Tiere sind an ihrer gelben Fellfarbe erkennbar. Die Untersuchungen des Agouti-Phänotyps liefern mehrere wichtige Erkenntnisse:
  • Epigenetische Mechanismen steuern die Aktivität eines Gens, das für ein Krankheitsbild verantwortlich ist.

  • Der Phänotyp war über mehrere Generationen „vererbbar“.

  • Die Verfütterung von Substanzen, die das Methylierungsmuster beeinflussen können (z. B. Folsäure), konnte den Methylierungsstatus verändern, also gewissermaßen umkehren und damit den Phänotyp beeinflussen.

Die Gabe sog. endokriner DisruptorenDisruptoren, endokrineEndokrine Disruptoren (VinclozolinVinclozolin) in der SchwangerschaftSchwangerschaftendokrine Disruptoren an trächtige Tiere führte zu Fertilitätsstörungen der Jungen, aber auch zu entsprechenden Veränderungen in den nächsten Generationen. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass infolge der Vinclozolin-Gabe die Expression einer sehr großen Anzahl von Genen, u. a. auch solchen, die im ZNS Bedeutung haben (z. B. Comt, BndF, DrD2), hirnareal- und geschlechtsspezifisch verändert waren. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das anxiety-like Verhalten verändert war. Wichtige Erkenntnisse sind:
  • der Nachweis geschlechtsspezifischer TransgenerationseffekteTransgenerationseffektegeschlechtsspezifische und

  • die Bedeutung epigenetischer Mechanismen für das Verhalten (Skinner et al. 2008).

In viel beachteten Experimenten konnten Weaver et al. (2004) zur molekularen Aufklärung einer seit Langem bekannten verhaltensbiologischen Beobachtung bei der Ratte beitragen, wonach das mütterliche Pflegeverhalten das spätere Verhalten der Jungtiere beeinflusst. Diejenigen Tiere, die ausgiebige Zuwendung (Licking und Grooming) in der Neugeborenenperiode erfahren haben, wuchsen zu selbstbewussten Tieren auf, während die vernachlässigten Tiere ängstlich waren. Dieser Mechanismus korreliert mit epigenetischen Veränderungen des Glukokortikoid-RezeptorsGlukokortikoid-RezeptorenMethylierungsstatus. Die umsorgten Tiere zeigten einen geringeren Methylierungsstatus und damit eine erhöhte Expression des Glukokortikoid-Rezeptors als die vernachlässigten Tiere, was wiederum zu verminderten Glukokortikoidspiegeln führt. Es konnte gezeigt werden, dass das Methylierungsmuster durch spätere intensive Zuwendung veränderbar, also durch Verhalten prinzipiell beeinflussbar war. Ebenso gibt es Hinweise für eine Änderung des Methylierungsstatus durch die Gabe chemischer Substanzen.
Die Bedeutung der mütterlichen Zuwendung für die Entwicklung des Hippokampus konnte in sog. FremdpflegeFremdpflege-Experimente-(Crossfostering-)Experimenten gezeigt werden. Die HippokampusentwicklungHippokampusEntwicklung von Jungtieren, die nicht von ihren leiblichen Müttern, stattdessen aber von Fremdmüttern intensiv umsorgt wurden, entsprach der derjenigen Jungtiere, die von ihren leiblichen Müttern selbst intensiv umsorgt worden waren. Diese Befunde unterstreichen eindrucksvoll die Bedeutung der Auswirkungen von Verhalten auf die Hirnfunktion und das Stressverhalten der Tiere. Das PflegeverhaltenEpigenetik/epigenetische MechanismenPflegeverhalten beeinflusste jedoch das epigenetische Muster vieler weiterer Gene und verweist damit auf dessen komplexe Folgen. Nicht nur KortisolKortisolepigenetische Steuerung, sondern andere Hormone wie OxytocinOxytocinepigenetische Steuerung und VasopressinVasopressinepigenetische Steuerung, die Einfluss auf das Sozialverhalten haben, unterliegen der epigenetischen Steuerung. Es existieren Befunde, dass auch die Psyche und Verhalten beeinflussende Serotonin- und Dopaminspiegel einer epigenetischen Regulation unterliegen.
Diese und weitere Beobachtungen bei Tieren zeigen:

Resümee

  • Epigenetische MechanismenEpigenetik/epigenetische MechanismenBedeutung sind für die differenzielle Regulation von Genen verantwortlich, die mit einem morphologischen, aber auch Verhaltensphänotyp spezifisch korreliert sein können.

  • Epigenetische Muster einzelner Gene können wahrscheinlich an nachfolgende Generationen vererbt werden, ohne dass diese Vererbung auf Änderungen der DNA basiert, wobei die genauen Mechanismen bisher nicht aufgeklärt sind.

  • Epigenetische Mechanismen können geschlechtsspezifisch wirken. Rund 100 Gene unterliegen einem genomischen Imprinting.

  • Die epigenetischen Muster können exogenen Einflüssen (Ernährung, Verhalten) unterliegen.

Hinweise für die Bedeutung epigenetischer Mechanismen beim Menschen

Der Nachweis der äußerst komplexen epigenetischen MechanismenEpigenetik/epigenetische Mechanismenbeim Menschen beim Menschen erweist sich als äußert schwierig, da der Mensch über hochkomplexe Regelkreissysteme verfügt, die in der Lage sind, flexibel auf verschiedenartige Einflüsse zu reagieren. Schlüssel für das Studium und Verständnis epigenetischer Basismechanismen waren vor allem seltene Syndrome und Krankheitsbilder, welche die Aufklärung epigenetischer Mechanismen an umschriebenen genomischen Bereichen bzw. Einzelgenen (z. B. Prader-Willi-, Angelman- und Silver-Russell-SyndromSilver-Russell-Syndrom) erlaubten.
Die Regulation von Genen unterliegt äußerst dynamischen Prozessen. Genfunktionen sind in komplizierte Signalwege eingebunden, die wiederum vielfältigen Einflüssen unterliegen. Unser Wissen über die Bedeutung der Epigenetik für die Krankheitsentstehung beim Menschen ist bisher insgesamt gering. Es ist jedoch aufgrund der weltweiten intensiven Forschung zu erwarten, dass wir in naher Zukunft hierüber sehr viel mehr wissen werden. Bisher existieren jedoch bisher erst relativ wenige systematische Studien, welche die Bedeutung der Epigenetik für die Krankheitsentstehung beim Menschen zweifelsfrei belegen.

Ernährung und gesundheitliche Risiken für Nachkommen

Die umfangreichen Untersuchungen der Folgen des holländischen Hungerwinters 1944/45 werden stetig fortgeführt und sind eine Quelle wichtiger Erkenntnisse über dessen Langzeitfolgen geworden. In einem definierten Zeitraum einer klar umschriebenen Region erhielten die dort lebenden hungernden Menschen, darunter auch viele Schwangere, infolge der deutschen Blockade durchschnittlich nicht mehr als 1 000 kcal/Tag. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass die Nachfahren der Mütter, die in der Schwangerschaft gehungert hatten, ein erhöhtes Risiko für niedriges Geburtsgewicht, Diabetes, KHK, Brustkrebs, Schizophrenie, aber auch niedrige Geburtsgewichte für die Enkelkinder der hungernden Mütter aufwiesen. Die vereinfachte allgemeine Erklärung hierfür ist, dass diejenigen Mechanismen, die den unterversorgten Kindern das Überleben sichern sollen, im Laufe des Lebens ein Risiko darstellen. Die erhöhte Aktivität des autonomen Nervensystems, die im Laufe des Lebens nicht angemessen reduziert wird, erweist sich als Risiko. Inzwischen ist durch eine Fülle von Daten die Gültigkeit dieser im Tierversuch bereits vor vielen Jahren gemachten Beobachtung auch beim Menschen belegt.
Pembrey et al. (2006) haben in unterschiedlichen Studien den Einfluss von elterlichem bzw. großelterlichem ErnährungszustandErnährung, Krankheitsrisiken auf die Risiken von Kindern und Enkelkindern untersucht. Dies erfolgte in unterschiedlichen Kollektiven. In einer kleinen, drei Generationen umfassenden Kohorte von Menschen des nordschwedischen Fischerdorfs Överkalix wurde aus Daten der gut dokumentierten jeweiligen Lebensmittelpreise indirekt auf das jeweilige Nahrungsangebot und damit auf die Ernährungslage der Vorfahren geschlossen. Die Studie zeigte, dass dann, wenn das Nahrungsangebot der Väter während der Phase der langsamen Wachstumsgeschwindigkeit (SGP) vor dem Pubertätswachstumsschub knapp war, das kardiovaskuläre Risiko der Kinder niedrig (Odds-Ratio, OR 0,42) war. Das Diabetesrisiko stieg, wenn das Nahrungsangebot der paternalen Großväter während der SGP groß war (OR 4,1).
Beobachtungen über die rasante Zunahme des Körpergewichts, aber auch eine Zunahme der Körpergröße sind durch exogene Einflüsse allein nur schwer zu erklären. Die beteiligten Gene können sich in wenigen Generationen nicht wesentlich verändert haben. Die Epigenetik könnte hier einen ergänzenden Erklärungsansatz liefern, wofür es – wie oben dargelegt – bereits erste Hinweise gibt.

Epigenetik und Gehirn: vielfältige Hinweise für ihre bedeutende Rolle

Gehirnepigenetische MechanismenDie Bedeutung der Epigenetik für vielfältige Hirnfunktionen wird zunehmend deutlicher. Es existieren Belege dafür, dass epigenetische Mechanismen für sehr unterschiedliche physiologische Funktionen, aber auch für pathologische Zustände zentrale Bedeutung besitzen. Es konnte gezeigt werden, dass epigenetische Mechanismen für die GedächtnisfunktionGedächtnisfunktion, epigenetische Mechanismen wichtig sind. Mit steigendem Alter wird eine zunehmende Anzahl von Genen methyliert und damit praktisch funktionell ausgeschaltet, während wenige andere demethyliert und damit aktiviert werden. Es gibt Hinweise dafür, dass epigenetische Mechanismen auch in der Entstehung der Alzheimer-KrankheitAlzheimer-Demenzepigenetische Mechanismen involviert sind. Neben Einflüssen der Histonacetylierung ist auch die Methylierung von Bedeutung. Die Hypomethylierung der Promotor-Region des Präsenilin-1-Gens führt zu einer erhöhten Genexpression und damit zu erhöhter Amyloidproduktion. Hieraus ergeben sich interessante therapeutische Ansätze.
Daneben existieren erste Hinweise, dass epigenetische Mechanismen an der Entstehung von PsychosenPsychosenepigenetische Mechanismen und AutismusAutismusepigenetische Mechanismen beteiligt sind, wobei es sich hierbei ätiologisch sicher um sehr heterogene Krankheitsbilder handelt.
Epigenetische MechanismenEpigenetik/epigenetische MechanismenGeschlechtseinfluss können einem Geschlechtseinfluss unterliegen und wären entgegen der bisher postulierten Lehrmeinung auch als Transgenerationseffekte erblich. Die möglichen Konsequenzen dieser Befunde sind heute noch nicht vollständig abzusehen; hier dürften therapeutische Optionen besondere Bedeutung bekommen.
Nachfolgend sollen wenige ausgewählte Forschungsergebnisse zusammengefasst werden.
Mangel an elterlicher Zuwendung
McGowan et al. (2009) suchten nach einem geeigneten Untersuchungskollektiv, um zu überprüfen, ob die bei Ratten erhobenen Befunde auch für den Menschen Gültigkeit haben. Es sollte untersucht werden, ob die eindrucksvollen Befunde der Folgen der mütterlichen Umsorgung von neugeborenen Ratten (Kap. 3.1.6) auch prinzipiell für den Menschen gelten. Die Arbeitsgruppe sah in Suizidopfern, die als Kinder missbraucht wurden, ein „Modell“ für einen extremen Mangel an kindlicher Fürsorge. Sie untersuchten an Hirnpräparaten den Methylierungsstatus des Glukokortikoid-RezeptorsGlukokortikoid-RezeptorenMethylierungsstatus des Hippokampus im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Menschen mit anderen Todesursachen sowie von Menschen, die sich suizidiert hatten, jedoch nicht missbraucht worden waren. Es zeigte sich für die Autoren fast erwartungsgemäß, dass die Gruppe der missbrauchten Suizidopfer im Vergleich zu den anderen Gruppen einen stark erhöhten Methylierungsstatus des Glukokortikoid-Rezeptors aufwiesen. Diese wichtige Arbeit bestätigt, dass die an den Versuchen bei Ratten erhobenen Befunde auch beim Menschen nachzuweisen sind.
Auch die Hormone VasopressinVasopressin und OxytocinOxytocin haben für die soziale Bindungsfähigkeit und die Emotionalität Bedeutung. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass dieses System durch mütterliche Zuwendung beeinflusst wurde. Es ist anzunehmen, dass dies auch für den Menschen gilt. Eine Fülle von epigenetischen Befunden bei SuizidopfernSuizidalitätepigenetische Mechanismen kann Beleg für den Einfluss äußerer Einflussfaktoren auf die Hirnfunktion sein. Auch wenn die dargestellten Zusammenhänge eine starke Vereinfachung weitaus komplexerer Prozesse darstellen dürften, deren Aufklärung bisher nur sehr unvollständig erfolgt ist, können die Ergebnisse bereits heute als Proof of Principle verstanden werden.
Traumatisierung
Trauma(tisierungen)epigenetische MechanismenDie dargestellten Ergebnisse legen nahe, dass traumatische Ereignisse Einfluss auf unser epigenetisches Muster haben können. Die aus der Traumaforschung bekannten Beobachtungen könnten sich jetzt auch experimentell erschließen. Die Brutpflegestudien können bereits in dieser Richtung gedeutet werden. Vielfältige Studien zu Fragen von Risikofaktoren für die Entwicklung einer Psychose bei Kindern von Müttern nach Kriegserlebnissen bzw. Bombenangriffen (z. B. Holocaust, israelisch-arabischer Krieg) und unerwünschten Schwangerschaften bzw. traumatischen Schwangerschaftserlebnissen könnten hier neue Erklärungen finden.
Das erhöhte SchizophrenierisikoSchizophrenieepigenetische Mechanismen für Kinder, deren Mütter in der Schwangerschaft hungern mussten, wurde nicht nur in Nachuntersuchungen zum holländischen Hungerwinter gezeigt. Ähnliche Daten konnten auch im Zusammenhang mit den großen Hungerkatastrophen in China zwischen 1959 und 1961 gezeigt werden. Die relativen Erkrankungsrisiken waren jeweils etwa zweifach erhöht. In einer umfangreichen dänischen Studie konnte gezeigt werden, dass für Kinder ein erhöhtes Schizophrenierisiko (RR 1,67) bestand, wenn ein naher Verwandter im ersten Trimenon plötzlich verstarb. Diese Daten stimmen mit Beobachtungen ganzer Bevölkerungen überein, für deren Nachfahren ebenfalls erhöhte Erkrankungsrisiken nach Stress-Situationen gezeigt werden konnten. Auch hier kann die Epigenetik einen plausiblen Erklärungsmechanismus anbieten.
Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass das Vorliegen bestimmter Risikoallele eines bestimmten Gens (FK506 Bindungsprotein 5-Gen) für die Entwicklung einer posttraumatischen BelastungsstörungPosttraumatische Belastungsstörung (PTBS)epigenetische Mechanismen disponierend und im Sinne einer genetisch bedingten erhöhten Vulnerabilität wirkt. Ähnliche Zusammenhänge werden für Varianten des MAOA-GenMAOA-Gens im Zusammenhang mit der Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Störungen des SozialverhaltensSozialverhaltensstörungenMAOA-Gen nach kindlicher Traumatisierung diskutiert.
Drogenabhängigkeit
Drogenabhängigkeitepigenetische MechanismenEine zunehmende Zahl von Befunden legt auch für den Menschen nahe, dass epigenetische Mechanismen an der Entstehung der Drogensucht beteiligt sind. Neben erblichen Dispositionen (z. B. die Veränderung der Funktion von Enzymen, die bei Entgiftungsreaktionen beteiligt sind) können auch epigenetische Mechanismen das Suchtverhalten beeinflussen, die in der Erforschung der Pathogenese von SuchtverhaltenSuchtverhaltenPathogenese in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses rücken. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl der akute als auch der chronische Kokain-, aber auch Alkoholkonsum die epigenetische Regulation von Genen beeinflussen kann.
Folgestudien des holländischen Hungerwinters haben gezeigt, dass Kinder, deren Mütter im ersten Schwangerschaftsdrittel hungerten, ein erhöhtes Risiko tragen, drogenabhängig zu werden. Vor dem Hintergrund des verbreiteten weltweiten Hungers wird die Bedeutung dieser Befunde von den Autoren ausdrücklich hervorgehoben.
In einer Studie, die auf einer im englischen Avon sehr detailliert prospektiv erfassten Gruppe von 14 341 Personen beruht, die zwischen dem 1.4.1991 und dem 31.12.1992 geboren wurden, konnte gezeigt werden, dass Enkel, deren Großväter vor dem 9. Lj. mit dem Rauchen begonnen hatten, eher übergewichtig waren. Die Avon-Kohorte bietet in der Zukunft sicher eine ideale Basis für die Analyse von TransgenerationseffektenTransgenerationseffekte.

Bedeutung und Ausblick

Die eher ernüchternden Ergebnisse der klassischen Genetik auf der Suche nach Veränderungen der DNA-Sequenz als Erklärung für die Entstehung bestimmter Eigenschaften, Verhaltensmuster oder Volkskrankheiten und die wichtigen Befunde der Epigenetik lassen den Schluss zu, dass epigenetische Mechanismen große Bedeutung haben.
Dass hierbei auch unser Verhalten die Regulationsmechanismen von Genen beeinflussen kann, liefert bisher noch nicht absehbare Erklärungsansätze für unser Verständnis der Entstehung von Erkrankungen und gleichzeitig gänzlich neue Ansätze für die Erforschung der Wirkung von (Psycho-)Therapien. Zugleich werden Mechanismen greifbar, über die das Wechselspiel aus Umwelt und Individuum über den aktuellen Einfluss hinausgehende Auswirkungen entfalten kann.

Die Beobachtung, dass epigenetische Muster wie der Methylierungsstatus einzelner Gene möglicherweise an Kinder weitergegeben werden können, kann eine Brücke zwischen Vererbung und Wirkung exogener Einflüsse bilden. Die Epigenetik als dynamisches System kann ein Bindeglied zwischen Anlage und Umwelt darstellen und liefert wesentliche neue Gesichtspunkte für das Verständnis von Evolutionsmechanismen.

Die Erkenntnisse der Epigenetik lassen Elemente der Theorie von Lamarck (1744–1829), die auch aus ideologischen Gründen gänzlich abgelehnt wurde und in Vergessenheit geraten ist, heute in einem anderen Licht erscheinen. Lamarck ging davon aus, dass evolutionäre Veränderungen erworben sind. Diese während des Lebens erworbenen Veränderungen haben das Ziel, die Überlebenschancen zu erhöhen, werden genetisch codiert und können an Kinder weitergegeben werden.
Die Erforschung epigenetischer Mechanismen bei der Entstehung von VolkskrankheitenVolkskrankheiten, epigenetische Mechanismen steht erst am Anfang. Es ist sicher zu früh, generelle Schlussfolgerungen aus den bisherigen Befunden zu ziehen. Die Erforschung ist sehr komplex und bedarf gänzlich neuer Strategien. Neben molekularen Befunden kommt der Definition des jeweiligen Phänotyps, aber auch biografischen Befunden der Betroffenen und ihrer Vorfahren besondere Bedeutung zu.

Epigenetik muss im Kontext der Erkenntnisse der Evolutionslehre, der klassischen Genetik und der Umweltforschung gesehen werden. Sie wird das Wissen dieser Disziplinen nicht ersetzen; vielmehr bietet sie einen Schlüssel für die Verknüpfung ihrer Erkenntnisse und bietet gänzlich neue Interpretationsmöglichkeiten.

Epigenetische Forschung wird entgegen vorschneller Äußerungen insbesondere die Erkenntnisse der Humangenetik nicht ersetzen. Epigenetik ist ohne die Kenntnis der Funktionen von Genen nicht denkbar, sie baut vielmehr darauf auf. Hinweise dafür, dass auch das Verhalten die Regulation von Genen nachhaltig beeinflussen kann, eröffnen ganz neue Dimensionen für die Erforschung psychischer Krankheiten.
Sollten epigenetische Mechanismen besser verstanden und einzelnen Krankheiten genauer zugeordnet werden können, wird vorstellbar, dass sie sich langfristig auch gezielt beeinflussen lassen. Es existiert eine größere Anzahl von Medikamenten, die epigenetische MechanismenEpigenetik/epigenetische MechanismenMedikamenteneinfluss beeinflussen können. Sie wurden vor allem zur Therapie onkologischer Krankheiten entwickelt. Wenn es möglich werden sollte, epigenetische Veränderungen exakt zu interpretieren und die Mechanismen ihrer Entstehung zu analysieren, könnten diese Veränderungen ein Element für die Beurteilung eines möglichen Therapieerfolgs sein. Sollten sich derartige Befunde im vermuteten Ausmaß weiter erhärten lassen, könnte die Epigenetik auch einen zentralen Platz in der biologischen Psychologie, Psychiatrie und Psychosomatik einnehmen.
In einer langfristigen Perspektive könnten epigenetische Muster diagnostische Bedeutung erhalten oder sogar Anhaltspunkte für Therapiefortschritte liefern. Die beinahe unübersehbare aktuelle Literatur zum Thema Epigenetik lässt jedoch ahnen, wie komplex die möglichen Vorgänge und Interaktionen sind.

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Genetik psychischer Störungen

Marcella Rietschel

Ausgangslage und Ziele der genetischen Forschung

Die Autorin dankt Herrn Prof. Dr. Heinz Schepank, der in der Vorauflage wesentlich an diesem Kapitel mitgewirkt hat.

Genetikpsychische StörungenForschungszielePsychische Störungengenetische ForschungDas Wissen, dass psychische Störungen in Familien gehäuft auftreten und genetische Faktoren bei ihrer Entstehung eine Rolle spielen, ist nicht neu. Bereits Hippokrates ging davon aus, dass anlage-und umweltbedingte Faktoren zum Auftreten depressiver und manischer Symptome führen. Allerdings bedurfte es noch vieler Hunderte von Jahren, um genauer zu verstehen, wie Krankheiten und Krankheitsveranlagungen vererbt werden. Erst im 19. Jh. entdeckte Mendel (1822–1884), dass Vererbung auf definierten, voneinander unabhängigen einzelnen Faktoren beruht, und ein weiteres Jahrhundert später identifizierten Watson und Crick die DNA als Trägersubstanz genetischer Information.
Die von Francis Galton (1822–1911), einem Cousin von Darwin, angestoßene „Nature versus Nurture“-Frage, also die Frage, ob persönliche Eigenschaften (z. B. Intelligenz) auf individuelle Veranlagung oder aber auf Umwelteinflüsse zurückzuführen seien, wurde auch für die Entstehung psychischer Störungen vehement geführt. Interessanterweise führten beide Seiten als Argument für ihre jeweilige Sichtweise die bekannte familiäre Häufung psychischer Störungen an. Während die einen diese als Beleg für die genetische Übertragung ansahen, war es für die anderen der Beleg für die ungünstige Auswirkung des familiären Umfelds. Erst ein neuer formalgenetischer Forschungsansatz, nämlich der der ZwillingsuntersuchungZwillingsforschung, Genetik (Kap. 3.2.2), konnte hier Klarheit schaffen. Es zeigte sich, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren bei der Entstehung psychischer Störungen beteiligt sind, wobei der Einfluss der Genetik bei manchen Störungen wie z. B. bei der Schizophrenie und den bipolaren Störungen mit 80 % Anteil an der Varianz größer ist als bei anderen Störungen wie z. B. bei der Depression oder bei der Alkoholabhängigkeit, bei denen nur knapp 50 % der Varianz durch genetische Faktoren erklärt werden.
Das 1990 gestartete HumangenomprojektHumangenomprojekt, welches das gesteckte Ziel der Sequenzierung des menschlichen Genoms erfolgreich verwirklichte, war die Voraussetzung dafür, die genetischen Risikofaktoren auf molekularer Ebene suchen zu können.
Auf der Suche nach diesen genetischen Faktoren wurde dann relativ rasch deutlich, dass psychische Störungen nicht einem monogenen Erbgang folgen, sondern dass die Störungen meist durch ein Zusammenspiel vieler häufig vorkommender Varianten mit jeweils kleinem Effekt entstehen. Darüber hinaus wird angenommen, dass eine Vielzahl unterschiedlicher, sehr selten vorkommender, höher bis hoch penetranter Varianten bei unterschiedlichen Personen zur Erkrankung führen kann.
Das Ziel genetischer Forschung bei psychischen Störungen ist es, durch die Kenntnis genetischer Faktoren die biologischen Krankheitsmechanismen verstehen zu lernen, Interaktionen mit Umweltfaktoren, Ansatzpunkte für Therapien und prophylaktische Maßnahmen zu finden und eine biologisch fundierte Diagnostik und Krankheitsklassifikation zu ermöglichen.
Die bahnbrechenden Fortschritte der letzten Jahre, in denen eine Vielzahl von Risikovarianten für psychische Störungen identifiziert werden konnte, zeigen, dass dies ein erfolgreicher Weg ist. Allerdings sind wir auch heute noch weit davon entfernt, die genauen genetischen und biologischen Prozesse zu verstehen, die zu psychischen Krankheiten beitragen.

Forschungsansätze

Genetisch komplexe Störungen
Genetikkomplexe StörungenGenetikpsychische StörungenForschungsansätzePsychische Störungen sind häufig und zählen deshalb zu den sog. Volkskrankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus, chronische Rückenschmerzen, Krebserkrankungen etc. Beim Zustandekommen all dieser Erkrankungen spielen genetische Faktoren eine wesentliche Rolle. Allerdings handelt es sich hierbei nicht um vererbliche Erkrankungen im klassischen Mendelschen Sinne, bei dem eine Genvariante kausal für die Krankheitsentstehung ist, sondern um die Vererbung von mehreren mittel- oder eher vielen niederpenetranten Genvarianten, die das Risiko erhöhen und im Zusammenwirken mit Umweltfaktoren zur Erkrankung führen.
Formalgenetische Untersuchungen
Genetikformalgenetische UntersuchungenDurch formalgenetische UntersuchungenPsychische Störungenformalgenetische Untersuchungen kann der Anteil der Genetik am Zustandekommen einer Krankheit errechnet werden. Hierbei wird die Häufigkeit des Auftretens eines bestimmten Merkmals bzw. einer bestimmten Krankheit bei Angehörigen von Verwandten untersucht, die dieses Merkmal/diese Krankheit ebenfalls aufweisen oder nicht aufweisen. Dies ermöglicht die Abschätzung, ob die Krankheit einem monogenen (autosomal-dominant, rezessiv oder X-chromosomal) oder eher einem polygenen Erbgang folgt und wie hoch die Wiederholungsrisiken und die Heritabilität sind.
Zur Klarheit soll der Begriff der HeritabilitätHeritabilität hier kurz erklärt werden:

Heritabilität bezeichnet den Anteil, den genetische Faktoren an der phänotypischen VarianzPsychische Störungenphänotypische VarianzPhänotypische Varianz, psychische Störungen zwischen Individuen einer bestimmten Population haben, also den genetisch bedingten Anteil daran, worin sich Menschen hinsichtlich eines bestimmten Merkmals (z. B. Größe) bzw. Krankheit unterscheiden – und nicht, wie häufig fälschlich angenommen wird, den Anteil, den genetische Faktoren bei der Ausprägung eines Merkmals bei einem einzelnen Individuum spielen.

So zeigen Ergebnisse von Zwillingsuntersuchungen über den genetischen Anteil an der Varianz des IQ in einer unterstützenden Umgebung mit ausreichendem Nahrungs- und Bildungsangebot andere Werte (genetischer Anteil höher) als in einer restriktiven Umgebung wie z. B. in einem Entwicklungsland mit Unterernährung ohne Schulpflicht und wenig flexiblen Sozialisationsbedingungen (stärkerer Umwelteinfluss).
Die Heritabilität ist deshalb keine konstante Größe, sondern von äußeren Einflüssen abhängig, und sie kann sich deshalb auch im Laufe des Lebens ändern. Heritabilitätsangaben sind Durchschnittswerte und sagen wenig über den Einzelfall aus. Während bei einem Erkrankten hauptsächlich genetische Faktoren krankheitsauslösend wirken, können bei einem anderen hauptsächlich umweltbedingte Faktoren zur Erkrankung geführt haben.
Ferner gilt es zu beachten, dass selbst bei Störungen, die einen sehr hohen genetischen Entstehungsanteil haben, Umweltfaktoren ein entscheidender Einfluss zukommen kann. Als einprägsames Beispiel sei die autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit PhenylketonuriePhenylketonurie genannt, bei der genetisch bedingt die Aminosäure Phenylalanin nicht abgebaut werden kann. Wenn Phenylalanin aufgenommen wird, führt dies zu schweren geistigen Beeinträchtigungen. Durch eine phenylalaninfreie Diät kann diese Entwicklung jedoch weitgehend vermieden werden. Dieses Beispiel mag verdeutlichen, dass gerade bei psychischen Störungen, bei denen es sich um genetisch komplexe Erkrankungen handelt, nicht von einem genetischen Determinismus ausgegangen werden kann.
  • FamilienuntersuchungenFamilienuntersuchungen, GenetikGenetikFamilienuntersuchungen: Die Häufigkeit des Auftretens einer Krankheit bei Verwandten von Indexpatienten und Verwandten von Kontrollpersonen werden miteinander verglichen. Eine Krankheit, die eine genetische Grundlage hat, muss häufiger in Familien von Indexpatienten auftreten, soweit sie nicht durch Neumutation bedingt ist. Ein erhöhtes familiäres Risiko ist allein jedoch noch kein Beleg für die genetische Grundlage einer Krankheit oder einer Eigenschaft. So können Umweltbedingungen wie z. B. tradierte ungesunde Ernährungsweisen etc. gleichsinnig auf Familienmitglieder einwirken und so zu Krankheiten führen. Familienuntersuchungen sind am aussagekräftigsten, wenn sie auf einer möglichst großen Anzahl von Familien beruhen, im Idealfall auf Populationsregistern. Diese stehen z. B. in Dänemark, Schweden oder Norwegen zur Verfügung. Solche Register bieten zudem die Möglichkeit, populationsbasiert zu untersuchen, ob das Vorhandensein einer bestimmten Erkrankung auch das Risiko für andere Erkrankungen bei den Familienangehörigen erhöht (Lichtenstein et al. 2006; van Snellenberg und deCandia 2009).

  • GenetikAdoptionsuntersuchungenAdoptionsuntersuchungen, GenetikAdoptionsuntersuchungen: Hier wird die Häufigkeit der Erkrankung in der biologischen (leiblichen) Familie eines wegadoptierten (später) erkrankten Adoptivkindes mit der in der Adoptivfamilie verglichen. Es kann auch die Krankheitshäufigkeit wegadoptierter zu nicht wegadoptierten Kindern in/aus Familien, in denen die Erkrankung vorkommt, verglichen werden. Wenn die Erkrankung eine genetische Grundlage hat, wird sie bei den biologischen Verwandten häufiger vorkommen als bei den Angehörigen der Adoptivfamilie. Adoptionsuntersuchungen zeigen, dass leibliche Angehörige häufiger Erkrankungen wie Schizophrenie und affektive Störungen aufweisen. Allerdings kann auch die Auswahl von Adoptivfamilien, die oft nicht zufällig ist, hier Einfluss haben.

  • ZwillingsuntersuchungenGenetikZwillingsuntersuchungenZwillingsforschung, Genetik: Die Ergebnisse von Zwillingsuntersuchungen ermöglichen die Abschätzung des relativen Anteils sowohl genetischer als auch geteilter und individuumspezifischer Umweltfaktoren am Zustandekommen einer Erkrankung. Bei den klassischen Zwillingsuntersuchungen vergleicht man die Konkordanzraten (gleichsinniger Krankheitsstatus jeweils beider Paarlinge eines Paares, bezogen auf die Gesamtzahl der untersuchten Paare) eineiiger mit denen zweieiiger Zwillinge: Da eineiige Zwillinge (EZ) annähernd 100 % ihrer Gene gemeinsam haben, während zweieiige Zwillinge (ZZ) wie normale Geschwister im Schnitt nur 50 % ihrer Gene teilen, ist bei einer genetisch bedingten Erkrankung davon auszugehen, dass die Konkordanzraten bei eineiigen Zwillingen signifikant höher sind als bei zweieiigen, also dass eineiige Zwillinge häufiger beide die Krankheit aufweisen als zweieiige. Die Voraussetzung dafür, dass aus Konkordanzraten Schlüsse hinsichtlich der genetischen Grundlage einer Krankheit abgeleitet werden können, ist, dass die Umweltbedingungen für jeweils beide Paarlinge eines Zwillingspaares gleich sind. Es könnte zu einer Überschätzung des genetischen Anteils kommen, wenn eineiige Zwillinge durch ihre Umgebung eine gleichsinnigere Behandlung erfahren als zweieiige und diese tatsächlich einen Einfluss auf das jeweilige Merkmal hat.

    Der Wert von Zwillingsuntersuchungen wurde von vielen Forschern früh erkannt, und es existieren heute weltweit große ZwillingsregisterZwillingsregister, die jeweils mehrere Tausende von Zwillingen umfassen. Diese Zwillinge werden longitudinal auf eine Vielzahl von biologischen Parametern (mittels fMRT, EEG, EKG, Protein-, Lipid-, genetischen und epigenetischen Untersuchungen etc.) und phänotypischen Eigenschaften (Persönlichkeit, Intelligenz, neuropsychologische Parameter, Größe, Gewicht, Intelligenz, etc.) und Krankheiten (somatische und psychische) hin untersucht. Dies erlaubte bereits die Abschätzung der HeritabilitätHeritabilitätZwillingsuntersuchungen einer Vielzahl von körperlichen und psychischen Merkmalen, wobei sich auch zeigte, dass Männer und Frauen sich hinsichtlich der Heritabilität bei den meisten Phänotypen unterscheiden (Boomsma et al. 2002). Untersuchungen an Zwillingen erlauben eine Vielzahl von Analysen. Sie können z. B. klären, welche Anteile genetische Faktoren z. B. an Depression, Stresserleben, aber auch an Persönlichkeitseigenschaften haben, die als Risikofaktoren für Depression angesehen werden, und zu welchen Anteilen diese genetischen Faktoren überlappen. Auch können sie klären, in welchem Ausmaß epigenetische Veränderungen genetisch und umweltbedingt sind – Erkenntnisse, denen bei der genetischen Untersuchung solcher Phänotypen Rechnung getragen werden sollte.

Die formalgenetischen Untersuchungen zeigen, dass genetische Faktoren für das Zustandekommen psychischer Störungen eine wesentliche Rolle spielen und dass dieser Anteil bei den unterschiedlichen psychischen Störungen erhebliche Unterschiede aufweist (Abb. 3.1). Bei den selteneren Störungen wie SchizophrenieSchizophrenieHeritabilität, AutismusAutismusHeritabilität, bipolare StörungBipolare StörungenHeritabilität liegt die Heritabilität mit 80 % weit höher als bei den häufigeren Störungen wie DepressionDepression/depressive StörungenHeritabilität und Alkoholabhängigkeit, wo die Alkoholabhängigkeit/-missbrauchHeritabilitätHeritabilität bei ca. 50 % liegt.
Die Familienstudien zeigen aber auch, dass Familienangehörige Betroffener nicht nur häufiger die jeweilige Krankheit aufweisen, sondern auch Symptome und Auffälligkeiten, welche die Diagnosekriterien für die jeweilige Krankheit für sich genommen nicht ausreichend erfüllen (Maier et al. 1990, 1993; van Snellenberg und de Candia 2009). So zeigen Verwandte von Patienten mit Schizophrenie häufiger Depressionen und kognitive Defizite, Verwandte von Patienten mit ADHSFamilienstudienADHS häufiger eine antisoziale Persönlichkeitsstörung(en)antisozialeFamilienstudienPersönlichkeitsstörung, aber auch Aggression/AggressivitätFamilienstudienAggressivität, und Verwandte von Betroffenen mit EssstörungenFamilienstudienEssstörungen häufiger Angst(störungen)FamilienstudienAngststörungen und TrennungsangstFamilienstudienTrennungsängste. Dies ist nicht verwunderlich, weil davon auszugehen ist, dass es bei psychischen Erkrankungen – so wie es auch bei anderen komplexen Erkrankungen der Fall ist – keine Dichotomie zwischen gesund und krank gibt, sondern dass Veränderungen und Auffälligkeiten vorliegen, die, wenn sie einen gewissen Grenzwert überschreiten, zu Krankheit werden bzw. als Krankheit definiert werden.
Molekulargenetische Untersuchungen
Genetikmolekulargenetische UntersuchungenPsychische Störungenmolekulargenetische UntersuchungenDie Erbinformation des Menschen ist im GenomGenom, also in der Desoxyribonukleinsäuren (DNA), gespeichert, und zwar in Abfolge der insgesamt 3,2 × 109 Basenpaare (A, T, C, G). Die größte Quelle genetischer Variabilität beruht auf Austauschen einzelner solcher Varianten (single nucleotide polymorphism, SNPSNP (single nucleotide polymorphism)). In der europäischen Population finden sich 11 Mio. SNPs mit einer minoren Allelfrequenz (MAF)Minore Allelfrequenz (MAF) von > 1 % und 7 Mio. SNPs mit einer MAF von > 5 %. Daneben gibt es noch strukturelle Varianten, wobei die Häufigkeit umgekehrt proportional zu ihrer Größe ist. Für die Identifizierung genetischer Risikovarianten in Familien oder Fällen und Kontrollen gibt es verschiedene Untersuchungsansätze, wobei sowohl Untersuchungen von Kandidatenregionen als auch genomweite Analysen durchgeführt werden können (Abb. 3.2).
Kandidatengen-Untersuchungen
Beim sog. Psychische StörungenKandidatengen-UntersuchungenGenetikKandidatengen-UntersuchungenKandidatengen-Untersuchungsansatz Molekulargenetische Untersuchungen, Kandidatengenewerden gezielt Varianten in solchen Genen untersucht, von denen man annimmt, dass sie in die Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung involviert sind. Hierbei wird in einem Fall-Kontroll-Design untersucht, ob die interessierende Variante bei Erkrankten häufiger vorkommt als bei gesunden Kontrollpersonen.
Beispiele für solche Kandidatengenstudien sind die Untersuchungen von funktionellen Varianten in den Serotonintransporter- und Rezeptorgenen bei affektiven Affektive StörungenKandidatengen-UntersuchungenStörungen, ZwangsstörungenZwangsstörungenKandidatengen-Untersuchungen, ImpulskontrollstörungenKandidatengen-UntersuchungenImpulskontrollstörungen etc., also bei Störungen, die bekanntlich mit einer Veränderung des Serotoninstoffwechselstörungen, Kandidatengen-UntersuchungenSerotoninstoffwechsels einhergehen bzw. auf Medikamente ansprechen, die in den Serotoninstoffwechsel eingreifen. Ähnliches gilt auch für Untersuchungen zur SchizophrenieKandidatengen-UntersuchungenSchizophrenie und zum ADHSADHSKandidatengen-Untersuchungen – Krankheitsbilder, bei denen u. a. Veränderungen der dopaminergen Neurotransmission vorliegen.
Kandidatengen-Untersuchungen, die auf der Basis eingeschränkten A-priori-Wissens durchgeführt werden, laufen aber Gefahr, irrelevante Gene zu untersuchen. Durch die systematischen genomweiten Untersuchungen wird allerdings eine steigende Anzahl neuer Kandidatengene identifiziert. Deren Untersuchung wird sich in Zukunft nicht mehr auf die Untersuchung einzelner Varianten beschränken, sondern eine Sequenzierung des gesamten Gens oder zumindest der codierenden Sequenzen (ExoneExon) beinhalten.
Systematische genomweite Untersuchungen
Psychische Störungengenomweite UntersuchungenGenetikgenomweite UntersuchungenBei dieser Form der Untersuchung werden genetische Varianten analysiert, die keine Auswirkung auf die Genstruktur oder -expression haben müssen und systematisch über das gesamte Genom verteilt sind. Dann wird überprüft, welche Varianten bei Erkrankten häufiger als bei Gesunden auftreten. Bei Kopplungsuntersuchungen wird in Familien mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern das Genom erkrankter Familienmitglieder mit dem gesunder Familienmitglieder verglichen. Bei Assoziationsuntersuchungen wird das Genom unverwandter Erkrankten mit dem unverwandter Kontrollpersonen verglichen. Wird eine Assoziation mit einer Variante gefunden, bedeutet dies nicht, dass diese Variante für die Erkrankung verantwortlich ist. Die bei solchen Untersuchungen interessierenden Varianten stellen nur einen Bruchteil der tatsächlich existierenden Genvarianten dar. Deshalb ist es wahrscheinlich, dass die untersuchte Variante, mit der eine Assoziation festgestellt wurde (auch genetischer MarkerGenetischer Marker genannt), nicht selbst die verantwortliche Krankheitsgenvariante darstellt, sondern der Krankheitsgenvariante lediglich räumlich sehr nahe liegt und daher mit ihr gemeinsam (gekoppelt) gefunden bzw. weitervererbt wird (man spricht vom Krankheitsgenvariante, KopplungsungleichgewichtKopplungsungleichgewicht, KrankheitsgenvarianteKopplungsungleichgewicht zwischen zwei Markern).
Da sich das Kopplungsungleichgewicht zwischen Marker und Krankheitsgenvariante bei nicht verwandten Personen auf sehr viel kürzere Strecken bezieht als in Familien, muss für Fall-Kontroll-Studien das Genom mit sehr viel mehr Markern untersucht werden als in Familienstudien. Während dies in der Vergangenheit aus technischen und finanziellen Gründen nicht durchführbar war, besteht seit 2007 durch die Fortentwicklung der Chiptechnologie die Möglichkeit, mittels genomweiter Assoziationsuntersuchungen (GWASGWAS (genomweite Assoziationsuntersuchungen))Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) bei Zehntausenden von Patienten und Kontrollpersonen Hundertausende von SNPs zu untersuchen. Bei der Mehrzahl der bisherigen Untersuchungen wurden ca. 500 000–1 Mio. SNPs gleichzeitig getestet. Die hierbei getesteten SNPs haben eine Frequenz des minoren Allels (MAF) von > 5 % und sind somit sehr häufig in der Allgemeinbevölkerung. Seit Herbst 2014 steht ein sehr preiswerter (ca. 60 Euro pro Person) Chip zur Verfügung, der PsychArray BeadChipPsychArray BeadChip, der das Genom mit nur ca. 250 000 SNPs abdeckt. Da die SNPs im Kopplungsungleichgewicht stehen, können allerdings auch die nicht genotypisierten SNPs durch sog. Imputierung nachträglich erstellt werden. Darüber hinaus werden mit diesem Chip ca. 250 000 seltenere Exom-SNPs und 20 000 SNPs, die Assoziation mit psychischen Störungen aufwiesen, mitgetestet. Die Vielzahl der gleichzeitigen Testungen erfordert eine Korrektur für multiples Testen, sodass ein Assoziationsbefund nur dann als signifikant angesehen wird, wenn er ein Signifikanzniveau von 5 × 10–8 oder kleiner aufweist (Abb. 3.3). Hierdurch wird natürlich eine Vielzahl von tatsächlichen Assoziationsbefunden fälschlich nicht erkanntGenetikAssoziationsbefunde.
Ergebnisse genomweiter Untersuchungen
Genetikgenomweite UntersuchungenErgebnisseGenetikGWASDiese genomweiten Assoziationsstudien (GWAS)Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) führten sowohl bei den somatischen als auch bei psychischen Störungen zu großem Erkenntnisgewinnen. Die ersten genomweit signifikanten Befunde für psychiatrische Störungen, und zwar für schizophrene und bipolare Störungen, wurden 2008 berichtet (z. B. O'Donovan et al. 2008; Ferreira et al. 2008). Durch Untersuchungen von somatischen Erkrankungen war bekannt, dass die Wahrscheinlichkeit, Befunde zu erzielen, von der Stichprobengröße abhängt. Tatsächlich erhöhte sich auch mit steigender Anzahl von Patienten und Kontrollen die Anzahl der identifizierten SNPs; sie liegt momentan bei der Schizophrenie nach der Untersuchung von über 80 000 Patienten und Kontrollen bei über 100 genomweit signifikanten Befunden (Ripke et al. 2014).
Dieser Befund stellt einen Dammbruch dar, der auch Auswirkungen auf die Erforschung anderer psychischer Störungen hat. Bislang weiß man wenig über die kausalen Faktoren psychischer Störungen, die Stoffwechselwege und wie sich die Interaktion mit Umweltfaktoren auswirkt. Die große Anzahl der jetzt identifizierten Varianten ist insofern ein großer Fortschritt, da substanzielle Erkenntnisse nicht nur einer großen Anzahl neuer Kandidatengene, sondern auch hinsichtlich ganzer Stoffwechselwege erzielt wurden. Unter den über 100 Varianten befindet sich eine Vielzahl bekannter alter Kandidatengene wie z. B. der Dopamin-RezeptorDopaminRezeptor, Kandidatengen, der seit langer Zeit Angriffspunkt vieler Antipsychotika ist. Zudem wurde eine Vielzahl neuer Kandidatengene und alter und neuer implizierter Stoffwechselwege gefunden, die für die Entwicklung von Therapeutika relevant sind. Interessant ist, dass Regionen, die im Immunsystem eine Rolle spielen, besonders involviert sind. Durch die GWAS-Untersuchungen gelang auch die Identifikation von selteneren strukturellen Varianten, die mit einem relativ stark erhöhtem Krankheitsrisiko einhergehen (Steffanson et al. 2008, 2013; Kirov et al. 2014).
Bei anderen psychischen Störungen wie der bipolaren Störung und der Borderline-Störung, bei denen noch nicht so große Stichproben erhoben wurden, bzw. bei psychischen Störungen, bei denen die Heritabilität wie bei Depression oder Alkoholabhängigkeit niedriger ist, sind bislang noch nicht so viele genomweite Befunde erzielt worden. Allerdings steigen auch hier die Fallzahlen und hiermit die Anzahl der positiven Befunde.
Folgeuntersuchungen
Genetikgenomweite UntersuchungenFolgeuntersuchungenDie Vielzahl neuer Kandidatengene bei der Schizophrenie, aber auch bei anderen psychischen und somatischen Störungen, wird in den nächsten Jahren zu einer Fülle neuer Erkenntnisse hinsichtlich der Entstehung und Verlauf dieser Störungen, der Ursachen ihrer Komorbiditäten, der Interaktion mit Umweltfaktoren und neuer therapeutischer und prädiktiver Maßnahmen führen. Dies wird die Zusammenarbeit einer Vielzahl von fachübergreifenden Forschergruppen z. B. aus der Klinik, der Neuropsychologie und -physiologie, der Bildgebung, der Pharmakologie, der Biochemie, der Zell- und Tierforschung etc. bedürfen. Darüber hinaus werden u. a. innovative biostatistische Methoden zur Auswertung der Vielzahl von Genotyp/Phänotypdaten notwendig werden. Die genaue Charakterisierung der Patienten im Krankheitsverlauf ist eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg solcher Untersuchungen.
Auch wenn die wichtigsten Erkenntnisse noch ausstehen, haben die Folgeuntersuchungen der ersten GWAS Befunde bereits zu einer Vielzahl von Erkenntnissen geführt. Da es den Rahmen dieses Beitrages sprengen würde, diese alle aufzuführen, werden im Folgenden nur beispielhaft einige wenige der Ergebnisse genannt.
Untersuchung einzelner genomweit signifikanter Risikovarianten
Psychische Störungengenomweit signifikante RisikovariantenGenetikGenomic ImagingGenetikRisikovarianten, genomweit signifikanteMittels bildgebender Verfahren (Genomic ImagingGenomic Imaging) wird untersucht, wie sich Risikovariantenträger von Nicht-Risikovariantenträgern unterscheiden. Die Untersuchung der ersten, 2008 entdeckten Risikogenvariante für SchizophrenieSchizophrenieRisikogenvarianten im ZNF804A zeigte, dass gesunde Risikogenträger Veränderungen in der Aktivierung bestimmter Hirnregionen, und zwar im dorsolateralen präfrontalen Kortex, aufweisen. Diese Bereiche werden normalerweise bei gesunden Personen gleichzeitig aktiviert. Bei schizophrenen Patienten und bei gesunden Risikogenträgern ist diese funktionelle Kopplung jedoch reduziert (Esslinger et al. 2009).
Interessant sind auch die Untersuchungen hinsichtlich der schizophrenieassoziierten strukturellen Varianten. Diese erwiesen sich als nicht diagnosespezifisch, sondern erhöhen auch das Risiko für Autismus, bipolare Störungen, Major Depression und Persönlichkeitsstörungen – und sie sind auch bei klinisch gesunden Personen zu finden. Wie eine Untersuchung ergab, weisen solche gesunden Variantenträger kognitive Funktionseinschränkungen auf. Auch wenn diese Varianten alle als mit Schizophrenie assoziiert gefunden wurden, sind bei nicht erkrankten Variantenträgern unterschiedliche Varianten mit Funktionseinschränkungen unterschiedlicher kognitiver Domänen bzw. mit DyslexieLese-Rechtschreib-Störunggenetische Untersuchungen und DyskalkulieRechenstörung assoziiert.
Untersuchung genomweiter Daten
Der Informationsgehalt genomweiter Daten geht weit über die Identifikation einzelner genomweit signifikanter Befunde hinaus. Basierend auf den Gesamtdaten können z. B. die SNP-basierte HeritabilitätHeritabilitätSNP-basierte der Störungen und die genetische Überlappung verschiedener StörungenPsychische Störungengenetische Überlappung abgeschätzt werden (Visscher et al. 2014). So zeigt sich, dass schizophrene und bipolare Störungen 68 % ihrer häufigen Risikovarianten gemein haben, Depression und Schizophrenie 43 %, Depression und bipolare Störungen 47 %, Depression und ADHS 32 % und Autismus und Schizophrenie 16 % (Wray et al. 2013).

Insbesondere die Überlappung zwischen Schizophrenie und bipolarer Störung zeigt, dass die klassischen Klassifikationssysteme, die diese Störungen kategorial trennen, überdacht werden müssen.

Hypothesen hinsichtlich möglicher Zusammenhänge zwischen Erkrankungen und/oder auch Dispositionen können nun auf molekularer Ebene überprüft werden:
  • Besteht eine genetische Überlappung zwischen kategorial unterschiedlichen psychiatrischen Störungen, die teilweise gemeinsame Symptome aufweisen (z. B. Borderline-Störung und bipolare Störungen), und wenn ja, in welchem Umfang?

  • Haben komorbide Störungen wie Depression und Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder chronische Schmerzen und Depression einen gemeinsamen genetischen Hintergrund, oder ist eine Störung die Folge der anderen? Gibt es Unterformen?

Durch solche Untersuchungen wird es deshalb in naher Zukunft auch möglich sein, Antworten auf Fragen nach Zusammenhängen somatischer und psychischer Störungen zu geben.
Bei den SNP-basierten Heritabilitätsabschätzungen zeigt sich, dass diese mit zunehmender Stichprobengröße und Anzahl der genomweit assoziierten SNPs größer werden (Abb. 3.4; Yang et al. 2013; Ripke et al. 2013). Allerdings erreichen diese Heritabilitätsabschätzungen sowohl bei psychischen als auch bei somatischen Erkrankungen nur ca. 30–50 % der Heritabilitätsmaße der Zwillingsstudien. Auch wenn man mögliche Prozesse wie Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen berücksichtigt, ist dies ein Hinweis dafür, dass die bislang untersuchten häufigen Varianten nicht allein für das Krankheitsrisiko verantwortlich sind.

Phänotyp, Endophänotyp, Research Domain Criteria

Psychische StörungenDiagnostikDie Diagnostik psychischer Störungen basiert allein auf beobachtbaren oder berichtbaren psychischen Symptomen. Kriterien für eine Diagnose sind Anzahl und Dauer definierter Symptome sowie das Maß der Beeinträchtigung. Anders als bei somatischen Störungen stehen hier zur Diagnosestellung bislang keinerlei biologische Marker zur Verfügung. Die Suche nach eindeutigen biologischen Markern gestaltet sich allerdings schwierig, da hierbei, wie z. B. bei genetischen Fall-Kontroll-Studien, die Definition eines Falls erforderlich ist.
Die formal- und molekulargenetischen Befunde stimmen mit der klinischen Beobachtung überein, dass Diagnosen klinisch heterogen sind und sich die unterschiedlichen Diagnosen nicht klar voneinander abgrenzen lassen. So haben Folgeuntersuchungen genomweit signifikanter Befunde gezeigt, dass eine mit einer Störung assoziiert gefundene Variante einerseits nicht mit allen zur Diagnose erforderlichen Symptomen dieser Störung gleichermaßen assoziiert ist, sondern mit spezifischen Symptomkonstellationen, und dass andererseits diese Assoziation dann über Diagnosen hinweg gefunden werden (Miró et al. 2012).
Psychische StörungenDiagnostikEndophänotypenDer Gedanke, genetische Untersuchungen mit Symptomdimensionen anstatt mit kategorialen Krankheitsdiagnosen durchzuführen, wird schon lange verfolgt. Besondere Bedeutung erlangte hierbei die Untersuchungen von EndophänotypenEndophänotypen, also neurobiologischen Krankheitskorrelaten. Diese erstmals von Gottesman und Shields (1973) beschriebenen Endophänotypen sind nicht mit bloßem Auge erkennbar, sondern werden mittels neurophysiologischer, psychologischer oder anderer biologischer oder bildgebender Verfahren gemessen. Sie müssen mit der Grundkrankheit kosegregieren, also in Familien von Erkrankten häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten, und sollten idealerweise über die Krankheitsepisoden hinweg stabil messbar sein. Die Idee hierbei ist, dass solch ein Endophänotyp gennäher ist, also deutlicher den genetischen Einfluss widerspiegelt und damit eindeutigere Assoziationsbefunde ermöglicht. Er wird zwar ebenfalls komplex genetisch vererbt, ist aber weit weniger heterogen als die an der „Oberfläche“ sichtbaren klinischen Symptome bzw. Störungsbilder (Gottesman und Shields 1973).
Die strenge Definition eines Endophänotyps wurde im Laufe der Zeit gelockert. Da letztendlich alle komplexen Phänotypen genetisch mitbedingt sind und sich Heritabilitäten im Laufe des Lebens ändern können, wurde es Praxis, einen PhänotypPhänotypuntersuchungen dann als Endophänotyp zu bezeichnen, wenn er mit den o. g. Verfahren messbar ist – auch wenn seine Heritabilität zuvor nicht eindeutig belegt wurde, aber gezeigt oder vermutet wird, dass er mit der Krankheit assoziiert ist.
Ein Problem hierbei ist, dass solche Messungen aufwendig sind und somit in kleineren Stichprobengrößen resultieren. Problematisch wird es insbesondere dann, wenn Forscher sich nicht auf die sinnvollerweise zu verwendenden Endophänotypen bzw. ihre eineindeutige Erfassung einigen können, da dann keine Replikationen und Metaanalysen möglich sind. Dem begegnet das National Institute of Mental Health (NIMH) mit seiner 2008 begonnenen Research Domain Criteria (RDoC) Initiative Research Domain Criteria (RDoC) Initiative(www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml). Hier sollen für die Forschung neue Wege gefunden werden, psychische Störungen auf der Basis sowohl beobachtbaren Verhaltens als auch neurobiologischer Befunde neu zu klassifizierenPsychische StörungenKlassifikation, Integration neurobiologischer Befunde. Für die fundamentalen Komponenten solcher Diagnosesysteme (wie z. B. Affektregulation, Exekutivfunktionen etc.) werden valide Messfunktionen entwickelt. Diese sollen eine Vielzahl von Variationen zwischen gesund bis gestört erfassen und über Störungsbilder hinweg von Bedeutung sein. Genetische, neurobiologische, experimentelle Daten sowie der Einfluss von Umweltbedingungen sollen ebenfalls integriert werden. Ziel ist es, neue Klassifikationen psychischer Störungen auf der Basis der Fülle dieser Daten zu erstellen, anstatt die neurobiologischen Grundlagen bestehender nicht biologisch fundierter und nicht valider Klassifikationen zu untersuchen.

Ausblick

Die Schizophrenieforschung hat nun eindeutig belegtSchizophreniePhänotyp-Untersuchungen, dass der genetische Ansatz tatsächlich substanzielle Erfolge erbringt, sofern ausreichend große Stichproben zur Verfügung stehen. Da sehr viele Menschen an psychischen Störungen leiden und die Genotypisierungskosten sinken, ist davon auszugehen, dass auch für andere psychische Störungen dieser Untersuchungsansatz im großen Stil Anwendung finden wird. Für den langfristigen Erfolg ist hierbei die klinische Expertise wichtig, d. h. die genaue Erfassung der (Endo)Phänotypen über die Lebens-und Krankheitsspanne hinweg. Gerade weil Patienten individuell unterschiedlich leiden, ist es für die individuelle Therapie wichtig zu erforschen, ob es sich um kausal unterschiedliche Störungen handelt oder um die individuelle Reaktion auf eine ursächlich gleiche oder vergleichbare Störung. Und auch Störungen, die den gleichen Phänotyp aufweisen, können biologisch unterschiedliche Ursachen haben und unterschiedliche Behandlungen erfordern (wie z. B. die unterschiedlichen Hämophilien).
Solche komplexen Phänotyp-Untersuchungen sind aufwendig, besonders wenn man bedenkt, welche unterschiedlichen Lebenserfahrungen ein Mensch im Laufe seines Lebens macht. Diese können sich unterschiedlich auf seine Biologie (z. B. Methylierungsmuster) und die kognitive Einordnung neuer Vorkommnisse auswirken. Die für genetische Untersuchungen notwendige Anzahl von Patienten kann nicht über die Forschung allein erreicht werden, sondern nur durch eine Verzahnung von Forschung und Klinik. Gerade deshalb müssen, wie es ja auch bei somatischen Erkrankungen schon lange der Fall ist, eine differenzierte und standardisierte Erfassung von Symptomen, Umwelteinflüssen und neurobiologischen Parametern und die individuelle Einschätzung des Patienten selbst zur routinemäßigen Behandlung psychisch Erkrankter zum Standard gehören.
Zukünftig werden neben den GWAS auch im großen Stile Sequenzierungen des Exoms und des gesamten Genoms durchgeführt, um auch seltenere Varianten mit größeren und mittleren Effektstärken zu identifizieren (Fromer et al. 2015). Neue biostatistische Verfahren, die Gen-Umwelt- und Gen-Gen-Co- und -Interaktionen berücksichtigen können, sind bereits in Entwicklung. Parallel zu dieser Entwicklung werden auf der Basis genetischer und nicht genetischer Daten auch Algorithmen entwickelt, die Krankheitsrisiken und den Erfolg von Therapien vorhersagen können. Dies ist ein weiterer wichtiger Schritt zur Prävention und Therapie psychischer Störungen.

Resümee

Krank – gesund: genetischer Determinismus

Auch wenn bislang noch keine genetischen Testungen zur Diagnostik oder Prädiktion psychischer Störungen zur Verfügung stehen (http://ispg.net/genetic-testing-statement), ist davon auszugehen, dass sich dies in naher Zukunft ändern wird. Obwohl es allgemein und insbesondere von den Betroffenen und ihren Familien als wünschenswert angesehen wird, Testverfahren zur Diagnostik und Therapie von KrankheitenKrankheitgenetischer Determinismus zu entwickeln, haben einige auch Bedenken gegenüber solchen rasch und im großen Stil durchführbaren Untersuchungen. Eine weitere Sorge ist die Möglichkeit, dass genetische Daten prinzipiell noch mehr Information enthalten können als die, welche die momentane Interpretation zulässt. Insbesondere fürchten manche, dass Anlageträger als „gesunde Kranke“ gesehen werden und Nachteile erfahren könnten (Versicherungen, Anstellung, Stigmatisierung).
Deshalb ist das Recht auf Nichtwissen essenziell. Auch wenn es keinen genetischen Determinismus gibt, da auch bei Vorliegen eines erhöhten genetischen Risikos Umweltfaktoren eine entscheidende Rolle spielen, so ist es für ein Individuum oftmals nicht möglich, diese umweltbedingten Faktoren wie z. B. früher Missbrauch, Armut oder Stress einfach zu vermeiden, um eine Krankheitsentwicklung abzuwenden. Hier bedarf es gesellschaftlicher und therapeutischer Unterstützung von außen.

Literaturauswahl

Boomsma et al., 2002

D. Boomsma A. Busjahn L. Peltonen Classical twin studies and beyond Nat Rev Genet 3 11 2002 872 882

Gottesman and Shields, 1973

I.I. Gottesman J. Shields Genetic theorizing and schizophrenia Br J Psychiatry 122 566 1973 15 30

Ripke et al., 2014

S. Ripke B.M. Neale A. Corvin Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci Nature 511 7510 2014 421 427

Stefansson et al., 2009

H. Stefansson R.A. Ophoff S. Steinberg Common variants conferring risk of schizophrenia Nature 460 2009 744 747

Stefansson et al., 2013

H. Stefansson A. Meyer-Lindenberg S. Steinberg CNVs conferring risk of autism or schizophrenia affect cognition in controls Nature 505 7483 2013 361 366

Van Snellenberg and de Candia, 2009

J.X. Van Snellenberg T. de Candia Meta-analytic evidence for familial coaggregation of schizophrenia and bipolar disorder Arch Gen Psychiatry 66 7 2009 748 755

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